KR100803291B1 - 밤부테롤 염산염의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3,5-디하이드록시아세토페논으로부터 아실화공정을 거쳐 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논을 제조하는 단계(단계 1); 상기 단계 1로부터 브롬화 공정을 거쳐 비스-3′,5′(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논을 제조하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2로부터 수소화붕소나트륨 및 3급부틸아민을 순차적으로 첨가하여 1-[비스-(3′,5′-N,N-디메틸카바모일옥시)페닐-2-N-3급부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드](밤부테롤 염산염)를 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 밤부테롤 염산염의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조방법은 종래의 밤부테롤 염산염의 제조방법보다 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 단계를 단축함으로써 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 제조시 실온과 대기압의 온화한 조건을 이용하여 안전하게 대량생산을 할 수 있어 경제적이다.
밤부테롤 염산염

Description

밤부테롤 염산염의 개선된 제조방법{Improved preparation method of bambuterol hydrochloride}
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 제조된 밤부테롤 염산염의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 밤부테롤 염산염의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
밤부테롤 염산염은 기관지 확장제로, 기관지 천식, 기관지 경련을 수반하는 만성기관지염, 폐기종 및 기타 폐관련 질환에 유효한 약물이다. 상기 밤부테롤 염산염은 일반적으로 염산염으로 사용되며, 아드레날린 작용성 선택적 β2-수용체 효능제인 테르부탈린(terbutaline)의 프로드럭(prodrug)으로서 생체 내에서 흡수된 후 서서히 대사되어 활성대사물질인 테르부탈린으로 전환되어 약리작용을 나타내게 된다. 상기 밤부테롤 염산염은 임상시험에서 β2-아드레날린 수용체에 선택적으로 작용, 기존의 β2-수용체 효능약들에 비해 심혈관계부작용이 거의 없으며, 진전, 불안, 심계항진, 두통 등의 부작용 발현율이 개선되고, 심한 기침 등의 천식증상이 심해지는 밤 10시 ~ 아침 7시 사이에 기관지 확장효과가 좋다. 또한, 투여 후 서서히 흡수되어 일정하게 혈중 농도가 유지되므로 1일 1회 투여로 24시간 지속적인 효과를 기대할 수 있어 폐관련 질환에 유용하게 사용되고 있다.
상기 밤부테롤 염산염은 다음의 화학식 1로 표현된다.
Figure 112006065063268-pat00001
종래 밤부테롤 염산염의 제조방법으로는 미국 특허등록 제4419364호에 하기 반응식으로 나타내는 3′,5′-디하이드록시아세토페논으로부터 아실화공정을 거쳐 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논을 제조하는 단계(단계 1); 이로부터 브롬화 공정을 거쳐 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논을 제조하는 단계(단계 2); 이로부터 알킬화공정을 거쳐 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-(N-벤질-3급-부틸)아미노-아세토페논을 제조하는 단계(단계 3); 이로부터 환원공정을 통해 1-[비스-(3′,5′-N,N-디메틸카바모일옥시)페닐]-2-N-3 급부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드, 즉 밤부테롤 염산염을 제조하는 단계(단계 4)로 이루어지는 밤부테롤 염산염의 제조방법이 개시되어 있다.
Figure 112006065063268-pat00002
각 단계별로 살펴보면,
단계 1에서는 3′,5′-디하이드록시아세토페논과 무수피리딘의 용액에 N,N-디메틸카바모일클로라이드 3 당량을 가한 다음, 60 내지 70 ℃의 온도에서 18시간 동안 반응시켜 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논을 제조한다.
단계 2에서는 상기 단계 1에서 제조한 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논과 디옥산의 용액에 브롬 1 당량과 디옥산의 용액을 적가하여 35 ℃에서 1시간 동안 반응시켜 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논을 제조한다.
단계 3에서는 상기 단계 2에서 제조한 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥 시)-2-브로모-아세토페논과 아세톤의 용액에 N-벤질-3급-부틸아민 2 당량과 아세톤의 용액을 가하고 18시간 동안 환류반응시켜 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시) -2-(N-벤질-3급-부틸)아미노-아세토페논을 제조한다.
