JP3029424B2 - Ｐｄｅ４阻害剤として有用な４−シアノ−４−（置換インダゾール）シクロヘキサン−カルボン酸類を製造する改良法 - Google Patents
Ｐｄｅ４阻害剤として有用な４−シアノ−４−（置換インダゾール）シクロヘキサン−カルボン酸類を製造する改良法Info
- Publication number
- JP3029424B2 JP3029424B2 JP10308872A JP30887298A JP3029424B2 JP 3029424 B2 JP3029424 B2 JP 3029424B2 JP 10308872 A JP10308872 A JP 10308872A JP 30887298 A JP30887298 A JP 30887298A JP 3029424 B2 JP3029424 B2 JP 3029424B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- essentially
- acid
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
- C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生物学的活性、さらに
特に、治療学的活性を有する複雑なヘテロ環含有有機化
合物を製造するための方法の分野に入る。さらに詳しく
は、本発明は、製造上の経済的な利点を有するシアノお
よび（置換）インダゾール基によってパラ−置換された
シクロヘキサンカルボン酸類を製造するための改良法の
分野に入る。
特に、治療学的活性を有する複雑なヘテロ環含有有機化
合物を製造するための方法の分野に入る。さらに詳しく
は、本発明は、製造上の経済的な利点を有するシアノお
よび（置換）インダゾール基によってパラ−置換された
シクロヘキサンカルボン酸類を製造するための改良法の
分野に入る。
【０００２】本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤ
Ｅ）タイプＩＶおよび腫瘍表皮壊死症因子（ＴＮＦ）の
生産の選択的阻害剤であり、そのようなものとして、ぜ
ん息、関節炎、気管支炎、慢性的な閉塞性気道疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびその他の炎症性疾
患、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックならびにＴＮＦの生産
を含むその他の疾患の治療に有用な一連の新規インダゾ
ール類縁体を製造する改良法に関する。
Ｅ）タイプＩＶおよび腫瘍表皮壊死症因子（ＴＮＦ）の
生産の選択的阻害剤であり、そのようなものとして、ぜ
ん息、関節炎、気管支炎、慢性的な閉塞性気道疾患、乾
癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎およびその他の炎症性疾
患、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックならびにＴＮＦの生産
を含むその他の疾患の治療に有用な一連の新規インダゾ
ール類縁体を製造する改良法に関する。
【０００３】
【従来の技術】環状のアデノシンリン酸塩（ＡＭＰ）が
細胞内第２のメッセンジャーであることが認識され［E.
W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol. Rev., 1
2, 265(1960)］て以来、ホスホジエステラーゼの阻害
は、調節のための標的であり、したがって、病気過程の
ある範囲において治療学的な介在の標的であり続けた。
さらに最近では、ＰＤＥの明瞭な類が認識され［J. A.
Beavo et al., TiPS, 11,150, (1990）］、それらの選
択的な阻害が、薬剤療法の改良をもたらした[C. D.Nich
olson, M. S. Hahid, TiPS, 12, 19 (1991)]。さらに詳
しくは、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は、炎症性メディエイ
タ放出[M. W. Verghese et al., J. Mol.Cell Cardio
l., 12 (Supp. II), S61. (1989)］、および、気道平滑
筋の弛緩［T. J. Torphy in “Directions for New Ant
i-Asthma Drugs" eds. S. R. O'Donnell and C. G. A.
Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag］の阻害をもた
らすことが認識されてきた。かくして、他のＰＤＥレセ
プタータイプに対して低レベルの活性を示すことにより
ＰＤＥタイプＩＶを選択的に阻害する化合物は、炎症性
メディエイタの放出を阻害し、心臓血管効果または抗血
小板物質効果を生ずることなく、気道平滑筋を弛緩す
る。
細胞内第２のメッセンジャーであることが認識され［E.
W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol. Rev., 1
2, 265(1960)］て以来、ホスホジエステラーゼの阻害
は、調節のための標的であり、したがって、病気過程の
ある範囲において治療学的な介在の標的であり続けた。
さらに最近では、ＰＤＥの明瞭な類が認識され［J. A.
Beavo et al., TiPS, 11,150, (1990）］、それらの選
択的な阻害が、薬剤療法の改良をもたらした[C. D.Nich
olson, M. S. Hahid, TiPS, 12, 19 (1991)]。さらに詳
しくは、ＰＤＥタイプＩＶの阻害は、炎症性メディエイ
タ放出[M. W. Verghese et al., J. Mol.Cell Cardio
l., 12 (Supp. II), S61. (1989)］、および、気道平滑
筋の弛緩［T. J. Torphy in “Directions for New Ant
i-Asthma Drugs" eds. S. R. O'Donnell and C. G. A.
Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag］の阻害をもた
らすことが認識されてきた。かくして、他のＰＤＥレセ
プタータイプに対して低レベルの活性を示すことにより
ＰＤＥタイプＩＶを選択的に阻害する化合物は、炎症性
メディエイタの放出を阻害し、心臓血管効果または抗血
小板物質効果を生ずることなく、気道平滑筋を弛緩す
る。
【０００４】選択的なＰＤＥ阻害剤の特に有用な類は、
1997年4月1日に出願された米国特許出願番号No. 08/963
904(代理人Docket No. PC9281B）に開示されたものであ
り、この出願は、1996年3月3日に出願された米国仮出願
番号No. 60/016861（代理人Docket No. 9281）の今は放
棄された一部継続出願であり、前記仮出願に基づき1997
年4月1日に出願され、米国を指定国とし、1997年11月13
日にWO 97/42174として公開された国際出願番号No. PCT
/IB97/00323（代理人Docket No. PC9281A)に開示された
ものである。前記出願は、ともに、それらを実体的に参
考とすることによって本明細書に組み込む。
1997年4月1日に出願された米国特許出願番号No. 08/963
904(代理人Docket No. PC9281B）に開示されたものであ
り、この出願は、1996年3月3日に出願された米国仮出願
番号No. 60/016861（代理人Docket No. 9281）の今は放
棄された一部継続出願であり、前記仮出願に基づき1997
年4月1日に出願され、米国を指定国とし、1997年11月13
日にWO 97/42174として公開された国際出願番号No. PCT
/IB97/00323（代理人Docket No. PC9281A)に開示された
ものである。前記出願は、ともに、それらを実体的に参
考とすることによって本明細書に組み込む。
【０００５】上記出願に開示された選択的なＰＤＥ阻害
剤の類は、1997年5月8日に出願された米国仮出願番号N
o. 60/046858（代理人Docket No. 9798）であり、今は
放棄されている出願および前記仮出願に基づき1998年4
月28日に出願され、米国を指定国とし、WO 98/*****と
して1998年11月**に公開された国際出願番号No. PCT/IB
98/00647（代理人Docket No. PC9798A)に記載された合
成法に従い製造することができる。前記両出願は、イン
ダゾールカルボン酸ＰＤＥ阻害剤の製造に関する技術の
記載についてそれらの開示を実体的に参考とすることに
よって本明細書に組み込む。しかし、本発明の製造方法
について暗示するものはそれらの中に存在しない。
剤の類は、1997年5月8日に出願された米国仮出願番号N
o. 60/046858（代理人Docket No. 9798）であり、今は
放棄されている出願および前記仮出願に基づき1998年4
月28日に出願され、米国を指定国とし、WO 98/*****と
して1998年11月**に公開された国際出願番号No. PCT/IB
98/00647（代理人Docket No. PC9798A)に記載された合
成法に従い製造することができる。前記両出願は、イン
ダゾールカルボン酸ＰＤＥ阻害剤の製造に関する技術の
記載についてそれらの開示を実体的に参考とすることに
よって本明細書に組み込む。しかし、本発明の製造方法
について暗示するものはそれらの中に存在しない。
【０００６】インダゾールカルボン酸選択的ＰＤＥ４阻
害剤の上記類は、式（ＩＩ）：
害剤の上記類は、式（ＩＩ）：
【化１８】 ［式中、Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（−ＣＨ
2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、ｎは、０〜
２である。｝、または、−（Ｚ’）b（Ｃ6−Ｃ10）アリ
ール｛ここで、ｂは、独立に、０または１であり、Ｚ’
は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
ニレンである。｝であり、前記Ｒ基の前記アルキルおよ
びアリール部分は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシまたはトリフルオロメ
チルから独立に選択される１個以上の置換基によって任
意に置換されており；Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ7）アル
キル、フェニルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛こ
こで、前記アルキルおよびフェニルＲ1基は、メチル、
エチル、トリフルオロメチルおよびハロからなる群より
独立に選択される３個以下の置換基で任意に置換されて
いる。｝であり；Ｒ2 aおよびＲ2 bは、本質的に、水素お
よび列挙する置換基からなる群より独立に選択される
が、ただし、Ｒ2 aおよびＲ2 bの両方ではなく、一方は、
独立に、水素として選択される必要があり、前記置換基
は、他のもののうち、式（ＩＩａ）：
2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、ｎは、０〜
２である。｝、または、−（Ｚ’）b（Ｃ6−Ｃ10）アリ
ール｛ここで、ｂは、独立に、０または１であり、Ｚ’
は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
ニレンである。｝であり、前記Ｒ基の前記アルキルおよ
びアリール部分は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシまたはトリフルオロメ
チルから独立に選択される１個以上の置換基によって任
意に置換されており；Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ7）アル
キル、フェニルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛こ
こで、前記アルキルおよびフェニルＲ1基は、メチル、
エチル、トリフルオロメチルおよびハロからなる群より
独立に選択される３個以下の置換基で任意に置換されて
いる。｝であり；Ｒ2 aおよびＲ2 bは、本質的に、水素お
よび列挙する置換基からなる群より独立に選択される
が、ただし、Ｒ2 aおよびＲ2 bの両方ではなく、一方は、
独立に、水素として選択される必要があり、前記置換基
は、他のもののうち、式（ＩＩａ）：
【化１９】 ｛ここで、式（Ｉａ）中の点線は、独立および任意に、
単結合または二重結合を表すが、ただし、式（Ｉａ）中
で、両点線は、ともに、同時に二重結合を表すことはで
きない。｝で表されるものを含む。］で表される化合
物、および、その薬学的に許容可能な塩類を含む。
単結合または二重結合を表すが、ただし、式（Ｉａ）中
で、両点線は、ともに、同時に二重結合を表すことはで
きない。｝で表されるものを含む。］で表される化合
物、および、その薬学的に許容可能な塩類を含む。
【０００７】ＰＤＥ４阻害剤の上記類のうちには、“Ｒ
2 a”および“Ｒ2 b”を含み、“Ｒ2 a”および“Ｒ2 b”と
称されるＲ2が式（Ｉａ）で表される基［ここで、Ｒ3が
結合する環炭素原子に結合する点線は単結合を表し、ｍ
は０であり、Ｒ5は、水素であり、Ｒ4は、−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ
Ｈ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2で
ある。］である特に活性な化合物の群が存在する。上記
化合物群のうちさらに特に重要なものは、Ｒ3がシアノ
であり、Ｒ4が−ＣＯ2Ｈであり、Ｒがシクロヘキシル、
シクロペンチル、シクロブチル、メチレンシクロプロピ
ル、イソプロピル、フェニルまたは４−フルオロ−フェ
ニルであるもの、特に、Ｒがシクロヘキシルであり；Ｒ
1が３個以下のフッ素によって任意に置換された（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルであるもの、特に、Ｒ1がエチルであるも
のが存在する。上記群のうち、Ｒ3およびＲ5が、式（Ｉ
Ｉｂ）：
2 a”および“Ｒ2 b”を含み、“Ｒ2 a”および“Ｒ2 b”と
称されるＲ2が式（Ｉａ）で表される基［ここで、Ｒ3が
結合する環炭素原子に結合する点線は単結合を表し、ｍ
は０であり、Ｒ5は、水素であり、Ｒ4は、−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｃ
Ｈ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2で
ある。］である特に活性な化合物の群が存在する。上記
化合物群のうちさらに特に重要なものは、Ｒ3がシアノ
であり、Ｒ4が−ＣＯ2Ｈであり、Ｒがシクロヘキシル、
シクロペンチル、シクロブチル、メチレンシクロプロピ
ル、イソプロピル、フェニルまたは４−フルオロ−フェ
ニルであるもの、特に、Ｒがシクロヘキシルであり；Ｒ
1が３個以下のフッ素によって任意に置換された（Ｃ1−
Ｃ2）アルキルであるもの、特に、Ｒ1がエチルであるも
のが存在する。上記群のうち、Ｒ3およびＲ5が、式（Ｉ
Ｉｂ）：
【化２０】 中に表されるようにｃｉｓである化合物もまた重要であ
る。
る。
【０００８】上記したような化合物の最も好ましい種の
うちには、以下の：Ｃｉｓ−４−シアノ−４−（１−シ
クロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−
