CZ350298A3

CZ350298A3 - Způsob výroby 4-kyano-4-(substituovaný indazol)cyklohexankarboxylových kyselin a meziprodukty pro tento způsob

Info

Publication number: CZ350298A3
Application number: CZ19983502A
Authority: CZ
Inventors: STéPHANE CARON
Original assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1998-11-02
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Způsob výroby 4-kyano-4-(substituovaný indazolj-cyklohexankarboxylových kyselin obecného vzorce I, při němž se (a) sloučenina obecného vzorce la, nechá reagovat s alkoholem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce RaOH a kyselinou zahrnující sloučeninu obecného vzorce HX, přičemž sloučenina obecného vzorce HX poskytuje kyselé podmínky, které vedou ke vzniku soli odpovídajícího imidátu obecného vzorce lc; a b) sloučenina obecného vzorce lc se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Description

Způsob výroby 4-kyano-4-(substituovaný indazol)cyklohexankarboxylových kyselin a meziprodukty pro tento způsob

Oblast techniky

Vynález se týká způsobů výroby komplexních organických sloučenin obsahujících heterocyklus, které vykazují biologickou, zejména terapeutickou účinnost. Vynález se zejména týká způsobů výroby cyklohexankarboxylových kyselin substituovaných v poloze para kyanoskupinou a substituovanou indazolovou skupinou, které jsou výhodné z výrobně-ekonomického hlediska.

Vynález se týká způsobu výroby řady nových indazolových analogů, které jsou selektivními inhibitory fosfodiesterasy (PDE) typu IV a produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF), a jako takové jsou užitečné při léčbě asthmatu, arthritis, bronchitis, chronické obstrukční choroby dýchacích cest, psoriasis, alergické rhinitis, dermatitis a jiných zánětlivých chorob, AIDS, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci TNF.

Dosavadní stav techniky

Od té doby, co se zjistilo, že cyklický adenosinfosfát (AMP) je intracelulárním druhým mediátorem (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265, 1960), se stala inhibice fosfodiesteras cílem pro modulaci, a v důsledku toho pro terapeutickou intervenci u řady chorobných procesů. V pozdější době byly PDE rozčleněny do určitých tříd (J. A. Beavo et al., TiPS, 11, 150, 1990) a jejich selektivní inhibice vedla ke zlepšené chemoterapii (C. D. Nicholson a M. S. Hahid, TiPS, 12, 19, 1991). Zejména se zjistilo, že inhibice PDE typu IV může vést k inhibici uvolňování mediátoru zánětu (M. W. Verghese et al., J.

Mol. Cell Cardiol., 12 (suppl. II) S 61, 1989) a relaxaci hladkého svalu dýchacích cest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. 0'Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Sloučeniny, které selektivně inhibuji PDE typu IV tím, že vykazují nízkou účinnost proti jiným typům receptoru PDE, budou tedy inhibovat uvolňování mediátorů zánětů a vyvolávat relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest bez toho, že by měly kardiovaskulární účinky nebo účinky proti krevním destičkám.

Obzvlášť užitečná třída selektivních inhibitorů PDE4 je popsána v US přihlášce č. 08/963904 podané 1. dubna 1997, která je částečně pokračovací přihláškou US prozatímní přihlášky č. 60/016861, podané 3. května 1996, která byla opuštěna, a v mezinárodní přihlášce PCT/IB97/00323, která je založena na výše uvedené prozatímní přihlášce. Mezinárodní přihlášky PCT/IB97/00323 byla podána 1. dubna 1997 a zveřejněna 13. listopadu 1997 pod číslem WO 97/42174. Obě přihlášky jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Selektivní inhibitory PDE4 z třídy popsané ve výše uvedených přihláškách je možno připravovat podle syntetických postupů popsaných v US prozatímní přihlášce č.

60/046858 podané 8. května 1997, která je nyní opuštěna a v na ní založené mezinárodní přihlášce PCT/IB98/00647, podané 28. dubna 1998 a zveřejněné v listopadu 1998 pod číslem WO 98/.... Pokud se týče přípravy indazolkarboxylových kyselin, které jsou inhibitory PDE4, jsou obě tyto přihlášky citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

V žádném z těchto dokumentů však není navržen způsob výroby, který je předmětem tohoto vynálezu.

• · · ·

7’ '^N (II)

N R alkylskupinu s 1 až 6 atomy

Do výše uvedené třídy indazolkarboxylových kyselin, které jsou selektivními inhibitory PDE4, spadají sloučeniny obecného vzorce II

RýR/· kde

R představuje vodík, uhlíku, skupinu -(CH₂)_n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2 nebo skupinu -(Z')_b-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde b nezávisle představuje číslo 0 nebo 1 a Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylové a arylové části skupin R jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny;

R-L představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina a fenylskupina ve významu R^^ jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu; a