단계 4에서는 상기 단계 3에서 얻은 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-(N-벤질-3급-부틸)아미노-아세토페논과 에탄올의 용액을 벤질클로라이드 및 10% 백금/탄소 존재하에 수소화시켜 최종 목적물인 밤부테롤 염산염, 즉 1-[비스-(3′,5′-N,N-디메틸카바모일옥시)페닐]-2-N-3급부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드를 얻는다. 이때 수소화 반응조건은 50 psi의 압력과 50 ℃ 온도의 고온,고압으로 24시간 동안 반응시킨다.
상기와 같은 합성방법은 각 단계가 반응조건이 까다로운 촉매반응과 설비관리가 어려운 고온·고압 공정으로 이루어져 반응시 최적 조건의 선택 및 개발에 많은 숙련과 경험을 요하므로 실제 합성에는 많은 어려움이 있고, 알려진 각 단계의 평균 수율은 60 ~ 70% 정도로, 출발물질로부터 최종 목적물인 밤부테롤 염산염을 얻는 전체 수율이 약 20% 정도이다.
대한민국 특허공개 제2003-0085658호에서는 상기 미국 특허등록 제4419364호의 문제점을 해결하고자 3′,5′-디하이드록시아세토페논으로부터 아실화공정을 거쳐 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논을 제조하는 단계; 이로부터 브롬화 공정을 거쳐 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논을 제조하는 단계; 이로부터 알킬화공정을 거쳐 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥 시)-2-(N-벤질-3급-부틸)아미노-아세토페논을 제조하는 단계; 이로부터 환원공정을 통해 밤부테롤 염산염을 얻는 단계로 이루어진 밤부테롤 염산염의 합성방법에 있어서,
상기 브롬화공정은 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논에 브롬을 1.2 당량 반응시키고, 상기 알킬화 공정은 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모-아세토페논에 N-벤질-3급-부틸아민을 3 당량 반응시키고, 상기 환원 공정은 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-(N-벤질-3급-부틸)아미노-아세토페논을 수소화붕소나트륨 2.5 당량으로 처리한 후, 벤질클로라이드 1.3 당량과 10% 백금/탄소 존재하에 실온, 대기압의 조건으로 수소화시키는 것을 특징으로 하는 밤부테롤 염산염의 개선된 합성방법을 개시하였다. 상기 방법은 반응의 조건을 온화하게 하였다는 의미는 있으나, 반응 단계가 4단계로 구성됨으로써 전체 수율이 40% 에 불과하다는 단점이 있다.
또한, 미국 특허공개 제2005-0171197호에서는 하기 반응식으로 나타나는 밤부테롤 염산염의 제조방법을 개시하고 있다.
Figure 112006065063268-pat00003
그러나, 상기 방법 또한 5단계로 이루어지기 때문에 제조 단계가 많아 수율이 감소하며(최대 40%), 단계 3과 단계 5에서는 각각 반응시간이 60시간, 3일 정도가 소요되기 때문에 시간적으로 불리하며 그에 따라 생산 비용도 많이 드는 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 단계를 단축함으로써 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 제조시 실온과 대기압의 온화한 조건을 이용하여 안전하게 대량생산을 할 수 있어 경제적인 밤부테롤 염산염의 제조방법을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 단계를 단축함으로써 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 제조시 실온과 대기압의 온화한 조건을 이용하여 안전하게 대량생산을 할 수 있어 경제적인 밤부테롤 염산염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 염기 존재하에 화학식 2의 3,5-디하이드록시아세토페논을 녹인 용매에 디메틸카바밀클로라이드를 첨가한 후, 50 ~ 95 ℃에서 소정의 시간 동안 반응시켜 화학식 3의 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물과 트리메틸오르토포르메이트를 디옥산, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매에 녹여 반응시킨 후, 상기 반응용액을 냉각시키고, 냉각된 상기 반응용액에 브롬을 첨가한 후 가온하여 실온에서 1 ~ 2시간 동안 반응시킨 다음, 상기 반응용액에 정제수/2-프로판올(1:1)을 첨가한 후 실온에서 1 ~ 2시간 동안 반응시키고, 다시 상기 반응용액을 가온하여 55 ~ 65 ℃에서 1 ~ 2시간 반응시켜 화학식 4의 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모아세토페논을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 용매에 녹여 반응시킨 후, 상기 반응용액을 냉각시키고, 냉각된 상기 반응용액에 수소화붕소나트륨 및 t-부틸아민을 첨가한 후, 65 ~ 75 ℃의 외부 온도에서 18 ~ 22시간 동안 환류 교반한 다음, 상기 반응용액을 재차 실온으로 냉각한 후, 염산염 생성과정을 거쳐 화학식 1의 1-[비스-(3',5'-N,N-디메틸카바모일옥시)페닐]-2-N-3급부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드를 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 개선된 밤부테롤 염산염의 제조방법을 제공한다.
