CN1221739A - 制备用作iv型磷酸二酯酶抑制剂的4－氰基－4－(取代吲唑)环巳烷羧酸的改良方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备式(Ⅰ)化合物的改良方法:该方法包括:(a)将所说式(Ia)化合物用由式(Ib－A)化合物组成的醇和由式(Ib－B)化合物组成的酸处理,以HX提供酸性条件而形成相应于式(Ic)所示的偕亚氨醇盐:其中Ra主要选自氢、(C1－C6)烷基、苯基和(C1－C3)－烷基－苯基,其中所说苯基可选地被一个或两个主要选自－(C1－C4)烷基、－O(C1－C3)烷基、Br和Cl的取代基取代;HX是酸并主要选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磺酸以及主要选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸的脂族和芳香族磺酸,以及(b)水解式(Ic)的所说化合物以得到式(Ⅰ)的所说化合物。
Description
发明领域
本发明涉及的领域是复杂的含有机基团杂环化合物的制备方法，所述杂环化合物具有生物学的特别是治疗学的活性。具体而言，本发明涉及具有良好经济效益并且对位被氰基和(取代的)吲唑基取代的环己烷羧酸的改良制备方法。
发明背景
本发明涉及一种制备一系列新吲唑类似物的改良方法，其中该吲唑类似物是Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)生成的选择性抑制剂，它们可用于哮喘、关节炎、支气管炎、慢性阻塞性呼吸道疾病、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎、其它炎症性疾病、艾滋病、败血性休克和其它TNF生成相关疾病的治疗。
由于发现环腺苷一磷酸(AMP)是一种细胞内第二信使(E.W.Sutherland，和T.W.Rall，药理学综述(Pharmacol.Rev.),12,265,(1960))，故抑制磷酸二酯酶成为对某些疾病进程进行调节和介入性治疗的目标。近期已发现不同类型的PDE(J.A.Beavo等，TiPS,11,150(1990)，并且其选择性的抑制已改良了药物治疗，C.D.Nicholson,M.S.Hahid,TiPS,12,19(1991))。具体而言，业已发现Ⅳ型PDE的抑制会导致炎症介质释放的抑制(M.W.Verghese等，心脏细胞分子(J.Mol.Cell Cardiolo),12(Suppl.II),S61,(1989))及呼吸道平滑肌的松弛(T.J.Torphy，“抗哮喘新药指南(Directions for New Anti-AsthmaDrugs)”S.R.O’Donnell和C.G.A.Persson编辑，1988,37,Birkhauser-Verlag)。因此，能够通过对其它类型PDE受体的低水平拮抗活性而对Ⅳ型PDE选择性抑制的化合物可抑制炎症介质的释放，并且在不引起心血管效应或抗血小板效应的同时松弛呼吸道平滑肌。
在美国专利申请08/963904，1997年4月1日的申请(代理人案号P9281B)公开了一类极其有效的选择性的PDE4抑制剂，该申请是现已放弃的美国临时专利申请60/016861(于1996年5月3日申请，代理人案号9281)的部分连续；并且，在以上述临时申请为基础于1997年4月1日申请并指定美国的国际专利申请PCT/IB97/00323中也公开了该选择性抑制剂，该申请于1997年11月13日以公开号WO97/42174公开。上述两篇申请在此处作为参考。
由上述申请公开的该类选择性PDE4抑制剂可按照1997年5月8日申请并现已放弃的美国临时申请60/046858(代理人案号：9798)中所述的合成方法进行制备；同时，在以该临时申请为基础的于1998年4月28日申请并指定美国的国际专利申请PCT/IB98/00647(代理人案号)中也公开了制备的方法，该国际申请以WO98/*****并在1998年11月**公开。这两篇有关吲唑羧酸PDE4抑制剂的制备技术的文献在此引入作为参考。但上述文献中并没有在何有关本发明制备方法的提示。
上述已知类型的吲唑羧酸选择性PDE4抑制剂包含式Ⅱ化合物及其药物可接受盐：
(Ⅱ)其中
R是氢；(C1-C6)烷基；其中n为0-2的(-CH2)n(C3-C7)环烷基；或-(Z′)b(C6-C10)芳基，其中b分别为0或1，同时Z′为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基，其中所说的R基团的烷基和芳基可选地被一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或三氟甲基的取代基取代；
R1为氢、(C1-C7)烷基、苯基或(C3-C7)环烷基，其中所说烷基和苯基的R1基团可选地被至多为3个的分别选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素的取代基选择性地取代；和
R2 a和R2 b分别选自由氢和所列取代基组成的基团，条件是二者之一有且只有一个选自氢，其中所述取代基包括式(Ⅱa)的那些：
(Ⅱa)其中，式(Ⅱa)中的虚线分别并且可选地代表单键或双键，条件是式(Ⅱa)的两条虚线不能同时代表双键。
在上述类型的PDE4抑制剂中一组特别有活性的化合物是其R2(包括“R2 a”和“R2 b”)为式(Ⅰa)所示基团的化合物，其中，式(Ⅰa)中与R3所邻环碳原子连接的虚线代表单键、m为0、R5为氢并且R4为-OH、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3或-CH2C(O)NH2。上述化合物系列中进一步优选的是那些R3为氰基，R4为-CO2H，R为环己基、环戊基、环丁基、亚甲基环丙基、异丙基、苯基或4-氟-苯基，更优选R为环己基；R1为至多被3个氟可选地取代的(C1-C2)烷基，并优选R1为乙基的化合物。上述化合物中另一类重要的物质是R3和R5为顺式并如式(Ⅱb)所示：