イル）シクロヘキサンカルボン酸；および、Ｃｉｓ−４
−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１
Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサンカルボン
酸メチルエステルが存在する。
うちには、以下の：Ｃｉｓ−４−シアノ−４−（１−シ
クロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−
イル）シクロヘキサンカルボン酸；および、Ｃｉｓ−４
−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１
Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサンカルボン
酸メチルエステルが存在する。
【０００９】上記特定した好ましい化合物は、式（ＩＩ
ｃ）および式（ＩＩｄ）：
ｃ）および式（ＩＩｄ）：
【化２１】 によって表すことができる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化２２】 ［式中、Ｒaは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；ならびに、フェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−
フェニル｛ここで、フェニル基は、本質的に、−（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；Ｂｒ；
およびＣｌからなる群より選択される１個または２個の
置換基によって任意に置換されている。｝からなる群よ
り選択され；Ｒは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここ
で、ｎは０〜２である。｝；および、−（Ｚ’）b（Ｃ6
−Ｃ10）アリール｛ここで、ｂは、独立に、０または１
であり；Ｚ’は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2
−Ｃ6）アルケニレンである。｝からなる群より選択さ
れ；ここで、前記Ｒ基の前記アルキルおよびアリール部
分は、本質的に、ハロ、好ましくは、ＦまたはＣｌ；ヒ
ドロキシ；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；（Ｃ1−Ｃ5）アルコ
キシ；およびトリフルオロメチルからなる群より独立に
選択される１個以上の置換基によって任意に置換されて
おり；Ｒ1は、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；フェニル；および、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルか
らなる群より選択され、ここで、前記アルキルおよびフ
ェニルＲ1基は、本質的に、メチル、エチル、トリフル
オロメチルおよびハロからなる群より独立に選択される
３個以下の置換基で任意に置換されている。］で表され
る化合物を製造する方法であって、 （ａ） 式（Ｉａ）：
ル；ならびに、フェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−
フェニル｛ここで、フェニル基は、本質的に、−（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；Ｂｒ；
およびＣｌからなる群より選択される１個または２個の
置換基によって任意に置換されている。｝からなる群よ
り選択され；Ｒは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここ
で、ｎは０〜２である。｝；および、−（Ｚ’）b（Ｃ6
−Ｃ10）アリール｛ここで、ｂは、独立に、０または１
であり；Ｚ’は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2
−Ｃ6）アルケニレンである。｝からなる群より選択さ
れ；ここで、前記Ｒ基の前記アルキルおよびアリール部
分は、本質的に、ハロ、好ましくは、ＦまたはＣｌ；ヒ
ドロキシ；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；（Ｃ1−Ｃ5）アルコ
キシ；およびトリフルオロメチルからなる群より独立に
選択される１個以上の置換基によって任意に置換されて
おり；Ｒ1は、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；フェニル；および、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルか
らなる群より選択され、ここで、前記アルキルおよびフ
ェニルＲ1基は、本質的に、メチル、エチル、トリフル
オロメチルおよびハロからなる群より独立に選択される
３個以下の置換基で任意に置換されている。］で表され
る化合物を製造する方法であって、 （ａ） 式（Ｉａ）：
【化２３】 ［式中、ＲおよびＲ1は、上記定義した通りである。］
で表される化合物を、式（Ｉｂ−Ａ）で表される化合物
を含むアルコールおよび式（Ｉｂ−Ｂ）で表される化合
物を含む酸： ［ここで、Ｒaは、上記定義した通りであり、ＨＸは、
本質的に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スルホン
酸；および、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン
酸からなる群より選択される脂肪族および芳香族スルホ
ン酸類からなる群より選択される酸であり、それによっ
て、ＨＸは、式（Ｉｃ）：
で表される化合物を、式（Ｉｂ−Ａ）で表される化合物
を含むアルコールおよび式（Ｉｂ−Ｂ）で表される化合
物を含む酸： ［ここで、Ｒaは、上記定義した通りであり、ＨＸは、
本質的に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スルホン
酸；および、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン
酸からなる群より選択される脂肪族および芳香族スルホ
ン酸類からなる群より選択される酸であり、それによっ
て、ＨＸは、式（Ｉｃ）：
【化２４】 で表される対応するイミデートの塩の形成を生ずる酸性
条件を生ずる。］で処理し； （ｂ） 式（Ｉｃ）で表される前記化合物を加水分解し
て、式（Ｉ）で表される前記化合物を生成する；ことを
含む方法に係る。
条件を生ずる。］で処理し； （ｂ） 式（Ｉｃ）で表される前記化合物を加水分解し
て、式（Ｉ）で表される前記化合物を生成する；ことを
含む方法に係る。
【００１１】本発明は、さらに、Ｒaが、本質的に、水
素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ならびにフェニルおよびベ
ンジル｛ここで、前記フェニルおよびベンジル基は、本
質的に、メチル、エチル、イソ−プロピル、メトキシ、
ＢｒおよびＣｌからなる群より選択される１個または２
個の置換基によって任意に置換されている。｝からなる
群より選択され；Ｒが、本質的に、シクロヘキシル、シ
クロペンチル、シクロブチル、メチレン−シクロプロピ
ル、イソプロピル、フェニルまたは４−フルオロ−フェ
ニルからなる群より選択される上記定義した方法；特
に、Ｒが、シクロヘキシルである上記定義した方法；お
よび、Ｒ1が、本質的に、３個以下のフッ素によって任
意に置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より選
択される上記定義した方法；および、特に、Ｒ1がエチ
ルである上記定義した方法に係る。またさらに、本発明
に従えば、式（Ｉ）で表される化合物がｃｉｓ−４−シ
アノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−
インダゾール−６−イル）シクロヘキサンカルボン酸エ
チルエステルである前記製造方法が提供される。
素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ならびにフェニルおよびベ
ンジル｛ここで、前記フェニルおよびベンジル基は、本
質的に、メチル、エチル、イソ−プロピル、メトキシ、
ＢｒおよびＣｌからなる群より選択される１個または２
個の置換基によって任意に置換されている。｝からなる
群より選択され；Ｒが、本質的に、シクロヘキシル、シ
クロペンチル、シクロブチル、メチレン−シクロプロピ
ル、イソプロピル、フェニルまたは４−フルオロ−フェ
ニルからなる群より選択される上記定義した方法；特
に、Ｒが、シクロヘキシルである上記定義した方法；お
よび、Ｒ1が、本質的に、３個以下のフッ素によって任
意に置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より選
択される上記定義した方法；および、特に、Ｒ1がエチ
ルである上記定義した方法に係る。またさらに、本発明
に従えば、式（Ｉ）で表される化合物がｃｉｓ−４−シ
アノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−
インダゾール−６−イル）シクロヘキサンカルボン酸エ
チルエステルである前記製造方法が提供される。
【００１２】なおさらに、本発明は、式（Ｉ）：
【化２５】 ［式中、Ｒa、ＲおよびＲ1は、さらに上記定義した通り
である。］で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ） 式（Ｉｄ）：
である。］で表される化合物を製造する方法であって、
（ａ） 式（Ｉｄ）：
【化２６】 ［式中、Ｒ1は、上記定義した通りである。］で表され
る化合物を、式（Ｉｅ）：
る化合物を、式（Ｉｅ）：
【化２７】 ［式中、Ｒは、上記定義した通りである。］で表される
ヒドラジンで処理して、式（Ｉｆ）：
ヒドラジンで処理して、式（Ｉｆ）：
【化２８】 ［式中、ＲおよびＲ1は、上記定義した通りである。］
で表される化合物を生成させ；続いて、（ｂ） 式（Ｉ
ｆ）で表される前記化合物を加熱して、式（Ｉｇ）：
で表される化合物を生成させ；続いて、（ｂ） 式（Ｉ
ｆ）で表される前記化合物を加熱して、式（Ｉｇ）：
【化２９】 ［式中、ＲおよびＲ1は、上記定義した通りである。］
で表されるインダゾールを生成させ；続いて、（ｃ）
式（Ｉｇ）で表される前記インダゾールを、式（Ｉ
ｈ）：
で表されるインダゾールを生成させ；続いて、（ｃ）
式（Ｉｇ）で表される前記インダゾールを、式（Ｉ
ｈ）：
【化３０】 で表されるシクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリル
で処理して、式（Ｉａ）：
で処理して、式（Ｉａ）：
【化３１】 ［式中、ＲおよびＲ1は、上記定義した通りである。］
で表される化合物を生成させ；続いて、（ｄ） 式（Ｉ
ａ）で表される前記化合物を、式（Ｉｂ−Ａ）で表され
る化合物を含むアルコールおよび式（Ｉｂ−Ｂ）で表さ
れる化合物を含む酸： ［ここで、Ｒaは、上記定義した通りであり、ＨＸは、
本質的に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スルホン
酸；および、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン
酸からなる群より選択される脂肪族および芳香族スルホ
ン酸類からなる群より選択される酸であり、それによっ
て、ＨＸは、式（Ｉｃ）：
で表される化合物を生成させ；続いて、（ｄ） 式（Ｉ
ａ）で表される前記化合物を、式（Ｉｂ−Ａ）で表され
る化合物を含むアルコールおよび式（Ｉｂ−Ｂ）で表さ
れる化合物を含む酸： ［ここで、Ｒaは、上記定義した通りであり、ＨＸは、
本質的に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スルホン
酸；および、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン
酸からなる群より選択される脂肪族および芳香族スルホ
ン酸類からなる群より選択される酸であり、それによっ
て、ＨＸは、式（Ｉｃ）：
【化３２】 で表される対応するイミデートの塩の形成を生ずる酸性
条件を生ずる。］で処理し；（ｅ） 式（Ｉｃ）で表さ
れる前記化合物を加水分解して、式（Ｉ）で表される前
記化合物を生成する；ことを含む方法に係る。
条件を生ずる。］で処理し；（ｅ） 式（Ｉｃ）で表さ
れる前記化合物を加水分解して、式（Ｉ）で表される前
記化合物を生成する；ことを含む方法に係る。
【００１３】なおさらに、本発明は、Ｒが、シクロヘキ
シル、シクロペンチル、シクロブチル、メチレン−シク
ロプロピル、イソプロピル、フェニルまたは４−フルオ
ロ−フェニルである上記定義した製造方法；特に、Ｒ
が、シクロヘキシルである上記定義した製造方法；およ
びＲ1が３個以下のフッ素によって任意に置換された
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである上記定義した製造方法；特
に、Ｒ1がエチルである上記定義した製造方法に係る。
シル、シクロペンチル、シクロブチル、メチレン−シク
ロプロピル、イソプロピル、フェニルまたは４−フルオ
ロ−フェニルである上記定義した製造方法；特に、Ｒ
が、シクロヘキシルである上記定義した製造方法；およ
びＲ1が３個以下のフッ素によって任意に置換された
（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである上記定義した製造方法；特
に、Ｒ1がエチルである上記定義した製造方法に係る。
【００１４】またさらに、本発明に従えば、式（Ｉ）で
表される前記化合物がｃｉｓ−４−シアノ−４−（１−
シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６
−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルであ
る前記製造方法が提供される。
表される前記化合物がｃｉｓ−４−シアノ−４−（１−
シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６
−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルであ
る前記製造方法が提供される。
【００１５】本発明は、なおさらに、式（Ｉｇ）：
【化３３】 ［式中、ＲおよびＲ1は、さらに上記定義した通りであ
る。］で表される遊離塩基インダゾール中間体の取り扱
いおよび精製を促進する方法であって、（ａ） 式（Ｉ
ｇ）で表される前記遊離塩基インダゾールを、本質的
に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スルホン酸；およ
び、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン酸から
なる群より選択される脂肪族および芳香族スルホン酸類
からなる群より選択される酸で処理して、式（Ｉ
ｇ2）：
る。］で表される遊離塩基インダゾール中間体の取り扱
いおよび精製を促進する方法であって、（ａ） 式（Ｉ
ｇ）で表される前記遊離塩基インダゾールを、本質的
に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スルホン酸；およ
び、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン酸から
なる群より選択される脂肪族および芳香族スルホン酸類
からなる群より選択される酸で処理して、式（Ｉ
ｇ2）：
【化３４】 ［式中、ＨＸは、上記定義した通りであり、塩を製造す
るために使用される酸を示し、Ｘは、前記酸のアニオン
