PT2135873E - Processo químico de acoplamento com um derivado de ácido fenil borónico - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
DESCRIÇÃO
"PROCESSO QUÍMICO DE ACOPLAMENTO COM UM DERIVADO DE ÁCIDO FENIL BORÓNICO" A presente invenção refere-se a um processo químico melhorado para a preparação de intermediários. Alguns destes intermediários são úteis no fabrico de compostos que são úteis no tratamento, por exemplo, de cancro, dor e doenças cardiovasculares num animal de sangue quente tal como o homem, particularmente compostos que possuem actividade antagonista do receptor de endotelina.
Em particular, a presente invenção refere-se a um processo químico para a preparação de ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico que é utilizado no fabrico de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil)piridino-3-sulfonamida, composto este que está divulgado como Exemplo 36 do Pedido de Patente Internacional WO96/40681. Este composto possui actividade antagonista do receptor de endotelina e, portanto, é útil sempre que é desejada essa actividade antagonista, tal como para ferramentas de pesquisa dentro de estudos farmacológicos, diagnósticos e afins ou no tratamento de doenças e patologias médicas, incluindo, mas não limitadas a hipertensão, hipertensão pulmonar, doença circulatória cardíaca ou cerebral e doença renal. Além disso, este composto também é útil no tratamento de cancro e dor, num animal de sangue quente, tal como o homem. 1
Uma via para a preparação de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridino-3-sulfonamida está divulgado nos Pedidos de Patente Internacional WO 96/40681 e WO 98/40332. A via envolve a utilização do composto N-(isobutoxicarbonil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridino-3-sulfonamida como um intermediário com a formação do 1,3,4-oxadiazole na posição 4 do grupo fenilo que ocorre no final da síntese. Esta via existente é satisfatória para a síntese de quantidades relativamente pequenas de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4- oxadiazol-2-il]fenil)piridino-3-sulfonamida, mas é uma síntese linear em vez de convergente, envolvendo o isolamento de um número substancial de intermediários. Como tal, o rendimento global desta síntese não é alto.
Além disso, como a unidade heteroarilo na posição 4 do grupo fenilo é formada como o último passo, é necessário efectuar uma abordagem de síntese linear com o resto da molécula feito em primeiro lugar. Isto é claramente indesejável quando substituintes em partes distintas da molécula precisam de ser variados para investigar relações estrutura-actividade. Seria altamente desejável se pudesse ser desenvolvida uma abordagem convergente para a síntese deste tipo de composto. Isto também seria uma vantagem significativa na eficiência do fabrico de quantidades em grande escala de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil)-piridino-3-sulfonamida.
Foi agora desenvolvido um processo muito melhorado para o fabrico de ácidos heteroaril-fenil borónicos, em particular, ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico. 0 processo permite a exploração de uma via mais convergente para N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[l,3,4-oxadiazol-2- 2 il]fenil)-piridino-3-sulfonamida do que a via descrita anteriormente e permite uma redução no número de intermediários que têm de ser isolados. Isto proporciona vantagens significativas de tempo e custo de fabrico. 0 processo para o fabrico de ácidos heteroaril-fenil borónicos da presente invenção utiliza a acidez aumentada do protão do anel de heteroarilo e envolve a utilização sequencial de duas bases. Tentativas iniciais de adição de um equivalente de uma base a um composto de bromo fenil heteroarilo para induzir a permuta de halogéneo-metal levou a desprotonação competitiva do anel de heteroarilo. Na desactivação com um éster de borato, obteve-se um rendimento insignificante do produto desejado, conjuntamente com material de partida e produtos secundários. A presente requerente verificou, surpreendentemente, que a utilização sequencial de duas bases leva a bons rendimentos dos ácidos heteroaril-fenil borónicos desejados. No processo da presente invenção, o anel de heteroarilo é inicialmente desprotonado com uma base (tipicamente) "mais fraca", antes de se induzir a permuta halogéneo-metal com uma base (tipicamente) "mais forte".
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de Fórmula I
em que 3 X]_ é seleccionado de 0, NRi ou S; e X2 é seleccionado de CH ou N;
em que Ri é um grupo protector de azoto, que compreende: a reacçao sequencial de um composto de Fórmula II
(II) com (i) metil ou um aril litio opcionalmente substituído; e depois (ii) n-butil-, s-butil-, t-butil- ou n-hexil litio; e depois (iii) um éster de borato.