R₂ ^a a R₂ ^b jsou nezávisle zvoleny ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku a další substituentů, s tou podmínkou, že jeden, ale nikoliv oba z R₂ ^a a R₂ ^b musí být nezávisle zvolen jako vodík; přičemž výše uvedené substituenty zahrnuj í mj. substituenty obecného vzorce Ha • · · · • · • · · · » * ·

kde přerušované čáry nezávisle představují případné jednoduché nebo dvojné vazby, ale nemohou představovat dvojnou vazbu obě současně;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Z výše popsané třídy inhibitorů PDE4 tvoří skupinu zvláště účinných sloučenin sloučeniny, kde R₂, do jehož rozsahu spadají R₂ ^a a R₂^, představuje skupinu obecného vzorce Ila, kde přerušovaná čára připojená ke kruhovému uhlíkovému atomu, k němuž je vázán R₃, představuje jednoduchou vazbu, m představuje číslo 0, R₅ představuje vodík a R₄ představuje skupinu -OH, -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃ nebo -CH₂C(O)NH₂. Z výše popsané skupiny sloučenin se dále jeví jako zvláště zajímavé sloučeniny, kde R₃ představuje kyanoskupinu, R₄ představuje skupinu -CO₂H,

R představuje cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklobutylskupinu, methylencyklopropylskupinu, isopropylskupinu, fenylskupinu nebo 4-fluorfenylskupinu, zejména sloučeniny, kde R představuje cyklohexylskupinu a Rj představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, zvláště, kde Rj představuje ethylskupinu.

Z výše popsané skupiny sloučenin jsou rovněž důležité sloučeniny, kde R₃ a R₅ jsou v cis poloze, jak je to znázorněno v obecném vzorci lib x

Rf ^Rs « ·

Mezi výše popsané sloučeniny, jimž se dává největší přednost, patří cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylová kyselina a methylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny. Tyto sloučeniny je možno znázornit vzorci líc a lid

Předmětem obecného vzorce I kde vynálezu je způsob výroby sloučenin

R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a alkylfenylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené fenylskupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, bromu a chloru;

• · · · • · · · « · * · « · · · · • · · · • · » ·

R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, a skupiny -(Z')_b-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde b nezávisle představuje číslo 0 nebo 1 a Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylové a arylové části skupin v definici R jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z halogenu, přednostně fluoru a chloru, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny;

R^ je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina a fenylskupina ve významu R^ jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu;

jehož podstata spočívá v tom, že se (a) sloučenina obecného vzorce Ia

kde R a R¹ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s alkoholem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce (Ib-A) a kyselinou zahrnující sloučeninu obecného vzorce (Ib-B)

R -OH HX d

(Ib-A) (Ib-B) kde R_a má výše uvedený význam a HX představuje kyselinu zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávajícího z methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, benzylsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny a kafrsulfonové kyseliny, přičemž sloučenina obecného vzorce HX poskytuje kyselé podmínky, které vedou ke vzniku soli odpovídajícího imidátu obecného vzorce Ic

b) sloučenina obecného vzorce Ic se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby popsaný výše, kde R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž fenylskupina a benzylskupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupinu, ethylskupiny, isopropylskupiny, methoxyskupiny, bromu a chloru; R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, methylencyklopropyl-, isopropyl-, fenyl- a 4-fluorfenylskupiny, a zejména *1 představuje cyklohexylskupinu; a R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku • · « * popřípadě substituované až třemi atomy fluoru a zejména představuje ethylskupinu. Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, kterou je ethylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.

Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

(I) i

o kde R_a, R a R¹ mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se

(Id) kde R¹ má výše uvedený význam, obecného vzorce Ie nechá reagovat s hydrazinem

H

I

N z

R nh₂ (Ie) kde R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce If

N-c .ní' (If) kde R a R¹ mají výše uvedený význam, načež se (b) sloučenina obecného vzorce If zahřívá za vzniku indazolu obecného vzorce Ig r'

Ί >

kde R a R mají výše uvedený význam, nacez se (c) indazol obecného vzorce Ig nechá reagovat s cyklohexan-1,4-dikarbonitrilem obecného vzorce Ih

CN č

CN za vzniku sloučeniny obecného vzorce la (Ih)

(la) η

kde R a R mají výše uvedený význam, nacez se (d) sloučenina obecného vzorce la nechá reagovat se alkoholem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce (Ib-A) a kyselinou zahrnující sloučeninu obecného vzorce (Ib-B)

R —OH HX d (Ib-A) (Ib-B) kde R_a má výše uvedený význam a HX představuje kyselinu zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávají• * čího z methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, benzylsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny a kafrsulfonové kyseliny, přičemž sloučenina obecného vzorce HX poskytuje kyselé podmínky, které vedou ke vzniku soli odpovídajícího imidátu obecného vzorce Ic

(Ic) ^R,V

NH a (e) sloučenina obecného vzorce Ic se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Dále je předmětem vynálezu výše popsaný způsob výroby, kde R představuje cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, methylencyklopropyl-, isopropyl-, fenyl- nebo 4-fluorfenylskupinu, zejména cyklohexylskupinu; a R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru, zejména ethylskupinu.

Dále je předmětem vynálezu ještě způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I, kterou je ethylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.

Ještě dalším předmětem vynálezu je způsob zlepšování manipulačních vlastností a purifikace volné báze indazolového meziproduktu obecného vzorce Ig

(ig)

R • ·

• « kde R a R¹ mají výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) indazol obecného vzorce Ig ve formě volné báze nechá reagovat s kyselinou zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávajícího z methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, benzylsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny a kafrsulfonové kyseliny, za vzniku soli sloučeniny obecného vzorce Ig² r'

kde HX má výše uvedený význam a označuje kyselinu, jíž bylo použito pro přípravu soli, přičemž X představuje anion této kyseliny;

(b) sůl obecného vzorce Ig² oddělí a purifikuje, načež se (c) sůl obecného vzorce Ig² převede zpět na indazolovou volnou bázi obecného vzorce Ig reakcí s vodnou bází zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného a hydrogenuhličitanu draselného, přednostně hydroxidu sodného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ig.

