TW577877B

TW577877B - Improved methods of preparing 4-cyano-4-(substituted indazole)cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors

Info

Publication number: TW577877B
Application number: TW087118052A
Authority: TW
Inventors: Stephane Caron
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-11-04
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2004-03-01
Also published as: CA2252344A1; EP0915089A3; HUP9802526A2; ZA9810040B; HUP9802526A3; TR199802203A2; AU736071B2; AR015479A1; IL126745A; CN1109673C; PL329494A1; KR19990044975A; JPH11228543A; JP3029424B2; AU9238598A; ID21196A; RU2190606C2; HU9802526D0; IL126745A0; HK1018774A1

Description

87 77 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 __ B7_ 五、發明説明（1 ) 發明領域本發明係關於製備複雜的含雜環有機化合物的方法，該化合物具有生物活性，更特別的是治療活性。更特別的是，本發明是關於製備對-氰基及（經取代的）吲唑基團取代的環己烷羧酸的改良製法，其具有製造成本的優點。發明背景本發明是關於製備一系列新穎吲唑類似物的改良製法，該吲唑類似物是磷酸二酯酶（P D E )型I V及產生腫瘤壞死因子（TNF)的選擇抑制器，且可用於治療氣喘、關節炎、支氣管炎、慢性氣道阻塞疾病、牛皮癣、過敏性鼻炎、皮炎及其它炎症的疾病、A I D S、敗血性休克及其它包括產生TN F的疾病。因爲識別作用，環磷酸腺苷（A Μ P )是細胞內第二信使，E.W. Sutherland，and T.W. Rail，Pharmacol. Rev·， 12，265，（ 1 960)，爲了調節及據此治療在一疾病過程的範圍中磷酸二酯酶的抑制作用已是一目標。最近，P D E的明確分類已被辨認，J.A. Beavo et al·，TiPS, 1 1, 1 50, ( 1 990 )，及其選擇作用已導致改良的藥物治療，C.D. Nicholson， M.S. Hahid，TiPS, 12，19，（1991)。更特別的是，已確認 P D E型I V的抑制作用可能導致炎症媒介因子釋放的抑制，M.W. Verghese et al·，J. Mol. Cell Cardiol·，12 ( Suppl· II)，S 61，（ 1 989)及氣道平滑肌的舒緩（T.J.

Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs,y/ eds. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) m

、1T -4- 577877 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7_五、發明説明（2 ) S.R· O’Donnell 及 C. G. A. Persson，1 988，37 Birkhauser-Verlag )。因此，化合物藉由顯示抵抗其它PDE接受器型式的低活性以選擇性抑制P D E型I V，化合物抑制炎症媒介因子的釋放及沒有引起心血管或抗血小板效果的舒緩氣道平滑肌。特別有用的一系列選擇性P D E 4抑制劑已揭示於 1997年4月1日申請的美國專利申請案號 08/963904 中（Attorney Docket No. PC928 1 B ) ’其是已放棄且在1 9 9 6年5月3日申請的美國臨時的專利申請案號 6 0 / 〇 1 6 8 6 1 ( Attorney Docket No. PC928 1 )的連續案的一部份；及以該臨時申請案爲主而在 1 9 9 7年4月1曰申請的國際申請案號 PCT/IB97/00323 ( Attorney Docket No. PC928 1 A )，其指定在美國，及已在1997年11月 1 3日公開的W0 97/421 74 ，該兩申請案整個地倂入本文中作爲參考。已揭示於上述申請案的此系列選擇性P D E 4抑制劑可配合已描述在已放棄且在1 9 9 7年5月8日申請的美國臨時的專利申請案號6 0 / 0 4 6 8 5 8 1 ( Attorney Docket No .97 98 )及以該臨時申請案爲主而在1 9 9 8年 4月28日申請的國際申請案號PCT/I B98/ 0 0 6 4 7 ( Attorney Docket No. PC9798A )，其指定在美國，及已在1 998年1 1月**日公開的 W 0 9 8/*****的合成步驟給於製備。該兩申請 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5- 577877 A 7 B7五、發明説明（6 ) 爲 F 或 Cl)、羥基、（Ci— C5)烷基、（Ci — C5) 烷氧基及三氟甲基的取代基所取代；及 R1是選自氫、（Ci — C6)烷基、苯基及（C3 -C7)環烷基；其中該R1的烷基及苯基可任意地獨立地被至多3個選自甲基、乙基、三氟甲基及鹵原子的取代基所取代；包括： (a )用醇及酸處理式（I a )化合物： (請先閱讀背面之注意事項再ml本頁) λ R1

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (la) 其中R及R 1如上定義，該醇式包括（I b — A )化合物，該酸式包括（I b - B )化合物： R a - Ο Η 及 Η X (lb - A) ( I b - B ) 其中R a如上定義；及Η X是酸，係選自氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磺酸，及選自甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、苄磺酸、對-甲苯磺酸及樟腦磺酸的脂族及芳族磺酸，藉此Η X提供酸條件，其導致相對應式（I c )中間體鹽類的形成：訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -9- 577877 A7 B7 五、發明説明（8 )用式（I e )肼處理式（I d )化合物 (Id) NH, (le) 其中R如上定義，其中R1如上定義，以提供式 )化合物：