である。］で表される化合物の塩を形成し；（ｂ） 式
（Ｉｇ2）で表される前記塩を分離および精製し；続い
て、（ｃ） 式（Ｉｇ2）で表される前記塩を、本質的
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素
カリウムからなる群より選択される塩基、好ましくは、
水酸化ナトリウムの水溶液で処理することによって、式
（Ｉｇ2）で表される前記塩を式（Ｉｇ）で表される前
記遊離塩基インダゾールに転化し直して、式（Ｉｇ）で
表される前記化合物を生成させる；ことを含む方法に係
る。
るために使用される酸を示し、Ｘは、前記酸のアニオン
である。］で表される化合物の塩を形成し；（ｂ） 式
（Ｉｇ2）で表される前記塩を分離および精製し；続い
て、（ｃ） 式（Ｉｇ2）で表される前記塩を、本質的
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素
カリウムからなる群より選択される塩基、好ましくは、
水酸化ナトリウムの水溶液で処理することによって、式
（Ｉｇ2）で表される前記塩を式（Ｉｇ）で表される前
記遊離塩基インダゾールに転化し直して、式（Ｉｇ）で
表される前記化合物を生成させる；ことを含む方法に係
る。
【００１６】本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合
物を製造する上記方法に有用な新規中間体に関する。前
記新規中間体の第１の群は、式（Ｉｆ2）：
物を製造する上記方法に有用な新規中間体に関する。前
記新規中間体の第１の群は、式（Ｉｆ2）：
【化３５】 ［式中、Ｒbは、本質的に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから独立に選択される１個以上の置換基に
よって任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルお
よびフェニルからなる群より選択され；Ｒ1 aは、本質的
に、トリフルオロメチル、フッ素および塩素からなる群
より独立に選択される３個以下の置換基で任意に置換さ
れた本質的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択
される。］で表される、上記列挙した式（Ｉｆ）で表さ
れる中間体の亜類である。
Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから独立に選択される１個以上の置換基に
よって任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルお
よびフェニルからなる群より選択され；Ｒ1 aは、本質的
に、トリフルオロメチル、フッ素および塩素からなる群
より独立に選択される３個以下の置換基で任意に置換さ
れた本質的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択
される。］で表される、上記列挙した式（Ｉｆ）で表さ
れる中間体の亜類である。
【００１７】好ましい実施態様において、Ｒbは、シク
ロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、フェニル
または４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ1 aは、３個以
下のフッ素によって任意に置換された（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルである。最も好ましい実施態様において、Ｒbは、
シクロヘキシルであり、Ｒ1 aは、エチルである。
ロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、フェニル
または４−フルオロ−フェニルであり、Ｒ1 aは、３個以
下のフッ素によって任意に置換された（Ｃ1−Ｃ2）アル
キルである。最も好ましい実施態様において、Ｒbは、
シクロヘキシルであり、Ｒ1 aは、エチルである。
【００１８】本発明は、さらに、式（Ｉ）で表される化
合物を製造する上記方法に有用な新規中間体の上記第２
の群に関する。新規中間体の前記第２の群は、本質的
に、上記列挙した式（Ｉｃ）で表される中間体の類であ
るが、さらに、定義した通り“ＨＸ”塩類の形態でない
列挙した化合物を含む。新規中間体のこの第２の群は、
したがって、式（Ｉｃ2）：
合物を製造する上記方法に有用な新規中間体の上記第２
の群に関する。新規中間体の前記第２の群は、本質的
に、上記列挙した式（Ｉｃ）で表される中間体の類であ
るが、さらに、定義した通り“ＨＸ”塩類の形態でない
列挙した化合物を含む。新規中間体のこの第２の群は、
したがって、式（Ｉｃ2）：
【化３６】 ［式中、Ｒaは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；フェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−フェニル
｛ここで、フェニル基は、本質的に、−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；Ｂｒ；およびＣｌ
からなる群より選択される１個または２個の置換基によ
って任意に置換されている。｝からなる群より選択さ
れ；Ｒは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−
（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、ｎは
０〜２である。｝；および、−（Ｚ’）b（Ｃ6−Ｃ10）
アリール｛ここで、ｂは、独立に、０または１であり；
Ｚ’は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニレンである。｝からなる群より選択され；ここ
で、前記Ｒ基の前記アルキルおよびアリール部分は、本
質的に、ハロ、好ましくは、ＦまたはＣｌ；ヒドロキ
シ；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシお
よびトリフルオロメチルからなる群より独立に選択され
る１個以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒ
1は、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フェニ
ル；および、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルからなる群よ
り選択され、ここで、前記アルキルおよびフェニル基
は、本質的に、メチル、エチル、トリフルオロメチルお
よびハロからなる群より独立に選択される３個以下の置
換基で任意に置換されおり；［ＨＸ］は、本質的に、塩
化水素酸、臭化水素酸；硫酸；スルホン酸；および、本
質的に、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸および樟脳スルホン酸からなる群よ
り選択される脂肪族および芳香族スルホン酸類からなる
群より選択される酸でのその処理による（Ｉｃ2）化合
物の塩基性イミノ基で形成される任意の塩を表す。］に
よって表される。
ル；フェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−フェニル
｛ここで、フェニル基は、本質的に、−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；Ｂｒ；およびＣｌ
からなる群より選択される１個または２個の置換基によ
って任意に置換されている。｝からなる群より選択さ
れ；Ｒは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−
（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、ｎは
０〜２である。｝；および、−（Ｚ’）b（Ｃ6−Ｃ10）
アリール｛ここで、ｂは、独立に、０または１であり；
Ｚ’は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニレンである。｝からなる群より選択され；ここ
で、前記Ｒ基の前記アルキルおよびアリール部分は、本
質的に、ハロ、好ましくは、ＦまたはＣｌ；ヒドロキ
シ；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシお
よびトリフルオロメチルからなる群より独立に選択され
る１個以上の置換基によって任意に置換されており；Ｒ
1は、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フェニ
ル；および、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルからなる群よ
り選択され、ここで、前記アルキルおよびフェニル基
は、本質的に、メチル、エチル、トリフルオロメチルお
よびハロからなる群より独立に選択される３個以下の置
換基で任意に置換されおり；［ＨＸ］は、本質的に、塩
化水素酸、臭化水素酸；硫酸；スルホン酸；および、本
質的に、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸および樟脳スルホン酸からなる群よ
り選択される脂肪族および芳香族スルホン酸類からなる
群より選択される酸でのその処理による（Ｉｃ2）化合
物の塩基性イミノ基で形成される任意の塩を表す。］に
よって表される。
【００１９】式（Ｉｃ2）で表される中間体の好ましい
実施態様において、Ｒaは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル；ならびに、フェニルおよびベンジル｛こ
こで、前記フェニルおよびベンジル基は、本質的に、メ
チル、エチル、イソ−プロピル、メトキシ、Ｂｒおよび
Ｃｌからなる群より選択される１個または２個の置換基
によって任意に置換されている。｝からなる群より選択
され；Ｒは、本質的に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから独立に選択される１個以上の置換基に
よって任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルお
よびフェニルからなる群より選択され；Ｒ1は、本質的
に、トリフルオロメチル、フッ素および塩素からなる群
より独立に選択される３個以下の置換基で任意に置換さ
れた、本質的に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より
選択され；［ＨＸ］は、臭化水素酸または塩化水素酸の
塩を表す。
実施態様において、Ｒaは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル；ならびに、フェニルおよびベンジル｛こ
こで、前記フェニルおよびベンジル基は、本質的に、メ
チル、エチル、イソ−プロピル、メトキシ、Ｂｒおよび
Ｃｌからなる群より選択される１個または２個の置換基
によって任意に置換されている。｝からなる群より選択
され；Ｒは、本質的に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから独立に選択される１個以上の置換基に
よって任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルお
よびフェニルからなる群より選択され；Ｒ1は、本質的
に、トリフルオロメチル、フッ素および塩素からなる群
より独立に選択される３個以下の置換基で任意に置換さ
れた、本質的に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より
選択され；［ＨＸ］は、臭化水素酸または塩化水素酸の
塩を表す。
【００２０】式（Ｉｃ2）で表される中間体のさらに好
ましい実施態様において、Ｒaは、本質的に、水素；エ
チル、プロピル、イソ−プロピル；フェニル；ベンジ
ル；３，５−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチル
ベンジル；４−イソ−プロピルフェニルおよび４−イソ
−プロピルベンジルならびに４−ブロモフェニルおよび
４−ブロモベンジルからなる群より選択され；Ｒは、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、フェニ
ルまたは４−フルオロ−フェニルであり；Ｒ1は、３個
以下のフッ素によって任意に置換された（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルキルであり；［ＨＸ］は、塩化水素酸の塩を表す。式
（Ｉｃ2）で表される中間体の最も好ましい実施態様に
おいて、Ｒaは、水素、エチル、プロピル、イソ−プロ
ピルベンジル、４−イソプロ、ピルフェニルまたは４−
ブロモベンジルであり；Ｒは、シクロヘキシルであり；
Ｒ1は、エチルであり；［ＨＸ］は、塩化水素酸の塩を
表す。
ましい実施態様において、Ｒaは、本質的に、水素；エ
チル、プロピル、イソ−プロピル；フェニル；ベンジ
ル；３，５−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチル
ベンジル；４−イソ−プロピルフェニルおよび４−イソ
−プロピルベンジルならびに４−ブロモフェニルおよび
４−ブロモベンジルからなる群より選択され；Ｒは、シ
クロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、フェニ
ルまたは４−フルオロ−フェニルであり；Ｒ1は、３個
以下のフッ素によって任意に置換された（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルキルであり；［ＨＸ］は、塩化水素酸の塩を表す。式
（Ｉｃ2）で表される中間体の最も好ましい実施態様に
おいて、Ｒaは、水素、エチル、プロピル、イソ−プロ
ピルベンジル、４−イソプロ、ピルフェニルまたは４−
ブロモベンジルであり；Ｒは、シクロヘキシルであり；
Ｒ1は、エチルであり；［ＨＸ］は、塩化水素酸の塩を
表す。
【００２１】
【発明の実施の形態】さらに上記定義した式（Ｉ）で表
される前記化合物を製造する本明細書で記載する方法の
概略的表現をスキーム（Ｉ）：
される前記化合物を製造する本明細書で記載する方法の
概略的表現をスキーム（Ｉ）：
【化３７】 として示す概略的な合成系統図および対応する説明にお
いて以下直ちに示し、記載する。
いて以下直ちに示し、記載する。
【００２２】示した通り、出発物質（Ｉｄ）は、ヒドラ
ジン（Ｉｅ）と反応させ、in situの生成物（Ｉｆ）
は、分離することなく、加熱すると、インダゾール（Ｉ
ｇ）を生成し、このインダゾールは、続いて、ジシアノ
シクロヘキサン（Ｉｈ）と反応させると、上記好ましい
化合物のシアノ−類縁体（Ｉｃ）を生成する。
ジン（Ｉｅ）と反応させ、in situの生成物（Ｉｆ）
は、分離することなく、加熱すると、インダゾール（Ｉ
ｇ）を生成し、このインダゾールは、続いて、ジシアノ
シクロヘキサン（Ｉｈ）と反応させると、上記好ましい
化合物のシアノ−類縁体（Ｉｃ）を生成する。
【００２３】スキーム（Ｉ）の工程１において、式（Ｉ
ｄ）で表される化合物は、溶剤、例えば、ヘプタン、テ
トラヒドロフラン、キシレン、トルエンもしくはメジチ
レンまたは前述の２つ以上の溶剤の混合物、好ましく
は、トルエン中、式（Ｉｅ）で表されるヒドラジン誘導
体および酸、好ましくは、酢酸アンモニウムで処理する
と、式（Ｉｆ）で表される化合物を生成する。式（Ｉ
ｆ）で表される中間体化合物の形成は、ＨＰＬＣによっ
て観測されたが、概して、式（Ｉｆ）で表される化合物
は、必要なく、通常、反応混合物から分離または単離さ