Předmětem vynálezu jsou také nové meziprodukty, které jsou užitečné při výše uvedených způsobech výroby sloučenin obecného vzorce I. První skupina těchto nových * ♦ · * « · * » meziproduktů tvoří podtřídu meziproduktů obecného vzorce If popsaných výše a je možno ji vyjádřit obecným vzorcem If² kde

R^ je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny; a

R¹a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z trifluormethylskupiny , fluoru a chloru.

V přednostním provedení Rj^ představuje cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, fenyl- nebo 4-fluorfenylskupinu a R¹a představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru. Nejvýhodněji R^ představuje cyklohexylskupinu a R¹a představuje ethylskupinu.

Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny z druhé skupiny nových meziproduktů, které jsou užitečné při způsobech výroby sloučenin obecného vzorce I. Touto druhou skupinou nových meziproduktů je v podstatě třída meziproduktů obecného vzorce Ic uvedeného výše, přičemž však tyto meziprodukty navíc zahrnují výše uvedené sloučeniny, které nejsou ve formě HX solí. Tato druhá skupina nových p

meziproduktů tedy odpovídá obecnému vzoci Ic kde

R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a alkylfenylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené fenylskupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, bromu a chloru;

R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, a skupiny -(Z^^-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde b nezávisle představuje číslo 0 nebo 1 a Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylové a arylové části skupin v definici R jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z halogenu, přednostně fluoru a chloru, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny;

R-, je zvolen ze souboru v podstata sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl- 14 skupiny a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina a fenylskupina jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu; a [HX] představuje skupinu případné soli vytvořené s bázickou iminoskupinou sloučeniny obecného vzorce Ic² reakcí této sloučeniny s kyselinou zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávajícího z methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, benzylsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny a kafrsulfonové kyseliny, přednostně reakcí s kyselinou chlorovodíkovou.

V přednostním provedení meziproduktů obecného vzorce Ic² je R_a zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž uvedená fenylskupina a benzylskupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, isopropylskupiny, methoxyskupiny, bromu a chloru; R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluorme*1 thylskupiny; R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substi« ·

tuované až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z trifluormethylskupiny, fluoru a chloru; a [HX] představuje skupinu soli s kyselinou bromovodíkovou nebo chlorovodíkovou.

V ještě výhodnějším provedení v meziproduktech obecného vzorce Ic² je Ra zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, ethyl-, propyl-, isopropyl-, fenyl-, benzyl-, 3,5-dimethylfenyl-, 3,5-dimethylbenzyl-, 4-isopropylfenyl-, 4-isopropylbenzyl-, 4-bromfenyl- a 4-brombenzylskupiny; R přestavuje cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, fenyl- nebo 4-fluorfenylskupinu; R¹ představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomy fluoru; a [HX] představuje skupinu soli s kyselinou chlorovodíkovou. V nejvýhodnějším provedení v meziproduktech obecného vzorce Ic² Ra představuje vodík, ethyl-, propyl-, isopropylbenzyl-, 4-isopropylfenyl- nebo 4-brom1 benzylskupmu; R představuje cyklohexylskupmu; R přestavuje ethylskupinu a [HX] představuje skupinu soli s kyselinou chlorovodíkovou.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I popsané výše jsou znázorněny v bezprostředně následujícím obecném schématu I a objasněny dále.

• ·

- 16 Schéma I

Při postupu podle tohoto schématu se výchozí sloučenina obecného vzorce Id nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce Ie a produkt obecného vzorce If se in šitu, bez izolace, zahřívá za vzniku indazolu obecného vzorce Ig, který se dále nechá reagovat s dikyanocyklohexanem vzorce Ih za vzniku kyanoanalogu výše popsané přednostní sloučeniny obecného vzorce Ic.

Ve stupni 1 postupu podle schématu I se sloučenina obecného vzorce Id nechá reagovat s derivátem hydrazinu obecného vzorce Ie a kyselinou, přednostně octanem amoným, v rozpouštědle, jako heptanu, tetrahydrofuranu, xylenech, toluenu nebo mesitylenu nebo směsi dvou nebo více takových rozpouštědel, přednostně toluenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce If. Vznik meziproduktu obecného vzorce If • ·

byl pozorován pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, obvykle se však sloučenina obecného vzorce If z reakční směsi neodděluje ani neizoluje. Když se tedy reakční směs zpracovává in šitu ve stupni 2, podrobí se zahřívání na asi 75 až asi 200°C, aby se dosáhlo vytvoření indazolového kruhu. Když se však má izolovat meziprodukt obecného vzorce If, reakční směs se zahřívá na asi 20 až asi 90°C.

Ve stupni 2 postupu podle schématu I se směs obsahující sloučeninu obecného vzorce If zahřívá na teplotu od asi 75 do asi 200, přednostně od asi 90 do asi 120°C, po dobu asi 2 až 48 hodin, přednostně po dobu 12 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ig. Indazolové jádro sloučeniny obecného vzorce I se tedy vytvoří uzavřením kruhu v meziproduktu obecného vzorce If. Při vzniku tohoto kruhu zůstává zachováno uspořádání substituentů R a R¹, což je možno ilustrovat následujícím dílčím schématem IA, v němž se za účelem znázornění stupňů 1 a 2 ze schématu I používá přednostních významů R a Rj.

Schéma IA

H

Alternativně je stupeň 1 postupu podle schématu I možno provádět za použití soli derivátu hydrazinu, jako hydrochloridové, hydrobromidové, methansulfonátové, toluen18 sulfonátové nebo oxalátové soli této sloučeniny, přednostně methansulfonátové soli, která se nechá reagovat s bází, jako octanem sodným nebo draselným, v rozpouštědle, jako heptanu, tetrahydrofuranu, xylenech, toluenu nebo mesitylenu, nebo směsi dvou nebo více takových rozpouštědel, přednostně v toluenu.

Ve stupni 3 postupu podle schématu I se sloučenina obecného vzorce Ig nechá reagovat se sloučeninou vzorce Ih za přítomnosti báze, jako bis(trimethylsilyl)amidu lithného, bis(trimethylsilyl)amidu sodného, bis(trimethylsilyl)amidu draselného (KHMDS), diisopropylamidu lithného nebo lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidinu. Tyto báze jsou selektivní a umožní, aby se cyklohexan-1,4-dikarbonitril vzorce Ih v dostatečně vysoké míře adoval na R- a R¹-substituovaný indazol obecného vzorce Ig vytěsněním atomu fluoru z indazolu obecného vzorce Ig, zatímco obě karbonitrilové funkční skupiny zůstávají zachovány. Tato reakce se přednostně provádí za použití bis(trimethylsilyl)amidu draselného v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, toluenu nebo xylenech, přednostně toluenu, při teplotě od asi 25 do asi 125°C, přednostně při asi 100°C, po dobu 1 hodiny až 15 hodin, přednostně po dobu asi 5 hodin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia.

Ve stupni 4 postupu podle schématu I se sloučenina obecného vzorce Ia nechá reagovat s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou trifluormethansulfonovou, přednostně kyselinou chlorovodíkovou, v rozpouštědle/reakčním činidle obecného vzorce Ib, tj. R_a-OH, kde R_a má výše uvedený význam, například přestavuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako příklady sloučenin obecného vzorce Ib je možno uvést methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol, přednostně ethanol. Tato reakce se provádí při teplotě od 0 do

50°C, přednostně při teplotě okolí (20 až 25°C) po dobu 1 až 48 hodin, přednostně po dobu asi 14 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce lc. Sloučeninu obecného vzorce lc obvykle není nutno oddělovat nebo izolovat z reakční směsi.

Ve stupni 5 postupu podle schématu I se sloučenina obecného vzorce lc nechá reagovat s vodou (tedy se hydrolyzuje) v rozpouštědle, jako toluenu, ethylacetátu, diisopropyletheru, methylterc.butyletheru nebo dichlormethanu, přednostně toluenu. Tato reakce se provádí při teplotě do asi 0 do asi 50°C, přednostně při teplotě okolí (20 až 25°C) po dobu 1 až 24 hodin, přednostně po dobu 8 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.

Konkrétní verze syntézy podle výše uvedeného schématu I prováděná za použití reakčních činidel, která jsou vhodná pro získání přednostní sloučeniny cyklohexankarboxylové kyseliny chráněné v podobě ethylesteru, je ilustrována v následujícím schématu II.

- 20 Schéma II

V následujícím schématu III je znázorněn postup usnadňující zpracování a purifikaci indazolového meziproduktu obecného vzorce Ig popsaného výše v souvislosti se schématem I. Ve stupni 1 postupu podle schématu III se indazol obecného vzorce Ig nechá reagovat s kyselinou zvolenou ze souboru sestávajícího v podstatě z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové, alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny benzylsulfonové, kyseliny p-to• · · luensulfonové a kyseliny kafrsulfonové, přednostně s kyselinou bromovodíkovou, v rozpouštědle, jako toluenu, xylenech, kyselině octové nebo ethylacetátu, přednostně toluenu. Tato reakce se provádí při teplotě od 0°C do teploty okolí (20 až 25°C), přednostně při teplotě okolí, za vzniku soli sloučeniny obecného vzorce Ig², kde HX má výše uvedený význam a představuje kyselinu, jíž bylo použito pro přípravu soli, přičemž X představuje anion této kyseliny. Sůl je možno oddělovat a čistit postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru. Ve stupni 2 postupu podle schématu III se sůl převede zpět na volnou bázi. V tomto stupni se sůl sloučeniny obecného vzorce Ig² nechá reagovat s vodnou bází, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, uhličitanem sodným, hydrogenuhličitanem sodným, uhličitanem draselným nebo hydrogenuhličitanem draselným, přednostně hydroxidem sodným, v rozpouštědle, jako hexanu, toluenu, dichlormethanu, diisopropyletheru, methylterc.butyletheru nebo ethylacetátu, přednostně toluenu. Tato reakce se provádí při teplotě od 0C do teploty okolí (20 až 25°C), přednostně při teplotě okolí, po dobu 5 minut až 1 hodiny, přednostně po dobu asi 20 minut, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Ig.