F ^ F (10 其中R及R1如上定義，接著： (b )加熱該式（I f )化合物，以提供式 g (請先閱讀背面之注意事項再ιϋΡ本頁) 、-口吲唑：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (ig) 其中R及R 1如上定義，接著： (c )用式（I h )環己烷一 1 ，4 一二腈處理該式 g )吲唑，以提供式（I a )化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -11 - 577877 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（9

CN

CN (lh)

B (la) 其中R及R1如上定義，接著： (d )用醇及酸處理式（I a )化合物：該醇包括式（I b - A )化合物，該酸包括式（化合物：

R Ο Η 及

Η X (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

(I b - A ) I b — Β 其中Ra如上定義；及HX是酸，係選自氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磺酸，及選自甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、苄磺酸、對-甲苯磺酸及樟腦磺酸的脂族及芳族磺酸，藉此Η X提供酸條件，其導致相對應式（I c )中間體鹽類的形成：

.ΗΧ (1C) 及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 12- 577877 A 7 B7五、發明説明（) 其中Η X如上定義且所使用的酸係製備鹽類，X表該酸的陰離子； (b )分離及純化該式（I g 2 )的鹽類；接著： (c )用鹼水溶液以轉化該式（I g 2 )的鹽類至式（ I g )吲唑自由鹼，以提供式（I g )化合物，該鹼係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及碳酸氫鉀，較佳爲氫氧化鈉。本發明亦關於用於上述製造式（I )化合物的中間體。該新穎中間體的第一群是上述式（I f )中間體的次群，以式（I f 2 )表示： (請先閱讀背面之注意事項再. ϋ-— - 頁

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (if2) 其中 Rb是選自（C3 - C7)環烷基及苯基，該苯基可任意地獨立地被一或多個選自鹵原子、羥基、（c i 一 C 5 ) 烷基、（C i 一 C 5 )烷氧基及三氟甲基的取代基所取代；及 R1 a是任意地獨立地被至多3個選自三氟甲基、氟原子及氯原子所取代（Ci — Ce)院基。在較佳具體例，R b是環己基、環戊基、環丁基、苯基或4 -氟苯基；及R 1 a是任意地被至多3個氟原子取代的 (C i — C 2 )烷基。最佳具體例，R b是環己基及r 1 a是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -14 - 577877 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ _B7 五、發明説明（13 ) 個選自甲基、乙基、三氟甲基及鹵原子的取代基所取代；及〔Η X〕表用酸處理之而與式（I c 2 )化合物的鹼性亞氨基團形成的任意鹽，該酸係選自氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磺酸，及選自甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、苄磺酸、對-甲苯擴酸及樟腦磺酸的脂族及芳族磺酸。在式（I c 2 )中間體的較佳具體例中，R a是選自氫、（Ci — Ce)烷基、苯基及苄基；其中苯基及苄基可任意地被一或二個選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、B r 及C 1的取代基所取代；R是選自（C3 - C7)環烷基及苯基，該苯基可任意地獨立地被一或多個選自鹵原子、羥基、（Ci — Cs)烷基、（Ci—Cs)烷氧基及三氟甲基的取代基所取代；R 1是任意地獨立地被至多3個選自三氟甲基、氟原子及氯原子所取代（C i 一 C 6 )烷基；及〔 HX〕表氫溴酸或氫氯酸的鹽。在式（I c 2 )中間體得更加具體例中，R a是選自氫、乙基、丙基、異丙基、苯基、苄基、3 ，5 —二甲基苯基及3 ，5 -二甲基苄基、4 一異丙基苯基及4 一異丙基苄基、4 一溴苯基及4 一溴苄基；R是環己基、環戊基、環丁基、苯基或4 -氟苯基；R1是任意地被至多3個氟原子取代的（Ci — C2)烷基；及〔HX〕表氫氯酸的鹽。在式（I c 2 )中間體的最佳具體例中，R a是氫、乙基、丙基、異丙基苄基、4 一異丙基苯基或4 一溴苄基；R是環己基；及R1是乙基；及〔HX〕表氫氯酸的鹽。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

訂 -16- 577877 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 _Β7________ 五、發明説明（14) 本發明的詳細敘述在此描述的如上進一步定義的式（1 )化合物的製備方法的通則，備說明於下述的合成流程圖及如流程圖（1 )相對應的說明：

流程圖（I J

如說明，起始物質式（I d )與式（I e )肼反應且在原地產物式（I f )未分離直接加熱得到式（I g ) π引唑，其依序與式（I h )二氰環己烷反應得到該上述較佳式（I c )化合物的氰類似物。在流程圖（I )的步驟1 ，式（I d )化合物與式（ I e )肼衍生物及酸，較佳爲乙酸銨，在溶劑中反應，得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

