ES2277856T3 - Remedios para enfermedades inducidas por endotelina. - Google Patents
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Abstract
Uso de N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para reducir el dolor en una enfermedad inducida por endotelina.
Description
Remedios para enfermedades inducidas por
endotelina.
La presente invención se refiere a un
medicamento; más específicamente, la invención se refiere al uso de
un agente terapéutico para la preparación de un medicamento para
reducir el dolor en una enfermedad inducida por endotelina, tal como
cáncer de próstata; para reducir el dolor implicado en la
osteogénesis; para reducir el dolor implicado en la metástasis ósea
del cáncer de próstata y/o para mejorar los trastornos osteogénicos
debidos a la metástasis ósea del cáncer de próstata; para suprimir
el crecimiento de las células cancerígenas del cáncer de próstata; o
para suprimir la evolución del cáncer de próstata.
Se describe
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal de la misma en la publicación de patente internacional
número 97/22595. Las acciones del mismo para suprimir la unión de
ET-1 al receptor ET_{A} de la endotelina y para
suprimir la constricción vascular inducida por ET-1
y la elevación de la tensión arterial se describen en el mismo,
indicando que el compuesto o una sal del mismo pueden usarse para
tratar diversas enfermedades que incluyen principalmente
enfermedades cardiovasculares, de las que es responsable la
endotelina.
Para el fin de crear un nuevo agente
terapéutico, los presentes inventores han realizado investigaciones
más detalladas sobre una posibilidad de la aplicación de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal de la misma para el tratamiento de enfermedades.
En consecuencia, los inventores han encontrado
que
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal de la misma es eficaz para la reducción de dolores de
enfermedades inducidas por endotelina, tales como el cáncer
(particularmente, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de
ovarios), artritis, prostatitis, glioma, oclusión de arterias
periféricas, dismenorrea, cefalea por migrañas, anginas, infarto
cardiaco agudo, infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea,
trastornos nerviosos diabéticos, artritis reumatoide, glaucoma,
úlcera gástrica y periodo de dilatación durante el parto. Por tanto,
se ha logrado la invención.
Se notifica que ET-1 induce
dolor en seres humanos y animales de experimentos. Por ejemplo,
ET-1 administrado a arterias braquiales de seres
humanos induce dolor muscular isquémico (J. Hypertension, 8,
811-817, 1990). Además, se notifica que
ET-1 intensifica significativamente las fases
primera y segunda del dolor debido a formalina en el modelo del
dolor de formalina en ratones usado comúnmente como modelo del
dolor. (Can. J. Physiol. Pharmacol., 75, 596-600,
1997). En el modelo, la primera fase se refiere a dolor debido a la
estimulación directa del nervio sensorial, mientras que la segunda
fase se refiere a dolor debido a la reacción secundaria
inflamatoria (Pain, 38, 247-352, 1989).
Tal como se muestra en el siguiente ejemplo de
prueba 1, el componente eficaz de la invención ejercía una acción
para suprimir la intensificación del dolor inducida por
ET-1 en el modelo de dolor de formalina en
ratones.
Además, los inventores han encontrado que
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal de la misma es eficaz para la reducción del dolor
implicado en la osteogénesis. Por tanto, se ha logrado la
invención.
Dado que los bisfosfonatos, con una acción para
suprimir los osteoclastos y de ese modo mejorar el metabolismo óseo,
tienen un efecto para mejorar el dolor óseo implicado en la
metástasis ósea del cáncer de mama, se cree que la mejora de
trastornos óseos a largo plazo conduce a la mejora del dolor óseo.
Al contrario que los pacientes con cáncer de mama con metástasis
ósea, se observan trastornos osteogénicos debidos a la metástasis
ósea en pacientes con cáncer de próstata (Semin., Oncol., 21,
630-656, 1996), y los fármacos con una acción sobre
los osteoblastos para mejorar de ese modo el metabolismo óseo tienen
probablemente un efecto para mejorar el dolor óseo implicado en la
metástasis ósea del cáncer de próstata.
Se notifica que ET-1 ejerce
acciones para aumentar la concentración de Ca^{2+} intracelular y
la síntesis de ADN y para reducir la actividad de ALP mediante
receptores ET_{A} en MC3T3-E1, células de ratón
similares a osteoblastos, y osteoblastos cultivados principalmente a
partir de una bóveda craneal de rata (Am. J. Physiol., 257,
E797-E803, 1989/Biochem. Biophys. Res. Commun., 170
(3), 998-1005, 1990/Bone, 21(2),
143-146, 1997).
Tal como se muestra en el siguiente ejemplo de
prueba 2, el componente eficaz de la invención ejerció una acción
para suprimir las reacciones de respuesta celular inducida por
ET-1 de MC3T3-E1, células de ratón
similares a osteoblastos.
Además, los inventores han encontrado que
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal de la misma es eficaz para la mejora de trastornos
osteogénicos debidos a la metástasis ósea del cáncer de próstata y/o
la reducción de dolor implicado en la metástasis ósea del cáncer de
próstata. Por tanto, se ha logrado la invención.
Se notifica que una línea celular humana de
cáncer de próstata tiene potencia para generar ET-1
(Nat. Med., 1(9), 944-949, 1995) y la
potencia de crecimiento se ejerce mediante receptores ET_{A}
(Cancer Res., 56, 663-668, 1996) y que la
concentración de ET-1 en plasma en pacientes con
cáncer de próstata con metástasis ósea es elevada, comparado con la
concentración de ET-1 en pacientes con cáncer de
próstata sin metástasis ósea (Nat. Med., 1(9),
944-949, 1995). Teniendo en cuenta estos informes
junto con los resultados de los ejemplos de prueba 1 y 2, se cree
que el componente eficaz de la invención es particularmente eficaz
para la mejora de trastornos osteogénicos debidos a la metástasis
ósea en pacientes con cáncer de próstata y/o la reducción de dolor
implicado en la metástasis ósea de pacientes con cáncer de próstata.
Adicionalmente, tal como se muestra en el siguiente ejemplo de
prueba 5, el componente eficaz de la invención redujo la puntuación
del dolor y el uso de analgésicos en pacientes con cáncer de
próstata, y disminuyó los marcadores del metabolismo óseo en
pacientes con cáncer de próstata.
Además, los inventores han encontrado que
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal de la misma es eficaz para la supresión del crecimiento de
las células cancerígenas del cáncer de próstata. Por tanto, se ha
logrado la invención.
Tal como se muestra en los siguientes ejemplos
de prueba 3 y 4, el componente eficaz de la invención suprimió el
crecimiento celular de células de cáncer de próstata humano que no
responden al tratamiento con hormonas inducido por
ET-1.
Además, los inventores han encontrado que
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal de la misma es eficaz para la supresión de la evolución
del cáncer de próstata. Por tanto, se ha logrado la invención.
Tal como se muestra en el siguiente ejemplo de
prueba 5, el componente eficaz de la invención estabilizó o
disminuyó el marcador de cáncer de próstata PSA en pacientes con
cáncer de próstata.
En otras palabras, la invención se refiere al
uso de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
fabricación de un medicamento para reducir el dolor de enfermedades
inducidas por endotelina tales como cáncer (particularmente, cáncer
de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios), un medicamento para
reducir el dolor implicado en la osteogénesis, particularmente un
medicamento para mejorar trastornos osteogénicos debidos a la
metástasis ósea del cáncer de próstata: y/o un medicamento para
reducir el dolor implicado en la metástasis ósea del cáncer de
próstata.
La invención se refiere al uso de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
fabricación de un medicamento para suprimir el crecimiento de las
células cancerígenas del cáncer de próstata y/o un medicamento para
suprimir la evolución del cáncer de próstata.
Dado que el componente eficaz de la invención es
particularmente excelente en cuanto a la absorcividad oral, el
compuesto puede modificarse para dar un excelente agente terapéutico
oral. Tal como se muestra en el siguiente ejemplo de prueba 6, la
concentración en plasma del mismo cuando se administra por vía oral
a seres humanos a una dosis ½ veces la de ABT-627
[ácido
1-(N,N-dibutilcarbamoilmetil)-2(R)-(4-metoxifenil)-4(S)-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina-3(R)-carboxílico]
como un antagonista conocido del receptor ET_{A}, es
prominentemente grande con un AUC de aproximadamente 18 veces
mayor.
La invención se describe con más detalle a
continuación en el presente documento.
El componente eficaz de la composición
farmacéutica inventiva es
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Tal sal incluye
la sal descrita en la publicación de patente internacional número
97/22595 y sus ejemplos específicos son sales de adición de ácido
tales como una sal con ácido inorgánico (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico y ácido fosfórico) o ácido orgánico (por ejemplo,
ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido
glutámico) y una sal con una base tal como una base inorgánica (por
ejemplo, sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio) y una base
orgánica (por ejemplo, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina y
ornitina) así como sal de amonio. Se prefiere particularmente la sal
de potasio del mismo.
El componente eficaz de la invención incluye
todas las mezclas de diversos isómeros del mismo y diversos isómeros
aislados del mismo, productos hidratados del mismo y productos
solvatados del mismo. Adicionalmente, el componente eficaz inventivo
es a veces de polimorfismo cristalino, de modo que el componente
eficaz inventivo incluye todos los cristales del mismo.
Estos compuestos están fácilmente disponibles
mediante el método de producción descrito en la publicación de
patente internacional número 97/22595 o según el método de
producción.
El fármaco de la invención puede prepararse como
forma de dosificación sólida oral, forma de dosificación líquida
oral o inyección, usando vehículos, excipientes y otros aditivos
orgánicos o inorgánicos adecuados para la administración oral o
parenteral, según métodos rutinarios. Debido a la gran absorcividad
oral del componente eficaz de la invención, el fármaco de la
invención es adecuado para una forma de dosificación oral. Lo más
preferible es una forma de dosificación sólida oral, que puede
incorporarse fácilmente por los propios pacientes y son convenientes
para su almacenamiento y traslado.
La forma de dosificación sólida oral incluye
comprimidos, polvo, partículas finas, gránulos, cápsulas, píldoras y
de tipo de liberación sostenida. En tales formas de dosificación
sólidas, se mezclan uno o más principios activos con al menos un
diluyente inactivo, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, celulosa
microfina, almidón, almidón de maíz, polivinilpirrolidona y
metasilicato aluminato de magnesio. Según métodos rutinarios, la
composición puede contener satisfactoriamente aditivos distintos de
los diluyentes inactivos, incluyendo por ejemplo aglutinantes tales
como hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC);
lubricantes tales como estearato de magnesio, polietilenglicol,
almidón y talco; disgregantes tales como glicolato de calcio de
fibrinógeno y carmelosa de calcio; estabilizantes tales como
lactosa; agentes auxiliares de disolución tales como ácido glutámico
o ácido aspártico; plastificantes tales como polietilenglicol; y
colorantes tales como óxido de titanio, talco y óxido férrico
amarillo. Si es necesario, el comprimido o píldora resultante puede
recubrirse satisfactoriamente con recubrimiento de azúcar o
películas que comprenden sustancias solubilizables en el estómago o
el intestino, tales como sacarosa, gelatina, agar, pectina,
hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La forma de dosificación líquida oral incluye
emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables y contiene diluyentes inactivos para
uso general, por ejemplo agua destilada y etanol. A parte de los
diluyentes inactivos, la composición puede contener
satisfactoriamente agentes auxiliares tales como humectantes y
agentes de suspensión, edulcorantes, aromas, fragancias y
conservantes.
Las inyecciones para inyección intravenosa,
intramuscular y subcutánea incluyen disoluciones, suspensiones y
emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Los diluyentes para las
disoluciones y suspensiones acuosas incluyen, por ejemplo, agua
destilada para inyecciones y solución salina fisiológica. Los
diluyentes para las disoluciones y suspensiones no acuosas incluyen,
por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol y aceites vegetales
tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y
polisorbato 80. Una composición de este tipo contener
adicionalmente agentes auxiliares tales como conservantes,
humectantes, dispersantes, estabilizantes (por ejemplo, lactosa), y
agentes auxiliares de disolución (por ejemplo, ácido glutámico,
ácido aspártico). Se esterilizan mediante filtración a través de
filtros que atrapan las bacterias o combinación con agentes
esterilizantes o mediante irradiación. Pueden usarse
satisfactoriamente para producir composiciones sólidas estériles,
que se disuelven en agua estéril o disolventes estériles para
inyecciones antes de su uso, y entonces se usan.
La dosis del compuesto como componente eficaz de
la invención se determina apropiadamente, dependiendo de cada caso,
teniendo en cuenta la vía de administración, las condiciones de la
enfermedad, y la edad y sexo del sujeto al que va a administrarse la
dosis, pero para la administración general, la dosis del componente
eficaz es de 0,1 a 500 mg/día, preferiblemente de 1 a 250 mg/día,
para un adulto, que entonces se administra en porciones que se
dividen en dos partes.
En el presente documento, el fármaco inventivo
puede usarse en combinación con otros agentes reductores del dolor,
simultánea o separadamente en cuanto al momento de la dosificación.
Para el dolor canceroso debido al cáncer de próstata y cáncer de
mama, por ejemplo, los agentes reductores del dolor incluyen
analgésicos opioides fuertes tales como morfina para su uso en el
modo terapéutico de la OMS del dolor canceroso, analgésicos opioides
débiles tales como pentazocina y buprenorfina, y analgésicos
anti-inflamatorios no esteroideos tales como
indometacina e ibuprofeno.
El fármaco inventivo puede usarse en combinación
con otros fármacos para el tratamiento de enfermedades inducidas por
endotelina, simultánea o separadamente en cuanto al momento de la
dosificación. Los agentes terapéuticos para el cáncer de próstata,
que pueden usarse en combinación con el fármaco inventivo, incluyen
agentes antitumores malignos tales como ifosfamida,
tegafur-uracilo, estrógenos tales como
etinilestradiol, hormonas de la corteza suprarrenal tales como
hidrocortisona, prednisolona y bemetasona, progesterona tales como
acetato de cloropromazina, derivados de LH-RH tales
como acetato de leuprorelina, agonistas de LH-RH
tales como acetato de goserelina, compuestos de complejo de platino
antitumores malignos tales como cisplatino, agentes antiandrógenos
tales como flutamida, agentes terapéuticos para el cáncer de
próstata, tales como fosfestrol y estramustina de fosfato de sodio,
y antibióticos antitumorales tales como sulfato de peplomicina.
La figura 1 representa la intensificación
inducida por ET-1 del dolor inducido por formalina
(A: primera fase; B: segunda fase; C: edema);
La figura 2 representa los efectos supresores
del compuesto 1 sobre las intensificaciones inducidas por
ET-1 del dolor inducido por formalina (A: primera
fase; B: segunda fase; C: edema);
\newpage
La figura 3 representa el efecto supresor del
compuesto 1 sobre el aumento de la concentración de Ca^{2+}
intracelular inducido por ET-1 en
MC3T3-E1, células de ratón similares a
osteoblastos;
La figura 4 representa el efecto supresor del
compuesto 1 sobre el aumento del crecimiento celular inducido por
ET-1 (incorporación de
[^{3}H]-timidina) en MC3T3-E1,
células de ratón similares a osteoblastos;
La figura 5 representa el efecto supresor del
compuesto 1 sobre el aumento del crecimiento celular inducido por
ET-1 (número de células) en
MC3T3-E1, células de ratón similares a osteoblastos;
y
La figura 6 representa el efecto supresor del
compuesto 1 sobre el aumento del crecimiento celular inducido por
ET-1 en PPC-1, células de cáncer de
próstata humano que no responden al tratamiento con hormonas.