れない。したがって、反応混合物は、in situで、工程
２へと進み、それは、約７５℃〜約２００℃の温度で加
熱され、インダゾール環形成を達成する。しかし、式
（Ｉｆ）で表される中間体化合物を単離することが望ま
しい場合、工程１の反応混合物は、約２０℃〜約９０℃
に加熱される。
ｄ）で表される化合物は、溶剤、例えば、ヘプタン、テ
トラヒドロフラン、キシレン、トルエンもしくはメジチ
レンまたは前述の２つ以上の溶剤の混合物、好ましく
は、トルエン中、式（Ｉｅ）で表されるヒドラジン誘導
体および酸、好ましくは、酢酸アンモニウムで処理する
と、式（Ｉｆ）で表される化合物を生成する。式（Ｉ
ｆ）で表される中間体化合物の形成は、ＨＰＬＣによっ
て観測されたが、概して、式（Ｉｆ）で表される化合物
は、必要なく、通常、反応混合物から分離または単離さ
れない。したがって、反応混合物は、in situで、工程
２へと進み、それは、約７５℃〜約２００℃の温度で加
熱され、インダゾール環形成を達成する。しかし、式
（Ｉｆ）で表される中間体化合物を単離することが望ま
しい場合、工程１の反応混合物は、約２０℃〜約９０℃
に加熱される。
【００２４】スキーム（Ｉ）の工程２において、式（Ｉ
ｆ）で表される化合物を含有する反応混合物は、約７５
℃〜約２００℃の温度、好ましくは、約９０℃〜約１２
０℃の温度に、約２時間〜４８時間、好ましくは、１２
時間加熱されると、式（Ｉｇ）で表される化合物を生成
する。式（Ｉ）で表される化合物のインダゾール核は、
かくして、式（Ｉｆ）で表される中間体から環形成によ
って生ずる。前記環形成は、ＲおよびＲ1の置換基の配
置を維持することを指摘しておくが、これは、スキーム
（Ｉ）の工程１および２を示すためのＲおよびＲ1の好
ましい定義を使用する以下の部分反応スキーム（ＩＡ）
によって示すことができる。
ｆ）で表される化合物を含有する反応混合物は、約７５
℃〜約２００℃の温度、好ましくは、約９０℃〜約１２
０℃の温度に、約２時間〜４８時間、好ましくは、１２
時間加熱されると、式（Ｉｇ）で表される化合物を生成
する。式（Ｉ）で表される化合物のインダゾール核は、
かくして、式（Ｉｆ）で表される中間体から環形成によ
って生ずる。前記環形成は、ＲおよびＲ1の置換基の配
置を維持することを指摘しておくが、これは、スキーム
（Ｉ）の工程１および２を示すためのＲおよびＲ1の好
ましい定義を使用する以下の部分反応スキーム（ＩＡ）
によって示すことができる。
【００２５】
【化３８】 これとは別に、スキーム（Ｉ）の工程１のプロセスは、
溶剤、例えば、ヘプタン、テトラヒドロフラン、キシレ
ン、トルエンもしくはメジチレンまたは前述の溶剤の２
つ以上の混合物、好ましくは、トルエン中、塩基、例え
ば、酢酸ナトリウムまたはカリウムと反応するヒドラジ
ン誘導体の塩、例えば、前記化合物の塩化水素酸塩；臭
化水素酸塩；メチルスルホネート、すなわち、メシレー
ト（ＭｓＯＨ）；トシレート；またはシュウ酸塩、好ま
しくは、メシレート塩を使用して達成することができ
る。
溶剤、例えば、ヘプタン、テトラヒドロフラン、キシレ
ン、トルエンもしくはメジチレンまたは前述の溶剤の２
つ以上の混合物、好ましくは、トルエン中、塩基、例え
ば、酢酸ナトリウムまたはカリウムと反応するヒドラジ
ン誘導体の塩、例えば、前記化合物の塩化水素酸塩；臭
化水素酸塩；メチルスルホネート、すなわち、メシレー
ト（ＭｓＯＨ）；トシレート；またはシュウ酸塩、好ま
しくは、メシレート塩を使用して達成することができ
る。
【００２６】スキーム（Ｉ）の工程３において、式（Ｉ
ｇ）で表される化合物は、塩基、例えば、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルア
ミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジンの存在で、式（Ｉｈ）で表される化合物で処理さ
れる。これら塩基は、選択的であり、シクロヘキサン−
１，４−ジカルボニトリル（Ｉｈ）のＲ−およびＲ1−
置換インダゾール（Ｉｇ）への高レベルの付加を、決ま
った位置に両カルボニトリル官能基を保持しつつ、後者
上のフッ素原子の置換によって、許容可能とする。好ま
しくは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｋ
ＨＭＤＳ）を、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、ト
ルエンまたはキシレン、好ましくは、トルエン中、約２
５℃〜約１２５℃の温度、好ましくは、約１００℃で、
１時間〜１５時間、好ましくは、約５時間使用して、式
（Ｉａ）で表される化合物を生成する。
ｇ）で表される化合物は、塩基、例えば、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルア
ミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジンの存在で、式（Ｉｈ）で表される化合物で処理さ
れる。これら塩基は、選択的であり、シクロヘキサン−
１，４−ジカルボニトリル（Ｉｈ）のＲ−およびＲ1−
置換インダゾール（Ｉｇ）への高レベルの付加を、決ま
った位置に両カルボニトリル官能基を保持しつつ、後者
上のフッ素原子の置換によって、許容可能とする。好ま
しくは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｋ
ＨＭＤＳ）を、溶剤、例えば、テトラヒドロフラン、ト
ルエンまたはキシレン、好ましくは、トルエン中、約２
５℃〜約１２５℃の温度、好ましくは、約１００℃で、
１時間〜１５時間、好ましくは、約５時間使用して、式
（Ｉａ）で表される化合物を生成する。
【００２７】スキーム（Ｉ）の工程４において、式（Ｉ
ａ）で表される化合物は、溶剤／式（Ｉｂ）で表される
反応体、すなわち、Ｒa−ＯＨ（ここで、Ｒaは、本明細
書で定義した通りであり、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルである。）、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソ−プロパノール、好ましくは、エタノー
ル中、０℃〜５０℃の温度、好ましくは、周囲温度（２
０℃〜２５℃）で、１時間〜４８時間、好ましくは、約
１４時間、酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または
トリフルオロメタンスルホン酸、好ましくは、塩化水素
酸で処理すると、式（Ｉｃ）で表される化合物を生成す
る。概して、式（Ｉｃ）で表される化合物は、反応混合
物から分離または単離する必要がない。
ａ）で表される化合物は、溶剤／式（Ｉｂ）で表される
反応体、すなわち、Ｒa−ＯＨ（ここで、Ｒaは、本明細
書で定義した通りであり、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルである。）、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソ−プロパノール、好ましくは、エタノー
ル中、０℃〜５０℃の温度、好ましくは、周囲温度（２
０℃〜２５℃）で、１時間〜４８時間、好ましくは、約
１４時間、酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または
トリフルオロメタンスルホン酸、好ましくは、塩化水素
酸で処理すると、式（Ｉｃ）で表される化合物を生成す
る。概して、式（Ｉｃ）で表される化合物は、反応混合
物から分離または単離する必要がない。
【００２８】スキーム（Ｉ）の工程５において、式（Ｉ
ｃ）で表される化合物は、溶剤、例えば、トルエン、酢
酸エチル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチル
エーテルまたはジクロロメタン、好ましくは、トルエン
中、約０℃〜５０℃の温度、好ましくは、周囲温度（２
０℃〜２５℃）で、１時間〜２４時間、好ましくは、８
時間、水で処理（加水分解）すると、式（Ｉ）で表され
る化合物を生成する。
ｃ）で表される化合物は、溶剤、例えば、トルエン、酢
酸エチル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチル
エーテルまたはジクロロメタン、好ましくは、トルエン
中、約０℃〜５０℃の温度、好ましくは、周囲温度（２
０℃〜２５℃）で、１時間〜２４時間、好ましくは、８
時間、水で処理（加水分解）すると、式（Ｉ）で表され
る化合物を生成する。
【００２９】好ましいエチルエステル保護されたシクロ
ヘキサンカルボン酸化合物を得るために適した反応体で
上記行ったスキーム（Ｉ）の合成の具体的な説明を、以
下、スキーム（ＩＩ）に示す。
ヘキサンカルボン酸化合物を得るために適した反応体で
上記行ったスキーム（Ｉ）の合成の具体的な説明を、以
下、スキーム（ＩＩ）に示す。
【００３０】
【化３９】 以下に記載するスキーム（ＩＩＩ）は、スキーム（Ｉ）
を参考にして上記説明した式（Ｉｇ）で表されるインダ
ゾール中間体の取り扱いおよび精製を促進するための方
法を示す。スキーム（ＩＩＩ）の工程１において、式
（Ｉｇ）で表されるインダゾールは、溶剤、例えば、ト
ルエン、キシレン類、酢酸または酢酸エチル、好ましく
は、トルエン中、０℃〜周囲温度（２０℃〜２５℃）、
好ましくは、周囲温度で、本質的に、臭化水素酸；塩化
水素酸；硫酸；スルホン酸；ならびに、本質的に、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸および樟脳スルホン酸からなる群より選択される
脂肪族および芳香族スルホン酸類からなる群より選択さ
れる酸、好ましくは、臭化水素酸で処理されて、ＨＸが
本明細書で定義した通りであり、塩を製造するために使
用される酸を示し、Ｘが前記酸のアニオンである式（Ｉ
ｇ2）で表される化合物の塩を形成する。塩は、当業者
になじみ深い方法に従い、分離および精製することがで
きる。スキーム（ＩＩＩ）の工程２において、塩は、遊
離塩基へと転化し直される。この工程において、式（Ｉ
ｇ2）で表される化合物の塩は、水性塩基、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウ
ム、好ましくは、水酸化ナトリウムで、溶剤、例えば、
ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジイソプロピル
エーテル、メチルｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチ
ル、好ましくは、トルエン中、０℃〜周囲温度（２０℃
〜２５℃）、好ましくは、周囲温度で、５分間〜１時
間、好ましくは、約２０分間処理されて、式（Ｉｇ）で
表される化合物を生成する。
を参考にして上記説明した式（Ｉｇ）で表されるインダ
ゾール中間体の取り扱いおよび精製を促進するための方
法を示す。スキーム（ＩＩＩ）の工程１において、式
（Ｉｇ）で表されるインダゾールは、溶剤、例えば、ト
ルエン、キシレン類、酢酸または酢酸エチル、好ましく
は、トルエン中、０℃〜周囲温度（２０℃〜２５℃）、
好ましくは、周囲温度で、本質的に、臭化水素酸；塩化
水素酸；硫酸；スルホン酸；ならびに、本質的に、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ベンジルスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸および樟脳スルホン酸からなる群より選択される
脂肪族および芳香族スルホン酸類からなる群より選択さ
れる酸、好ましくは、臭化水素酸で処理されて、ＨＸが
本明細書で定義した通りであり、塩を製造するために使
用される酸を示し、Ｘが前記酸のアニオンである式（Ｉ
ｇ2）で表される化合物の塩を形成する。塩は、当業者
になじみ深い方法に従い、分離および精製することがで
きる。スキーム（ＩＩＩ）の工程２において、塩は、遊
離塩基へと転化し直される。この工程において、式（Ｉ
ｇ2）で表される化合物の塩は、水性塩基、例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウ
ム、好ましくは、水酸化ナトリウムで、溶剤、例えば、
ヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジイソプロピル
エーテル、メチルｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチ
ル、好ましくは、トルエン中、０℃〜周囲温度（２０℃
〜２５℃）、好ましくは、周囲温度で、５分間〜１時
間、好ましくは、約２０分間処理されて、式（Ｉｇ）で
表される化合物を生成する。
【００３１】
【化４０】 式（Ｉ）−（Ｉｉ1）で表される化合物は、不整炭素原
子を有し、したがって、異なるエナンチオマー形で存在
する。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学
的違いに基づき、当業者公知の方法、例えば、クロマト
グラフィーまたは分別結晶により個々のジアステレオマ
ーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な
光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させること
によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合
物へと転化し、そのジアステレオマーを分離し、個々の
ジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転
化、例えば、加水分解することによって分離することが
できる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチ
オマーを含め、このような異性体の全ての使用は、本発
明の一部であると考えられる。
子を有し、したがって、異なるエナンチオマー形で存在
する。ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学
的違いに基づき、当業者公知の方法、例えば、クロマト
グラフィーまたは分別結晶により個々のジアステレオマ
ーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な
光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させること
によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合
物へと転化し、そのジアステレオマーを分離し、個々の
ジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転
化、例えば、加水分解することによって分離することが
できる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチ
オマーを含め、このような異性体の全ての使用は、本発
明の一部であると考えられる。
【００３２】性質が塩基性である式（Ｉ）−（Ｉｉ1）
で表される化合物は、種々の無機および有機酸類と多種
多様な種々の塩類を形成することができる。このような
塩類は、哺乳動物に投与するために薬学的に許容可能で
ある必要があるが、実施において、反応混合物から薬学
的に許容不能な塩として式（Ｉ）−（Ｉｉ1）で表され
る化合物を最初に単離し、続いて、アルカリ性試薬での
処理によって後者を遊離塩基化合物へと単純に転化し、
続いて、後者の遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩
へと転化することが望ましい場合が多い。本発明の塩基
化合物の酸付加塩類は、水性溶剤媒体中または適当な有