-17- 577877 A7 B7 五、發明説明（15) 到式（Ϊ f )化合物，該溶劑爲庚烷、四氫呋喃、二甲苯、甲苯或二甲基苯，或前述溶劑二或多種混合物，較佳爲甲苯。式（I f )中間體化合物的形成可藉由Η p L C被觀察到，但通常，式（I ί )化合物不需要且通常亦不會從反應混合物中分離或單離。據此，反應混合物在原位進行步驟2，其被加熱至溫度介於7 5 c及2 〇〇艽間以伴隨吲唑圜的形成。然而，可能希望單離式（I f )中間體化合物’在步驟1的反應混合勿將被加熱從約2 〇 °c至約 9 0 °C 間。在流程圖（I )的步驟2，含式（I f )化合物的反應混合物被加熱至溫度介於7 5 °C及2 0 0 °C間，較佳介於9 0 °C及1 2 (KC間，反應時間約爲2小時至4 8小時，較佳爲1 2小時，以得到式（I g )化合物。式（I ) 化合物的吲唑環是藉由從式（I f )中間體形成環而被產生的。値得注意的是該圜的形成維持R及R 1取代基得重排，其藉由下面部分反應流程圖（I A )給於說明，其使用 R及R 1的較佳定義以顯示流程圖（I )的步驟1及2 : 請先閲讀背面之注意事項經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇><297公釐） -18- 87 77 A7 _ B7 五、發明説明（16) 另外，流程圖（I )步驟1的製法可能伴隨使用肼衍生物的鹽類，如氫氯酸、氫溴酸、甲磺酸鹽例如（ M s〇Η )、甲苯磺酸鹽獲該化合物的草酸鹽，較佳爲甲磺酸鹽，其與鹼如醋酸鈉或鉀在溶劑中反應，該溶劑爲庚烷、四氫呋喃、二甲苯、甲苯或三甲基苯，或前述溶劑二或多種混合物，較佳爲甲苯。在流程圖（I )的步驟3，式（I、g )化合物在鹼的存在下用式（I h)化合物處理，該鹼爲鋰二（三甲基矽烷基）醯胺、鈉二（三甲基矽烷基）醯胺、鉀二（三甲基矽烷基）醯胺（KHMDS)、鋰二異丙基醯胺或鋰2, 2 ’ 6 ，6 —四甲基帳啶。這些鹼選擇性及藉由在經R及 R 1取代得式（I g )吲唑的氟原子置換而准許環己烷- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

1 4 一二氰（I h )加成至經R及R 1取代得式（I g )吲 11坐上’然而仍維持氰官能基在位置上。較佳地，鉀二（三甲基矽烷基）醯胺（Κ Η M D S )在溶劑中如四氫呋喃、甲苯或二甲苯，較佳爲甲苯，被使用且溫度介於約2 5 t 至1 2 5 °C間，較佳約爲1 〇〇 °C，持續從1小時至1 5 小時，較佳約爲5小時以得到式（I a )化合物。在流程圖（I )的步驟4，式（I a )化合物用酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、對-甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲基磺酸，較佳爲氫氯酸，在溶劑/式（I b )反應物中處理，且溫度介於0 °C至5 0 °C間，較佳爲室溫（2 0 - 2 5 °C )，持續從1小時至4 8小時，較佳約爲1 4小時以得到式（I c )化合物，該溶劑爲r a _ 〇 Η其中R a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -19- 577877 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（17) 如在此之定義，例如C i 一 C 6烷基。如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，較佳爲乙醇。通常，式（I c )化合物要從反應混合物中被分離或單離。在流程圖（I )的步驟5，式（I c )化合物在溶劑中如甲苯、醋酸乙酯、二異丙基醚、甲基特丁基醚或二氯甲烷，較佳爲甲苯，用水處理，且溫度介於約0 °C至5 0 °C間，較佳爲室溫（2 0 - 2 5 t：)，持續從1小時至 2 4小時，較佳爲8小時以得到式（I )化合物。用適宜的反應物實施上述特別說明的合成流程圖（I )以得到較佳保護的環己烷羧酸乙酯，其說明如下流程個 (Π )： (請先閲讀背面之注意事項再頁) .

、1T

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -20- 577877 A7 B7 五、發明説明（18) 流程圖（Π )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製下面流程圖（m )說明易於處理及純化描述在流程圖 (1 )中的式（I g )吲唑中間體的步驟。在流程圖（in )步驟1 ，式（I g )吲唑在溶劑中如甲苯、二甲苯、乙酸或乙酸乙酯，較佳爲甲苯，溫度爲〇艺至室溫（2 〇 °c 〜2 5 °C )，較佳爲室溫，用酸如氫溴酸、氫氯酸、硫酸、石黃酸’及選自甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、苄磺酸 '對-甲苯磺酸及樟腦磺酸的脂族及芳族磺酸，較佳爲氯漠酸’處理以得到式（I g 2 )化合物的鹽型態，其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公慶） -21 - 577877 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（19) Η X如本文定義及指名使用的酸製備鹽，X表該酸的陰離子。鹽類可依據習知方法給於分離及純化。在流程圖（m )步驟2，鹽類被轉化回至自由鹼。在此步驟，式（I g 2 )化合物的鹽在溶劑中如己烷、甲苯、二氯甲烷、二異丙基醚、甲基特丁基醚或乙酸乙酯，較佳爲甲苯，溫度爲〇 °C至室溫（2 0 °C — 2 5 °C )，較佳爲室溫，用鹼的水溶液如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、·碳酸氫鈉、碳酸鉀及碳酸氫鉀，較佳爲氫氧化鈉，處理5分鐘至1小時，較佳約爲2 0分鐘，以得到式（I g )化合物。流程圖（ΙΠ )