(Ⅱb)
上述化合物中最优选的是下列物质：
顺-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸；和
顺-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸甲酯；
上述确定的优选化合物如式(Ⅱc)和(Ⅱd)所示：
(Ⅱc) (Ⅱd)
本发明概述
本发明涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法：
(Ⅰ)其中
Ra是选自主要由氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C1-C3)-烷基-苯基组成的基团，其中该苯基可选地被一个或两个选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C3)烷基、Br和Cl的取代基取代；
R选自主要由氢、(C1-C6)烷基、n为0-2的-(CH2)n(C3-C7)环烷基；-(Z′)b(C6-C10)芳基组成的组中，其中b分别为0或1，同时Z′为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；其中所说R基团的烷基和芳基部分可选地被一个或多个分别选自主要由卤素(优选F或Cl)、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基组成的组中的取代基取代，和
R1选主要由氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C7)环烷基组成的基团，其中为烷基和苯基的R1基团可选地被至多为3个的选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素的取代基取代；
该方法包括：
(a)将式(Ⅰa)化合物用包括式(Ⅰb-A)化合物的醇和含有式(Ⅰb-B)化合物的酸进行处理，通过HX提供酸性条件从而形成式(Ⅰc)所示的偕亚氨醇盐：
Ra-OH 和 HX
(Ⅰb-A) (Ⅰb-B)其中Ra如上述所定义；并且，HX主要选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磺酸、脂族和芳香族磺酸(主要选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸)，
和
(b)水解式(Ⅰc)化合物以得到式(Ⅰ)化合物。
本发明进一步涉及将上述方法用于制备那些其中：Ra选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基，其中该苯基和苄基基团可选地被一个或两个选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Br和Cl的取代基取代；R选自环己基、环戊基、环丁基、亚甲基环丙基、异丙基、苯基或4-氟-苯基并优选R为环己基；R1选自至多被3个氟选择性取代的(C1-C2)烷基并优选R1为乙基的化合物。此外，本发明中还提供了式(Ⅰ)化合物为顺-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸乙酯的制备方法。
本发明更进一步涉及了式(Ⅰ)化合物的制备方法：
(Ⅰ)其中，Ra、R和R1如上述所定义；该方法包括：
(a)将式(Ⅰd)化合物用式(Ⅰe)所示的肼处理，从而得到式(Ⅰf)所示的化合物：
(Ⅰd)其中R1如上述所定义，
(Ⅰe)其中R具有上述含义，
(Ⅰf)其中R和R1如上述所定义，随后，
(b)加热式(Ⅰf)化合物以得到式(Ⅰg)所示的吲唑：
(Ⅰg)其中R和R1如上述所定义，然后，
(c)用式(Ⅰh)环己基-1,4-二腈处理式(Ⅰg)所示的吲唑从而得到式(Ⅰa)所示化合物：
(Ⅰh)
(Ⅰa)其中R和R1如上述所定义，随后
(d)将式(Ⅰa)所示化合物用含有式(Ⅰb-A)化合物的醇和含有式(Ⅰb-B)化合物的酸处理通过HX提供酸性条件从而形成相应的式(Ⅰc)所示的偕亚氨醇盐：
Ra-OH 和 HX
(Ⅰb-A) (Ⅰb-B)其中Ra如上述所定义；并且HX是选自主要由氢溴酸、盐酸、硫酸、磺酸、脂族和芳香族磺酸(选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸)组成的物质；
(Ⅰc)和
(e)水解式(Ⅰc)化合物以得到式(Ⅰ)化合物。
本发明仍进一步涉及将上述方法用于制备其中R为环己基、环戊基、环丁基、亚甲基-环丙基、异丙基、苯基或4-氟-苯基，优选R为环己基；R1为可选地被至多为3个氟取代的(C1-C2)烷基，优选R1为乙基的化合物。
本发明中也提供了制备式(Ⅰ)化合物为顺-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸乙酯的方法。
本发明还涉及一种易于处理和纯化式(Ⅰg)游离碱吲唑中间体的方法：
(Ⅰg)其中R和R1如上述所定义，该方法包括：
(a)将式(Ⅰg)所示的游离碱吲唑用酸处理以形成式(Ⅰg2)的化合物，所用酸主要选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磺酸、脂族和芳香族酸(主要选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸)：
(Ⅰg2)其中HX如上述定义并用该酸的阴离子X来表示用于制备盐的酸；
(b)分离和纯化式(Ⅰg2)的盐，随后
(c)将式(Ⅰg2)所示盐用含水碱处理以复原转化为式(Ⅰg)的吲唑游离碱，所用碱主要选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，优选氢氧化钠。