Schéma III

Sloučeniny obecných vzorců I až li¹ mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních formách. Diastereomerní směsi je možno rozdělovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně chemických odlišností za použití postupů • fe • fefefe

dobře známých odborníkům v tomto oboru. Jako příklady takových postupů lze uvést chromatografií a frakční krystalizaci. Enantiomery je možno rozdělovat tak, že se enantiomerní směs reakcí s vhodnou opticky aktivní sloučeninou, například alkoholem, převede na diastereomerní směs, diastereomery se rozdělí a jednotlivé diastereomery se převedou, například hydrolýzou, na odpovídající čisté enantiomery. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá použití všech takových isomerů, včetně diastereomerních směsi a čistých enantiomerů.

Sloučeniny obecných vzorců I až li¹, které mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože takové soli musí být pro podávání savcům farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu obecného vzorce I až li¹ z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se poté reakcí s alkalickým činidlem snadno převede zpět na volnou bázi. Volná báze se následně převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravovat tak, že se bázická sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou sůl lze také vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem vhodné minerální nebo organické kyseliny.

Sloučeniny obecných vzorců I až li¹, které mají kyselou povahu, jsou schopné tvořit soli s bázemi obsahujícími různé kationty. Přestože takové soli musí být pro podávání savci farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu obecného vzorce I až li¹ z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která

se poté jednoduše převede zpět na volnou bázi. Při tom se používá postupu popsaného výše pro převádění farmaceuticky nevhodných adičních solí s kyselinami na farmaceuticky přijatelné soli. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné, soli s aminy a soli draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými postupy.

Chemické báze, kterých se používá jako činidel při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu jsou báze, s nimiž kyselé sloučeniny obecných vzorců I až li² tvoří netoxické soli. Jako příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli s farmakologicky vhodnými kationty, jako kationty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a různé amoniové kationty. Soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi je možno snadno připravovat tak, že se kyselá sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené báze ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla (přednostně za sníženého tlaku) se získá požadovaná sůl. Alternativně je takové soli také možno připravovat tak, že se smísí roztok kyselé sloučeniny v nižším alkanolu s roztokem požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se reakčních činidel přednostně používá ve stechiometrických množstvích, aby se zajistila úplnost reakce a maximalizace výtěžků požadovaného konečného produktu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příkladv provedení vynálezu

Příklad 1 l-Cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazol

K roztoku l-(2,4-difluorfenyl)propan-l-onu (21,29 g, 125,1 mmol) v toluenu (120 ml) se přidá octan sodný (26,75 g, 326,1 mmol) a methansulfonát cyklohexylhydrazinu (34,0 g, 163 mmol). Reakční směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku za použití Dean-Starkova odlučovače, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do ÍM kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Toluenová vrsta se oddělí, promyje vodou (75 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (75 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 30,07 g l-cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazolu (výtěžek 98 %).

¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,33 (t, 3, J = 7,7), 1,35 - 1,44 (m, 2), 1,47 - 1,96 (m, 8), 2,93 (q, 2, J = 7,7 (, 4,14 4,22 (m, 1), 6,81 (dt, 1, J = 8,9, 2,1), 6,99 (dd, 1, J = 9,8, 2,1), 7,40 (ddd, 1, J = 8,7, 5,2, 0,4). ¹³C NMR (100 MHz, CDC13): δ 13,97, 20,53, 25,37, 25,84, 32,32, 58,18, 94,77 (d, J = 27,4), 109,11 (d, J = 26,0), 119,38, 121,75 (d, J = 11,5), 139,89 (d, J = 13,0), 146,61, 161,95 (d, J = 242). IR: 2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 825 cm^-1. Analýza pro C₁₅H₁₉FN₂: vypočteno: C 73,14, H 7,77, N 11,37, nalezeno: C 73,33, H 7,90, N 11,46

9 9 99 9 • 9

Příklad 2

1-(l-Cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexan-1,4-dikarbonitril

K roztoku l-cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazolu (1,50 g, 6,09 mmol) a cyklohexan-1,4-dikarbonitrilu (3,27 g, 24,4 mmol) v toluenu (15 ml) se přidá bis(trimethyl)silylamid draselný (1,82 g, 9,12 mmol). Reakční směs se za míchání zahřívá na 100°C, ochladí na teplotu místnosti a nalije do 1M kyseliny chlorovodíkové (15 ml). Vrstvy se rozdělí a organický extrakt se zkoncentruje. Surový produkt se 20 minut míchá ve 20% ethylacetátu v hexanech (15 ml). Pevná látka se odfiltruje (regeneruje se 1,1 g cyklohexan-1,4-dikarbonitrilu) . Filtrát se zkoncentruje na surový olej. Za účelem charakterizace se purifikují diastereomery (chromatografií na silikagelu (125 g) za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla). Získá se 1,69 g izolovaného produktu (výtěžek 77 %). Diastereomer s vyšší hodnotou Rf: ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,37 (t, 3,

J = 7,7), 1,24 - 1,78 (m, 4), 1,92 - 2,10. (m, 6), 2,19 - 2,35 (m, 8), 2,98 (q, 2, J = 7,7), 3,25 - 3,17 (m, 1),

4,30 - 4,39 (m, 1), 7,19 (dd, 1, J = 8,5, 1,7), 7,51 (d, 1,

J = 0,8), 7,71 (d, 1, J = 8,5). ¹³C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 14,07, 20,60, 25,34, 25,79, 25,92, 32,61, 33,36, 44,30,

57,66, 105,92, 117,04, 121,00, 121,52, 121,79, 122,09, 137,33, 139,54, 146,41. IR 2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238, 1049, 803 cm . Analýza pro ^C25^H28^N4^: vypočteno:

C 76,63, H 7,83, N 15,54, nalezeno: C 76,69, H 7,78, N 15,65 •9 9999

Diastereomer s nižší hodnotou Rf: ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1,36 (t, 3, J = 7,7), 1,42 - 1,53 (m, 2), 1,74 - 1,82 (m,

2), 1,89 - 2,08 (m, 8), 2,17 - 2,34 (m, 6), 2,58 (tt, 1, J = 12,2, 3,5), 2,97 (q, 2, J = 7,7), 4,28 - 4,36 (m, 1), 7,09 (dd, 1, J = 8,5, 1,7), 7,49 (d, 1, J = 1,0), 7,69 (d, 1, J = 8,5). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃): δ 14,02, 20,57, 25,32,

25,81, 27,07, 27,27, 32,57, 36,04, 43,63, 57,75, 106,05, 116,65, 121,17, 121,50, 122,13, 137,17, 139,54, 146,38. IR: 2935, 2231, 1620, 1447, 1211, 1061, 807 cm^-1. Analýza pro ^C25^H28^N4^{: v}YP°čteno: C 76,63, H 7,83, N 15,54, nalezeno: C 76,52, H 7,95, N 15,37

Příklad 3

Ethylester 4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny

Roztokem 1-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexan-1,4-dikarbonitrilu (2,58 g, 7,16 mmol) v ethanolu (35 ml) se 20 minut vede proud plynného chlorovodíku.

Reakční směs se 20 minut míchá a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. K surovému produktu se přidá toluen (20 ml) a voda (20 ml). Výsledná směs se 8 hodin míchá. Vrstvy se rozdělí a toluenová vrstva se zkoncentruje na surovou pěnu.

Za účelem charakterizace se chromatografií na silikagelu • · • · · · · · * ·«·· ···· <> · · · · · · (125 g) za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1 izolují diastereomery (2,37 g izolovaného produktu, výtěžek 81 %). Diastereomer s vyšší hodnotou Rf: NMR (400

MHz, CDC1₃): δ 1,28 (t, 3, J = 7,1), 1,36 (t, 3, J = 7,7), 1,43 - 1,56 (m, 2), 1,74 - 1,77 (m, 2), 1,93 - 2,10 (m, 10), 2,20 - 2,24 (m, 2), 2,31 (d, 2, J = 12,9), 2,30 (tt, 1, J = 12,2, 3,5), 2,95 (q, 2, J = 7,7), 4,15 (q, 2, J = 7,1), 4,29 - 4,37 (m, 1), 7,13 (d, 1, J = 8,5), 7,52 (s, 1), 7,68 (d,

1, J = 8,5). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 14,06, 14,23,

20,62, 25,35, 25,81, 26,20, 32,57, 36,77, 42,15, 44,27,

57.67, 60,63, 106,08, 116,96, 121,22, 121,95, 122,19,

138,23, 139,61, 146,31, 174,30. Analýza pro C₂₅H₃₃BrN₃O₂; C

73.68, H 8,15, N 10,31, nalezeno: C 73,58, H 8,28, N 10,38. Diastereomer s nižší hodnotou Rf: teplota tání 89 až 91°C l-H NMR (400 MHZ, CDC1₃): δ 1,26 (t, 3, J = 7,1), 1,33 (t, 3, J = 7,7), 1,40 - 1,54 (m, 2), 1,71 - 1,78 (m, 2), 1,89 2,19 (m, 13), 2,23 - 2,31 (m, 2), 2,94 (q, 2, J = 7,7), 4,17 (q, 2, J = 7,1), 4,26 - 4,33 (m, 1), 7,10 (d, 1, J = 8,5), 7,47 (s, 1), 7,64 (d, 1, J = 8,5). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃): δ 14,07, 14,29, 24,71, 25,35, 25,80, 32,58, 33,74, 37,57, 44,26, 57,59, 60,59, 106,05, 117,26, 212,16, 121,85, 122,61, 138,42, 139,60, 146,27, 174,47. Analýza pro C₂₅H₃₃BrN₃O₂: vypočteno: C 73,68, H 8,15, N 10,31, nalezeno: C 73,62, H 8,53, N 10,30.

Příklad 4

Hydrobromid l-cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazolu

l-Cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazol (2,00 g, 8,12 nunol) se rozpustí v toluenu (20 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá kyselina bromovodíková (1,62 ml 30% roztoku v kyselině octové). Reakční roztok se 30 minut míchá při teplotě místnosti, zkoncentruje na nízký objem a přidá se k ní ethylacetát (10 ml). Pevná látka se odfiltruje a promyje dalším ethylacetátem (10 ml). Získá se hydrobromid 1-cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazolu (1,46 g, výtěžek 55 %) ve formě oranžové pevné látky. ^H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1,22 (t, 3, J = 7,7), 1,38 - 1,45 (m, 2), 1,60 - 1,83 (m,

8), 2,83 (q, 2, J = 7,7), 4,36 - 4,43 (m, 1), 6,85 - 6,90 (m, 1), 4,47 (dd, 1, J = 10,3, 1,7), 7,68 (dd, 1, J = 8,8, 5,3). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-dg): δ 13,98, 20,26, 25,44, 25,49, 32,52, 56,80, 95,64 (d, J = 27,5), 109,32 (d, J = 26,0), 119,23, 122,38 (d, J = 11,5), 140,02 (d, J = 13,0), 146,11, 161,795 (d, J = 241)