式（I ) 一（ I i1)化合物可能有不對稱碳原子及因此存在著不同的對映異構物。非對映混合物可藉由習知方法例如層析法或部分結晶法，以其物化性質的不同爲基礎分離爲個別的非對映異構物。對映異構物可藉由與適合的光學活性化合物（如醇）反應以轉化對映異構物混合物至非對映異構物混合物，分離非對映異構物及轉化個別的非對映異構物至相對應純的對映異構物，而給於分離。所有此類異構物，包括非對映異構物混合物及純對映異構物的用途皆被視爲本發明的一部份。式（I ) 一（ I i 1 )化合物本質是鹼性時可與不同的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁} -22- 577877 經濟中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（20 ) 無機及有機酸形成範圍廣闊的各種不同鹽類。雖然此鹽類必須爲哺乳動物投藥上的藥學上可接受的鹽，實際上一開始從反應混合物單離出式（I ) 一（ I i 1 )化合物是藥學上不可接受的鹽，然後藉由用鹼試劑簡單轉化後者至化合物自由鹼，隨後轉化後者自由鹼至藥學上可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物的酸加成鹽，藉由用實質上同當量所選擇的無機或有機酸，在含水溶劑介質中或適合的有機溶劑（如甲醇或乙醇）中，處理此鹼化合物，而給於製備。小心地蒸發溶劑，得到想要的固體鹽類。想要的鹽類亦可藉由將適合的無機或有機酸溶液加入自由鹼的有機溶液中而々冗澱出來。式（I ) 一（ I i 1 )化合物本質是酸性時可與不同的陽離子形成鹼鹽。此鹽類必須爲哺乳動物投藥上的藥學上可接受的鹽。實際上一開始從反應混合物單離出式（I ) -（I i 1 )化合物是藥學上不可接受的鹽，然後藉由類似上述轉化藥學上不可接受的酸加成鹽至藥學上可接受的鹽的方法轉化後者至藥學上可接受的鹽。鹼鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且特別是鈉、胺及鉀鹽。這些鹽可藉由習知技術製備。化學鹼被作爲試劑，以製備本發明藥學上可接受的鹼鹽，其是用酸性的式（I ) 一（ I i 1 )化合物所形成的無毒鹼鹽。此無毒鹼鹽包括那些已描述的藥學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣、鎂、不同的胺陽離子等等，然後蒸發反應得到的溶液至乾燥，較佳是在減壓下。或者，他們亦本紙張尺度適用中圏國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再HR本頁)

、1T -23- 577877 A7 ——____B7 五、發明説明（21 ) 可藉由將此酸化合物的低烷醇溶液及想要的鹼金屬醇鹽混合在一起’然後以前述相同方法蒸發反應得到的溶液至乾燥。在另一案例，爲了確定想要的最終產物反應完全及最大產率較佳是使用試劑的化學劑量。較佳具體例的描沭下面的實例是進一步說明本發明的方法及中間體。下面所提供詳細實例是用來說明而非限制本發明，然而申請專利範圍是作爲本發明說明的基礎。實例1 (請先閱讀背面之注意事項再？本頁)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (丨91) 1一（2，4 一二氟一苯基）—丙—1—酮（ 21 · 29克，125 · 1毫莫耳）在甲苯（120毫升 )溶液中加入醋酸鈉（2 6 · 7 5克，3 2 6 · 1毫莫耳 )及環己基肼甲磺醯酯（34 · 0克，16 3毫莫耳）。反應混合物在丁和斯—達克（Dean-Stark )裝置中加熱回流1 2小時。反應冷卻至室溫且加入1 N鹽酸（1 0 0毫升）。甲苯層用水（7 5毫升）及鹽水（7 5毫升）洗。有機層用硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮得到3 0 . 0 7克的1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -24- 1 —環己基—3 -乙基—6 _氟—1 H_卩引哗 577877 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（22) —環己基—3 —乙基一 6 -氟一 1H —吲唑（產率9 8% )〇1H NMR (4 00MHz，CDC13) d 1.33(t，3，J=7.7)， 1.35 — 1.44(m，2)， 1.47— 1.96(m，8)， 2.93(q，2，J=7.7)， 4 • 14 — 4 • 2 2 (m， 1 ) > 6 .8 1 ( d t ，1 ，J = 8 . 9 、2 · ,1 ) 6 .9 9 ( d d ，1 ，J = 9 · 8 ' ►2 . ,1 ) 7.40(ddd，l，J = 8.7，5.2，0.4) °13C NMR(l〇〇MHz，CDCl3)d 13.97，20.53，25.37，25.84， 32.32，58.18，94.77(d，J = 2 7.4)，109.11 (d，J = 26.0)， 119.38，12 1.75(d，J = 11.5)， 139.89(d，J = 13.0) ，146.61， 161.95(d，J = 242)°IR 2968， 2934，2856，1624，1507，1174, 1 1 2 5，8 2 5 c m 一 1。元素分析理論値 C 1 5 Η 1 9 F N 2 ： C ’ 73 · 14 ;Η，7 . 77 ;Ν， 1 1 · 3 7。實測値：C，7 3 · 3 3 ; Η，7 · 9 0 ; Ν，1 1 · 4 6。實例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1Τ -25- 577877 A7 B7 五、發明説明（23 ) 1— (1—環己基一3 —乙基一1H-D弓丨唑一6 —基）一環己烷—1，4 —二腈