本发明还涉及适宜式(Ⅰ)化合物上述制备方法的新中间体。第一类新中间体是上述式(Ⅰf)所示的一小类中间体，用(Ⅰf2)表示：
(Ⅰf2)其中，
Rb选自主要(C3-C7)环烷基和苯基组成的组，其中该苯基可选地由一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代；和
Ra 1主要选自分别被选自三氟甲基、氟和氯的取代基可选地取代并至多带有3个取代基的(C1-C6)烷基。
在优选实施方案中，Rb为环己基、环烷基、环丁基、苯基或4-氟-苯基，而且Ra 1为至多由3个氟可选地取代的(C1-C2)烷基。在最优选的实施方案中，Rb为环己基并且Ra 1为乙基。
本发明进一步涉及适宜上述式(Ⅰ)化合物制备方法的第二类新中间体。该第二类新中间体主要为上述式(Ⅰc)所示的一类化合物，但也包括非“HX”盐形式的上述化合物。因此，该第二类新中间体是由式(Ⅰc2)代表：
(Ⅰc2)其中，
Ra是选自主要由氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C1-C3)-烷基-苯基组成的组，其中该苯基可选地被一个或两个选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C3)烷基、Br和Cl的取代基取代；
R是选自主要由氢，(C1-C6)烷基、n为0-2的-(CH2)n(C3-C7)环烷基；-(Z′)b(C6-C10)芳基，其中b独立地为0或1，同时Z′为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基的组；其中该R基团的烷基和芳基部分可选地被一个或多个分别选自卤素(优选F或Cl)、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基的取代基取代；
R1选主要由氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C7)环烷基组成的组，其中为烷基和苯基的R1基团可选地被至多为3个的选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素的取代基取代；和
[HX]代表从(Ⅰc2)化合物的碱性亚氨基经酸处理形成的可选的盐，其中的酸主要选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、脂族和芳香族磺酸(主要选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸，优选盐酸)。
在式(Ⅰc2)中间体的优选实施例中，Ra选自主要由氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基组成的组，其中该苯基和苄基可选地被一个或两个选自-甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Br和Cl的取代基取代；R选自主要由(C3-C7)环烷基和苯基组成的组，该苯基可选地被一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基的取代基取代；R1选自至多由3个分别选自三氟甲基、氟和氯的取代基可选地取代的(C1-C6)烷基，并且[HX]代表氢溴酸盐或盐酸盐。
在式(Ⅰc2)中间体的更优选实施例中，Ra选自主要由氢、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、3,5-二甲基苯基和3,5-二甲基苄基、4-异丙基苯基和4-异丙基苄基、4-溴苯基和4-溴苄基；R为环己基、环戊基、环丁基、苯基或4-氟-苯基；R1为至多由3个氟可选地取代的(C1-C2)烷基；并且[HX]代表盐酸盐。在式(Ⅰc2)中间体的最优选实施例中，Ra选自氢、乙基、丙基、异丙基苄基、4-异丙基苯基或4-溴苄基；R为环己基；R1为乙基；并且[HX]代表盐酸盐。
发明详述
对本文所述式(Ⅰ)化合物的制备方法的概括性描述以下列定义为合成路线(Ⅰ)的合成示意图和相应解释中进行图示和说明：
路线(Ⅰ)
如图解，起始原料(Ⅰd)与肼(Ⅰe)反应并将未分离的原位产物(Ⅰf)加热以生成吲唑(Ⅰg)，该吲唑再与二氰基环己烷(Ⅰh)反应，从而生成上述优选化合物的氰基类似物，(Ⅰc)。
在合成路线(Ⅰ)的第一步中，式(Ⅰd)化合物用式(Ⅰe)所示肼衍生物和酸(优选乙酸铵)在溶剂中进行处理以得到式(Ⅰf)化合物，所用溶剂例如是庚烷、四氢呋喃、二甲苯、甲苯、1,3,5-三甲基苯或上述溶剂的混合物，优选甲苯。利用HPLC可观察到式(Ⅰf)中间体化合物的形成，但通常情况下，式(Ⅰf)化合物不需要也经常不从反应混合物中分离或离析出来。因此，当反应混合物原位进行步骤2时，将该中间体直接加热至约75℃-约200℃，从而形成吲唑环。然而，若期望分离式(Ⅰf)的中间体化合物，则应将步骤1中的反应混合物加热至约20℃-约90℃。
合成路线(Ⅰ)中的第二步中，将含有式(Ⅰf)化合物的反应混合物加热至约75℃-约200℃，优选约90℃-120℃，并持续2-48小时，优选12小时，从而得到式(Ⅰg)化合物。因此式(Ⅰf)中间体的成环生成了式(Ⅰ)化合物的吲唑核。应该指出的是上述成环反应保留了R和R1的取代基的排列，可以用下面的部分反应路线(ⅠA)来说明，该部分反应路线图使用了优选定义的R和R1来图解合成路线(Ⅰ)的第一步和第二步：
路线(ⅠA)
此外，合成路线(Ⅰ)第一步的过程中可利用肼衍生物的盐与碱(例如乙酸钠或乙酸钾)在溶剂中进行反应来完成，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、甲基磺酸盐(即甲磺酸盐(MsOH))、甲苯磺酸盐或该化合物的草酸盐，优选甲磺酸盐；所用溶剂例如是庚烷、四氢呋喃、二甲苯、甲苯、1,3,5-三甲基苯或上述溶剂中的两种或多种的混合液，优选甲苯。