機溶剤、例えば、メタノールまたはエタノール中、塩基
化合物を実質的に当量の選択された無機または有機酸で
処理することによって容易に製造される。溶剤を注意深
く蒸発させると、所望される固体塩が容易に得られる。
所望される塩は、また、遊離塩基の有機溶剤溶液より、
その溶液に適当な無機または有機酸を加えることによっ
て、沈殿させることができる。
で表される化合物は、種々の無機および有機酸類と多種
多様な種々の塩類を形成することができる。このような
塩類は、哺乳動物に投与するために薬学的に許容可能で
ある必要があるが、実施において、反応混合物から薬学
的に許容不能な塩として式（Ｉ）−（Ｉｉ1）で表され
る化合物を最初に単離し、続いて、アルカリ性試薬での
処理によって後者を遊離塩基化合物へと単純に転化し、
続いて、後者の遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩
へと転化することが望ましい場合が多い。本発明の塩基
化合物の酸付加塩類は、水性溶剤媒体中または適当な有
機溶剤、例えば、メタノールまたはエタノール中、塩基
化合物を実質的に当量の選択された無機または有機酸で
処理することによって容易に製造される。溶剤を注意深
く蒸発させると、所望される固体塩が容易に得られる。
所望される塩は、また、遊離塩基の有機溶剤溶液より、
その溶液に適当な無機または有機酸を加えることによっ
て、沈殿させることができる。
【００３３】性質が酸性である式（Ｉ）−（Ｉｉ1）で
表される化合物は、種々のカチオン類と塩基塩類を形成
することができる。哺乳動物に投与されるべき化合物に
ついては、このような塩類は、薬学的に許容可能である
必要がある。薬学的に許容可能な塩が必要とされる場
合、式（Ｉ）−（Ｉｉ1）で表される化合物を、反応混
合物より薬学的に許容不能な塩として最初に単離し、つ
いで、薬学的に許容不能な酸付加塩類を薬学的に許容可
能な塩類へと転化することに関して上記した方法と類似
の方法で、後者を薬学的に許容可能な塩へと単純に転化
することが望ましいこともある。塩基塩類の例として
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類が挙げら
れ、具体的には、そのナトリウム、アミンおよびカリウ
ム塩類が挙げられる。これら塩類は、慣用的な技術によ
って、全て、製造される。
表される化合物は、種々のカチオン類と塩基塩類を形成
することができる。哺乳動物に投与されるべき化合物に
ついては、このような塩類は、薬学的に許容可能である
必要がある。薬学的に許容可能な塩が必要とされる場
合、式（Ｉ）−（Ｉｉ1）で表される化合物を、反応混
合物より薬学的に許容不能な塩として最初に単離し、つ
いで、薬学的に許容不能な酸付加塩類を薬学的に許容可
能な塩類へと転化することに関して上記した方法と類似
の方法で、後者を薬学的に許容可能な塩へと単純に転化
することが望ましいこともある。塩基塩類の例として
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類が挙げら
れ、具体的には、そのナトリウム、アミンおよびカリウ
ム塩類が挙げられる。これら塩類は、慣用的な技術によ
って、全て、製造される。
【００３４】本発明の薬学的に許容可能な塩基塩類を製
造するために試薬として使用される化学的な塩基類は、
式（Ｉ）−（Ｉｉ1）で表される酸性化合物と非毒性塩
基塩類を形成する化合物である。このような非毒性塩基
塩類としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、種々のアミンカチオン類等のような薬学的
に許容可能なカチオン類から、ついで、生成する溶液
を、好ましくは、減圧下、蒸発乾固させる、記載したも
のが挙げられる。これとは別に、これらは、また、酸性
化合物の低級アルカノール性溶液と所望されるアルカリ
金属アルコキシドとを一緒に混合し、ついで、生成する
溶液を前と同様に蒸発乾固することによって製造するこ
とができる。いずれの場合にも、反応を確実に完了させ
るためおよび所望される最終生成物の最大収率を得るた
めに、好ましくは、化学量論的な量の試薬が使用され
る。
造するために試薬として使用される化学的な塩基類は、
式（Ｉ）−（Ｉｉ1）で表される酸性化合物と非毒性塩
基塩類を形成する化合物である。このような非毒性塩基
塩類としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、種々のアミンカチオン類等のような薬学的
に許容可能なカチオン類から、ついで、生成する溶液
を、好ましくは、減圧下、蒸発乾固させる、記載したも
のが挙げられる。これとは別に、これらは、また、酸性
化合物の低級アルカノール性溶液と所望されるアルカリ
金属アルコキシドとを一緒に混合し、ついで、生成する
溶液を前と同様に蒸発乾固することによって製造するこ
とができる。いずれの場合にも、反応を確実に完了させ
るためおよび所望される最終生成物の最大収率を得るた
めに、好ましくは、化学量論的な量の試薬が使用され
る。
【００３５】
【実施例】以下の実施例は、本発明の方法および中間体
をさらに例示するものである。以下に示す実施例の具体
的な詳細に本発明を限定する意図が存在せず、むしろ、
本明細書に記載する特許請求の範囲の請求項が本発明の
詳述または叙述に基づくものであるはずであることが理
解されるであろう。
をさらに例示するものである。以下に示す実施例の具体
的な詳細に本発明を限定する意図が存在せず、むしろ、
本明細書に記載する特許請求の範囲の請求項が本発明の
詳述または叙述に基づくものであるはずであることが理
解されるであろう。
【００３６】実施例 １ １−シクロヘキシル−３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール
−インダゾール
【化４１】 １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロパン−１
−オン（２１．２９g，１２５．１mmol）のトルエン
（１２０ml）溶液に、酢酸ナトリウム（２６．７５g，
３２６．１mmol）およびシクロヘキシルヒドラジンメシ
レート（３４．０g，１６３mmol）を加えた。反応混合
物をディーン−スターク装置中で１２時間加熱還流し
た。反応物を室温まで冷却し、１Ｎの塩化水素酸（１０
０ml）に注いだ。トルエン層を分離し、水（７５ml）お
よびブライン（７５ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３０．０７
gの１−シクロヘキシル−３−エチル−６−フルオロ−
１Ｈ−インダゾールを生成した（９８％収率）。
−オン（２１．２９g，１２５．１mmol）のトルエン
（１２０ml）溶液に、酢酸ナトリウム（２６．７５g，
３２６．１mmol）およびシクロヘキシルヒドラジンメシ
レート（３４．０g，１６３mmol）を加えた。反応混合
物をディーン−スターク装置中で１２時間加熱還流し
た。反応物を室温まで冷却し、１Ｎの塩化水素酸（１０
０ml）に注いだ。トルエン層を分離し、水（７５ml）お
よびブライン（７５ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、３０．０７
gの１−シクロヘキシル−３−エチル−６−フルオロ−
１Ｈ−インダゾールを生成した（９８％収率）。
【００３７】1ＨＮＭＲ（４００MHz, ＣＤＣｌ3）ｄ：
1.33(t, 3, J=7.7), 1.35-1.44(m, 2),1.47-1.96(m,
8), 2.93(q, 2, J=7.7), 4.14-4.22(m, 1), 6.81(dt,
1, J=8.9,2.1), 6.99(dd, 1, J=9.8, 2.1), 7.40(ddd,
1, J=8.7, 5.2, 0.4)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz, ＣＤＣｌ3）ｄ：13.97, 20.5
3, 25.37, 25.84, 32.32,58.18, 94.77(d, J=27.4), 10
9.11(d, J=26.0), 119.38, 121.75(d, J=11.5),139.89
(d, J=13.0), 146.61, 161.95(d, J=242)。 ＩＲ：2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 82
5 cm-1。 元素分析：Ｃ15Ｈ19ＦＮ2についての計算値：Ｃ，７
３．１４；Ｈ，７．７７；Ｎ，１１．３７：測定値：
Ｃ，７３．３３；Ｈ，７．９０；Ｎ，１１．４６。
1.33(t, 3, J=7.7), 1.35-1.44(m, 2),1.47-1.96(m,
8), 2.93(q, 2, J=7.7), 4.14-4.22(m, 1), 6.81(dt,
1, J=8.9,2.1), 6.99(dd, 1, J=9.8, 2.1), 7.40(ddd,
1, J=8.7, 5.2, 0.4)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz, ＣＤＣｌ3）ｄ：13.97, 20.5
3, 25.37, 25.84, 32.32,58.18, 94.77(d, J=27.4), 10
9.11(d, J=26.0), 119.38, 121.75(d, J=11.5),139.89
(d, J=13.0), 146.61, 161.95(d, J=242)。 ＩＲ：2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 82
5 cm-1。 元素分析：Ｃ15Ｈ19ＦＮ2についての計算値：Ｃ，７
３．１４；Ｈ，７．７７；Ｎ，１１．３７：測定値：
Ｃ，７３．３３；Ｈ，７．９０；Ｎ，１１．４６。
【００３８】実施例 ２ １−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダ
ゾール−６−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジカル
ボニトリル
ゾール−６−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジカル
ボニトリル
【化４２】 １−シクロヘキシル−３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール（１．５０g，６．０９mmol）およびシ
クロヘキサン−１，４−ジカルボニトリル（３．２７
g，２４．４mmol）のトルエン（１５ml）溶液に、カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８２g，
９．１２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱
し、５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１
ＮのＨＣｌ（１５ml）に注いだ。層を分離し、有機抽出
物を濃縮した。粗製の生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（１５ml）で２０分間撹拌し、固体を濾過した
（１．１gのシクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリ
ルを回収した）。濾液を濃縮すると、粗製のオイルを与
えた。特性決定のために、シリカゲル（１２５g）上
２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するクロマトグラ
フィーによる精製によってジアステレオ異性体を得た
（１．６９gの生成物が単離された。７７％収率）。
−インダゾール（１．５０g，６．０９mmol）およびシ
クロヘキサン−１，４−ジカルボニトリル（３．２７
g，２４．４mmol）のトルエン（１５ml）溶液に、カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８２g，
９．１２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱
し、５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１
ＮのＨＣｌ（１５ml）に注いだ。層を分離し、有機抽出
物を濃縮した。粗製の生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（１５ml）で２０分間撹拌し、固体を濾過した
（１．１gのシクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリ
ルを回収した）。濾液を濃縮すると、粗製のオイルを与
えた。特性決定のために、シリカゲル（１２５g）上
２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するクロマトグラ
フィーによる精製によってジアステレオ異性体を得た
（１．６９gの生成物が単離された。７７％収率）。
【００３９】より高いＲｆのジアステレオ異性体：1 ＨＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）ｄ：1.37(t, 3, J=
7.7), 1.24-1.78(m, 4),1.92-2.10(m, 6), 2.19-2.35
(m, 8), 2.98(q, 2, J=7.7), 3.15-3.17(m, 1), 4.30-
4.39(m, 1), 7.19(dd, 1, J=8.5, 1.7), 7.51(d, 1, J=
0.8), 7.71(d, 1, J=8.5)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）ｄ：14.07, 20.6
0, 25.34, 25.79, 25.92,32.61, 33.36, 44.30, 57.66,
105.92, 117.04, 121.00, 121.52, 121.79, 122.09, 1
37.33, 139.54, 146.41。 ＩＲ：2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238,1049, 803
cm-1。 元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ4についての計算値：Ｃ，７６．
６３，；Ｈ，７．８３；Ｎ，１５．５４：測定値：Ｃ，
７６．６９；Ｈ，７．８７；Ｎ，１５．６５。
7.7), 1.24-1.78(m, 4),1.92-2.10(m, 6), 2.19-2.35
(m, 8), 2.98(q, 2, J=7.7), 3.15-3.17(m, 1), 4.30-
4.39(m, 1), 7.19(dd, 1, J=8.5, 1.7), 7.51(d, 1, J=
0.8), 7.71(d, 1, J=8.5)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）ｄ：14.07, 20.6
0, 25.34, 25.79, 25.92,32.61, 33.36, 44.30, 57.66,
105.92, 117.04, 121.00, 121.52, 121.79, 122.09, 1
37.33, 139.54, 146.41。 ＩＲ：2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238,1049, 803
cm-1。 元素分析：Ｃ25Ｈ28Ｎ4についての計算値：Ｃ，７６．
６３，；Ｈ，７．８３；Ｎ，１５．５４：測定値：Ｃ，
７６．６９；Ｈ，７．８７；Ｎ，１５．６５。
【００４０】より低いＲｆのジアステレオ異性体：1 ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）ｄ：1.36(t, 3, J=7.