(la1) 1—環己基一3 —乙基一 6 —氟一 1H —吲唑（ 1 · 50克，6 · 09毫莫耳）及環己烷—1，4 —二腈 (3 · 27克，24 · 4毫莫耳）在甲苯（15毫升）溶液中加入鉀二（三甲基矽基）醯胺· 82克， 9 · 1 2毫莫耳）。反應混合物加熱至1 〇〇 °c及攪拌5 小時。反應混合物冷卻至室溫且加入1 N鹽酸（1 5毫升 )。相被分離及有機萃取層被濃縮。得到的粗產物在2 0 %的醋酸乙酯/己烷（1 5毫升）攪拌2 0分鐘及固體被過濾克的環己烷一 1 ，4 一二腈被回收）。濾液 (請先閱讀背面之注意事項再！本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製被濃縮至油狀。爲了鑑定，藉由矽膠層析法，沖提液爲2 :1己烷/乙酸乙酯給予純化得到較大的R f値的非對應異構體（單離產物1 · 6 9克，產率7 7 % )。 1 H NMR(400MH，CDCl3)d 1.37(t，3，J=7.7)， 1.24-1.78(m，4)， 1·92 - 2.10(m，6)， 2·19 — 2.35(m，8)， 2.98 q 2 7.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -26- 577877 A7 B7 五、發明説明（24) 3 4 m /V 7 IX 3 - 5 1± m /IV 9 3 4Iο 3 7 7 7 1 8 . ·II ο 8 J -1-1 ， TJ TJ r—I ) ) 5 1-- 1± 1Q ·/ ， d d d Γν Γν /ί\ 9 11 1 5 τ 8 5 5

R ΜΝ C CD C ζΗ Μοο d 9 7 5 2 4 3 5 2ο 6ο 2 7ο 4 1 2 9 5 2 6 6 7 5 ο 3 4 ， 4 4， ο 6 . 3 7 • IX οο IX 3 , ， 2 1 6 . • 52 ο οο 1± ie^ -- ϋ^— ίΜ^ί II ιϋ_ϋ ϋ·ϋ n_i— n^i ΛΜΜββ ,Λ (請先閱讀背面之注意事項再-JPP本頁) 1 2 2 2 Γ—I 1—Η οο 9ο 2 3 5 3 1 τ 2 3 9 4 7 5 1 2 3

IX 4 6 4 IX

9 3 2 2 4 3 9 2R

9 4ο IX 8 3 2 IX 5 3 4 1 8 4 4 1±ο 2 6 IX m C 3ο 8 Ν 8 2Η 5 2 C 値論 rm 1 理析分素元

測實 ο 4 5 5 IXN 3 8 7Η 3 6 6 7 C 5 6 5 IXΝ 7 8 7Η 9 6 6 7c 値物構異映對非的 fR 低 ζΗ Μ 〇ο 4 /IVR ΜΝΗ 、1' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

CD C 2 2 d 6 3 3 7 7 2 2 8 6mmmm Γν /IV Γν /ν\ 3 2 8 4 5 8 0 3 IX 1± ΟΟ 2 - - - -2 4 9 7 4 7 8 1 8 5

5 3 2 2 IX 2 Q /IV 7 9 2 7 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -27- 577877 A7 B7 五、發明説明（25) 4.28- 4.36 (m，l)， 7.09(dd，l，J=8.5，1.7)， 7.49(d，l，J 二 1·〇)， 7.69(d，l，J 二 8.5)。 1 3 C NMR(l〇〇MHz，CDCl3) d 14.02，2 0 .57，25.32，25.81， 27.07，27.27，32· 57，36.04， 43.63，57.75，106.05，116.65 ，121. 17，121.50，122.13， 137.17，139.54，146.38。 I R 2935，2231，1620，1447， 1 2 1 1 ，1 0 6 1，8 0 7 c m — 1。元素分析理論値 C25H28N4:C，76.63;H，7.83; N，1 5 · 5 4。實測値：C，7 6 · 5 2 ; Η，7·95;Ν，15·37。 (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