在合成路线(Ⅰ)的第3步中，式(Ⅰg)化合物在碱的存在下用式(Ⅰh)化合物处理，所用碱例如是二(三甲基甲硅烷基)氨化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(KHMDS)、二异丙基氨化锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂。这些碱是优选的并容许大量环己烷-4-二腈(Ⅰh)通过取代吲唑上的氟原子而加成到被R和R1-取代的吲唑(Ⅰg)上，同时还使腈的两个官能团保留在原位。优选的是，该反应使用二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(KHMDS)作为碱在例如四氢呋喃、甲苯或二甲苯，优选甲苯的溶剂中和约25℃-125℃，优选约100℃的温度下进行1-15小时，优选约5小时的反应，从而得到式(Ⅰa)化合物。
在合成路线(Ⅰ)的第4步中，式(Ⅰa)化合物在溶剂/式(Ⅰb)反应物(即Ra-OH，其中Ra具有上述例如(C1-C6)烷基的定义)中、于0℃-50℃，优选室温(20-25℃)的温度下用酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，优选盐酸)处理1-48小时，优选约14小时，从而生成式(Ⅰc)化合物，上述溶剂例如是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选乙醇。通常，式(Ⅰc)化合物不需要从反应混合物中分离和离析出来。
在合成路线(Ⅰ)的第5步中，式(Ⅰc)化合物在溶剂中(例如甲苯、乙酸乙酯、二异丙醚、甲基-叔丁基醚、二氯甲烷，优选甲苯)和约0-50℃，优选室温(20-25℃)的温度下用水(水解了的)处理1-24小时，优选8小时，从而生成式(Ⅰ)化合物。
当采用适宜生成经乙酯保护的环己烷羧酸化合物作为反应物时上述合成路线(Ⅰ)的具体形式如下列路线(Ⅱ)所示：
下文列出的路线(Ⅲ)图示了一种易于操作和纯化式(Ⅰg)吲唑中间体(参见合成路线(Ⅰ))的方法。在路线(Ⅲ)的第一步中，式(Ⅰg)所示吲唑在例如甲苯、二甲苯、乙酸或乙酸乙酯，优选甲苯的溶剂中、于0℃至室温(20-25℃)，优选室温的温度下用酸处理以生成式(Ⅰg2)所示的盐化合物，所用酸例如是氢溴酸、盐酸、硫酸、磺酸，主要选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸并优选氢溴酸的脂族和芳香族磺酸，其中HX如上述所定义并表示制备盐所用的酸，X为该酸的阴离子。该盐可通过本领域技术人员熟知的方法进行分离和纯化。路线(Ⅲ)的第二步是将所得盐重新转化为游离碱。在该步骤中，式(Ⅰg2)的盐化合物用例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，优选氢氧化钠的含水碱在溶剂(如己烷、甲苯、二氯甲烷、二异丙醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选甲苯)中和0℃-室温(20-25℃)，优选室温的温度下处理5分钟-1小时，优选20分钟，从而得到式(Ⅰg)化合物。
路线(Ⅲ)
式(Ⅰ)-(Ⅰi1)化合物含有手性碳原子并因此具有不同的对映体形式。非对映体混合物可根据它们的物理化学差异性通过该领域技术人员熟知的方法，例如色谱法和分级结晶法，分离成各自的非对映体。对映体的分离可采用：将对映体混合物与适宜的例如醇的旋光活性化合物进行反应从而生成非对映体混合物、分离非对映体并把各非对映体转化(例如水解)为相应的对映体纯品。使用所有这类包括非对映体混合物和对映体纯品在内的异构体都被认为是本发明的一部分。
具有碱特性的式(Ⅰ)-(Ⅰi1)化合物能够与不同无机和有机酸形成许多不同的盐。虽然这类碱必须是可药用于对哺乳动物给药的，但通常是根据实际要求首先以不宜药用盐的形式将式(Ⅰ)-(Ⅰi1)的化合物从反应混合物中分离出来，然后通过碱性试剂处理来简单地重新转化为该化合物的游离碱并且将游离碱进一步转化为可药用的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐仅需在含水溶剂介质或适宜有机溶剂(例如甲醇或乙醇)中用基本等当量的选自无机或有机的酸处理即可简便地制得。小心地蒸除溶剂后可容易地得到所需的固体盐。所需的盐也可从游离碱的有机溶剂溶液中通过向该溶液加入适宜的无机或有机酸而从溶液中沉淀出来。
具有酸性特性的式(Ⅰ)-(Ⅰi1)化合物能够与不同的阴离子形成碱性盐。为使化合物适用于哺乳动物，这些盐必须是可药用的。虽然可药用的盐是所需的，但通常是以不宜药用盐的形式将式(Ⅰ)-(Ⅰi1)化合物从反应混合物中分离出来，然后按照类似于有关将不宜药用酸加成盐转化为可药用盐的方法将后者简单转化为可药用的盐。碱性盐的例子包括碱金属盐或碱土金属盐并优选是钠盐、铵盐和钾盐。这些盐都采用常规技术制备。
作为试剂用于制备本发明的可药用碱性盐的化学碱是那些与酸性的式(Ⅰ)-(Ⅰi1)化合物形成无毒碱性盐的物质。这些无毒碱性盐包括药理学可接受的阴离子(例如钠、钾、钙、镁、不同的铵离子等)，溶液需进一步蒸发至干，优选在减压下蒸干。此外，它们的制备还可通过将该化合物的低级链烷酸溶液和指定的碱金属醇盐混合在一起，然后按照与上述相同的方法将所得溶液蒸发至干。在上述两种情况下，优选使用化学计算量的试剂，目的是保证反应完全并使所需终产物达到最大收率。
优选实施方案详述
下列实施例将进一步说明本发明所述制备方法和中间体。但应理解为本发明将不受到实施例具体内容的局限，所附权利要求将作为本发明全部例举和描述的基础。
实施例1
1-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑
向1-(2,4-二氟-苯基)-丙-1-酮(21.29g,125.1mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入乙酸钠(26.75g,326.1mmol)和环己基肼甲磺酸盐(34.0g,163mmol)。将迪安-斯塔克装置内的反应混合物加热回流12小时。使反应冷却至室温并倾入1N盐酸(100mL)中。分离甲苯层并用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层、过滤并浓缩，生成30.07gl-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑(98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d1.33(t,3,J=7.7),1.35-1.44(m,2),1.47-1.96(m,8),2.93(q,2,J=7.7),4.14-4.22(m,1),6.81(dt,1,J=8.9,2.1)6.99(dd,1,J=9.8,2.1),7.40(ddd,1,J=8.7,5.2,0.4)。13C NMR(100MHz,CDCl3)d13.97,20.53,25.37,25.84,32.32,58.18,94.77(d,J=27.4),109.11(d,J=26.0),119.38,121.75(d,J=11.5),139.89(d,J=13.0),146.61,161.95(d,J=242).IR2968,2934,2856,1624,1507,1174,1125,825cm-1.C15H19FN2分析的计算值：C73.14；H7.77；N11.37；实测值：C73.33；H7.90；N11.46。
实施例2
1-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-环己基-1,4-二腈
向1-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑(1.50g,6.09mmol)和环己烷-1,4-二腈(3.27g,24.4mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(1.82g,9.12mmol)。加热反应混合物至100℃并搅拌5小时。冷却该反应混合物至室温并将其倾入1N HCl(15mL)中。分离各层并浓缩有机层。将粗产物在20％乙酸乙酯/己烷(15mL)中搅拌20分钟并滤出固体(回收1.1g环己烷-1,4-二腈)。将滤液浓缩为粗品油。为达到定性目的，在硅胶(125g)上用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱进行色谱纯化以获得非对映体(1.69g分离的产物，收率77％)。Rf较高的非对映体：1H NMR(400MHz,CDCl3)d1.37(t,3,J=7.7),1.24-1.78(m,4),1.92-2.10(m,6),2.19-2.35(m,8),2.98(q,2,J=7.7),3.15-3.17(m,1),4.30-4.39(m,1),7.19(dd,1,J=8.5,1.7)7.51(d,1,J=0.8),7.71(d,1,J=8.5)。13C NMR(100MHz,CDCl3)d14.07,20.60,25.34,25.79,25.92,32.61,33.36,44.30,57.66,105.92,117.04,121.00,121.52,121.79,122.09,137.33,139.54,146.41。IR2934,2239,1620,1448,1435,1238,1049,803cm-1.C25H28FN4分析的计算值：C76.63；H7.83；N15.54；实测值：C76.69；H7.87；N15.65；低Rf值的非对映体：1H NMR(400MHz,CDCl3)d1.36(t,3,J=7.7),1.42-1.53(m,2),1.74-1.82(m,2),1.89-2.08(m,8),2.17-2.34(m,6),2.58(tt,1,J=12.2,3.5),2.97(q,2,J=7.7),4.28-4.36(m,1),7.09(dd,1,J=8.5,1.7),7.49(d,1,J=1.0),7.69(d,1,J=8.5).13C NMR(100MHz,CDCl3)d14.02,20.57,25.32,25.81,27.07,27.27,32.57,36.04,43.63,57.75,106.05,116.65,121.17,121.50,122.13,137.17,139.54,146.38。IR2935,2231,1620,1447,1211,1061,803cm-1.C25H28FN4分析的计算值：C76.63；H7.83；N15.54；实测值：C76.52；H7.95；N15.37。
实施例3
4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸乙酯
向1-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-环己烷-1,4-二腈(2.58g,7.16mmol)的乙醇(35mL)溶液中以氯化氢气体吹泡20分钟。将反应混合物搅拌20分钟后浓缩溶剂。向粗产物中加入甲苯(20mL)和水(20mL)并将混合物搅拌8小时。分离各层并将甲苯层浓缩为粗品泡沫体。为达到定性的目的,在硅胶上以4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱进行色谱纯化以获得非对映体(2.37g分离的产物，收率81％)。