7), 1.42-1.53(m, 2), 1.74-1.82(m, 2), 1.89-2.08(m,
8), 2.17-2.34(m, 6), 2.58(tt, 1, J=12.2, 3.5), 2.
97(q, 2, J=7.7), 4.28-4.36(m, 1), 7.09(dd, 1, J=8.
5, 1.7), 7.49(d,1, J=1.0), 7.69(d, 1, J=8.5)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz, ＣＤＣｌ3）ｄ：14.02, 20.5
7, 25.32, 25.81, 27.07,27.27, 32.57, 36.04, 43.63,
57.75, 106.05, 116.65, 121.17, 121.50, 122.13, 13
7.17, 139.54, 146.38。 ＩＲ：2935, 2231, 1620, 1447, 1211, 1061, 807c
m-1。 元素分析値：Ｃ25Ｈ28Ｎ4についての計算値：Ｃ，７
６．６３；Ｈ，７．８３；Ｎ，１５．５４：測定値：
Ｃ，７６．５２；Ｈ，７．９５；Ｎ，１５．３７。
7), 1.42-1.53(m, 2), 1.74-1.82(m, 2), 1.89-2.08(m,
8), 2.17-2.34(m, 6), 2.58(tt, 1, J=12.2, 3.5), 2.
97(q, 2, J=7.7), 4.28-4.36(m, 1), 7.09(dd, 1, J=8.
5, 1.7), 7.49(d,1, J=1.0), 7.69(d, 1, J=8.5)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz, ＣＤＣｌ3）ｄ：14.02, 20.5
7, 25.32, 25.81, 27.07,27.27, 32.57, 36.04, 43.63,
57.75, 106.05, 116.65, 121.17, 121.50, 122.13, 13
7.17, 139.54, 146.38。 ＩＲ：2935, 2231, 1620, 1447, 1211, 1061, 807c
m-1。 元素分析値：Ｃ25Ｈ28Ｎ4についての計算値：Ｃ，７
６．６３；Ｈ，７．８３；Ｎ，１５．５４：測定値：
Ｃ，７６．５２；Ｈ，７．９５；Ｎ，１５．３７。
【００４１】実施例 ３ ４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−
１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカル
ボン酸エチルエステル
１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカル
ボン酸エチルエステル
【化４３】 １−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダ
ゾール−６−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジカル
ボニトリル（２．５８g，７．１６mmol）のエタノール
（３５ml）溶液に、塩化水素酸ガスを２０分間バブルさ
せた。反応混合物を２０分間撹拌し、その後、溶剤を濃
縮した。粗製の生成物に、トルエン（２０ml）および水
（２０ml）を加え、混合物を８時間撹拌した。層を分離
し、トルエン層を濃縮すると、粗製の発泡体を与えた。
特性決定のために、シリカゲル上４：１のヘキサン／酢
酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製する
ことによって、ジアステレオ異性体を得た（２．３７g
の生成物が単離された。８１％収率）。
ゾール−６−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジカル
ボニトリル（２．５８g，７．１６mmol）のエタノール
（３５ml）溶液に、塩化水素酸ガスを２０分間バブルさ
せた。反応混合物を２０分間撹拌し、その後、溶剤を濃
縮した。粗製の生成物に、トルエン（２０ml）および水
（２０ml）を加え、混合物を８時間撹拌した。層を分離
し、トルエン層を濃縮すると、粗製の発泡体を与えた。
特性決定のために、シリカゲル上４：１のヘキサン／酢
酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製する
ことによって、ジアステレオ異性体を得た（２．３７g
の生成物が単離された。８１％収率）。
【００４２】より高いＲｆのジアステレオ異性体：1 ＨＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：1.28(t, 3, J=
7.1), 1.36(t, 3, J=7.7), 1.43-1.56(m, 2), 1.74-1.7
7(m, 2), 1.93-2.10(m, 10), 2.20-2.24(m, 2),2.31(d,
2, J=12.9), 2.30(tt, 1, J=12.2, 3.5), 2.95(q, 2,
J=7.7), 4.15(q,2, J=7.1), 4.29-4.37(m, 1), 7.13(d,
1, J=8.5), 7.52(s, 1), 7.68(d, 1, J=8.5）。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：14.06, 14.2
3, 20.62, 25.35, 25.81,26.20, 32.57, 36.77, 42.15,
44.27, 57.67, 60.63, 106.08, 116.96, 121.22, 121.
95, 122.19, 138.23, 139.61, 146.31, 174.30。 元素分析値：Ｃ25Ｈ33ＢｒＮ3Ｏ2についての計算値：
Ｃ，７３．６８；Ｈ，８．１５，Ｎ，１０．３１：測定
値：Ｃ，７３．５８；Ｈ，８．２８；Ｎ，１０．３８。
7.1), 1.36(t, 3, J=7.7), 1.43-1.56(m, 2), 1.74-1.7
7(m, 2), 1.93-2.10(m, 10), 2.20-2.24(m, 2),2.31(d,
2, J=12.9), 2.30(tt, 1, J=12.2, 3.5), 2.95(q, 2,
J=7.7), 4.15(q,2, J=7.1), 4.29-4.37(m, 1), 7.13(d,
1, J=8.5), 7.52(s, 1), 7.68(d, 1, J=8.5）。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：14.06, 14.2
3, 20.62, 25.35, 25.81,26.20, 32.57, 36.77, 42.15,
44.27, 57.67, 60.63, 106.08, 116.96, 121.22, 121.
95, 122.19, 138.23, 139.61, 146.31, 174.30。 元素分析値：Ｃ25Ｈ33ＢｒＮ3Ｏ2についての計算値：
Ｃ，７３．６８；Ｈ，８．１５，Ｎ，１０．３１：測定
値：Ｃ，７３．５８；Ｈ，８．２８；Ｎ，１０．３８。
【００４３】より低いＲｆのジアステレオ異性体：ｍｐ
８９−９１℃。1 ＨＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：1.26(t, 3, J=
7.1), 1.33(t, 3, J=7.7), 1.40-1.54(m, 2), 1.71-1.7
8(m, 2), 1.89-2.19(m, 13), 2.23-2.31(m, 2),2.94(q,
2, J=7.7), 4.17(q, 2, J=7.1), 4.26-4.33(m, 1), 7.
10(d, 1, J=8.5), 7.47(s, 1), 7.64(d, 1, J=8.5）。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：14.07, 14.2
9, 24.71, 25.35, 25.80,32.58, 33.74, 37.57, 44.26,
57.59, 60.59, 106.05, 117.26, 121.16, 121.85, 12
2.61, 138.42, 139.60, 146.27, 174.47。 元素分析値：Ｃ25Ｈ33ＢｒＮ3Ｏ2についての計算値：
Ｃ，７３．６８；Ｈ，８．１５；Ｎ，１０．３１：測定
値：Ｃ，７３．６２；Ｈ，８．５３；Ｎ，１０．３０。
８９−９１℃。1 ＨＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：1.26(t, 3, J=
7.1), 1.33(t, 3, J=7.7), 1.40-1.54(m, 2), 1.71-1.7
8(m, 2), 1.89-2.19(m, 13), 2.23-2.31(m, 2),2.94(q,
2, J=7.7), 4.17(q, 2, J=7.1), 4.26-4.33(m, 1), 7.
10(d, 1, J=8.5), 7.47(s, 1), 7.64(d, 1, J=8.5）。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：14.07, 14.2
9, 24.71, 25.35, 25.80,32.58, 33.74, 37.57, 44.26,
57.59, 60.59, 106.05, 117.26, 121.16, 121.85, 12
2.61, 138.42, 139.60, 146.27, 174.47。 元素分析値：Ｃ25Ｈ33ＢｒＮ3Ｏ2についての計算値：
Ｃ，７３．６８；Ｈ，８．１５；Ｎ，１０．３１：測定
値：Ｃ，７３．６２；Ｈ，８．５３；Ｎ，１０．３０。
【００４４】実施例 ４ １−シクロヘキシル−３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール臭化水素酸塩
−インダゾール臭化水素酸塩
【化４４】 １−シクロヘキシル−３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール（２．００g，８．１２mmol）をトルエ
ン（２０ml）に溶解し、その溶液に、臭化水素酸（１．
６２mlの３０％酢酸溶液）を加えた。溶液を室温で３０
分間撹拌し、濃縮すると小体積になった。酢酸エチル
（１０ml）を加え、固体を濾過し、さらなる酢酸エチル
（１０ml）で洗浄すると、１−シクロヘキシル−３−エ
チル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩
（１．４６g，５５％収率）をオレンジ色の固体として
生成した。
−インダゾール（２．００g，８．１２mmol）をトルエ
ン（２０ml）に溶解し、その溶液に、臭化水素酸（１．
６２mlの３０％酢酸溶液）を加えた。溶液を室温で３０
分間撹拌し、濃縮すると小体積になった。酢酸エチル
（１０ml）を加え、固体を濾過し、さらなる酢酸エチル
（１０ml）で洗浄すると、１−シクロヘキシル−３−エ
チル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩
（１．４６g，５５％収率）をオレンジ色の固体として
生成した。
【００４５】1ＨＮＭＲ（４００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：1.22(t, 3, J=7.7), 1.38-1.45(m, 2), 1.60-1.83
(m, 8), 2.83(q, 2, J=7.7), 4.36-4.43(m, 1), 6.85-
6.90(m,1), 7.47(dd, 1, J=10.3, 1.7), 7.68(dd, 1, J
=8.8, 5.3)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：13.98,
20.26, 25.44, 25.49, 32.52, 56.80, 95.64(d, J=27.