3 例實 ^1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 氰 4 基己環 6 I 唑 ^1 - Η 1± I 基乙 I 3 基. 酯乙酸羧烷己環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -28- 1 87 77 5 A7 B7 五、發明説明（26)

ch3ch2o

請閱 ii 背面之注意事項經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (li1) 1 一（1—環己基—3 —乙基一 1H —吲唑一 6 —基 )一環己烷一 1 ，4 一二腈（2 · 58克，7 · 16毫莫耳）在乙醇（3 5毫升）中被通入氫氯酸氣體2 0分鐘。反應混合物攪拌2 0分鐘後溶劑被濃縮。粗產物加入甲苯 (2 0毫升）及水（2 0毫升）且此混合物攪拌8小時。相被分離及甲苯層被濃縮至粗泡沫狀。爲了鑑定，藉由矽膠層析法，沖提液爲4 : 1己烷/乙酸乙酯給予純化得到較大的R f値的非對應異構體（單離產物2 . 3 7克，產率 8 1 % )。 1 H NMR(400MH，CDC13)5 1.28(t，3，J 二 7.1)， 1.36(t，3，J=7.7)， 1·43 — 1.56(m，2)， 1.74—1.77(m，2)， 1.93 — 2.10(m，10)， 2.20-2.24(m>2)， 2.31(d，2，j 二 12.9)，頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 577877 A7 B7 五、發明説明（27 ) 2.30(tt，l，J = 12.2，3.5)， 2.95(q，2，J=7.7)， 4.15“，2，卜7.1)， 4.29 — 4.37(m，l)， 7.13(d，l，卜 8·5)， 7 · 5 2 ( s，1 )， 7.68(d，l，J=8.5)。 1 3 C NMR(1〇〇MHz，CDC13)5 14.06，14.23，20.62，25.35， 25.81，26.20，32.57，36.77， 42.15，4 4.27，5 7.67，60.63， 106.08，116.96，121.22， 121.95，122.19，138.23， 139.61，146.31，174.30。元素分析理論値C25H33BrN3〇2: C ，73 · 68 (請先閱讀背面之注意事項再？^本頁) 木 "tl Η 8 3

5 IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Μ 」二引Ν 7 的> f . . · Η c R 1 11—II 8 異 5 映 .對

R ft ,t IX IX CV3 ((---6 3 0 1 9 2 3 4 7 8 構 4 3 3 5 7 1 N H 物 o 8 m 2 o M o

J J p. H 7 7 3 8 8 9 値測實 Ν 9 低 ο 8 3 • ο o°c c D c 7 ) ) \)y \)/ 3 2 2 1mmm /l\ /(V /IV 4 8 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 577877 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（28) 2 2 4 4 7 7 7 4

1 C > H 23 — 2.31 (m，2) .2 4 7

Q

Q 4 2 2 7 . 7 7 . 1 .1 0 ( d .4 7 ( s • 64(d，l，卜 8.5)° C NMR(1〇〇MHz，CDC13)5 4.07，14.29，24.71，25.35, 5.80，32.58，33.74，37.57, 4.26，57.59，60.59，106.0 17.26，121.16，121. 85， 22.61，138.42，139.60， 4 6 · 2 7，1 7 4 · 4 7。元素分析理論値 25H33BrN3〇2：C>73.68；H>8. N，1 0 · 3 1。實測値：C，7 3 · 6 2 ; ，8.53;N， 10.30° 實例4 1 —環己基—3 —乙基-6 —氟一 1 Η _吲唑氫溴酸鹽

HBr ch3 HBr (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、-口 r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 577877 A7 B7 五、發明説明（29) 1 —環己基一 3 —乙基—6 —氟1 Η —吲唑（ 2 · 00克，8 · 12毫莫耳）溶予甲苯（20毫升）中及該溶液加入氫溴酸（1 . 6 2毫升的3 0 %的乙酸溶液 )。溶液在室溫攪拌3 0分鐘及濃縮至少體積。加入乙酸乙酯（1 0毫升），固體被過濾及用額外的乙酸乙酯（ 1 0毫升）洗以得到橙色固體的1 —環己基一 3 —乙基一 6 —氟—1Η —吲唑氫溴酸鹽（1 .46克，產率55% )Q1：» NMR (400MH > DMSO-de) 5 1.22(t，3，J=7.7)， 1 · 3 8 - 1 · 4 5 ( m，2 )， 1.60 — 1.83(m，8)， 2.83(q，2，J = 7.7)， 4.36 — 4.43(m，l)， 6.8 5 — 6.90(m，l)， 7.47(dd，l，J = l〇.3，1.7)， (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

訂 7 c d d R (M 8 N 6

J 8 8 5 3 δ \)/ 6 d I 〇 s Μ D z H M o o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 4 5 2 4 4 5 2 6 2 o 2 8 9 d /IV 4 6 5 9 o 8 6 5 2 5 5 7 2

1 6 IX d /1\ 2 3 9 o \1/ o 6 2 8 3

d /V 0 1 . 4 3 21 -I • II J 2 J , 2 ， d 1 d ( ， ( 5 3 2 9 2 0 7

5 IX r—I 1± IX 6 4 lx 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 577877 A7 B7 五、發明説明（30) 實例5 1 —環己基一3 —乙基—6 —氟—1H —吲唑