Rf较高的非对映体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,3,J=7.1),1.36(t,3,J=7.7),1.43-1.56(m,2),1.74-1.77(m,2),1.93-2.10(m,10),2.20-2.24(m,2),2.31(d,2,J=12.9)2.30(tt,1,J=12.2,3.5),2.95(q,2,J=7.7),4.15(q,2,J=7.1),4.29-4.37(m,1),7.13(d,1,J=8.5),7.52(s,1),7.68(d,1,J=8.5)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.06,14.23,20.62,25.35,25.81,26.20,32.57,36.77,42.15,44.27,57.67,60.63,106.08,116.96,121.22,121.95,122.19,138.23,139.61,146.31,174.30。C25H33BrN3O2分析的计算值：C73.68；H8.15；N10.31；实测值：C73.58；H8.28；N10.38；Rf较低的非对映体：mp89-91℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(t,3,J=7.1),1.33(t,3,J=7.7),1.40-1.54(m,2),1.71-1.78(m,2),1.89-2.19(m,13),2.23-2.31(m,2),2.94(q,2,J=7.7)4.17(q,2,J=7.1),4.26-4.33(m,1),7.10(d,1,J=8.5),7.47(s,1),7.64(d,1,J=8.5)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.07,14.29,24.71,25.35,25.80,32.58,33.74,37.57,44.26,57.59,60.59,106.05,117.26,121.16,121.85,122.61,138.42,139.60,146.27,174.47。C25H33BrN3O2分析的计算值：C73.68；H8.15；N10.31；实测值：C73.62；H8.53；N10.30。
实施例4
1-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑氢溴酸盐
将1-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑(2.00g,8.12mmol)溶解在甲苯(20mL)中并向该溶液中加入氢溴酸(1.62mL30％氢溴酸的乙酸溶液)。室温下搅拌该溶液30分钟并浓缩成小体积。加入乙酸乙酯(10mL)，过滤固体并用额外的乙酸乙酯(10mL)洗涤，得到1-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑氢溴酸盐的橙色固体(1.46g，收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(t,3,J=7.7),1.38-1.45(m,2),1.60-1.83(m,8),2.83(q,2,J=7.7),4.36-4.43(m,1),6.85-6.90(m,1),7.47(dd,1,J=10.3,1.7),7.68(dd,1,J=8.8,5.3)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ13.98,20.26,25.44,25.49,32.52,56.80,95.64(d,J=27.5),109.32(d,J=26.0),119.23,122.38(d,J=11.5),140.02(d,J=13.0),146.11,161.795(d,J=241)。
实施例5
1-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑
向1-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑氢溴酸盐(0.44g,1.34mmol)中加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)和甲苯(10mL)。将两相混合物搅拌1小时并分离各层。水层用甲苯(10mL)再萃取并合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩得到1-环己基-3-乙基-6-氟-1H-吲唑(0.310g，收率94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(t,3,J=7.7),1.35-1.44(m,2),1.47-1.96(m,8),2.93(q,2,J=7.7),4.14-4.22(m,1),6.81(dt,1,J=8.9,2.1),6.99(dd,1,J=9.8,2.1),7.40(ddd,1,J=8.7,5.2,0.4)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13.97,20.53,25.37,25.84,32.32,58.18,94.77,(d,J=27.4),109.11(d,J=26.0),119.38,121.75(d,J=11.5),139.89(d,J=13.0),146.61,161.95(d,J=242)。
Claims (20)
1．一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，
(Ⅰ)其中
Ra主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C1-C3)-烷基-苯基，其中所说苯基可选地被一个或两个选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C3)烷基、Br和Cl的取代基取代；