Figure 112006065063268-pat00004
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1은 염기 존재하에 화학식 2의 3,5-디하이드록시아세토페논을 녹인 용매에 디메틸카바밀클로라이드를 첨가한 후, 50 ~ 95 ℃에서 소정의 시간 동안 반응시켜 화학식 3의 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논을 제조하는 단계이다.
상기 단계에서는 반응 종료 후, 반응생성물을 여과, 세척한 후, 잔사를 감압 농축하고, 상기 농축된 잔사물을 2-프로판올에 가열 용해시킨 후, 헥산으로 재결정화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
출발물질인 3,5-디하이드록시아세토페논(2) 또는 반응물질인 디메틸카바밀 클로라이드는 공지에 의한 방법으로 합성하여 사용하거나, 시판중인 것을 사용할 수 있다.
상기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 피리딘, 트리에틸아민 등을 사용하는 것이 바람직하며, 반응 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드 등을 사용하는 것이 바람직하며, 아세톤을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 반응은 50 ~ 95 ℃에서 이루어지는 것이 바람직하다. 상기 반응 온도가 50 ℃ 미만일 경우에는 반응 속도가 낮고, 미반응물이 존재하며, 수율이 낮은 문제가 있고, 상기 반응온도가 95 ℃를 초과할 경우에는 부반응이 일어날 수 있다.
상기 반응 시간은 사용되는 반응 용매의 종류에 의존하며, 예를 들면 반응 용매로 아세톤을 사용하는 경우, 상기 반응 시간은 18 ~ 22시간인 것이 바람직하다. 상기 단계의 수율은 보통 85% 이상이다.
단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물과 트리메틸오르토포르메이트를 디옥산, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매에 녹여 반응시킨 후, 상기 반응용액을 냉각시키고, 냉각된 상기 반응용액에 브롬을 첨가한 후 가온 하여 실온에서 1 ~ 2시간 동안 반응시킨 다음, 상기 반응용액에 정제수/2-프로판올(1:1)을 첨가한 후 실온에서 1 ~ 2시간 동안 반응시키고, 다시 상기 반응용액을 가온하여 55 ~ 65 ℃에서 1 ~ 2시간 반응시켜 화학식 4의 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모아세토페논을 제조하는 단계이다.
상기 단계에서는 반응 종료 후, 상기 반응에 사용된 용매 및 2-프로판올을 감압 농축하고, 잔사를 여과, 세척 및 건조한 후, 건조된 생성물을 2-프로판올에 가열 용해시킨 다음, 헥산으로 재결정시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계에서 수율은 보통 83% 이상이다.
단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 용매에 녹여 반응시킨 후, 상기 반응용액을 냉각시키고, 냉각된 상기 반응용액에 수소화붕소나트륨 및 t-부틸아민을 첨가한 후, 65 ~ 75 ℃의 외부 온도에서 18 ~ 22시간 동안 환류 교반한 다음, 상기 반응용액을 재차 실온으로 냉각한 후, 염산염 생성과정을 거쳐 화학식 1의 1-[비스-(3',5'-N,N-디메틸카바모일옥시)페닐]-2-N-3급부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드를 제조하는 단계이다.
이때, 상기 염산염 생성은 상기 재차 실온으로 냉각된 반응용액에 정제수/염산(1:1)을 첨가한 후, 상기 반응용액을 농축하여 사용된 용매를 제거하고, 잔사를 정제수/디클로로메탄(2:1)으로 층분리하여 유기층을 제거한 후 수층의 pH를 11 ~ 13으로 조절하고, 상기 수층에 디클로로메탄을 첨가하여 재차 층분리한 후 수층을 제거하고, 잔류 유기층에 진한 염산을 첨가하여 pH를 1 ~ 2로 조절한 후 농축하고, 농축된 잔사를 2-프로판올로 결정화시킨 후 생성물을 여과 및 건조하고, 건조된 생성물을 에탄올로 재결정시키는 단계를 포함하여 이루어진다.
상기 반응용매는 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
이로부터 도 1과 같이 각 피크가 미세하게 갈라진 IR 스펙트럼을 나타내는, 의약용으로 사용할 수 있는 밤부테롤 염산염(1)을 제조할 수 있다. 상기 단계에서의 수율은 보통 70% 이상이며, 출발물질로부터 최종 목적물인 밤부테롤 염산염(1)을 얻는 전체 수율은 약 50%이다.
이와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 단계를 단축함으로써 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 제조시 실온과 대기압의 온화한 조건을 이용하여 안전하게 대량생산을 할 수 있어 경제적이다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 > 밤부테롤 염산염의 제조
단계 1: 비스 -3,5-(N,N- 디메틸카바모일옥시 )아세토페논의 제조
50 ㎖ 1구 둥근 플라스크에 아세톤 10 ㎖를 넣고, 여기에 3,5-디히드록시아세토페논 1.0 g(6.57 mmol), 탄산칼륨 1.36 g(9.85 mmol) 및 디메틸카바밀 클로라이드 2.12 g(19.71 mmol)을 가한 후 70 ℃의 온도에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 탄산칼륨을 여과하고 소량의 아세톤으로 여과된 탄산칼륨을 세척하고 아세톤은 감압 농축하였다. 농축된 잔사물에 2-프로판올 1 ㎖(1 v/w)를 넣어 가열하여 완전히 녹인 후 n-헥산 50 ㎖를 넣어 재결정화한 다음 3시간 동안 교반하였다. 생성물은 감압여과하고 n-헥산으로 세척하고 건조하였다(1.76 g, 91%).
1 H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.59 (3H, s), 3.07 (12H, s), 7.40 (3H, m)
단계 2: 비스 -3′,5′-(N,N- 디메틸카바모일옥시 )-2- 브로모아세토페논의 제조
3 ℓ의 3구 둥근 플라스크에 1,4-디옥산 510 ㎖, 메탄올 340 ㎖를 넣고, 여기에 제조예 1 또는 제조예 2에서 제조된 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)아세토페논 84.94 g(288.9 mmol)과 트리메틸오르토포르메이트 67.45 g(635.6 mmol)을 넣은 후 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고 브로민 92.35 g(577.8 mmol)을 천천히 첨가한 후 실온으로 승온하고 30분 동안 교반하였다. 상기 교반된 반응물에 증류수/2-프로판올(1:1) 1700 ㎖를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후 60 ℃의 온도로 승온하여 1시간 교반하였다. 상기 반응 종료 후, 감압 농축하여 메탄올과 2-프로판올을 제거한 후 잔사물을 여과하고 증류수로 세척하여 건조하였다. 건조된 생성물은 2-프로판올 350 ㎖에 가열하여 완전히 녹이고 여기에 n-헥산 2 ℓ를 천천히 첨가한 후, 2시간 교반하여 정제하였다. 정제된 생성물을 감압 여과하여 건조하였다(89.56 g, 83%).
1 H NMR(300MHz, CDCl3): δ3.07 (12H, s), 4.43 (2H, s), 7.44 (3H, m)
단계 3: 1-[ 비스 -(3′,5′-N,N- 디메틸카바모일옥시 ) 페닐 ]-2-N- 3급부틸아미노 에탄올 하이드로클로라이드(밤부테롤 염산염)의 제조
1ℓ의 1구 둥근 플라스크에 메탄올 450 ㎖를 넣고, 여기에 비스-3′,5′-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모아세토페논 10 g(26.88 mmol)넣어 교반하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 냉각한 후, 수소화붕소나트륨 0.51 g(13.44 mmol)을 첨가하고 3급-부틸아민 28.25 ㎖를 넣고 외부온도 70 ℃로 20시간 동안 환류 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 냉각하고, 증류수 100 ㎖와 17.5% 염산 50 ㎖를 첨가한 후 감압농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사물에 디클로로메탄 250 ㎖와 증류수 500 ㎖를 넣어 층분리하고 유기층은 제거하였다. 염산층에 암모니아수를 첨가하여 pH 12 정도로 조절하고 디클로로메탄 100 ㎖을 넣어서 유기층과 물층을 분리하여 물층은 제거하였다. 남아 있는 유기층에 진한 염산을 첨가하여 pH 1로 조절하고 감압농축 후 잔사물에 2-프로판올을 첨가하여 결정화하였다. 생성물을 감압여과하고 진공 건조하였다. 건조된 생성물은 에탄올을 이용하여 재결정하고, 여과하고 건조하여 본 발명의 밤부테롤 염산염(7.75 g, 71%, IR: 도 1 참조)을 얻었다.