Příklad 5 l-Cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazol

K hydrobromidu l-cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazolu (0,440 g, 1,34 mmol) se přidá IM vodný hydroxid sodný (10 ml) a toluen (10 ml). Dvoj fázová směs se 1 hodimu míchá a rozdělí se vrstvy. Vodná vrstva se reextrahuje toluenem (10 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na l-cyklohexyl-3-ethyl-6-fluor-lH-indazol (0,310 g, výtěžek 94 %). NMR (CDC1₃): δ 1,33 (t, 3, J = 7,7), 1,35 - 1,44 (m, 2), 1,47 - 1,96 (m,

8), 2,93 (q, 2, J = 7,7), 4,14 - 4,22 (m, 1), 6,81 (dt, 1, J = 8,9, 2,1), 6,99 (dd, 1, J = 9,8, 2,1), 7,40 (ddd, 1, J = 8,7, 5,2, 0,4). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃): δ 13,97, 20,53, 25,37, 25,84, 32,32, 58,18, 94,77, (d, J = 27,4), 109,11 (d, J = 26,0), 119,38, 121,75 (d, J = 11,5), 139,89 (d, J = 13,0), 146,61, 161,95 (d, J = 242)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby 4-kyano-4-(substituovaný indazol)cyklohexankarboxylových kyselin obecného vzorce I kde

R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a alkylfenylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkyiové části, přičemž uvedené fenylskupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, bromu a chloru;

R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, a skupiny -(Z')_b-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde b nezávisle představuje číslo 0 nebo 1 a Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkyiové a arylové části skupin v definici R jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až • · · · · • # · » · · ♦ » · • *

5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny;

R^ je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vo díku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsku piny a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina a fenylskupina ve významu R^ jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu;

vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce Ia (Ia) kde R a R¹ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s alkoholem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce (Ib-A) a kyselinou zahrnující sloučeninu obecného vzorce (Ib-B)

R_a-OH HX (Ib-A) (Ib-B) kde R_a má výše uvedený význam a HX představuje kyselinu zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávajícího z methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, benzylsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny a kafrsulfonové kyseliny, přičemž sloučenina obecného vzorce HX poskytuje kyselé podmínky, které vedou ke vzniku soli odpovídajícího imidátu obecného vzorce lc

b) sloučenina obecného vzorce lc se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž fenylskupina a benzylskupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupinu, ethylskupiny, isopropylskupiny, methoxyskupiny, bromu a chloru; R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z čyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, methylencyklopropyl-, isopropyl-, fenyl- a 4-fluorfenylskupiny; a R¹ je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituované až třemi atomy fluoru.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, ethylskupiny, propylskupiny, isopropylskupiny, fenylskupiny, benzylskupiny, 3,5-dimethylfenylskupiny, 3,5-dimethylbenzylskupiny, 4-isopropylfenylskupiny, 4-isopropylbenzylskupiny, 4-bromfenylskupiny a 4-brombenzylskupiny; R představuje cyklohexylskupinu a R¹ představuje ethylskupinu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že sloučeninou obecného vzorce I je ethylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.
5. Způsob výroby 4-kyano-4-(substituovaný indazol)cyklohexankarboxylových kyselin obecného vzorce I kde

R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a alkylfenylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené fenylskupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s l až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, bromu a chloru;

R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, a skupiny -(Z')_b-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde b nezávisle představuje číslo 0 nebo 1 a Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylové a arylové části skupin v definici R jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího • · z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny;

Rj je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vo díku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylsku piny a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina a fenylskupina ve významu R-j^ jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu;

vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce Id xX^r’ ^<ia) kde R¹ má výše uvedený význam, nechá reagovat s hydrazinem obecného vzorce Ie

H

N (Ie)

R^Z NH₂ kde R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce If

H

NN (If)

R¹

F' T kde R a R¹ mají výše uvedený význam, načež se (b) sloučenina obecného vzorce lf zahřívá za vzniku indazolu obecného vzorce Ig

R’ dg) kde R a R¹ mají výše uvedený význam, načež se (c) indazol obecného vzorce Ig nechá reagovat s cyklohexan-1,4-dikarbonitrilem obecného vzorce Ih

CN (Ih)

CN za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia (Ia) kde R a R¹ mají výše uvedený význam, načež se (d) sloučenina obecného vzorce Ia nechá reagovat s alkoholem zahrnujícím sloučeninu obecného vzorce (Ib-A) a kyselinou zahrnující sloučeninu obecného vzorce (Ib-B)

R -OH HX

a.