5), 109.32(d, J=26.0), 119.23, 122.38(d, J=11.5),
140.02(d, J=13.0), 146.11, 161.795(d, J=241)。
δ：1.22(t, 3, J=7.7), 1.38-1.45(m, 2), 1.60-1.83
(m, 8), 2.83(q, 2, J=7.7), 4.36-4.43(m, 1), 6.85-
6.90(m,1), 7.47(dd, 1, J=10.3, 1.7), 7.68(dd, 1, J
=8.8, 5.3)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：13.98,
20.26, 25.44, 25.49, 32.52, 56.80, 95.64(d, J=27.
5), 109.32(d, J=26.0), 119.23, 122.38(d, J=11.5),
140.02(d, J=13.0), 146.11, 161.795(d, J=241)。
【００４６】実施例 ５ １−シクロヘキシル−３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール
−インダゾール
【化４５】 １−シクロヘキシル−３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール臭化水素酸塩（０．４４０g，１．３４m
mol）に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）お
よびトルエン（１０ml）を加えた。二相混合物を１時間
撹拌し、層を分離させた。水層をトルエン（１０ml）で
再抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮すると、１−シクロヘキシル−３−エチル
−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０．３１０g，
９４％収率）を与えた。
−インダゾール臭化水素酸塩（０．４４０g，１．３４m
mol）に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）お
よびトルエン（１０ml）を加えた。二相混合物を１時間
撹拌し、層を分離させた。水層をトルエン（１０ml）で
再抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮すると、１−シクロヘキシル−３−エチル
−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０．３１０g，
９４％収率）を与えた。
【００４７】1ＨＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：
1.33(t, 3, J=7.7), 1.35-1.44(m, 2),1.47-1.96(m,
8), 2.93(q, 2, J=7.7), 4.14-4.22(m, 1), 6.81(dt,
1, J=8.9,2.1), 6.99(dd, 1, J=9.8, 2.1), 7.40(ddd,
1, J=8.7, 5.2, 0.4)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：13.97, 20.5
3, 25.37, 25.84, 32.32,58.18, 94.77(d, J=27.4), 10
9.11(d, J=26.0), 119.38, 121.75(d, J=11.5),139.89
(d, J=13.0), 146.61, 161.95(d, J=242)。
1.33(t, 3, J=7.7), 1.35-1.44(m, 2),1.47-1.96(m,
8), 2.93(q, 2, J=7.7), 4.14-4.22(m, 1), 6.81(dt,
1, J=8.9,2.1), 6.99(dd, 1, J=9.8, 2.1), 7.40(ddd,
1, J=8.7, 5.2, 0.4)。13 ＣＮＭＲ（１００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：13.97, 20.5
3, 25.37, 25.84, 32.32,58.18, 94.77(d, J=27.4), 10
9.11(d, J=26.0), 119.38, 121.75(d, J=11.5),139.89
(d, J=13.0), 146.61, 161.95(d, J=242)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 231/56 C07C 251/86 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒaは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；フェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−フェニル
｛ここで、フェニル基は、本質的に、−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；Ｂｒ；およびＣｌ
からなる群より選択される１個または２個の置換基によ
って任意に置換されている。｝からなる群より選択さ
れ；Ｒは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−
（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、ｎは
０〜２である。｝；および、−（Ｚ’）b（Ｃ6−Ｃ10）
アリール｛ここで、ｂは、独立に、０または１であり；
Ｚ’は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニレンである。｝からなる群より選択され；ここ
で、前記Ｒ基の前記アルキルおよびアリール部分は、本
質的に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシおよびトリフルオロメチルから
なる群より独立に選択される１個以上の置換基によって
任意に置換されており；Ｒ1は、本質的に、水素；（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル；フェニル；および、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記ア
ルキルおよびフェニルＲ1基は、本質的に、メチル、エ
チル、トリフルオロメチルおよびハロからなる群より独
立に選択される３個以下の置換基で任意に置換されてい
る。］で表される化合物を製造する方法であって、 （ａ） 式（Ｉａ）： 【化２】 ［式中、ＲおよびＲ1は、上記定義した通りである。］
で表される化合物を、式（Ｉｂ−Ａ）で表される化合物
を含むアルコールおよび式（Ｉｂ−Ｂ）で表される化合
物を含む酸： ［ここで、Ｒaは、上記定義した通りであり、ＨＸは、
本質的に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スルホン
酸；および、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン
酸からなる群より選択される脂肪族および芳香族スルホ
ン酸類からなる群より選択される酸であり、それによっ
て、ＨＸは、式（Ｉｃ）： 【化３】 で表される対応するイミデートの塩の形成を生ずる酸性
条件を生ずる。］で処理し； （ｂ） 式（Ｉｃ）で表される前記化合物を加水分解し
て、式（Ｉ）で表される前記化合物を生成する；ことを
含む方法。 - 【請求項２】 Ｒaが、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル；フェニルおよびベンジル｛ここで、前記フェ
ニルおよびベンジル基は、本質的に、メチル、エチル、
イソ−プロピル、メトキシ、ＢｒおよびＣｌからなる群
より選択される１個または２個の置換基によって任意に
置換されている。｝からなる群より選択され；Ｒが、本
質的に、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチ
ル、メチレン−シクロプロピル、イソプロピル、フェニ
ルまたは４−フルオロ−フェニルからなる群より選択さ
れ；Ｒ1が、本質的に、３個以下のフッ素によって任意
に置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より選択
される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 Ｒaが、本質的に、水素；エチル、プロ
ピル、イソ−プロピル；フェニル；ベンジル；３，５−
ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルベンジル；４
−イソ−プロピルフェニルおよび４−イソ−プロピルベ
ンジルならびに４−ブロモフェニルおよび４−ブロモベ
ンジルからなる群より選択され；Ｒが、シクロヘキシル
であり；Ｒ1が、エチルである、請求項２に記載の方
法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）で表される前記化合物が、ｃｉ
ｓ−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチ
ル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサンカ
ルボン酸エチルエステルである、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項５】 式（Ｉ）： 【化４】 ［式中、Ｒaは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；フェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−フェニル
｛ここで、フェニル基は、本質的に、−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；Ｂｒ；およびＣｌ
からなる群より選択される１個または２個の置換基によ
って任意に置換されている。｝からなる群より選択さ
れ；Ｒは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−
（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、ｎは
０〜２である。｝；および、−（Ｚ’）b（Ｃ6−Ｃ10）
アリール｛ここで、ｂは、独立に、０または１であり；
Ｚ’は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニレンである。｝からなる群より選択され；ここ
で、前記Ｒ基の前記アルキルおよびアリール部分は、本
質的に、ハロ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ5）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシおよびトリフルオロメチルから
なる群より独立に選択される１個以上の置換基によって
任意に置換されており；Ｒ1は、本質的に、水素；（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル；フェニル；および、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキルからなる群より選択され、ここで、前記ア
ルキルおよびフェニルＲ1基は、本質的に、メチル、エ
チル、トリフルオロメチルおよびハロからなる群より独
立に選択される３個以下の置換基で任意に置換されてい
る。］で表される化合物を製造する方法であって、 （ａ） 式（Ｉｄ）： 【化５】 ［式中、Ｒ1は、上記定義した通りである。］で表され
る化合物を、式（Ｉｅ）： 【化６】 ［式中、Ｒは、上記定義した通りである。］で表される
ヒドラジンで処理して、式（Ｉｆ）： 【化７】 ［式中、ＲおよびＲ1は、上記定義した通りである。］
で表される化合物を生成させ；続いて、 （ｂ） 式（Ｉｆ）で表される前記化合物を加熱して、
式（Ｉｇ）： 【化８】 ［式中、ＲおよびＲ1は、上記定義した通りである。］
で表されるインダゾールを生成させ；続いて、 （ｃ） 式（Ｉｇ）で表される前記インダゾールを、式
（Ｉｈ）： 【化９】 で表されるシクロヘキサン−１，４−ジカルボニトリル
で処理して、式（Ｉａ）： 【化１０】 ［式中、ＲおよびＲ1は、上記定義した通りである。］
で表される化合物を生成させ；続いて、 （ｄ） 式（Ｉａ）で表される前記化合物を、式（Ｉｂ
−Ａ）で表される化合物を含むアルコールおよび式（Ｉ
ｂ−Ｂ）で表される化合物を含む酸： ［ここで、Ｒaは、上記定義した通りであり、ＨＸは、
本質的に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スルホン
酸；および、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン
酸からなる群より選択される脂肪族および芳香族スルホ
ン酸類からなる群より選択される酸であり、それによっ
て、ＨＸは、式（Ｉｃ）： 【化１１】 で表される対応するイミデートの塩の形成を生ずる酸性
条件を生ずる。］で処理し； （ｅ） 式（Ｉｃ）で表される前記化合物を加水分解し
て、式（Ｉ）で表される前記化合物を生成する； ことを含む方法。 - 【請求項６】 Ｒaが、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル；フェニルおよびベンジル｛ここで、前記フェ
ニルおよびベンジル基は、本質的に、メチル、エチル、
イソ−プロピル、メトキシ、ＢｒおよびＣｌからなる群
より選択される１個または２個の置換基によって任意に
置換されている。｝からなる群より選択され；Ｒが、本
質的に、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチ
ル、メチレン−シクロプロピル、イソプロピル、フェニ
ルまたは４−フルオロ−フェニルからなる群より選択さ
れ；Ｒ1が、本質的に、３個以下のフッ素によって任意
に置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキルからなる群より選択
される、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 Ｒaが、水素；エチル、プロピル、イソ
−プロピル；フェニル；ベンジル；３，５−ジメチルフ
ェニルおよび３，５−ジメチルベンジル；４−イソ−プ
ロピルフェニルおよび４−イソ−プロピルベンジルなら
びに４−ブロモフェニルおよび４−ブロモベンジルであ
り；Ｒが、シクロヘキシルであり；からなる群より選択
され；Ｒ1が、エチルである、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 式（Ｉ）で表される前記化合物が、ｃｉ
ｓ−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチ
ル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサンカ
ルボン酸エチルエステルである、請求項５に記載の方
法。 - 【請求項９】 式（Ｉｇ）： 【化１２】 ［式中、Ｒは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；−（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここ
で、ｎは０〜２である。｝；および、−（Ｚ’）b（Ｃ6
−Ｃ10）アリール｛ここで、ｂは、独立に、０または１
であり；Ｚ’は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2
−Ｃ6）アルケニレンである。｝からなる群より選択さ
れ；ここで、前記Ｒ基の前記アルキルおよびアリール部
分は、本質的に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシおよびトリフルオロメチ
ルからなる群より独立に選択される１個以上の置換基に
よって任意に置換されており；Ｒ1は、本質的に、水
素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フェニル；および、（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキルからなる群より選択され、ここ
で、前記アルキルおよびフェニルＲ1基は、本質的に、
メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびハロからな
る群より独立に選択される３個以下の置換基で任意に置
換されている。］で表される遊離塩基インダゾール中間
体の取り扱いおよび精製を促進する方法であって、 （ａ） 式（Ｉｇ）で表される前記遊離塩基インダゾー
ルを、本質的に、臭化水素酸；塩化水素酸；硫酸；スル
ホン酸；および、本質的に、メタンスルホン酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジ
ルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スル
ホン酸からなる群より選択される脂肪族および芳香族ス
ルホン酸類からなる群より選択される酸で処理して、式
（Ｉｇ2）： 【化１３】 ［式中、ＨＸは、上記定義した通りであり、塩を製造す
るために使用される酸を示し、Ｘは、前記酸のアニオン
である。］で表される化合物の塩を形成し； （ｂ） 式（Ｉｇ2）で表される前記塩を分離および精
製し；続いて、 （ｃ） 式（Ｉｇ2）で表される前記塩を、本質的に、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリ
ウムからなる群より選択される塩基水溶液で処理するこ
とによって、式（Ｉｇ2）で表される前記塩を式（Ｉ
ｇ）で表される前記遊離塩基インダゾールへと転化し直
して、式（Ｉｇ）で表される前記化合物を生成させる； ことを含む方法。 - 【請求項１０】 Ｒが、本質的に、シクロヘキシル、シ
クロペンチル、シクロブチル、メチレン−シクロプロピ
ル、イソプロピル、フェニルまたは４−フルオロ−フェ
ニルからなる群より選択され；Ｒ1が、本質的に、３個
以下のフッ素によって任意に置換された（Ｃ1−Ｃ2）ア
ルキルからなる群より選択される、請求項９に記載の方
法。 - 【請求項１１】 Ｒがシクロヘキシルであり；Ｒ1がエ
チルである、請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 式（Ｉ）で表される前記化合物が、ｃ
ｉｓ−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エ
チル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロヘキサン
カルボン酸エチルエステルである、請求項９に記載の方
法。 - 【請求項１３】 前記酸が、塩化水素酸であり；前記塩
基が水酸化ナトリウムである、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１４】 式（Ｉ）： 【化１４】 で表される化合物を製造する方法に有用な中間体であっ
て、 式（Ｉｆ2）： 【化１５】 ［式中、Ｒbは、本質的に、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−
Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシおよびトリフ
ルオロメチルから独立に選択される１個以上の置換基に
よって任意に置換された（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルお
よびフェニルからなる群より選択され；Ｒ1 aは、本質的
に、トリフルオロメチル、フッ素および塩素からなる群
より独立に選択される３個以下の置換基で任意に置換さ
れた本質的に（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より選択
される。］で表される化合物を含む中間体。 - 【請求項１５】 Ｒbが、シクロヘキシル、シクロペン
チル、シクロブチル、フェニルまたは４−フルオロ−フ
ェニルであり；Ｒ1 aが、３個以下のフッ素によって任意
に置換された（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１４
に記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｒbがシクロヘキシルであり、Ｒ1 aが
エチルである、請求項１５に記載の化合物。 - 【請求項１７】 式（Ｉ）： 【化１６】 で表される化合物を製造する方法に有用な中間体であっ
て、 式（Ｉｃ2）： 【化１７】 ［式中、Ｒaは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル；フェニルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−フェニル
｛ここで、フェニル基は、本質的に、−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル；−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル；Ｂｒ；およびＣｌ
からなる群より選択される１個または２個の置換基によ
って任意に置換されている。｝からなる群より選択さ
れ；Ｒは、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；−
（ＣＨ2）n（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル｛ここで、ｎは
０〜２である。｝；および、−（Ｚ’）b（Ｃ6−Ｃ10）
アリール｛ここで、ｂは、独立に、０または１であり；
Ｚ’は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニレンである。｝からなる群より選択され；ここ
で、前記アルキルおよびアリール部分は、本質的に、ハ
ロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）
アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より独
立に選択される１個以上の置換基によって任意に置換さ
れており；Ｒ1は、本質的に、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル；フェニル；および、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル
からなる群より選択され、ここで、前記アルキルおよび
フェニル基は、本質的に、メチル、エチル、トリフルオ
ロメチルおよびハロからなる群より独立に選択される３
個以下の置換基で任意に置換されており；［ＨＸ］は、
本質的に、塩化水素酸；臭化水素酸；硫酸；スルホン
酸；および、本質的に、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンジルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および樟脳スルホン
酸からなる群より選択される脂肪族および芳香族スルホ
ン酸類からなる群より選択される酸でのその処理による
（Ｉｃ2）化合物で表される塩基性イミノ基で形成され
る任意の塩を表す。］で表される化合物を含む中間体。 - 【請求項１８】 式（Ｉｃ2）で表される前記化合物に
ついて、Ｒaが、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フェニ
ルおよびベンジル｛ここで、前記フェニルおよびベンジ
ル基は、本質的に、メチル、エチル、イソ−プロピル、
メトキシ、ＢｒおよびＣｌからなる群より選択される１
個または２個の置換基によって任意に置換されてい
る。｝からなる群より選択され；Ｒが、本質的に、ハ
ロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）
アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択さ
れる１個以上の置換基によって任意に置換された（Ｃ3
−Ｃ7）シクロアルキルおよびフェニルからなる群より
選択され；Ｒ1が、本質的に、トリフルオロメチル、フ
ッ素および塩素からなる群より独立に選択される３個以
下の置換基で任意に置換された、本質的に、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルからなる群より選択され；［ＨＸ］が、
臭化水素酸または塩化水素酸の塩を表す、請求項１７に
記載の化合物。 - 【請求項１９】 式（Ｉｃ2）で表される前記化合物に
ついて、Ｒaが、水素；エチル、プロピル、イソ−プロ
ピル；フェニル；ベンジル；３，５−ジメチルフェニル
および３，５−ジメチルベンジル；４−イソ−プロピル
フェニルおよび４−イソ−プロピルベンジルならびに４
−ブロモフェニルおよび４−ブロモベンジルであり；Ｒ
が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、
フェニルまたは４−フルオロ−フェニルであり；Ｒ
1が、３個以下のフッ素によって任意に置換された（Ｃ1
−Ｃ2）アルキルであり；［ＨＸ］が、塩化水素酸の塩
を表す、請求項１８に記載の化合物。 - 【請求項２０】 式（Ｉｃ2）で表される前記化合物に
ついて、Ｒaが、水素；エチル；プロピル、イソ−プロ
ピル；または、ベンジルであり；Ｒが、シクロヘキシル
であり；Ｒ1が、エチルであり；［ＨＸ］が、塩化水素
酸の塩を表す、請求項１９に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6421197P | 1997-11-04 | 1997-11-04 | |
| US60/064211 | 1997-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228543A JPH11228543A (ja) | 1999-08-24 |
| JP3029424B2 true JP3029424B2 (ja) | 2000-04-04 |
Family
ID=22054312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10308872A Expired - Fee Related JP3029424B2 (ja) | 1997-11-04 | 1998-10-29 | Ｐｄｅ４阻害剤として有用な４−シアノ−４−（置換インダゾール）シクロヘキサン−カルボン酸類を製造する改良法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0915089A3 (ja) |
| JP (1) | JP3029424B2 (ja) |
| KR (1) | KR100318693B1 (ja) |
| CN (1) | CN1109673C (ja) |
| AR (1) | AR015479A1 (ja) |
| AU (1) | AU736071B2 (ja) |
| BR (1) | BR9804754A (ja) |
| CA (1) | CA2252344C (ja) |
| HK (1) | HK1018774A1 (ja) |
| HU (1) | HUP9802526A3 (ja) |
| ID (1) | ID21196A (ja) |
| IL (1) | IL126745A (ja) |
| PL (1) | PL329494A1 (ja) |
| RU (1) | RU2190606C2 (ja) |
| TR (1) | TR199802203A2 (ja) |
| TW (1) | TW577877B (ja) |
| ZA (1) | ZA9810040B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000198734A (ja) * | 1998-12-30 | 2000-07-18 | Pfizer Inc | 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬 |
| US7601847B2 (en) | 2004-10-26 | 2009-10-13 | Wyeth | Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
| JPH061350B2 (ja) * | 1985-07-26 | 1994-01-05 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| EP0302423A3 (en) * | 1987-08-07 | 1991-01-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CN1050129C (zh) * | 1994-10-20 | 2000-03-08 | 美国辉瑞有限公司 | 二环四氢吡唑并吡啶和其作为药物的应用 |
| AP2001002304A0 (en) * | 1996-05-03 | 2001-12-31 | Pfizer | Substituted indazole derivatives and related compounds |
| ID24942A (id) * | 1997-11-04 | 2000-08-31 | Pfizer Prod Inc | Senyawa terapi aktif yang berdasarkan penggantian bioisoster katekol dengan indazole pada inhibitor pde4 |
-
1998
- 1998-10-26 IL IL12674598A patent/IL126745A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 JP JP10308872A patent/JP3029424B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-30 TW TW087118052A patent/TW577877B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-02 TR TR1998/02203A patent/TR199802203A2/xx unknown
- 1998-11-02 CA CA002252344A patent/CA2252344C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-02 EP EP98308961A patent/EP0915089A3/en not_active Withdrawn
- 1998-11-02 ID IDP981436A patent/ID21196A/id unknown
- 1998-11-03 AU AU92385/98A patent/AU736071B2/en not_active Ceased
- 1998-11-03 AR ARP980105535A patent/AR015479A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 PL PL98329494A patent/PL329494A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-11-03 RU RU98119948/04A patent/RU2190606C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 BR BR9804754-0A patent/BR9804754A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-03 HU HU9802526A patent/HUP9802526A3/hu unknown
- 1998-11-03 ZA ZA9810040A patent/ZA9810040B/xx unknown
- 1998-11-03 KR KR1019980046974A patent/KR100318693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 CN CN98123740A patent/CN1109673C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-30 HK HK99103721A patent/HK1018774A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2252344A1 (en) | 1999-05-04 |
| EP0915089A3 (en) | 2004-02-25 |
| HUP9802526A2 (hu) | 1999-06-28 |
| ZA9810040B (en) | 2000-05-03 |
| HUP9802526A3 (en) | 2004-07-28 |
| TW577877B (en) | 2004-03-01 |
| TR199802203A2 (xx) | 2001-05-21 |
| AU736071B2 (en) | 2001-07-26 |
| AR015479A1 (es) | 2001-05-02 |
| IL126745A (en) | 2003-09-17 |
| CN1109673C (zh) | 2003-05-28 |
| PL329494A1 (en) | 1999-05-10 |
| KR19990044975A (ko) | 1999-06-25 |
| JPH11228543A (ja) | 1999-08-24 |
| AU9238598A (en) | 1999-05-27 |
| ID21196A (id) | 1999-05-06 |
| RU2190606C2 (ru) | 2002-10-10 |
| HU9802526D0 (en) | 1998-12-28 |
| IL126745A0 (en) | 1999-08-17 |
| HK1018774A1 (en) | 2000-01-07 |
| EP0915089A2 (en) | 1999-05-12 |
| CN1221739A (zh) | 1999-07-07 |
| CA2252344C (en) | 2002-12-10 |
| KR100318693B1 (ko) | 2002-08-22 |
| BR9804754A (pt) | 2000-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001521925A (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤におけるカテコールのインダゾールバイオイソステル置換に基づく治療学的に活性な化合物 | |
| JP3199380B2 (ja) | 化合物 | |
| JPH08134073A (ja) | 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法 | |
| JP2001504513A (ja) | ４，５−ジアミノピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2002518377A (ja) | アリールアルカノイルピリダジン | |
| JP2001505198A (ja) | Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン | |
| WO2014023191A1 (zh) | N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用 | |
| JP6317345B2 (ja) | ウレア化合物および酵素阻害剤としてのそれらの使用 | |
| JP2010510253A (ja) | ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法 | |
| JP3029424B2 (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤として有用な４−シアノ−４−（置換インダゾール）シクロヘキサン−カルボン酸類を製造する改良法 | |
| US6005118A (en) | Methods of preparing 4-cyano-4 (substituted indazole) cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors | |
| EP0983249B1 (en) | Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives | |
| US6472425B1 (en) | Methods for treating female sexual dysfunctions | |
| JP2003500479A (ja) | カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物 | |
| NO171847B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzenderivater | |
| JP2001519363A (ja) | 置換４−フェニル−４−シアノシクロヘキサン酸の製造方法 | |
| JPS6119621B2 (ja) | ||
| JP3245578B2 (ja) | ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法 | |
| JP2007509048A (ja) | カンナビノイド受容体モジュレーターとしての１ｈ−イミダゾール誘導体 | |
| US7057047B2 (en) | Methods for making 2-(7-chloro-1,8-naphthyridine-2-yl)-3-(5-methyl-2oxo-hexyl)-1-isoidolinone | |
| KR101771794B1 (ko) | 트리아졸로-아릴아크릴로나이트라일 유도체 및 이의 용도 | |
| JPS6317068B2 (ja) | ||
| CZ350298A3 (cs) | Způsob výroby 4-kyano-4-(substituovaný indazol)cyklohexankarboxylových kyselin a meziprodukty pro tento způsob | |
| FR2509298A1 (fr) | Nouveaux derives de cystine et leurs sels utiles comme medicaments et procede de leur preparation | |
| JPH08208595A (ja) | スルホンアミド化合物、その製造法および剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |