KR100318693B1 - 피디이4억제제로서유용한4-시아노-4-(치환된인다졸)사이클로헥산-카복실산의개선된제조방법 - Google Patents

피디이4억제제로서유용한4-시아노-4-(치환된인다졸)사이클로헥산-카복실산의개선된제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 1ba의 화합물을 포함하는 알콜 및 하기 화학식 1bb의 화합물을 포함하는 산으로 처리하여 HX가 산성 조건을 제공하여 하기 화학식 1c의 상응하는 이미데이트의 염을 형성하고, (b) 하기 화학식 1c의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공함을 포함하는 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Ra-OH
HX
상기 식에서,
Ra는 본질적으로 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 (C1-C3)알킬-페닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 기는 본질적으로 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C3)알킬, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
HX는 본질적으로 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 본질적으로 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산이다.

Description

피디이4 억제제로서 유용한 4-시아노-4-(치환된 인다졸)사이클로헥산-카복실산의 개선된 제조 방법{IMPROVED METHODS OF PREPARING 4-CYANO-4-(SUBSTITUTED INDAZOLE)CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACIDS USEFUL AS PDE4 INHIBITORS}
본 발명은 생물학적 활성, 보다 구체적으로는 치료 활성을 갖는 유기 화합물을 함유하는 복합 헤테로사이클 함유 유기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 시아노 및 (치환된)인다졸 기로 파라-치환된 사이클로헥산카복실산을 제조하는 경제적인 면에서 장점을 갖는 개선된 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포스포디에스테라제(PDE) IV형 및 종양 괴사 인자(TNF)생성의 선택적인 억제제이고 천식, 관절염, 기관지염, 만성 폐색성 기도 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 및 다른 감염성 질병, AIDS, 패혈성 쇼크 및 TNF의 생성을 포함하는 다른 질병의 치료에 유용한 일련의 신규한 인다졸 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
환상 아데노신 포스페이트(AMP)는 세포내 제 2 매개체로서 인식되어왔으므로 (슈더랜드(E.W. Sutherland) 및 랄(T.W. Rall)의 문헌[Pharmacol. Rev., 12,265(1960)]), 포스포디에스테라제의 억제는 조절 대상 및 따라서 광범위한 질병 과정에서 치료 조정의 대상이 되어왔다. 보다 최근에는 PDE의 다른 군이 인식되어왔고(비보(J. A. Beavo) 등의 문헌[TIPS, 11, 150(1990)]), 이들의 선택적인 억제는 약물 치료를 개선시켰다(니콜슨(C.D. Nicholson), 하히드(M.S. Hahid)의 문헌[TIPS, 12, 19(1991)]). 보다 구체적으로 PDE IV형의 억제는 감염성 매개체 방출을 억제(M. W. Verghese) 등의 문헌[J. Mol. Cell Cardiol., 12(Suppl. II), S61(1989)])시키고 기도의 평활근 이완을 억제(토피(T.J. Torphy)의 문헌[Directions for New Anti-Asthma Drugs", 오도넬(S.R. O'Donnell) 및 퍼슨(C.G.A. Persson) 편집, 1988, 37, Birkhauser-Verlag)])한다. 따라서, 다른 PDE 수용체 유형에 대해 낮은 활성을 나타냄으로써 PDE IV형을 선택적으로 억제하는 화합물은 심혈관 효과 또는 항혈소판 효과없이 감염성 매개체의 방출 및 기도 평활근의 이완을 억제시킨다.
선택적인 PDE4 억제제의 특히 유용한 군은 지금은 포기된 1996년 5월 3일자로 출원된(대리인 문서 번호 9281) 미국 특허원 제 60/016861 호의 연속 출원인, 1997년 4월 1일자로 출원된 미국 특허 제 08/963904 호; 및 1997년 11월 13일에 제 WO97/42174 호로서 공개되고 미국을 지정국으로하여 1997년 4월 1일에 출원된(대리인 문서 번호 PC9281A) 특허원을 기초로하는 국제 특허 제 PCT/IB97/00323 호에 개시되어있다. 상기 특허원 둘모두는 본원에 참고로 혼입되어있다.
상기 언급된 특허원에 개시된 선택적인 피디이4 억제제의 군은 지금은 포기된 1997년 5월 8일자로 출원된 미국 특허 제 60/046858 호(대리인 문서 번호9798); 및 1998년 11월에 제 WO/98***** 호로 공개되고 미국을 지정국으로하는 1998년 4월 28일자로 출원된 상기 특허원에 근거한 국제 특허 제 PCT/IB98/00647 호(대리인 문서 번호 PC9798A)에 개시되어있다. 상기 특허원 둘 모두는 인다졸 카복실산 PDE4 억제제의 제조에 대해 당분야에 개시된 바와 같이 본원에 참고로 혼입되어있다. 그러나, 본 발명의 제조 방법은 제안되지않았다.
PDE4 억제제로서 유용한 선택적인 인다졸 카복실산의 제조 방법을 제공하고자한다.
PDE4 억제제로서 선택적인 인다졸 카복실산의 상기 언급된 군은 하기 화학식 2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
R은 수소, (C1-C6)알킬, (-CH2)n(C3-C7)사이클로알킬(이때, n은 0 내지 2이다) 또는 -(Z')b(C6-C10)아릴(이때, b는 독립적으로 0 또는 1이고, Z'는 (C1-C6)알킬렌 또는(C2-C6)알케닐렌이다)이고, 이때 상기 R의 알킬 및 아릴 잔기는 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 하나이상의 치환체로 선택적으로 치환되고,
R1은 수소, (C1-C7)알킬, 페닐 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 이때 상기 알킬 및 페닐 R1기는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개이하의 치환체로 선택적으로 치환되고,
R2 a및 R2 b는 수소 및 언급된 치환체로 본질적으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 단 이들중 하나(둘 모두는 아니다)는 반드시 수소로 독립적으로 선택되어야하고, 이때 상기 치환체는 다른것들 중에서 하기 화학식 2a를 포함한다:
상기 식에서,
화학식 2a의 점선은 독립적으로 및 선택적으로 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 단 화학식 2a에서의 2개의 점선은 동시에 이중 결합을 나타낼 수는 없다.
"R2 a" 및 "R2 b"을 포함하는 R2가 R3이 결합된 고리 탄소 원자에 결합된 점선이단일 결합을 나타내고, m이 0이고, R5가 수소이고, R4가 -OH, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3또는 -CH2C(O)NH2인 화학식 2a의 기는 PDE4 억제제의 상기 개시된 군내이다. 또한 R3이 시아노이고, R4가 -CO2H이고, R이 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 메틸렌사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 또는 4-플루오로페닐인 것; 특히 R이 사이클로알킬이고, R1이 3개이하의 불소로 선택적으로 치환된 (C1-C2)알킬인 화합물; 및 특히 R1이 에틸인 화합물이 상기 개시된 화합물의 군중 특히 관심있는 것이다. 또한 화학식 2b로 나타나는 R3및 R5가 시스인 것이 상기 개시된 화합물의 군중 중요하다:
상기 개시된 화합물의 가장 바람직한 것들은 시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)사이클로헥산카복실산 및 시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)사이클로헥산카복실산 메틸 에스테르이다.
상기의 바람직한 화합물은 하기 화학식 2c 및 2d로 나타날 수 있다:
본 발명은 (a) 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 1ba의 화합물을 포함하는 알콜 및 하기 화학식 1bb의 화합물을 포함하는 산으로 처리하여 HX가 산성 조건을 제공하여 하기 화학식 1c의 상응하는 이미데이트의 염을 형성하고, (b) 하기 화학식 1c의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공함을 포함하는 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 1a
화학식 1ba
Ra-OH
화학식 1bb
HX
화학식 1c
상기 식에서,
Ra는 본질적으로 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 (C1-C3)알킬-페닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 기는 본질적으로 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C3)알킬, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
R은 본질적으로 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)n(C3-C7)사이클로알킬(이때, n은 0 내지 2이다); 및 -(Z')b(C6-C10)아릴(이때, b는 독립적으로 0 또는 1이고, Z'은 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이다)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 R 기의 알킬 및 아릴 잔기는 본질적으로 할로, 바람직하게는 F 또는 Cl; 하이드록시; (C1-C5)알킬; (C1-C5)알콕시; 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고,
R1은 본질적으로 수소; (C1-C6)알킬; 페닐; 및 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 알킬 및 페닐 R1기는 본질적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 3개이하의 치환체로 선택적으로 치환되고,
HX는 본질적으로 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 본질적으로 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산이다.
본 발명은 또한 Ra가 본질적으로 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 및 벤질 기가 본질적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; R이 본질적으로 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 메틸렌-사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 또는 4-플루오로페닐로 구성된 군에서 선택되고, 특히 R이 사이클로헥실인 화학식 1의 화합물, R1이 3개이하의 불소로 선택적으로 치환된 (C1-C2)알킬, 특히 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물이 시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르인 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 하기 화학식 1d의 화합물을 하기 화학식 1e의 하이드라진으로 처리하여 하기 화학식 1f의 화합물을 제공한 후, (b) 하기 화학식 1f의 화합물을 가열하여 하기 화학식 1g의 인다졸을 제공하고, (c) 하기 화학식 1g의 인다졸을 하기 화학식 1h의 사이클로헥산-1,4-디카보니트릴로 처리하여 하기 화학식 1a의 화합물을 제공하고, (d) 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 1ba의 화합물을 포함하는 알콜 및 하기 화학식 1bb의 화합물을 포함하는 산으로 처리하여 HX가 산성 조건을 제공하여 하기 화학식 1c의 상응하는 이미데이트의 염을 형성하고, (e) 하기 화학식 1c의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공함을 포함하는, 하기 화학식 1의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 1d
화학식 1e
화학식 1f
화학식 1g
화학식 1h
화학식 1a
화학식 1ba
Ra-OH
화학식 1bb
HX
화학식 1c
상기 식에서,
Ra, R 및 R1는 상기 정의된 바와 같고,
HX는 본질적으로 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 본질적으로 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산이다.