1 —環己基一 3 -乙基—6 —氟—1 Η —吲唑氫溴酸鹽（0 . 4 40克，1 · 34毫莫耳）加入1Ν氫氧化鈉水溶液（1 0毫升）及甲苯（1 〇毫升）。此雙相混合物攪拌1小時及相被分離。水層用甲苯（1 0毫升）萃取，及有機萃取層被混合、用硫酸鎂乾燥及濃縮得到1 一環己基一 3 —乙基—6 —氟一 1Η —吲唑（0 · 310克，產率 9 4 % )。 1 H NMR(400MHz，CDC13)5 1.33(t，3，J=7.7)， 1. 35-1. 44( m >2)， 1.47— 1.96(m，8)， (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 2 , ,9 3 ( Q ， 2、 J = 7 . 7 ) 4 ‘ .1 4 — 4 . 2 2 (m，1 ) j 6 , .8 1 ( d t ，1 ，J = 8 · 9 6.99(dd，l，J = 9.8，2.1)， 7.40(ddd，l，J=8.7，5.2，0.4) °13C NMR(l〇〇MHz，CDC13) (5 13.97，20.53，25.37，25.84， 32.32，58.18，94.77，（d，J = 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -33- 577877 A7 B7 五、發明説明（31

• IX TJ TJ CD CV3 ，， ο 1 d d 1 > ( ( ， 8 9 5 )389 4 · · · • 9 9 1 7 13 6 lx Tx H

d /IV ο 6 2 do) ( . 2 5 3 4 τ 1 2 \J 1 5 6 1 6 1 4 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) —. 本 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -34-

Claims

577877 ϋΖ L 08

Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍附件一 A : 第87 1 1 8052號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國92年1月8日修正 1 · 一種製備式（I )化合物的方法，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 Ra是選自氫、（Ci— C6)烷基、苯基及苄基；其中苯基及苄基可任意地被一或二個選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、B r及C 1的取代基所取代； R是選自環己基、環戊基、環丁基、亞甲基-環丙基、異丙基、苯基或4 —氟苯基；及 R1是選自（Ci— C2)烷基，其可任意地被至多3 個氟原子所取代；包括= (a )用醇及酸反應式（I a )化合物：

其中R及R1如上定義，該醇包括式（I b - A)化合物，該酸包括式（I b - B )化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 577877 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R a —〇Η 及 η X (lb - A) ( I b - B ) 其中Ra如上定義；及HX是酸，係選自氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磺酸，及選自甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、苄磺酸、對-甲苯磺酸及樟腦磺酸的脂族及芳族磺酸 ;該反應係在溫度從0 °C至5 0 °C進行1小時至4 8小時藉此Η X提供酸條件，其導致相對應式（I c )中間體鹽類的形成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (ic) 及 (b)在選自甲苯，乙酸乙酯，二異丙基醚，甲基特丁基醚及二氯甲烷溶劑中且於溫度從0 °c至5 〇，水解式（I c )化合物以提供該式（I )化合物，該水解反應持續1小時至2 4小時。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中r a是選自氫、乙基、丙基、異丙基、苯基、千基、3， 5 —二甲基苯基及3， 5—二甲基苄基、4一異丙基苯基及4一異丙基苄基、4 —溴苯基及4 一溴苄基； R是環己基； R 1是乙基；在步驟（a )的酸是鹽酸；式（I b )的本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) ~ 577877 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍溶劑/反應物是乙醇；及此步驟是在溫度介於2 0 t至 2 5 °C間實施1 4小時；及步驟（b )的溶劑是甲苯·，及步驟是在溫度介於2 〇 °C及2 5 °C間實施8小時。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該式（I ) 化合物是順一 4 一氰—4_ (1 一環己基一 3 -乙基一 1 Η —吲唑一 6 —基）環己烷羧酸乙酯。 4 · 一種製備式（I )化合物的方法，

其中 Ra是選自氫、（Ci-Ce)烷基、苯基及苄基；其中苯基及苄基可任意地被一或二個選自甲基、乙基、異丙基、甲氧基、B r及C 1的取代基所取代； R是選自環己基、環戊基、環丁基、亞甲基一環丙基、異丙基、苯基或4 一氟苯基；及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ri是選自（Ci — Cz)烷基，其可任意地被至多3 個氟原子所取代；包括： (a )在選自庚烷，四氫呋喃，二甲苯，甲苯及三甲苯，或前述溶劑二或多種混合物的溶劑中，使酸及式（I e )肼與式（1 d >化1 $ %反應、： - 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 577877 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 j〇iR, (Id) NH, (le) 其中R1如上定義，其中R如上定義，以提供式化合物：

F 其中R及R1如上定義，接著藉由： (b 1 )於溫度從7 5 t至2 0 0 t：，加熱該式（化合物持續2至4 8小時，以在原位提供式（I g 唑： Fj〇d 〇9) 吲丨...r---r----------訂.------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R及R1如上定義，或者； (b 2 )於溫度從2 0 °C至9 0 t：間加熱該式（化合物，之後分離該式（I ί )化合物；接著： (c )在鹼及溶劑的存在下，溫度從2 5 t至 2 °C，用式 h )環己烷一 1 , 4 一二腈反應該式吲唑，反應持續1小時至1 5小時，以提供式 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六衫見格（2】0父29<7公釐） -4 - 577877 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍化合物： CN

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (la) 該鹼選自鋰二（三甲基矽烷基）醯胺，鈉二（三甲基矽烷基）醯胺，鉀二（三.甲基矽烷基）醯胺（κ Η M D S )，鋰二異丙基醯胺及鋰2， 2， 6， 6 —四甲基哌啶；該溶劑選自四氫呋喃，甲苯及二甲苯，其中R及R1如上定義，接著： (d )用醇及酸反應式（I a )化合物：該醇包括式（I b - A )化合物，該酸包括式（I b -B)化合物： R a - Ο Η 及 Η X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lb — A) (Ib-B) 其中R a如上定義；及Η X是酸，係選自氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磺酸，及選自甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、苄磺酸、對-甲苯磺酸及樟腦磺酸的脂族及芳族磺酸 ;該反應係在溫度從0 t至5 0 t進行1小時至4 8小時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X297公釐） 577877 ABICD 々、申請專利範圍藉此Η X提供酸條件，其導致相對應式（I c )中間體鹽類的形成：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lc) 及 (e)在選自甲苯，乙酸乙酯，二異丙基醚，甲基特丁基醚及二氯甲烷溶劑中且於溫度從0 t至5 0 °C水解式 (I c ).化合物以提供該式（I )化合物，該水解反應持續1至2 4小時。 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中R a是選自氫、乙基、丙基、異丙基、苯基、苄基、3， 5—二甲基苯基及3， 5—二甲基苄基'4一異丙基苯基及4一異丙基苄基、4 —溴苯基及4 —溴苄基； R是環己基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 1是乙基；其中步驟（a )的酸是醋酸銨及溶劑是甲苯；其中步驟（b 1 )是在溫度介於9 0 °C及1 2 0 °C實施 1 2小時；其中步驟（c )的鹼是鉀二（三甲基矽烷基）醯胺（Κ Η M D S )，溶劑是甲苯，及此步驟是在溫度 1 0 0 °C時實施5小時；步驟（d )的酸是鹽酸；式（ I b )溶劑/反應物是乙酸；及此步驟在溫度介於2 〇 t 至2 5 °C間實施1 4小時；及步驟（e )的溶劑是甲苯及此步驟在溫度從2 0 t至2 5 °C間實施8小時。 6 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中該式（I ) 本紙条尺度適周中國國家禚準（CNS ) A4規格（2】0X297公楚1 一~_ " 577877 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍化合物是順一 4 一氰基一 4 一（ 1 一環己基一 3 —乙基一 1 Η —吲唑一 6 -基）環己烷竣酸乙酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · —種容易處理及純化式（I g )吲唑自由鹼中間體的方法，

(ig) 其中 R是選自氫、（Cl — C6)院基、—（CH2) n ( ◦3— C7)環烷基，其中n爲0至2，及—（Z /) b ( c6— C10)芳基，其中b獨立爲0或1，及Z/爲（Ci 一 C6)伸烷基或（c2 - c6)伸稀基；其中該R的烷基及芳基部分可任意地獨立地被一或多個選自鹵原子、羥基、（c 1 一 C 5 )烷基、（c i — C 5 )烷氧基及三氟甲基的取代基所取代；及 R 是選自氯、（Cl 一 C6)院基、本基及（C3 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 7 )環烷基；其中該R 1的烷基及苯基可任意地獨立地被至多3個選自甲基、乙基、三氟甲基及鹵原子的取代基所取代；包括： (a )於溫度爲0 °C至室溫時，用酸反應式（I g ) 吲唑自由鹼：該酸係選自氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磺酸，及選自甲基擴酸、Η氟甲基磺酸、苯磺酸、苄磺酸、對-曱苯磺酸本紙沬尺反適用中國國家^準「CNS ) Λ4見格（210χ 297公5 ΓΤΊ 577877 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍及樟腦磺酸的脂族及芳族磺酸，以形成（I g 2 )化合物的鹽類： R1 J〇^N · HX R (丨 g2) 其中Η X如上定義且所使用的酸細製備鹽類，χ表該酸的陰離子； (b )分離及純化該式（I g 2 )的鹽類；接著： (c )用鹼水溶液以轉化該式（I g 2 )的鹽類至式（ I g )吲唑自由鹼，以提供式（I g )化合物，該鹼係選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀及碳酸氫鉀。 8 .如申請專利範圍第7項之方法，其中 R是選自環己基、環戊基、環丁基、甲撐環丙基、異丙基、苯基或4 一氟苯基；及 R 1是選自任意地被至多3個氟原子取代的（C χ — C 2 )院基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 ·如申請專利範圍第8項之方法，其中R是環己基 ;及R 1是乙基。 1 0 ·如申請專利範圍第7項之方法，其中該式（I )化合物是順一 4 一氰一 4 一（1 一環己基一 3 —乙基一 1 Η —吲唑—6 —基）環己烷羧酸乙酯。 1 1 .如申請專利範圍第7項之方法，其中該酸是氫氯酸；及該鹼是氫氧化鈉。 ϋ張尺度適用家標準（CNS ) Γ2〗〇X297^iT