1 H NMR(300MHz, D2O): δ1.43 (9H, s), 3.03 (12H, d), 3.17 (2H, m), 4.70 (DOH), 5.10 (1H, q), 7.09 (3H, m)
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 종래의 밤부테롤 염산염의 제조방법보다 제조단계가 간단하고, 수율이 높고, 반응 단계를 단축함으로써 전체 공정에 소요되는 시간이 절약되고, 제조시 실온과 대기압의 온화한 조건을 이용하여 안전하게 대량생산을 할 수 있어 경제적이다.

Claims (7)

  1. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 2의 3,5-디하이드록시아세토페논을 녹인 용매에 디메틸카바밀클로라이드를 첨가한 후, 50 ~ 95 ℃에서 반응시켜 화학식 3의 비스-3,5-(N,N-디메틸카바모일옥시)-아세토페논을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물과 트리메틸오르토포르메이트를 디옥산, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매에 녹여 반응시킨 후, 상기 반응용액을 냉각시키고, 냉각된 상기 반응용액에 브롬을 첨가한 후 가온하여 실온에서 1 ~ 2시간 동안 반응시킨 다음, 상기 반응용액에 정제수/2-프로판올(1:1)을 첨가한 후 실온에서 1 ~ 2시간 동안 반응시키고, 다시 상기 반응용액을 가온하여 55 ~ 65 ℃에서 1 ~ 2시간 반응시켜 화학식 4의 비스-3',5'-(N,N-디메틸카바모일옥시)-2-브로모아세토페논을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 용매에 녹여 반응시킨 후, 상기 반응용액을 냉각시키고, 냉각된 상기 반응용액에 수소화붕소나트륨 및 t-부틸아민을 첨가한 후, 65 ~ 75 ℃의 외부 온도에서 18 ~ 22시간 동안 환류 교반한 다음, 상기 반응용액을 재차 실온으로 냉각한 후, 염산염 생성과정을 거쳐 화학식 1의 1-[비스-(3',5'-N,N-디메틸카바모일옥시)페닐]-2-N-3급부틸아미노에탄올 하이드로클로라이드를 제조하는 단계(단계 3)
    를 포함하는 개선된 밤부테롤 염산염의 제조방법:
    <반응식 1>
    Figure 112007074216618-pat00005
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1 의 반응 종료 후, 반응생성물을 여과, 세척한 후, 잔사를 감압 농축하고, 상기 농축된 잔사물을 2-프로판올에 가열 용해시킨 후, 헥산으로 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 개선된 밤부테롤 염산염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 피리딘 및 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1 이상의 염기인 것을 특징으로 하는 개선된 밤부테롤 염산염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 반응용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤 및 디메틸포름아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1인 것을 특징으로 하는 개선된 밤부테롤 염산염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 반응 종료 후, 단계 2의 반응에 사용된 용매 및 2-프로판올을 감압 농축하고, 잔사를 여과, 세척 및 건조한 후, 건조된 생성물을 2-프로판올에 가열 용해시킨 다음, 헥산으로 재결정시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 개선된 밤부테롤 염산염의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 염산염 생성은 상기 재차 실온으로 냉각된 반응용액에 정제수/염산(1:1)을 첨가한 후, 상기 반응용액을 농축하여 사용된 용매를 제거하고, 잔사를 정제수/디클로로메탄(2:1)으로 층분리하여 유기층을 제거한 후 수층의 pH를 11 ~ 13으로 조절하고, 상기 수층에 디클로로메탄을 첨가하여 재차 층분리한 후 수층을 제거하고, 잔류 유기층에 진한 염산을 첨가하여 pH를 1 ~ 2로 조절한 후 농축하고, 농축된 잔사를 2-프로판올로 결정화시킨 후 생성물을 여과 및 건조하고, 건조된 생성물을 에탄올로 재결정시키는 단계를 포함하여 이루어지는 것 을 특징으로 하는 개선된 밤부테롤 염산염의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 반응용매는 메탄올 또는 에탄올인 것을 특징으로 하는 개선된 밤부테롤 염산염의 제조방법.
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