La invención se describirá con más detalle a
continuación en el presente documento con referencia a los ejemplos
y ejemplos de prueba. El compuesto 1 usado en los siguientes
ejemplos y similares se refiere a la sal de potasio de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida.
| Nombre del componente | Cápsula de 2 mg | Cápsula de 10 mg | Cápsula de 20 mg | |||
| Compuesto 1 | 2,0 mg | 10,0 mg | 20,0 mg | |||
| Lactosa | 298,0 mg | 290,0 mg | 280,0 mg | |||
| Total | 300,0 mg | 300,0 mg | 300,0 mg |
Se mezclaron los componentes juntos y se
llenaron las cápsulas con ellos para preparar las cápsulas.
Ejemplo de prueba
1
Se usaron ratones ICR macho (5 semanas de edad;
Nippon SLC) en estos experimentos.
Se colocaron los ratones en una jaula para su
observación, para aclimatar a los ratones al entorno durante 5
minutos o más; luego se inyectaron por vía subcutánea 20 \mul de
solución salina fisiológica en las pezuñas izquierdas traseras de
los ratones, mientras que se inyectaron por vía subcutánea 20 \mul
de solución salina fisiológica que contenía formalina al 0,7% en las
pezuñas derechas traseras de los ratones. Se contó la duración de
las reacciones de lamer y morder que surgieron inmediatamente
después cada 5 minutos, durante 40 minutos. Tras terminar de contar,
se amputaron y pesaron ambos tobillos. Se definió el tiempo de
reacción desde inmediatamente tras la inyección de formalina hasta 5
minutos después como la primera fase; y se definió el tiempo de
reacción de 30 minutos desde 10 minutos tras la inyección hasta 40
minutos después en total como la segunda fase, que se usaron como
índices del dolor. Adicionalmente, se usó el edema calculado
basándose en el peso de la pata derecha menos el peso de la pata
izquierda (en mg) como un índice de la reacción inflamatoria.
Adicionalmente, en todos los casos se contó el tiempo de reacción de
lamer entre las 10:00 y las 18:00.
Se inyectó por vía subcutánea solución salina
fisiológica que contenía formalina al 0,7% que contenía
ET-1 a dosis de 3, 10 y 30 pmol/pezuña en las
pezuñas derechas traseras para examinar la acción de
ET-1 para intensificar el dolor inducido por
formalina y el edema.
\newpage
Se administró por vía oral el compuesto 1 (de
0,3 a 3 mg/kg) a una dosis de 1 ml/100 g. Sesenta minutos tras la
administración oral, se inyectó por vía subcutánea solución salina
fisiológica que contenía formalina al 0,7% que contenía
ET-1 (10 pmol/pezuña) en las pezuñas derechas
traseras, para examinar el efecto del compuesto 1 sobre las
intensificaciones inducidas por ET-1 del dolor
inducido por formalina y el edema.
Los resultados se muestran en forma de media ±
error estándar. Se calculó la diferencia significativa entre los dos
grupos, el valor p mediante la prueba de la t de Student para datos
independientes. Se analizó la diferencia significativa entre grupos
mediante un análisis unilateral de la varianza, para calcular los
valores de p mediante la prueba de intervalos múltiples de Dunnett.
Se definió el valor de p inferior al 5% como estadísticamente
significativo.
Se inyectó por vía subcutánea una disolución de
formalina al 0,7% en las pezuñas traseras de los ratones; luego, se
observaron las respuestas de dolor de dos fases. Se observó la
respuesta de dolor transitoria (reacciones de lamer y morder;
primera fase) que surgía en un plazo de 5 minutos inmediatamente
tras la inyección, junto con la respuesta de dolor sostenida
(segunda fase) con un máximo alrededor de 20 minutos tras la
inyección de la disolución de formalina (figuras 1A y 1B).
Adicionalmente, se indujo el edema en las patas traseras mediante la
inyección de la disolución de formalina al 0,7% (figura 1C).
La administración simultánea de
ET-1 (3, 10 y 30 pmol/pezuña) junto con la
disolución de formalina intensificó significativamente la primera
fase, la segunda fase y el edema de una manera dependiente de la
dosis (figuras 1A, 1B y 1C).
El compuesto 1 (0,3, 1 y 3 mg/kg, v.o.) suprimió
significativamente las intensificaciones inducidas por
ET-1 (10 pmol/pezuña) del dolor inducido por
formalina (primera fase, segunda fase) y el edema (figuras 2A, 2B y
2C).
Ejemplo de prueba
2
Se usaron MC3T3-E1, células de
ratón similares a osteoblastos, en estos experimentos (Journal of
Cell Biology, 96(1), 191-198, 1983).
Se cultivaron las células en una placa de
células (de un diámetro de 13,5 mm) hasta que las células alcanzaron
la confluencia; a continuación, se cultivaron entonces las células
en ausencia de suero durante aproximadamente 12 horas o más y se
usaron para este experimento. Se añadió Fura 2-AM (4
\muM) a las células en la solución salina equilibrada de Hank
(HBSS "Hank's balanced salt solution") (NaCl 140 mM, KCl 4 mM,
K_{2}HPO_{4} 1 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, glucosa 10
mM y Hepes 20 mM, pH 7,4) y se incubaron a 37ºC durante una hora. Se
fijó la placa de células en una célula de cuarzo colocando HBSS en
la misma; se fijó la célula de cuarzo en una unidad de ensayo de
Ca^{2+} intracelular (CAF-110). Se inició el
experimento cuando las células alcanzaron un estado constante en
condiciones de agitación con un agitador a 37ºC. Se estimó la
concentración de Ca^{2+} intracelular midiendo y detectando la
razón de intensidades de fluorescencia a 500 nm con longitudes de
onda de excitación de 340/380 nm y calculando la concentración de
Ca^{2+} intracelular usando la fórmula designada (J. Biol. Chem.,
260, 3440-3450, 1985).
Como nivel de síntesis de ADN, se sometió a
ensayo la incorporación de timidina marcada con [^{3}H]. Se
sembraron las células a una densidad de 1,5 x 10^{4}
células/pocillo en una placa de 96 pocillos usando medio de cultivo
de FCS al 0,2% y se cultivaron durante 2 días. Posteriormente, se
añadió vehículo o ET-1 a la placa y se cultivó
durante 24 horas. Continuamente, se añadió
[^{3}H-metil]-timidina a 0,5
\muCi/pocillo al cultivo y se realizó el marcaje por pulsos
durante 6 horas. Continuamente, se añadió una disolución de SDS
hasta una concentración final del 0,2% para la solubilización de las
células, y tras la solubilización se contó la radioactividad de
[^{3}H-metil]-timidina usada para
la síntesis de ADN con un contador de centelleo de líquidos. Como
control, se definieron las cuentas de un cultivo al que se había
añadido vehículo como el 100%, así se calculó el porcentaje de
aumento de la síntesis de ADN.
Se contó el número de células usando una
disolución de reactivo de un kit de recuento de células (DOJINDO).
Se sembraron las células a una densidad de 1,0 x 10^{4}
células/pocillo en una placa de 24 pocillos usando medio de cultivo
de FCS al 0,5% y se cultivaron durante un día. Posteriormente, se
añadió vehículo o ET-1 a la placa y se cultivó
durante 72 horas. Continuamente, se añadió una disolución de
reactivo a 100 \mul/pocillo al cultivo y se incubó a 37ºC durante
3 horas. Tras esta reacción, se transfirieron porciones de 200
\mul desde los pocillos individuales de la placa de 24 pocillos
hasta una placa de 96 pocillos, para medir la absorbancia (a una
longitud de onda de 405 nm y una longitud de onda de referencia de
650 nm) con un lector de placas. Como control, se definieron las
cuentas de un cultivo al que se había añadido vehículo como el 100%,
así se calculó el porcentaje de aumento del número de células.
En cada experimento, ET-1 y el
compuesto 1 estaban dentro de los intervalos de concentración de
10^{-13} a 10^{-6} M y de 10^{-12} a 10^{-4} M,
respectivamente, como concentraciones finales de los mismos (todas
en series de dilución de 10 veces). Se añadió compuesto 1
aproximadamente 2 minutos antes de la adición de
ET-1 para el ensayo de la concentración de Ca^{2+}
intracelular y aproximadamente 2 h antes de la adición de
ET-1 en otros experimentos.
Los resultados se muestran en forma de media
\pm error estándar. Se analizó la diferencia significativa entre
grupos mediante un análisis unilateral de la varianza, para calcular
los valores de p mediante la prueba de intervalos múltiples de
Dunnett. Se definió el valor de p inferior al 5% como
estadísticamente significativo. En cada experimento, se calcularon
el valor de CE_{50} de ET-1 y el valor de
CI_{50} del compuesto 1 mediante análisis de regresión
logística.
1. El efecto inhibidor del compuesto 1 sobre el
aumento inducido por ET-1 en la concentración de
Ca^{2+} intracelular en
MC3T3-E1ET-1 (de 10^{-12} a
10^{-6} M) aumentó la concentración de Ca2+ intracelular en
MC3T3-E1, células de ratón similares a osteoblastos,
de una manera dependiente de la concentración (figura 3A). El valor
de CE_{50} de ET-1 fue de 7,39 x 10^{-9} M. El
compuesto 1 (de 10^{-12} a 10^{-4} M) inhibió el aumento
inducido por ET-1 (10^{-8} M) en la concentración
de Ca^{2+} intracelular de una manera dependiente de la
concentración (figura 3B). El valor de CI_{50} del compuesto 1 fue
de 1,02 x 10^{-8} M.
ET-1 (de 10^{-13} a 10^{-6}
M) aumentó significativamente la incorporación de
[^{3}H]-timidina para aumentar la síntesis de ADN
en MC3T3-E1, células de ratón similares a
osteoblastos, de una manera dependiente de la concentración (figura
4A). El valor de CE_{50} de ET-1 fue de 9,84 x
10^{-12} M. El compuesto 1 (de 10^{-12} a 10^{-6} M) inhibió
el aumento inducido por ET-1 (10^{-10} M) en la
incorporación de [^{3}H]-timidina de una manera
dependiente de la concentración (figura 4B). El valor de CI_{50}
del compuesto 1 fue de 1,15 x 10^{-8} M.
De manera similar, ET-1 (de
10^{-12} a 10^{-6} M) aumentó significativamente el número de
células de MC3T3-E1 de una manera dependiente de la
concentración en un experimento para someter a ensayo el número de
células con WST-1 (figura 5A). El valor de CE_{50}
de ET-1 fue de 2,20 x 10^{-11} M. El compuesto 1
(de 10^{-11} a 10^{-6} M) inhibió el aumento inducido por
ET-1 (10^{-9} M) en el número de células de una
manera dependiente de la concentración (figura 5B). El valor de
CI_{50} del compuesto 1 fue de 9,54 x 10^{-9} M.
Ejemplo de prueba
3
Se usaron PPC-1, células de
cáncer de próstata humano que no responden al tratamiento con
hormonas, en estos experimentos (International Journal of Cancer,
44, 898-903, 1989).
Se midió el nivel de síntesis de ADN como el
índice de crecimiento celular. Como nivel de síntesis de ADN, se
sometió a ensayo la incorporación de timidina marcada con [^{3}H].
Se sembraron las células a una densidad de 1 x 10^{4}
células/pocillo en una placa de 96 pocillos usando medio de cultivo
sin FCS añadido y se cultivaron durante 5 días. Posteriormente, se
añadió vehículo o ET-1 a la placa y se cultivó
durante 24 horas. Continuamente, se añadió
[^{3}H-metil]-timidina a 0,5
\muCi/pocillo al cultivo y se realizó el marcaje por pulsos
durante 6 horas. Continuamente, se añadió disolución de SDS hasta
una concentración final del 0,2% para la solubilización de las
células, y tras la solubilización se contó la radioactividad de
[^{3}H-metil]-timidina usada para
la síntesis de ADN con un contador de centelleó de líquidos. Como
control, se definieron las cuentas de un cultivo al que se había
añadido vehículo como el 100%, así se calculó el porcentaje de
aumento de la síntesis de ADN.
En este experimento, ET-1 y el
compuesto 1 estaban dentro de los intervalos de concentración de
10^{-13} a 10^{-6} M (series de dilución de 10 veces) y de
10^{-10} a 3 10^{-6} M (series de dilución de 3 veces),
respectivamente, como concentraciones finales de los mismos. Se
añadió el compuesto 1 aproximadamente 2 h antes de la adición de
ET-1.
Se muestran los resultados en forma de media
\pm error estándar. Se analizó la diferencia significativa entre
grupos mediante un análisis unilateral de la varianza, y se
calcularon los valores de p mediante la prueba de intervalos
múltiples de Dunnett. Se definió el valor de p inferior al 5% como
estadísticamente significativo. Se calculó el valor de CI_{50} del
compuesto 1 mediante análisis de regresión logística.
Tal como se muestra en la figura 6A,
ET-1 (de 10^{-13} a 10^{-6} M) aumentó la
incorporación de [^{3}H]-timidina en
PPC-1, células de cáncer de próstata humano que no
responden al tratamiento con hormonas, de una manera dependiente de
la concentración, sugiriendo que se ejerce la acción para promover
el crecimiento celular. El efecto de ET-1 por encima
de 10^{-8} M fue estadísticamente significativo.
El compuesto 1 (de 10^{-10} a 3 x 10^{-6} M)
inhibió la promoción inducida por ET-1 (10^{-8} M)
del crecimiento celular de PPC-1 de una manera
dependiente de la concentración, y el valor de CI_{50} fue de 28
\pm 9,8 nM (figura 6B). El efecto inhibidor del compuesto 1 por
encima de 3 x 10^{-7} M fue estadísticamente significativo.
Ejemplo de prueba
4
Se usaron PPC-1, células de
cáncer de próstata humano que no responden al tratamiento con
hormonas, en estos experimentos (International Journal of Cancer,
44, 898-903, 1989).
Se contó el número de células usando una
disolución de reactivo de un azul alamar. Se sembraron las células a
2 x 10^{4} células/pocillo en una placa de 24 pocillos, tras la
adhesión, se cambió el medio de cultivo por medio de cultivo sin FCS
añadido, y se cultivaron adicionalmente durante otras 24 horas. A
continuación, se añadió vehículo o ET-1 (de
10^{-11} a 10^{-6} M), y se cultivó durante 96 horas. El volumen
final del medio de cultivo era de 500 \mul. Se añadieron 50 \mul
de azul alamar al cultivo, y se incubó durante 4 horas. Tras la
reacción, se transfirieron porciones de 100 \mul recogidas de los
pocillos individuales de la placa de 24 pocillos a una placa de 96
pocillos, y se midió la absorbancia (a una longitud de onda de 405
nm y una longitud de onda de referencia de 650 nm) con un lector de
placas. Como control, se definieron las cuentas de un cultivo al que
se había añadido vehículo como el 100%, así se calculó el porcentaje
de aumento del número de células. Se examinó el efecto inhibidor del
compuesto añadiendo el compuesto 1 hasta una concentración final de
10^{-9} a 10^{-5} M, 30 minutos antes de la adición de
ET-1 a 10^{-7} M.
En el experimento, se cambió el medio del
cultivo por un medio de cultivo que contenía ET-1,
48 horas tras la estimulación, dado que era posible la degradación
de ET-1.
Tal como se muestra en la tabla 2, se observó el
crecimiento celular inducido por ET-1 en
PPC-1, comenzando a partir de 10^{-11} M.
| ET-1 (M) | Crecimiento celular (%) |
| 0 (control) | 100,0 |
| 10^{-11} | 119,6 |
| 10^{-10} | 122,3 |
| 10^{-9} | 124,0 |
| 10^{-8} | 115,3 |
| 10^{-7} | 119,3 |
| (n = 7) |
Adicionalmente, tal como se muestra en la tabla
3, el compuesto 1 inhibió el crecimiento celular inducido por
ET-1 10^{-7} M en PPC-1,
comenzando a partir de 10^{-6} M.
| ET-1 | Compuesto 1 | Crecimiento celular (%) |
| - | - | 100.0 |
| 10^{-7} M | 0 | 110,5 |
| 10^{-6} M | 99,2 | |
| 10^{-5} M | 98,1 | |
| (n = 7) |
Ejemplo de prueba
5
Se llevó a cabo un estudio clínico en las
siguientes condiciones usando pacientes que padecen cáncer de
próstata.
Sujetos: dieciocho pacientes de al menos 45 años
de edad con cáncer de próstata (fase D2) que no responden al
tratamiento con hormonas o han recaído tras un tratamiento
anti-andrógenos.
Fármaco de prueba: Compuesto 1.
Concentración: comprimidos de 2, 10 y 40 mg.
Dosificación: 2, 4, 10, 20, 60, 120 y 240 mg/día
– frecuencia de dosis de una vez al día o dos veces al día.
Duración del tratamiento: cuatro semanas (28
días).
Parámetros para la evaluación: Se realizaron
evaluaciones y mediciones para los siguientes puntos antes y después
de la administración.
(1) Antígeno específico de la próstata (PSA)
(2) Marcadores del metabolismo óseo (fosfatasa
alcalina ósea o razón de desoxipiridinolina/creatinina)
(3) Dolor óseo (cambio de la escala análoga
visual (VAS)/uso de analgésicos).
El compuesto 1 es eficaz en mejorar cada punto
observado, comenzando a una dosis de 2 mg/día. El compuesto 1 mejoró
la puntuación del dolor de VAS en nueve (de dieciocho) pacientes. El
compuesto 1 redujo los analgésicos en cuatro (de dieciocho)
pacientes. El compuesto 1 mejoró el marcador de cáncer de próstata
PSA en diez pacientes y lo estabilizó en otros dos pacientes. El
compuesto 1 disminuyó la fosfatasa alcalina específica de los huesos
en once (de dieciocho) pacientes y mejoró la razón de
desoxipiridinolina/creatinina en catorce (de dieciocho)
pacientes.
Ejemplo de prueba
6
Para el fin de la evaluación de las
farmacocinéticas, tolerancia y seguridad del compuesto 1 cuando se
administra por vía oral, se administró el compuesto 1 a una dosis
única de 10 mg a 3 sujetos pacientes con cáncer de próstata
evolutivo tras prostatectomia. De modo que para someter a ensayo la
concentración en plasma del compuesto 1 intacto, se recogieron 6 ml
de sangre en un tubo de polietileno que contenía heparina de litio,
antes de la administración y en momentos individuales de 30 minutos,
una hora, 1,5 horas, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12
horas, 24 horas, 36 horas y 48 horas tras la administración, seguido
de centrifugación inmediata (4ºC, 10 minutos, 3500 rpm), para
recuperar el plasma. Se almacenaron las muestras de plasma
congeladas a -70ºC hasta que se sometió a ensayo la concentración.
Se sometió a ensayo la concentración en plasma mediante el método de
LCMS/MS.
Tal como se muestra en la tabla 4, La Cmax y
AUC del compuesto 1 cuando se administró por vía oral a una dosis
única de 10 mg tuvieron valores superiores de aproximadamente 11
veces y aproximadamente 18 veces, respectivamente, los de
ABT-627 administrado a 20 mg.
| AUC | Cmax | Tmax | T ½ | |
| (ng\cdoth/ml) | (ng/ml) | (h) | (h) | |
| Compuesto 1 10 mg | 14700 | 1000 | 2 | 13 |
| ABT-627 20 mg* | 802 | 93,5 | 0,6 | 28,4 |
| Compuesto 1 (10 mg)/ABT-627 (20 mg) | 18 | 11 | ||
| *) 6ª Conferencia Internacional sobre Endotelina, oct. 10-13, 1999, Abstract nº 219 |
Los resultados del ejemplo de prueba 1 verifican
que el compuesto 1 es útil como agente reductor del dolor para
enfermedades inducidas por endotelina.
Los resultados del ejemplo de prueba 2 verifican
que el compuesto 1 mejora los trastornos óseos osteogénicos y es
útil como agente para reducir el dolor implicado en la
osteogénesis.
Adicionalmente, en el ejemplo de prueba 2, se
indica que ET-1 induce una respuesta celular similar
a osteoblastos, comenzando a partir de una concentración muy baja de
aproximadamente 1 x 10^{-11} M. En un informe referente a las
potencias de generación de ET-1 de líneas celulares
de cáncer de próstata humano, se notifica una generación de
ET-1 de aproximadamente varias decenas de pg/ml
10^{6} células/24 h (Nat. Med., 1(9),
944-949, 1995). La concentración corresponde a
aproximadamente 1 x 10^{-11} M. Los resultados del ejemplo de
prueba 2 indican evidencias que sugieren fuertemente la posibilidad
de ET-1 generado en células de cáncer de próstata
para formar un trastorno óseo osteogénico. En el ejemplo de prueba
2, se muestra que el compuesto 1 a una concentración baja
aproximadamente de 10 nM suprime la respuesta celular similar a
osteoblastos debida a ET-1. Por tanto, se sugiere
fuertemente que el compuesto 1 ejerce un efecto de mejora de
trastornos óseos osteogénicos en pacientes con cáncer de próstata,
de los que se sugiere que ET-1 es responsable.
Teniendo en cuenta los resultados del ejemplo de prueba 1 juntos, se
sugiere fuertemente que el compuesto 1 es útil como agente para
reducir el dolor implicado en la metástasis ósea del cáncer
de
próstata.
próstata.
Adicionalmente, los resultados del ejemplo de
prueba 5 apoyan que el compuesto 1 es útil como agente para reducir
el dolor implicado en la metástasis ósea del cáncer de próstata.
Los resultados de los ejemplos de prueba 3 y 4
verifican que el compuesto 1 es útil como agente supresor del
crecimiento de las células cancerígenas que no responden al
tratamiento con hormonas del cáncer de próstata. Adicionalmente, se
sugiere fuertemente que el compuesto 1 ejerce un efecto sobre la
supresión de la evolución del cáncer de próstata.
Adicionalmente, los resultados del ejemplo de
prueba 5 también apoyan que el compuesto 1 es eficaz como agente
supresor de la evolución del cáncer de próstata.
Además, se indica en el ejemplo de prueba 6 que
el AUX del compuesto 1 a la mitad de la dosis de
ABT-627 es tan alta como aproximadamente 18 veces la
de ABT-627 aprobado como un antagonista del receptor
ET_{A} conocido, sugiriendo que la absorcividad oral y
farmacocinéticas del compuesto 1 cuando se administra por vía oral
son grandes. Aunque la afinidad del compuesto 1 por el receptor
ET_{A} humano es de 0,697 nM (WO97/22595) y de manera similar la
de ABT-627 es de 0,48 nM (J. Pharmacol. Exp. Ther.,
276, 473-481, 1996), el compuesto 1 es prometedor
como agente terapéutico oral mejor que ABT-627.
Adicionalmente, en el ejemplo de prueba 5, el
compuesto 1 es eficaz, comenzando a una dosis de 2 mg, lo que
verifica que el compuesto 1 es un buen agente terapéutico oral del
cáncer de próstata, dado que la dosis corresponde a 1/5 veces la
dosis mínima eficaz de ABT-627, que se notifica que
es de 10 mg (procedente de ASCO, 19, 1314, 2000). Por tanto, se
confirma que el compuesto 1 es un buen agente terapéutico oral del
cáncer de próstata.
Mediante el uso según la invención, puede
proporcionarse un buen agente terapéutico oral del cáncer de
próstata, que es eficaz en la práctica clínica. En otras palabras,
puede proporcionarse un agente terapéutico para reducir el dolor en
una enfermedad inducida por endotelina, tal como cáncer
(particularmente, cáncer de próstata, cáncer de mama), artritis,
prostatitis, glioma, oclusión de arterias periféricas, dismenorrea,
cefalea por migrañas, anginas, infarto agudo de miocardio, infarto
cerebral, hemorragia subaracnoidea, trastornos nerviosos diabéticos,
artritis reumatoide, glaucoma, úlcera gástrica y periodo de
dilatación durante el parto. Adicionalmente, puede proporcionarse
un agente terapéutico para reducir el dolor implicado en la
osteogénesis, particularmente un agente terapéutico para reducir el
dolor implicado en la metástasis ósea del cáncer de próstata y/o un
agente terapéutico para mejorar trastornos osteogénicos debidos a la
metástasis ósea del cáncer de próstata. Además, puede proporcionarse
un agente terapéutico para suprimir el crecimiento de células
cancerígenas del cáncer de próstata y/o un agente terapéutico para
suprimir la evolución del cáncer de próstata.
Claims (8)
1. Uso de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento para reducir el dolor en una
enfermedad inducida por endotelina.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
enfermedad inducida por endotelina es cáncer de próstata.
3. Uso de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento para reducir el dolor implicado en la
osteogénesis.
4. Uso de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento para reducir el dolor implicado en la
metástasis ósea del cáncer de próstata.
5. Uso de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento para mejorar trastornos osteogénicos
debidos a la metástasis ósea del cáncer de próstata.
6. Uso de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento para suprimir el crecimiento de las
células cancerígenas del cáncer de próstata.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el
cáncer de próstata es un cáncer de próstata no dependiente de
hormonas.
8. Uso de
N-[6-metoxi-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-4-pirimidinil]-2-feniletenosulfonamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la
preparación de un medicamento para suprimir la evolución del cáncer
de próstata.
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