Para os passos (i), (ii) e (iii) do processo, as reacções podem ser convenientemente realizadas num solvente ou diluente inerte ou num solvente etéreo tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dietoximetano, 1,2-dimetoxietano ou 1,4-dioxano. Assim, por exemplo, a reacção pode ser realizada por tratamento sequencialmente de 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazole com 4-metilfenil litio, seguido por n-hexil litio, e, 4 finalmente, borato de triisopropilo num solvente ou diluente apropriado, por exemplo, um solvente etéreo tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura na gama, por exemplo, de -90 a -50 °C, mais particularmente -70 a -55 °C, convenientemente a, ou próximo de, -70 °C.
Opcionalmente, o composto de heteroaril bromo-fenilo de Fórmula II pode ser adicionado a uma solução da primeira base para permitir a desprotonação, seguida pela adição da segunda base para induzir a transmetalação. Este método, embora um pouco menos eficiente em rendimento e qualidade, tem vantagens nos casos em que a primeira base tem de ser gerada in situ devido à falta de estabilidade às temperaturas ambientes. Neste caso só é necessário um vaso criogénico para completar o processamento.
As proporções molares dos reagentes utilizados nos passos (i), (ii) e (iii) do processo estão, de um modo preferido, na gama de 1,0-1,5:1,0-1,5:2,1-3, respectivamente, mas de um modo mais preferido, estão na gama de 1,06-1,3:1,07-1,1:2,2-2,3 respectivamente. Convenientemente, os intermediários litiados formados durante a conversão dos compostos de Fórmula II em compostos de Fórmula I não são isolados como tal, mas são, cada um, deles preparados e utilizados como uma solução num solvente orgânico. Assim, os compostos de Fórmula I podem ser fabricados a partir de compostos de Fórmula II num procedimento de vaso reaccional único.
Um aril litio é, por exemplo, fenil ou naftil litio.
Um substituinte opcional para um aril litio é, por exemplo, metilo. 5
Aril lítios substituídos particularmente preferidos são, por exemplo, fenil, 2-metilfenil, 4-metilfenil, mesitil ou naftil lítio.
Um éster de borato é um éster alquil, alcenil ou aril borónico, por exemplo, borato de trimetilo, trietilo ou triisopropilo.
Quando Ri é um grupo protector de azoto, por exemplo, então, os métodos adequados para protecção são os conhecidos pelos especialistas na técnica. Os grupos protectores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática corrente (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
Um grupo protector de azoto adequado, Ri, é, por exemplo, um grupo protector alquiloCi-6, fenilo, alilo, metoximetilo, benzilo, trifenilmetilo ou difenilfosfinilo.
Este primeiro aspecto da presente invenção proporciona compostos de Fórmula I em rendimentos comercialmente aceitáveis e de alta qualidade.
Outros valores de Χχ e X2 são como se segue. Esses valores podem ser utilizados quando apropriado com quaisquer definições, reivindicações ou formas de realização aqui definidas anteriormente ou adiante. 6
Xl é Ο.
Xl é NRi
Xl é S. X2 é CH. X2 é N,
Xl é 0 e X2 é CH.
Xl é 0 e X2 é N.
Xl e X2 são N.
Xl é NRi e X2 é CH.
Xl é NRi e X2 é N.
Xl é S e X2 é CH.
Xl é S e X2 é N.
Rl é alilo ou benzilo.
Rl é benzilo.
Portanto, num aspecto adicional da invenção, é
proporcionado um processo para a preparação de compostos de Fórmula I N—X2
em que 7 (I)
Xl é seleccionado de 0, NRi ou S; e X2 é seleccionado de CH ou N; em que Ri é um grupo protector de azoto;
que compreende: a reacçao sequencial de compostos de Fórmula II
Br (II) com (i) 4-metilfenil lítio; e depois (ii) n-hexil lítio; e depois (iii) borato de triisopropilo. processo
Num outro aspecto da invenção é proporcionado um para a preparação de compostos de Fórmula I
em que
Xl é seleccionado de 0, NRi ou S; e X2 é seleccionado de CH ou N;
em que Ri é um grupo protector de azoto; que compreende: a reacção sequencial de compostos de Fórmula II
Br (Π) com (i) metil lítio, e depois (ii) n-hexil lítio, e depois (iii) borato de triisopropilo.
Num outro aspecto da invenção é proporcionado um processo para a preparação de compostos de Fórmula I em que
Xl é 0; e
9 Χ2 é Ν; que compreende :
a reacçao sequencial de compostos da Fórmula II
com (i) metil lítio; e depois (ii) n-butil lítio; e depois (iii) borato de triisopropilo. processo
Num outro aspecto da invenção é proporcionado um para a preparação de compostos da Fórmula I em que Χχ é 0; e X2 é N;
10
que compreende: a reacçao sequencial de compostos da Fórmula II
(II) com (i) 4-metilfenil litio; e depois (ii) n-butil litio; e depois (iii) borato de triisopropilo.
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com os métodos e processos experimentais divulgados em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(20), 2879-2882; Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 157-162; Helvetica
Chimica Acta, 1950, 33, 1271-1276; Eur. J. Med. Chem., 1985, 20(3), 257-66 e J. Het. Chem., 1989, 26, 1341. Compostos semelhantes são conhecidos de J. Med. Chem., 1997, 40, 4208-21. Métodos adequados para a protecção são os conhecidos pelos especialistas na técnica. Podem ser utilizados grupos protectores convencionais de acordo com a prática corrente (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 ).
As condições de desprotecção para grupos protectores de azoto aqui descritos, necessariamente, variam de acordo com a 11 escolha de grupo protector. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoíloCi-6 ou um grupo alcoxicarboniloCi-6 ou um grupo aroílo podem ser removidos, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou de sódio ou uma amina, por exemplo, amoníaco. Alternativamente, um grupo alcoxicarbonilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo fosfinilo pode ser removido por hidrólise básica tal, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou de sódio ou uma amina, por exemplo, amoníaco. Um grupo benzilo pode ser removido por hidrogenação sobre um catalisador como paládio sobre carvão. Um grupo alceniloC2-6, tal como alilo pode ser removido por hidrólise assistida por paládio. A invenção vai agora ser ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos em que, salvo indicação em contrário: (i) os rendimentos apenas têm a intenção de auxiliar o leitor e não são necessariamente o máximo atingível por um desenvolvimento diligente do processo; (ii) os espectros de RMN de 1H foram determinados a 270 MHz ou 400 MHz em DMSOdg utilizando tetrametilsilano (TMS) como 12 um padrão interno e são expressos como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão em relação ao IMS utilizando abreviaturas convencionais para a designação de picos principais: s, singuleto; m, multipleto; t, tripleto, br, largo; d, dupleto.
Exemplo 1 Ácido [4-(1,3,4—oxadiazol—2—il)fenil]borónico
Uma solução de metil lítio (8% p/p em dietoximetano) (65 mL) foi adicionado a uma suspensão de 2-(4-bromofenil)-1,3, 4-oxadiazole (40 g) em tetra-hidrofurano (THF) (415 mL) a - 65 °C. Após uma hora foi, então, adicionada uma solução de n- butil lítio (2,5 M em hexano) (78 mL) a -65 °C. Após uma hora, foi, então, adicionado borato de triisopropilo (90 mL)) mantendo a mistura reaccional a -65 °C. A mistura de reacção foi mantida a -65 °C durante uma hora e, depois, aquecida a -20 "C e desactivada vertendo numa mistura de ácido acético (28 mL) em água (222 mL). 0 sólido resultante foi isolado, lavado com THF e água e seco para dar o composto em epígrafe (28,96 g 0 95, 1% p/p, 82%); Espectro de RMN a 400 MHz: (DMSOd6) 8,00 (s, 4H), 8,31 (s, 2H) , 9,35 (s, 1H) ; Espectro de Massa MH+ 191,0628 (calc utilizando 11-B) encontrada 191,0633. 0 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazole utilizado como material de partida foi preparado como segue: A uma suspensão de hidrazida 4-bromobenzóica (200 g) em álcool desnaturado industrial (700 mL) adicionou-se 13 ortoformato de trietilo (309 mL), álcool desnaturado industrial (100 mL) e ácido sulfúrico (0,8 mL) . A mistura reaccional foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida a 0-5 °C e o produto cristalizou. 0 produto foi isolado, lavado e seco para dar 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazole (186,1 g, 89,9%).
Espectro de RMN a 400 MHz: (DMSOd6) 9,35 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H); Espectro de
Massa MH+ 224,9663 (calc utilizando 79-Br), encontrada 224,9701.
Exemplo 2 ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico
Grânulos de litio (8,2 g) e tetra-hidrofurano (670 g) foram carregados num reactor sob atmosfera de árgon e a mistura foi arrefecida a -35 "C. Adicionou-se 4-clorotolueno (74,3 g) a -35 "C e a mistura foi mantida a esta temperatura durante 6 horas. A solução resultante foi adicionada a uma suspensão de 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazole (124,4 g) em tetra-hidrofurano (800 g) a -65 °C. Após 30 minutos foi então adicionada uma solução de n-hexil litio (33% p/p em hexanos) (240 mL) a -65 °C. Após mais 30 min adicionou-se, então, boreto de triisopropilo (230,8 g) mantendo a mistura reaccional a -65 "C. Deixou-se que a mistura reaccional aquecesse até -35 °C e foi desactivada numa solução de ácido acético (91,5 g) em água (688 g) . O sólido resultante foi isolado, lavado com THF e água, e seco para dar o composto em epígrafe (92,2 g, 88%). 14
Exemplo 3 ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico 0 Exemplo 2 foi repetido, mas a carga de 4-clorotolueno foi aumentada de 1,06 moles para 1,30 moles. 0 rendimento do composto em epígrafe aumentou para 89,3%.
Exemplo 4 Ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico
Adicionou-se tetra-hidrofurano (250 g) a uma mistura de grânulos de lítio (3,02 g) e bifenilo (0,01 g) sob atmosfera de árgon e a mistura foi arrefecida a -30 °C. Adicionou-se 2-clorotolueno (27,55 g) lentamente a -30 "C. A reacção foi mantida a -30 °C durante 6 horas e, depois, arrefecida a -65 °C. Adicionou-se, lentamente, uma mistura de 2-( 4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazole (50,0 g) em THF (300 g) a -65 °C. A reacção foi mantida a -65 °C durante 30 minutos e, em seguida, adicionou-se uma solução de n-hexil lítio (33% p/p em hexanos, 86 mL) -65 °C. A reacção foi mantida a -65 °C durante 30 minutos e, depois, adicionou-se borato de trimetilo (48,7 g) a -65 °C. A reacção foi mantida a -65 °C durante 10 minutos e, em seguida, adicionou-se metanol (55,3 g) seguido por 4-metil-2-pentanona (240 g) . A mistura reaccional foi aquecida e os solventes de baixo ponto de ebulição foram removidos por destilação em vácuo a uma temperatura máxima de 55 °C. A mistura residual foi arrefecida a 0 °C e adicionou-se ácido sulfúrico a 10% p/p (92 g) foi seguido por água (92 g) enquanto se mantinha a 15 temperatura abaixo de 7 °C. 0 produto precipitou. 0 pH foi ajustado para 6,5 pela adição de mais ácido sulfúrico a 10% p/p (85,3 g) . A mistura foi aquecida a 40 °C e, depois, novamente arrefecida a 5-10 °C. 0 produto foi isolado e lavado com THF (56 g) e água (60 g) , produzindo o composto em epígrafe húmido (25,2 g, 60%).
Exemplo 5 ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico
Adicionou-se tetra-hidrofurano a grânulos de lítio (7,6 g) sob atmosfera de árgon e a mistura foi arrefecida a -30 °C. Adicionou-se 2-clorotolueno (69,4 g) lentamente a -30 °C. A reacção foi mantida a -30"C durante 6 horas e, depois, foi adicionada a uma suspensão de 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazole (124,4 g) em tetra-hidrof urano (800 g) a -65 °C. A reacção foi mantida a -65 °C durante 30 minutos e, em seguida, adicionou-se uma solução de n-hexil lítio (33% p/p em hexanos, 245 mL) a -65 °C. A reacção foi mantida a -65 °C durante 30 minutos e, depois, adicionou-se borato de trimetilo (230,8 g) a -65 °C. A reacção foi mantida a -65 °C durante 30 minutos e, depois, adicionou-se metanol (175 mL) seguido por 4-metil-2-pentanona (600 g). A mistura reaccional foi aquecida e os solventes de baixo ponto de ebulição removidos por destilação em vácuo a uma temperatura máxima de 50 °C. A mistura reaccional
foi arrefecida a 5-10 "C e o pH ajustado para 6,5 pela adição de ácido sulfúrico a 5% p/p (990,5 g) . 0 produto precipitou. A mistura foi aquecida a 40 °C e, depois, novamente arrefecida a 10 °C. O produto foi isolado, lavado com THF e água e seco dando o composto em epígrafe (79,3 g, 75,5%). 16
Exemplo 6 ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico
Repetiu-se o Exemplo 4, mas utilizou-se clorobenzeno (61,6 g) em vez de 2-clorotolueno. 0 rendimento isolado do composto em epígrafe foi de 87,8 g, (83,8%).
Lisboa, 4 de Janeiro de 2012 17
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao de um composto da Fórmula IB(OH)2 (I) em que Χχ é seleccionado de 0, NRq ou S; e X2 é seleccionado de CH ou N; em que Ri é um grupo de protector de azoto, que compreende: a reacçao sequencial de um composto da Fórmula II N—X2(II) com (i) metil ou um aril lítio opcionalmente substituído; e depois 1 (ii) n-butil, s-butil, t-butil ou n-hexil lítio; e depois (iii) um éster de borato.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Χχ é 0.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X2 é N.
- 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o referido metil ou um aril litio opcionalmente substituído é 4-metilfenil lítio ou metil lítio.
- 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o referido n-butil, s-butil, t-butil ou n-hexil lítio é n-hexil lítio ou n-butil lítio.
- 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que o referido éster de borato é borato de triisopropilo. Lisboa, 4 de Janeiro de 2012 2
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US8546564B2 (en) | 2009-04-07 | 2013-10-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5464853A (en) | 1993-05-20 | 1995-11-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5514691A (en) | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
US5591761A (en) | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
TW270116B (pt) | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
TW224462B (pt) | 1992-02-24 | 1994-06-01 | Squibb & Sons Inc | |
NZ247440A (en) | 1992-05-06 | 1995-04-27 | Squibb & Sons Inc | Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5965732A (en) | 1993-08-30 | 1999-10-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Sulfonamide endothelin antagonists |
US6063911A (en) | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
GB9504854D0 (en) | 1994-03-31 | 1995-04-26 | Zeneca Ltd | Nitrogen derivatives |
GB9409618D0 (en) | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Zeneca Ltd | Pyridine derivatives |
AU3642795A (en) | 1994-09-27 | 1996-04-19 | Merck & Co., Inc. | Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis |
GB2295616A (en) | 1994-12-01 | 1996-06-05 | Zeneca Ltd | N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists |
UA58494C2 (uk) * | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
GB9512697D0 (en) | 1995-06-22 | 1995-08-23 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5780435A (en) | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
GB9704762D0 (en) * | 1997-03-07 | 1997-04-23 | Zeneca Ltd | Chemical process |
AU3011299A (en) | 1998-03-23 | 1999-10-18 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
JP4652569B2 (ja) | 1998-04-29 | 2011-03-16 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | N−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物 |
US6673832B1 (en) | 1998-05-04 | 2004-01-06 | Gudarz Davar | Methods for identifying compounds for treating pain |
US6355678B1 (en) | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
WO2000021509A2 (en) | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Imperial College Innovations Limited | Methods of treatment |
DE19857765A1 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren |
US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
US6545048B1 (en) | 1999-06-29 | 2003-04-08 | California Institute Of Technology | Compositions and methods of treating cancer using compositions comprising an inhibitor or endothelin receptor activity |
CA2395088A1 (en) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists |
ES2277856T3 (es) | 2000-02-16 | 2007-08-01 | Astellas Pharma Inc. | Remedios para enfermedades inducidas por endotelina. |
BR0111207A (pt) | 2000-05-31 | 2003-04-01 | Warner Lambert Co | Combinações de um antagonista receptor de endotelina e um composto antiepiléptico tendo propriedades de alìvio da dor ou analgésicos |
US20020055457A1 (en) | 2000-08-07 | 2002-05-09 | Janus Todd J. | Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists |
TWI306760B (en) | 2000-08-07 | 2009-03-01 | Abbott Lab | Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same |
DE10113366A1 (de) | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten |
DE10059418A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
WO2002049630A2 (en) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist |
KR20040052489A (ko) | 2001-03-06 | 2004-06-23 | 셀러지 파마세우티칼스, 인크 | 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법 |
GB0108689D0 (en) | 2001-04-05 | 2001-05-30 | Medical Res Council | Neuropathologies associated with expression of TNF-a |
US20030092757A1 (en) | 2001-04-11 | 2003-05-15 | Amitabh Singh | Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer |
AR033465A1 (es) | 2001-04-11 | 2003-12-17 | Abbott Lab | El uso de un antagonista del receptor de endotelina en la fabricacion de un medicamento util en la modulacion favorable de la calidad de vida relacionada con la salud y progresion temporal ajustada a la calidad relacionada con la salud de una enfermedad en pacientes con cancer de prostata |
WO2003006041A1 (fr) | 2001-07-12 | 2003-01-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agents prophylactiques/therapeutiques contre les tumeurs malignes |
WO2003009805A2 (en) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
SE0102616D0 (sv) * | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP1411933A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-04-28 | SmithKline Beecham Corporation | Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin k inhibitors |
US20050215528A1 (en) | 2001-08-10 | 2005-09-29 | Shuichi Furuya | Gnrh agonist combination drugs |
DE10155076A1 (de) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
US7973064B2 (en) | 2001-11-27 | 2011-07-05 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for potentiating an opiate analgesic |
GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
GB0223367D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0223854D0 (en) | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0320806D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
SI1761515T1 (sl) | 2003-12-20 | 2009-02-28 | Merck Patent Gmbh | 2-(hetero-)aril substituirani derivati tetrahidrokinolina |
GB0425854D0 (en) | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0514743D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Salt |
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