R主要选自氢，(C1-C6)烷基，n为0-2的-(CH2)n(C3-C7)环烷基；-(Z′)b(C6-C10)芳基，其中b分别为0或1，同时Z′为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；其中所说R基团的烷基和芳基部分可选地被一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基的取代基取代，和
R1主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C7)环烷基，其中为烷基和苯基的R1基团可选地被至多为3个的选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素的取代基取代；
该方法包括：
(d)将所说式(Ⅰa)化合物用由式(Ⅰb-A)化合物组成的醇和由式(Ⅰb-B)化合物组成的酸处理，以HX提供酸性条件而形成相应于式(Ⅰc)所示的偕亚氨醇盐：
(Ⅰa)其中，R和R1如上述所定义；
Ra-OH 和 HX
(Ⅰb-A) (Ⅰb-B)
其中Ra如上述所定义；并且，HX是酸并主要选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磺
酸、以及主要选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟5脑磺酸的脂族和芳香族磺酸，和
(b)水解式(Ⅰc)化合物以得到式(Ⅰ)化合物。
2．权利要求1中的方法，其中Ra主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基，其中该苯基和苄基可选地被一个或两个选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Br和Cl的取代基取代；R主要选自环己基、环戊基、环丁基、亚甲基-环丙基、异丙基、苯基或4-氟-苯基；和，R1选自至多被3个氟可选地取代的(C1-C2)烷基。
3．权利要求2中的方法，其中Ra主要选自氢、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、3,5-二甲基苯基和3,5-二甲基苄基、4-异丙基苯基、4-异丙基苄基、4-溴苯基和4-溴苄基；R为环己基；和R1为乙基。
4．权利要求1中的方法，其中所说的式(Ⅰ)化合物为顺-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸乙酯。
5．一种制备式(Ⅰ)化合物的方法：
(Ⅰ)其中
Ra主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C1-C3)-烷基-苯基，其中该苯基可选地被一个或两个选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C3)烷基、Br和Cl的取代基取代；
R主要选自氢，(C1-C6)烷基，n为0-2的-(CH2)n(C3-C7)环烷基；或-(Z′)b(C6-C10)芳基，其中b分别为0或1，同时Z′为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；其中所说的R基团的烷基和芳基部分可选地被一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基的取代基地取代，和
R1主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C7)环烷基，其中为烷基和苯基的R1基团可选地被至多为3个的选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素的取代基取代；
该方法包括：
(a)将式(Ⅰd)化合物用式(Ⅰe)所示肼处理，从而得到式(Ⅰf)的化合物：
(Ⅰd)其中R1如上述所定义，
(Ⅰe)其中R如上述含义，
(Ⅰf)其中R和R1如上述所定义，随后，
(b)加热式(Ⅰf)化合物以得到式(Ⅰg)所示的吲唑：
(Ⅰg)其中R和R1如上述所定义，然后，
(c)用式(Ⅰh)环己烷-1,4-二腈处理式(Ⅰg)所示的吲唑从而得到式(Ⅰa)所示化合物：
(Ⅰh)
(Ⅰa)其中R和R1如上述所定义，随后
(d)将所说式(Ⅰa)化合物用由式(Ⅰb-A)化合物组成的醇和由式(Ⅰb-B)化合物组成的酸处理，以HX提供酸性条件而形成相应于式(Ⅰc)所示的偕亚氨醇盐：
Ra-OH 和 HX
(Ⅰb-A) (Ⅰb-B)其中Ra如上述所定义；并且HX是一种酸并主要选自氢溴酸，盐酸，硫酸，磺酸，以及主要选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸的脂族和芳香族磺酸：
(Ⅰc)和
(e)水解式(Ⅰc)化合物以得到所说的式(Ⅰ)化合物。
6．权利要求5中的方法，其中Ra主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基，其中所说苯基和苄基可选地被一个或两个主要选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Br和Cl的取代基取代；R主要选自环己基、环戊基、环丁基、亚甲基-环丙基、异丙基、苯基或4-氟-苯基；并且R1选自可选地被至多3个氟取代的(C1-C2)烷基。
7．权利要求6中的方法，其中Ra选自氢、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、3,5-二甲基苯基和3,5-二甲基苄基、4-异丙基苯基、4-异丙基苄基、4-溴苯基和4-溴苄基；R为环己基；并且R1为乙基。
8．权利要求5中的方法，其中所说式(Ⅰ)的化合物为顺-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸乙酯。
9．一种易于操作和纯化式(Ⅰg)游离碱吲唑中间体的方法：
(Ⅰg)其中