(Ib-A) (Ib-B) kde R_a má výše uvedený význam a HX představuje kyselinu zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, • · kyseliny sulfonové a alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávajícího z methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, benzylsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny a kafrsulfonové kyseliny, přičemž sloučenina obecného vzorce HX poskytuje kyselé podmínky, které vedou ke vzniku soli odpovídajícího imidátu obecného vzorce lc (lc) (e) sloučenina obecného vzorce lc se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž fenylskupina a benzylskupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupinu, ethylskupiny, isopropylskupiny, methoxyskupiny, bromu a chloru; R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-,. methylencyklopropyl-, isopropyl-, fenyl- a 4-fluorfenylskupiny; a R¹ je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituované až třemi atomy fluoru.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, ethylskupiny, propylskupiny, isopropylsku37 piny, fenylskupiny, benzylskupiny, 3,5-dimethylfenylskupiny, 3,5-dimethylbenzylskupiny, 4-isopropylfenylskupiny, 4-isopropylbenzylskupiny, 4-bromfenylskupiny a 4-brombenzylskupiny; R představuje cyklohexylskupinu a R¹ představuje ethylskupinu.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že sloučeninou obecného vzorce I je ethylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.
9. Způsob zlepšování manipulačních vlastností a purifikace volné báze indazolového meziproduktu obecného vzorce Ig kde r’ dg)

R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_n-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, a skupiny -(Zj^-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde b nezávisle představuje číslo 0 nebo 1 a Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylové a arylové části skupin v definici R jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny; a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina a fenylskupina ve významu R-j^ jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu;

vyznačující se tím, že se (a) indazol obecného vzorce Ig ve formě volné báze nechá reagovat s kyselinou zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávajícího z methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, benzylsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny a kafrsulfonové kyseliny, za vzniku soli sloučeniny obecného vzorce Ig²

R’ kde HX má výše uvedený význam a označuje kyselinu, jíž bylo použito pro přípravu soli, přičemž X představuje anion této kyseliny;

O (b) sůl obecného vzorce Ig oddělí a purifikuje, načež se (c) sůl obecného vzorce Ig převede zpět na indazolovou volnou bázi obecného vzorce Ig reakcí s vodnou bází zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z hydroxidu • · sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného a hydrogenuhličitanu draselného, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ig.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajího z cyklohexylskupiny, cyklopentylskupiny, cyklobutylskupiny, methylencyklopropylskupiny, isopropylskupiny, fenylskupiny a 4-f luorf enylskupiny, a R^ je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 3 atomy fluoru,
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že R představuje cyklohexylskupinu a R¹ představuje ethylskupinu.
12. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í m , že sloučeninou obecného vzorce I je ethylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny.
13. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t i m , že kyselinou je kyselina chlorovodíková a bází je hydroxid sodný.
14. Meziprodukty užitečné při výrobě sloučenin obecného vzorce I

O kterými jsou sloučeniny obecného vzorce If (I) (If ²) kde

Rk je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny; a

R _a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z trifluormethylskupiny , fluoru a chloru.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R^ představuje cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, fenyl- nebo 4-fluorfenylskupinu a R^_a představuje alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až třemi atomy fluoru.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde R^ představuje cyklohexylskupinu a R¹ představuje ethylskupinu.
17. Meziprodukty užitečné při výrobě sloučenin íbecného vzorce I

O (I) • · • · kterými jsou sloučeniny obecného vzorce Ic kde

R,0

R

N

NH je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a alkylfenylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž uvedené fenylskupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, skupiny -O-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, bromu a chloru;

je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny -(CH₂)_n~cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kde n představuje číslo 0 až 2, a skupiny -(Z^^-aryl se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, kde b nezávisle představuje číslo 0 nebo 1 a Z' představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylové a arylové části skupin v definici R jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substítuenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny;

je zvolen ze souboru v podstata sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž alkylskupina a fenylskupina jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, trifluormethylskupiny a halogenu; a [HX] představuje skupinu případné soli vytvořené s bázickou iminoskupinou sloučeniny obecného vzorce Ic reakci teto sloučeniny s kyselinou zvolenou ze souboru v podstatě sestávajícího z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny sulfonové a alifatických a aromatických sulfonových kyselin zvolených ze souboru v podstatě sestávajícího z methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny, benzylsulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny a kafrsulfonové kyseliny.
18. Sloučenina podle nároku 17, kde ve vzorci Ic

R_a je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny a benzylskupiny, přičemž uvedená fenylskupina a benzylskupina jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru v podstatě sestávajícího z methylskupiny, ethylskupiny, isopropylskupiny, methoxyskupiny, bromu a chloru; R je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z cykloalkylskupiny se 3 až. 7 atomy uhlíku a fenylskupiny popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a trifluormethylskupiny; R¹ je zvolen ze souboru v podstatě sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z trifluormethylskupiny, fluoru • 9 9 9 9 9

9 9 9

9 9 99

9 9

9 ·

- 43 - .......

a chloru; a [HX] představuje skupinu soli s kyselinou bromovodíkovou nebo chlorovodíkovou.
19. Sloučenina podle nároku 18, kde ve vzorci Ic²R_a představuje vodík, ethyl-, propyl-, isopropyl-, fenyl-, benzyl-, 3,5-dimethylfenyl-, 3,5-dimethylbenzyl-, 4-isopropylfenyl-, 4-isopropylbenzyl-, 4-bromfenyl- a 4-brombenzylskupinu; R přestavuje cyklohexyl-, cyklopentyl-, cyklobutyl-, fenyl- nebo 4-fluorfenylskupinu; R¹ představuj alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku popřípadě substituovanou až 3 atomy fluoru; a [HX] představuje skupinu soli s kyselinou chlorovodíkovou.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde ve vzorci Ic²V nejvýhodnějším provedení v meziproduktech R_a představuje vodík, ethyl-, propyl-, isopropyl- nebo benzylskupinu;

R představuje cyklohexylskupinu; R¹ přestavuje ethylskupinu a [HX] představuje skupinu soli s kyselinou chlorovodíkovou