또한, 본 발명은 R이 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 메틸렌-사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 또는 4-플루오로페닐이거나, 특히 R이 사이클로헥실이고; R1이 3개이하의 불소로 선택적으로 치환된 (C1-C2)알킬, 특히 에틸인 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물이 시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르인 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 1g의 유리 염기 인다졸을 본질적으로 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 본질적으로 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산으로 처리하여 하기 화학식 1gb의 화합물의 염을 형성하고, (b) 하기 화학식 1gb의 염을 분리 및 정제한 후 (c) 하기 화학식 1gb의 염을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택된 수성 염기로, 바람직하게는 수산화나트륨으로 처리함으로써 하기 화학식 1g의 유리 염기 인다졸로 다시 전환시켜 하기 화학식 1g의 화합물을 제공함을 포함하는, 하기 화학식 1g의 유리 염기 인다졸 중간체의 취급 및 정제를 용이하게 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고,
HX는 상기 정의된 바와 같고 염을 제조하는데 사용되는 산을 나타내며, X는 상기 산의 음이온이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 상기 개시된 제조 방법에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다. 상기 신규한 중간체의 제 1 군은 상기 언급된 화학식 1f의 중간체의 하부 군이고, 화학식 1fb로 나타난다:
상기 식에서,
Rb는 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬 및페닐로 구성된 군에서 선택되고,
R1 a는 본질적으로 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개이하의 치환체로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 양태에서, Rb는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R1 a는 3개이하의 불소로 선택적으로 치환된 (C1-C2)알킬이다. 가장 바람직한 양태에서, Rb는 사이클로헥실이고, R1 a는 에틸이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 상기 개시된 방법에 유용한 신규한 중간체의 상기 언급된 제 2 군에 관한 것이다. 상기 신규한 중간체의 제 2 군은 본질적으로 상기 언급된 화학식 1c의 중간체의 군이지만, 또한 정의된 바와 같은 "HX" 염의 형태가 아닌 언급된 화합물도 포함한다. 이 신규한 중간체의 제 2 군은 하기 화학식 1cb로 나타난다:
상기 식에서,
Ra는 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 (C1-C3)알킬페닐로 본질적으로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 기는 본질적으로 -(C1-C4)알킬; -O(C1-C3)알킬; Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고,
R은 수소; (C1-C6)알킬; -(CH2)n(C3-C7)사이클로알킬(이때, n은 0 내지 2이다); 및 -(Z')b(C6-C10)아릴(이때, b는 독립적으로 0 또는 1이고, Z'은 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이다)로 본질적으로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 알킬 및 아릴 잔기는 본질적으로 할로, 바람직하게는 F 또는 Cl, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고,
R1은 본질적으로 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 알킬 및 페닐 기는 본질적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개이하의 치환체로 선택적으로 선택되고,
[HX]는 염산; 브롬화수소산; 황산; 설폰산; 및 본질적으로 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산; 바람직하게는 염산으로부터 선택된 산으로 처리함으로써 화학식 1cb의 화합물의 염기성 이미노 기를 이용하여 형성된 선택적인 염을 나타낸다.
화학식 1cb의 중간체의 바람직한 양태에서는, Ra는 본질적으로 수소, (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 및 벤질 기는 본질적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, R는 본질적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 1개이상의 치환체로 선택적으로 치환된 (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고, R1은 본질적으로 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개이하의 치환체로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고, [HX]는 브롬화수소산 또는 염산의 염을 나타낸다.
화학식 1cb의 중간체의 보다 바람직한 양태에서는, Ra는 본질적으로 수소; 에틸, 프로필, 이소프로필; 페닐; 벤질; 3,5-디메틸페닐 및 3,5-디메틸벤질; 4-이소프로필페닐 및 4-이소프로필벤질; 및 4-브로모페닐 및 4-브로모벤질로 구성된 군에서 선택되고; R은 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고; R1은 3개이하의 불소로 선택적으로 치환된 (C1-C2)알킬이고, HX는 염산의 염을 나타낸다. 화학식 1cb의 중간체의 가장 바람직한 양태에서는, Ra는 수소, 에틸, 프로필, 이소프로필벤질, 4-이소프로필페닐 또는 4-브로모벤질이고, R은사이클로헥실이고, R1은 에틸이고, [HX]는 염산의 염을 나타낸다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 본원에 개시된 일반적인 제조 방법은 하기 반응식 1 및 상응하는 설명에 의해 예시되고 개시된다:
예시된 바와 같이, 출발 물질(1d)을 하이드라진(1e)과 반응시키고 동일 반응계 생성물(1f)을 분리하지않고 가열시켜 인다졸(1g)을 생성하고, 이를 디시아노사이클로헥산(1h)과 반응시켜 상기 개시된 바람직한 화합물(1c)의 시아노-유사체를 생성한다.
반응식 1의 단계 1에서, 화학식 1d의 화합물을 헵탄, 테트라하이드로푸란,크실렌, 톨루엔 또는 메시틸렌, 또는 전술한 용매의 2개이상의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 톨루엔중의 화학식 1e의 하이드라진 유도체 및 산, 바람직하게는 암모늄 아세테이트로 처리하여 화학식 1f의 화합물을 제공한다. 화학식 1f의 중간체 화합물의 형성은 HPLC에 의해 관찰되지만, 일반적으로 화학식 1f의 화합물은 필요하지않고, 일반적으로 반응 혼합물로부터 분리되거나 단리되지않는다. 따라서, 반응 혼합물이 단계 2로 동일 반응계에서 진행되는 경우, 인다졸 고리 형성을 수행하기위해 약 75 내지 약 200℃의 온도로 가열시킬 것이다. 그러나, 화학식 1f의 중간체 화합물을 단리하는 것이 바람직하다면, 단계 1에서의 반응 혼합물은 약 20 내지 약 90℃로 가열될 것이다.
반응식 1의 단계 2에서는, 화학식 1f의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 약 75 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 90 내지 120℃로 약 2 내지 약 48시간동안, 바람직하게는 12시간동안 가열하여 화학식 1g의 화합물을 제공한다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 인다졸 핵은 화학식 1f의 중간체로부터 고리 형성에 의해 생성된다. 상기 고리 형성이 R 및 R1치환체의 배열을 유지시킬 것이고, 이는 반응식 1의 단계 1 및 2를 나타내기위해 R 및 R1의 바람직한 정의를 이용한 부분 반응식 1a에 의해 예시될 수 있다:
다르게는, 반응식 1의 단계 1의 방법은 헵탄, 테트라하이드로푸란, 크실렌, 톨루엔 또는 메시틸렌, 또는 전술된 용매의 2이상의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔중의 나트륨 또는 칼륨 아세테이트와 같은 염기와 반응하는 하이드라진 유도체의 염, 예를들면, 상기 화합물의 하이드로클로라이드; 하이드로브로마이드; 메틸설포네이트, 즉 메실레이트(MsOH); 토실레이트 또는 옥살레이트 염, 바람직하게는 메실레이트 염을 이용하여 수행될 수 있다.
반응식 1의 단계 3에서는, 화학식 1g의 화합물을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과 같은 염기의 존재하에서 화학식 1h의 화합물로 처리한다. 이들 염기는 선택적이고 카보니트릴 작용기 둘 모두를 제자리에 유지시키면서 R- 및 R1-치환된 인다졸(1g)상의 불소 원자를 치환시켜 다량의 사이클로헥산-1,4-디카보니트릴(1h)을 R- 및 R1-치환된인다졸(1g)에 부가함을 허용한다. 바람직하게는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS)를 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 크실렌, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매중에 약 25 내지 약 125℃, 바람직하게는 약 100℃에서 1 내지 15시간동안, 바람직하게는 약 5시간동안 사용하여 화학식 1a의 화합물을 제공한다.
반응식 1의 단계 4에서는 화학식 1a의 화합물을 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도(20 내지 25℃)에서 1 내지 48시간, 바람직하게는 약 14시간동안 용매중의 염산, 브롬화수소산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산, 바람직하게는 염산과 같은 산/Ra가 상기 정의된 바와 같은, 예를 들면 (C1-C6)알킬인 Ra-OH인 화학식 1b의 반응물, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 바람직하게는 에탄올로 처리하여 화학식 1c의 화합물을 제공한다. 일반적으로 화학식 1c의 화합물은 반응 혼합물로부터 분리하거나 단리할 필요가 없다.
반응식 1의 단계 5에서는, 화학식 1c의 화합물을 톨루엔, 에틸 아세테이트, 디이소프로필 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르 또는 디클로로메탄, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매중에서 약 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도(20 내지 25℃)에서 1 내지 24시간, 바람직하게는 8시간동안 물로 처리(가수분해)하여 화학식 1의 화합물을 제공한다.
바람직한 에틸 에스테르 보호된 사이클로헥산카복실산 화합물을 수득하기에 적합한 반응물을 이용하여 수행된 상기 반응식 1의 합성의 구체적인 방식이 하기 반응식 2에 개시된다:
하기 개시된 반응식 3은 반응식 1을 기준으로 상기 개시된 화학식 1g의 인다졸 중간체의 취급 및 정제를 용이하게하는 방법을 예시한다. 반응식 3의 단계 1에서, 화학식 1g의 인다졸을 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 본질적으로 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산, 바람직하게는 브롬화수소산으로 톨루엔, 크실렌, 아세트산 또는 에틸 아세테이트과 같은 용매, 바람직하게는 톨루엔중에서 0℃ 내지 주위 온도(20 내지 25℃), 바람직하게는 주위 온도에서 처리하여 화학식 1gb의 화합물의 염을 형성하고, 이때 HX는 본원에서 개시된 바와 같고, 염을 제조하는데 사용되는 산을 나타내고, X는 상기 산의 음이온이다. 염은 당분야에 숙련된 이들에게 익숙한 방법에 따라 분리되고 정제된다. 반응식 3의 단계 2에서 염을 유리 염기로 다시 전환시킨다. 이 단계에서는, 화학식 1gb의 화합물의 염을 헥산, 톨루엔, 디클로로메탄, 디이소프로필 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매, 바람직하게는 톨루엔중에서 0℃ 내지 주위 온도(20 내지 25℃)의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 5분 내지 1시간동안, 바람직하게는 약 20분동안 수성 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 1g의 화합물을 제공한다.
화학식 1 내지 1ia의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 상이한 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물을 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 바와 같은 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분획 결정화에 의해 물리 화학적 차이를 기준으로 개별적인 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 에난티오머는 적절한 광학 활성 화합물, 예를 들면 알콜과 반응시키고 부분입체이성질체를 분리시키고 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환, 예를 들면 가수분해시킴으로써 에난티오머 혼합물을 부분입체이성질성 혼합물로 전환시켜 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물 및 순수한 에난티오머를 포함하는 모든 이런 이성질체는 본 발명의 일부로서 간주된다.
성질이 염기성인 화학식 1 내지 1ia의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다. 비록 이런 염이 포유동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능해야하지만, 실제로는 먼저 반응 혼합물로부터 화학식 1 내지 1ia의 화합물을 약학적으로 허용가능하지않은 염으로써 단리한 후 이를 단순히 알칼리 시약으로 처리함으로써 이들을 유리 염기로 전환시킨후 이어서 이들 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올중에서 선택된 무기산 또는 유기산의 실질적으로 동량으로 처리하여 쉽게 제조할 수 있다. 용매를 조심스럽게 증발시켜, 바람직한 고형 염을 쉽게 수득한다. 바람직한 염은 또한 용액에 적절한 무기 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
성질이 산성인 화학식 1 내지 1ia의 화합물은 다양한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 포유동물에 투여되는 화합물의 경우, 이런 염은 약학적으로 허용가능해야만한다. 약학적으로 허용가능한 염이 필요한 경우, 먼저 반응 혼합물로부터 화학식 1 내지 1ia의 화합물을 약학적으로 허용가능하지않은 염으로써 단리한 다음에, 이를 약학적으로 허용가능하지않은 산 부가 염을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것에 대해 상기 개시된 것과 유사한 방법으로 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 염기 염의 예는 알칼리 금속 또는알칼리토 금속 염, 특히 나트륨, 아민 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 종래의 방법으로 제조된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기위한 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 화학식 1 및 1ia의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이런 무독성 염기염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다양한 아민 양이온 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로 개시된 것들을 포함하고 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발시켜 건조시킨다. 다르게는, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 건조시켜 제조될 수 있다. 어느 경우든, 반응의 종결 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 보증하기위해 화학정량적 양의 시약이 바람직하게는 이용된다.
하기 실시예는 본 발명의 방법 및 중간체를 더욱 설명한다. 본발명은 하기 제공된 실시예의 상세한 설명으로 제한되지않고 본원에 첨부된 청구범위가 본 발명의 제한 또는 설명의 근거가 됨을 이해할 것이다.
실시예 1
1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸
(1ga)
톨루엔(120㎖)중의 1-(2,4-디플루오로-페닐)-프로판-1-온(21.29g,125.1mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(26.75g, 326.1mmol) 및 사이클로헥실하이드라진 메실레이트(34.0g, 163mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 딘-스타크 장치에서 환류가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1N 염산(100㎖)을 부었다. 톨루엔 층을 분리시키고 물(75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 30.07g의 1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸(98% 수율)을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3) d 133.(t, 3, J=7.7), 1.35-1.44(m, 2), 1.47-1.96(m, 8), 2.93(q, 2, J=7.7), 4.14-4.22(m, 1), 6.81(dt, 1, J=8.9, 2.1), 6.99(dd, 1, J=9.8, 2.1), 7.40(ddd, 1, J=8.7, 5.2, 0.4).13C NMR(100MHz, CDCl3) d 13.97, 20.53, 25.37, 25.84, 32.32, 58.18, 94.77(d, J=27.4), 109.11(d, J=26.0), 119.38, 121.75(d, J=11.5), 139.89(d, J=13.0), 146.61, 161.95(d, J=242). IR 2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 825cm-1. C15H19FN2에 대한 분석치: C, 73.14; H, 7.77; N, 11.37. 실측치: C, 73.33; H, 7.90; N, 11.46.
실시예 2
1-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산-1,4-디카보니트릴
(1aa)
톨루엔(15㎖)중의 1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸(1.50g, 6.09mmol) 및 사이클로헥산-1,4-디카보니트릴(3.27g, 24.4mmol)의 용액에 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1.82g, 9.12mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열시키고 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl(15㎖)을 부었다. 층을 분리시키고 유기 추출물을 농축시켰다. 조질 생성물을 20% EtOAc/헥산(15㎖)중에서 20분동안 교반하고 고형물을 여과하였다(1.1g의 사이클로헥산-1,4-디카보니트릴을 회수하였다). 여액을 조질 오일로 농축하였다. 특성을 규명하기위해서, 부분입체이성질체를 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출한 실리카 겔(125g)상의 크로마토그래피 정제에 의해 수득하였다(1.69g의 생성물을 단리하였다. 77% 수율). 더 높은 Rf 부분입체이성질체:1H NMR(400MHz, CDCl3)d 1.37(t, 3, J=7.7), 1.24-1.78(m, 4), 1.92-2.10(m, 6), 2.19-2.35(m, 8), 2.98(q, 2, J=7.7), 3.15-3.17(m, 1), 4.30-4.39(m, 1), 7.19(dd, 1, J=8.5, 1.7), 7.51(d, 1, J=0.8), 7.71(d, 1, J=8.5).13C NMR(100MHz, CDCl3) d 14.07, 20.60, 25.34, 25.79, 25.92, 32.61. 33.36, 44.30, 57.66, 105.92, 117.04, 121.00, 121.52, 121.79, 122.09, 137.33, 139.54, 146.41. IR 2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238, 1049, 803cm-1. C25H28N4에 대한 분석치: C, 76.63; H, 7.83; N, 15.54. 실측치: C, 76.69; H, 7.87; N, 15.65.
더 낮은 Rf 부분입체이성질체:1H NMR(400MHz, CDCl3) d 1.36(t, 3, J=7.7), 1.42-1.53(m, 2), 1.74-1.82(m, 2), 1.89-2.08(m, 8), 2.17-2.34(m, 6), 2.58(tt, 1, J=12.2, 3.5), 2.97(q, 2, J=7.7), 4.28-4.36(m, 1), 7.09(dd, 1, J=8.5, 1.7), 7.49(d, 1, J=1.0), 7.69(d, 1, J=8.5).13C NMR(100MHz, CDCl3) d 14.02, 20.57, 25.32, 25.81, 27.07, 27.27, 32.57, 36.04, 43.63, 57.75, 106.05, 116.65, 121.17, 121.50, 122.13, 137.17, 139.54, 146.38. IR 2935, 2231, 1620, 1447, 1211, 1061, 807cm-1. C25H28N4에 대한 분석치: C, 76.63; H, 7.83; N, 15.54. 실측치: C, 76.52; H, 7.95; N, 15.37.
실시예 3
4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
(1ia)
에탄올(35㎖)중의 1-(1-사이클로헥실-3-에틸-1h-인다졸-6-일)-사이클로헥산-1,4-디카보니트릴(2.58g, 7.16mmol)의 용액에 염산 기체를 20분동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 20분동안 교반한 후 용매를 농축시켰다. 조질 생성물에 톨루엔(20㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하고 혼합물을 8시간동안 교반하였다. 층을 분리하고 톨루엔 층을 조질 포움을 형성하도록 농축한다. 특성을 규명하기위해서, 부분입체이성질체를 4:1 헥산/에틸아세테이트로 용출시킨 실리카 겔상에서 크로마토그래피 정제하여 수득하였다(2.37g 생성물 단리; 81% 수율). 더 높은 Rf 부분입체이성질체:1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.28(t, 3, J=7.1), 1.36(t, 3, J=7.7), 1.43-1.56(m, 2), 1.74-1.77(m, 2), 1.93-2.10(m, 10), 2.20-2.24(m, 2), 2.31(d, 2, j=12.9), 2.30(tt, 1, J=12.2, 3.5), 2.95(q, 2, J=7.7), 4.15(q, 2, J=7.1) 4.29-4.37(m, 1), 7.13(d, 1, J=8.5), 7.52(s, 1), 7.68(d, 1, J=8.5).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ14.06, 14.23, 20.62, 25.35, 25.81, 26.20, 32.57, 36.77, 42.15, 44.27, 57.67, 60.63, 106.08, 116.96, 121.22, 121.95, 122.19, 138.23, 139.61, 146.31, 174.30. C25H33BrN3O2에 대한 분석치: C, 73.68; H, 8.15; N, 10.31. 실측치: C, 73.58; H, 8.28; N, 10.38.
더 낮은 Rf 부분입체이성질체: mp 89-91℃.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.26(t, 3, J=7.1), 1.33(t, 3, J=7.7), 1.40-1.54(m, 2), 1.71-1.78(m, 2), 1.89-2.19(m, 13), 2.23-2.31(m, 2), 2.94(q, 2, J=7.7), 4.17(q, 2, J=7.1),4.26-4.33(m, 1), 7.10(d, 1, J=8.5), 7.47(s, 1), 7.64(d, 1, J=8.5).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ14.07, 14.29, 24.71, 25.35, 25.80, 32.58, 33.74, 37.57, 44.26, 57.59, 60.59, 106.05, 117.26, 121.16, 121.85, 122.61, 138.42, 139.60, 146.27, 174.47. C25H33BrN3O2에 대한 분석치: C, 73.68; H, 8.15; N, 10.31. 실측치: C, 73.62; H, 8.53; N, 10.30.
실시예 4
1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸 하이드로브로마이드
1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸(2.00g, 8.12mmol)을 톨루엔(20㎖)에 용해시키고 용액에 브롬화수소산(아세트산중의 30% 용액 1.62㎖)을 첨가하였다. 용액을 30분동안 실온에서 교반하고 작은 부피로 농축하였다. 에틸 아세테이트(10㎖)를 첨가하고 고형물을 여과하고 추가의 에틸 아세테이트(10㎖)로 세척하여 1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸 하이드로브로마이드(1.46g, 55% 수율)를 오렌지색 고형물로서 제공하였다.1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.22(t, 3, J=7.7), 1.38-1.45(m, 2), 1.60-1.83(m, 8), 2.83(q, 2, J=7.7), 4.36-4.43(m, 1),6.85-6.90(m, 1), 7.47(dd, 1, J=10.3, 1.7), 7.68(dd, 1, J=8.8, 5.3).13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ13.98, 20.26, 25.44, 25.49, 32.52, 56.80, 95.64(d, J=27.5), 109.32(d, J=26.0), 119.23, 122.38(d, J=11.5), 140.02(d, J=13.0), 146.11, 161.795(d, J=241).
실시예 5
1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸
1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸 하이드로브로마이드(0.440g, 1.34mmol)에 1N 수성 수산화나트륨(10㎖) 및 톨루엔(10㎖)을 첨가하였다. 이상 혼합물을 1시간동안 교반하고 층을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔(10㎖)으로 재추출하고 유기 추출물을 혼합하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 1-사이클로헥실-3-에틸-6-플루오로-1H-인다졸(0.310g, 94% 수율)을 수득하였다.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.33(t, 3, J=7.7), 1.35-1.44(m, 2), 1.47-1.96(m, 8), 2.93(q, 2, J=7.7), 4.14-4.22(m, 1), 6.81(dt, 1, J=8.9, 2.1), 6.99(dd, 1, J=9.8, 2.1), 7.40(ddd, 1, J=8.7, 5.2, 0.4).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ13.97, 20.53, 25.37, 25.84, 32.32, 58.18, 94.77(d, J=27.4), 109.11(d, J=26.0),119.38, 121.75(d, J=11.5), 139.89(d, J=13.0), 146.61, 161.95(d, J=242).
본 발명에 의하여, PDE4 억제제로서 유용한 선택적인 인다졸 카복실산의 제조 방법이 제공된다.

Claims (20)

  1. (a) 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 1ba의 화합물 및 하기 화학식 1bb의 화합물로 처리하여 HX가 산성 조건을 제공하여 하기 화학식 1c의 상응하는 이미데이트의 염을 형성하고, (b) 하기 화학식 1c의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공함을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 1a
    화학식 1ba
    Ra-OH
    화학식 1bb
    HX
    화학식 1c
    상기 식에서,
    Ra는 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 (C1-C3)알킬-페닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 기는 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C3)알킬, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
    R은 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)n(C3-C7)사이클로알킬(이때, n은 0 내지 2이다); 및 -(Z')b(C6-C10)아릴(이때, b는 독립적으로 0 또는 1이고, Z'은 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이다)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 R 기의 알킬 및 아릴 잔기는 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    R1은 수소; (C1-C6)알킬; 페닐; 및 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 알킬 및 페닐 R1기는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 3개이하의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    HX는 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산,벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ra가 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 및 벤질 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R은 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 메틸렌-사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 또는 4-플루오로페닐로 구성된 군에서 선택되고, R1이 3개이하의 불소로 치환되거나 비치환된 (C1-C2)알킬로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Ra가 수소; 에틸, 프로필, 이소프로필; 페닐; 벤질; 3,5-디메틸페닐 및 3,5-디메틸벤질; 4-이소프로필페닐 및 4-이소프로필벤질; 및 4-브로모페닐 및 4-브로모벤질로 구성된 군에서 선택되고, R이 사이클로헥실이고, R1이 에틸인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르인 방법.
  5. (a) 하기 화학식 1d의 화합물을 하기 화학식 1e의 하이드라진으로 처리하여 하기 화학식 1f의 화합물을 제공한 후, (b) 하기 화학식 1f의 화합물을 가열하여 하기 화학식 1g의 인다졸을 제공하고, (c) 하기 화학식 1g의 인다졸을 하기 화학식 1h의 사이클로헥산-1,4-디카보니트릴로 처리하여 하기 화학식 1a의 화합물을 제공하고, (d) 하기 화학식 1a의 화합물을 하기 화학식 1ba의 화합물 및 하기 화학식 1bb의 화합물로 처리하여 HX가 산성 조건을 제공하여 하기 화학식 1c의 상응하는 이미데이트의 염을 형성하고, (e) 하기 화학식 1c의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 1의 화합물을 제공하는, 하기 화학식 1의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 1d
    화학식 1e
    화학식 1f
    화학식 1g
    화학식 1h
    화학식 1a
    화학식 1ba
    Ra-OH
    화학식 1bb
    HX
    화학식 1c
    상기 식에서,
    Ra는 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 (C1-C3)알킬-페닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 기는 -(C1-C4)알킬, -O(C1-C3)알킬, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    R은 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)n(C3-C7)사이클로알킬(이때, n은 0 내지 2이다); 및 -(Z')b(C6-C10)아릴(이때, b는 독립적으로 0 또는 1이고, Z'은 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이다)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 R 기의 알킬 및 아릴 잔기는 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    R1은 수소; (C1-C6)알킬; 페닐; 및 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 알킬 및 페닐 R1기는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 3개이하의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    HX는 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Ra가 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 및 벤질 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고; R은 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 메틸렌-사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 또는 4-플루오로페닐로 구성된 군에서 선택되고, R1이 3개이하의 불소로 치환되거나 비치환된 (C1-C2)알킬로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Ra가 수소; 에틸, 프로필, 이소프로필; 페닐; 벤질; 3,5-디메틸페닐 및 3,5-디메틸벤질; 4-이소프로필페닐 및 4-이소프로필벤질; 및 4-브로모페닐 및 4-브로모벤질로구성된 군에서 선택되고, R이 사이클로헥실이고, R1이 에틸인 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르인 방법.
  9. 제 5 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 1g의 유리 염기 인다졸을 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산으로 처리하여 하기 화학식 1gb의 화합물의 염을 형성하고, (b) 하기 화학식 1gb의 염을 분리 및 정제한 후 (c) 하기 화학식 1gb의 염을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨으로 구성된 군에서 선택된 수성 염기로 처리함으로써 하기 화학식 1g의 유리 염기 인다졸로 다시 전환시켜 하기 화학식 1g의 화합물을 제공함을 포함하는, 하기 화학식 1g의 유리 염기 인다졸 중간체의 취급 및 정제를 용이하게 하는 방법:
    화학식 1g
    화학식 1gb
    상기 식에서,
    R은 수소, (C1-C6)알킬, -(CH2)n(C3-C7)사이클로알킬(이때, n은 0 내지 2이다); 및 -(Z')b(C6-C10)아릴(이때, b는 독립적으로 0 또는 1이고, Z'은 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이다)로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 R 기의 알킬 및 아릴 잔기는 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    R1은 수소; (C1-C6)알킬; 페닐; 및 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 알킬 및 페닐 R1기는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 3개이하의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    HX는 브롬화수소산; 염산; 황산; 설폰산; 및 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산,벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로 구성된 군에서 선택된 산으로, 염을 제조하는데 사용되는 산을 나타내며,
    X는 상기 산의 음이온이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R은 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 메틸렌-사이클로프로필, 이소프로필, 페닐 및 4-플루오로페닐로 구성된 군에서 선택되고, R1은 3개이하의 불소로 치환되거나 비치환된 (C1-C2)알킬로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R이 사이클로헥실이고, R1이 에틸인 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 시스-4-시아노-4-(1-사이클로헥실-3-에틸-1H-인다졸-6-일)사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르인 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    산이 염산이고, 염기가 수산화나트륨인 방법.
  14. 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 이용되는 하기 화학식 1fb의 중간체:
    화학식 1
    화학식 1fb
    상기 식에서,
    Rb는 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
    R1 a는 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개이하의 치환체로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Rb가 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R1 a가 3개이하의 불소로 치환되거나 비치환된 (C1-C2)알킬인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Rb가 사이클로헥실이고, R1 a가 에틸인 화합물.
  17. 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 유용한 하기 화학식 1cb의 중간체:
    화학식 1
    화학식 1cb
    상기 식에서,
    Ra는 수소; (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 (C1-C3)알킬페닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 기는 -(C1-C4)알킬; -O(C1-C3)알킬; Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    R은 수소; (C1-C6)알킬; -(CH2)n(C3-C7)사이클로알킬(이때, n은 0 내지 2이다); 및 -(Z')b(C6-C10)아릴(이때, b는 독립적으로 0 또는 1이고, Z'은 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이고, 상기 알킬 및 아릴 잔기는 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개이상의 치환체로 치환되거나 비치환된다)로 구성된 군에서 선택되고,
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, 페닐 및 (C3-C7)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 알킬 및 페닐 기는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개이하의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    [HX]는 염산; 브롬화수소산; 황산; 설폰산; 및 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤질설폰산, p-톨루엔설폰산 및 캄포설폰산으로 구성된 군에서 선택된 지방족 및 방향족 설폰산으로부터 선택된 산으로 처리시 화학식 1cb의 화합물의 염기성 이미노 기에 의해 형성된 염을 나타낸다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    Ra가 수소, (C1-C6)알킬; 및 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되고, 이때 상기 페닐 및 벤질 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, Br 및 Cl로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고, R이 할로, 하이드록시, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 1개이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 (C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고, R1이 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 3개이하의 치환체로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고, [HX]는 브롬화수소산 또는 염산의 염을 나타내는 화학식 1cb의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Ra가 수소, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 벤질, 3,5-디메틸페닐, 3,5-디메틸벤질, 4-이소프로필페닐, 4-이소프로필벤질, 4-브로모페닐 또는 4-브로모벤질이고; R이 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고; R1이 3개이하의 불소로 치환되거나 비치환된 (C1-C2)알킬이고; HX가 염산의 염인 화학식 1cb의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    Ra가 수소, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 벤질이고, R이 사이클로헥실이고, R1이 에틸이고, [HX]는 염산의 염인 화학식 1cb의 화합물.
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