R主要选自氢，(C1-C6)烷基n为0-2的-(CH2)n(C3-C7)环烷基；或-(Z′)b(C6-C10)芳基，其中b分别为0或1，同时Z′为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；其中所说R基团的烷基和芳基部分可选地被一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基的取代基取代，以及
R1主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C7)环烷基，其中为烷基和苯基的R1基团可选地被至多为3个的主要选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素的取代基取代；
该方法包括：
(a)将式(Ⅰg)所示的吲唑游离碱用酸处理以形成式(Ⅰg2)化合物，所用酸主要选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磺酸、主要选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸的脂族和芳香族酸：
(Ⅰg2)其中HX如上述所定义并指用于制备盐的酸，X表示所说盐的阴离子；
(b)分离和纯化式(Ⅰg2)的盐，随后
(c)将式(Ⅰg2)所示盐用含水碱处理以重新转化为式(Ⅰg)所示的吲唑游离碱，所用碱主要选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，优选氢氧化钠。
10．权利要求9中的方法，其中R选自环己基、环戊基、环丁基、亚甲基-环丙基、异丙基、苯基或4-氟-苯基；和R1选自可选地被至多3个氟取代的(C1-C2)烷基。
11．权利要求10中的方法，其中R为环己基；和R1为乙基。
12．权利要求9中的方法，其中所说式(Ⅰ)化合物为顺-4-氰基-4-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)环己烷羧酸乙酯。
13．权利要求9中的方法，其中所说的酸为盐酸；和所说的碱为氢氧化钠。
14．一种用于式(Ⅰ)化合物制备方法的中间体，包括式(Ⅰf2)所示化合物：
(Ⅰ)
(Ⅰf2)其中
Rb主要选自(C3-C7)环烷基和苯基，其中该苯基可选地由一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基和三氟甲基的取代基取代；以及
Ra 1主要选自(C1-C6)烷基，该烷基可选地被至多为3个的分别选自三氟甲基、氟和氯的取代基取代。
15．权利要求14中的化合物，其中Rb为环己基、环戊基、环丁基、苯基或4-氟-苯基；并且Ra 1为可选地被至多3个氟取代的(C1-C2)烷基。
16．权利要求15中的化合物，其中Rb为环己基并且Ra 1为乙基。
17．用于式(Ⅰ)化合物制备方法的中间体，包括式(Jc2)的化合物：
(Ⅰ)
(Ⅰc2)其中，
Ra主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C1-C3)-烷基-苯基，其中所说苯基可选地被一个或两个选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C3)烷基、Br和Cl的取代基取代；
R是主要选自氢，(C1-C6)烷基，n为0-2的-(CH2)n(C3-C7)环烷基；或-(Z′)b(C6-C10)芳基，其中b分别为0或1，同时Z′为(C1-C6)亚烷基或(C2-C6)亚链烯基；其中所说R基团的烷基和芳基部分可选地被一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基的取代基取代；
R1选主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C7)环烷基，其中为烷基和苯基的R1基团可选地被至多为3个的选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素的取代基取代；和
[HX]代表从式(Ⅰc2)的化合物碱性亚氨基经酸处理形成的可选盐，其中的酸主要选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、以及选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、苄磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸的脂族和芳香族磺酸。
18．权利要求17的化合物，其中所说的式(Ⅰc2)化合物中，Ra主要选自氢、(C1-C6)烷基、苯基和苄基，其中所说苯基和苄基可选地被一个或两个主要选自甲基、乙基、异丙基、甲氧基、Br和Cl的取代基取代；R选自(C3-C7)环烷基和苯基，所说苯基可选地被一个或多个分别选自卤素、羟基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、三氟甲基的取代基取代；R1主要选自至多可选地被3个分别选自三氟甲基、氟和氯的取代基取代的(C1-C6)烷基；并且[HX]代表氢溴酸盐或盐酸盐。
19．权利要求18中的化合物，其中所说的式(Ⅰc2)化合物中，Ra为氢、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、3,5-二甲基苯基和3,5-二甲基苄基、4-异丙基苯基和4-异丙基苄基、4-溴苯基和4-溴苄基；R为环己基、环戊基、环丁基、苯基或4-氟-苯基；R1为可选地至多被3个氟取代的(C1-C2)烷基；并且[HX]代表盐酸盐。
20．权利要求19中的化合物，其中所说的式(Ⅰc2)化合物中，Ra为氢、乙基、丙基、异丙基、或苄基；R为环己基；R1为乙基；并且[HX]为盐酸盐。
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