CN1922193B - 化学方法 - Google Patents

化学方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1922193B
CN1922193B CN2005800054068A CN200580005406A CN1922193B CN 1922193 B CN1922193 B CN 1922193B CN 2005800054068 A CN2005800054068 A CN 2005800054068A CN 200580005406 A CN200580005406 A CN 200580005406A CN 1922193 B CN1922193 B CN 1922193B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
formula
oxadiazol
compound
methylpyrazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800054068A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1922193A (zh
Inventor
M·A·布特林
R·J·布特林
P·J·霍甘
A·莫伊德特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1922193A publication Critical patent/CN1922193A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1922193B publication Critical patent/CN1922193B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

描述了式(I)和(IV)化合物的制备方法。

Description

化学方法
本发明涉及一种改良的制备中间体的化学方法。某些这种中间体可用于制备可用于治疗温血动物如人类的如癌症，疼痛和心血管疾病的化合物，特别是具有内皮素受体拮抗剂活性的化合物。
尤其，本发明涉及用于制备[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸的化学方法，其用于制备N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺，该化合物被如国际专利申请WO96/40681的实施例36所披露。该化合物具有内皮素受体拮抗剂活性，因而可用于需要所述拮抗剂活性的时候，如作为药理学、诊断和相关研究中的研究工具，或用于治疗疾病和病症，包括但不限于高血压、肺动脉高压、心或脑循环系统疾病和肾脏病。此外，该化合物也可用于治疗温血动物如人类的癌症和疼痛。
国际专利申请WO96/40681和WO98/40332披露了一种制备N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的路线。该路线包括化合物N-(异丁氧基羰基)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺作为中间体使用和在合成结束时于苯基4-位形成1，3，4-噁二唑。现有这种路线在合成相对小量的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺时是令人满意的，但它是线性合成而不是会聚合成，包括大量中间体的分离。因而，该合成的总产量不高。
而且，当苯基4-位的杂芳基部分在最后一步形成时，需要采用线性合成方法，首先合成分子的其余部分。为了研究结构-活性关系，显然不希望分子截然不同部分的取代基有变化。非常需要设计出合成这种类型化合物的会聚方法。这也将有利于有效生产大量N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
现在我们设计了杂芳基-苯基硼酸，尤其是，[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸的更加改良的制备方法。该方法利用生产N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的较此前描述的路线更会聚的路线，且使大量必须分离的中间体减少。这提供了节省生产时间和成本的显著优势。
在本发明的另一方面，按照本发明制备的杂芳基-苯基硼酸之一，[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸，用于制备N-保护的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺，尤其是N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。然后，可以将这些中间体脱保护以产生N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
本发明的杂芳基-苯基硼酸的制备方法是利用杂芳基环质子增强的酸性，并包括连续使用两种碱。最初试图将一当量的碱加入杂芳基-苯基溴化合物以引起卤素-金属交换来对抗杂芳基环脱质子。用硼酸酯中止反应，得到微量的所需产物，和起始物及副产物。本发明人发现，令人惊奇的是，连续使用两种碱使所需的杂芳基-苯基硼酸的产量好。在本发明的方法中，杂芳基环在用(典型地)“强”碱引起卤素-金属交换之前，最初用(典型地)“弱”碱脱质子。
按照本发明的第一方面，提供一种式I化合物的制备方法
其中，
X1选自O，NR1或S；和
X2选自CH或N；
其中R1为氮保护基团，
该方法包括：-
式II化合物
和如下物质的顺序反应，
(i)甲基-或任选被取代的芳基-锂；然后
(ii)正丁基-，仲丁基-，叔丁基-或正己基-锂；然后
(iii)硼酸酯。
对于制备步骤(i)、(ii)和(iii)，该反应可以方便地在惰性溶剂或稀释剂或醚性溶剂如乙醚、四氢呋喃、二乙氧基甲烷、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷中完成。因此，如，该反应可以通过于一个温度范围，如-90至-50℃，更特别地-70至-55℃，适宜在或近-70℃，在合适的溶剂或稀释剂，如，醚性溶剂如四氢呋喃中，用4-甲基苯基锂，随后用正己基锂，和最后用硼酸三异丙基酯连续处理2-(4-溴苯基)-1，3，4-噁二唑来完成。
将任选式II的杂芳基-苯基溴化合物加入第一种碱的溶液以脱质子，随后加入第二种碱以促使金属交换。虽然这种方法在产量和质量上有点不理想，但在由于在环境温度不稳定而必须在原位生成第一种碱的情况下，这种方法就有优势。在这种情况下，只需要一个低温容器来完成该方法。
制备步骤(i)、(ii)、和(iii)中使用的反应物的摩尔比分别优选为1.0-1.5∶1.0-1.5∶2.1-3，但分别更优选为1.06-1.3∶1.07-1.1∶2.2-2.3。适宜地，不必将在式II化合物转化为式I化合物的过程中形成的锂化中间体分离，如每个都是在有机溶剂中制备和作为溶液使用。因此，式I化合物可以由式II化合物以单罐步骤制备。
芳基锂为，如，苯基或萘基-锂。
任选的芳基锂的取代基为，如甲基。
特别优选的任选被取代的芳基锂为，如苯基-、2-甲基苯基-、4-甲基苯基-、2，4，6-三甲苯基-或萘基-锂。
硼酸酯为硼酸烷基酯、烯基酯或芳基酯，如硼酸三甲基酯、三乙基酯或三异丙基酯。
当R1为氮保护基团，则合适的保护方法为本领域技术人员所熟知。常用的保护基团可以按照实施标准(例如见T.W.Green，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wileyand Sons，1991)使用。
合适的氮保护基团，R1为，如(1-6C)烷基、苯基、烯丙基、甲氧基甲基、苄基、三苯基甲基或二苯基氧膦基保护基团。
本发明的第一方面提供具有商业上可接受的产量和高质量的式I化合物。
此外，X1和X2的值如下。所述值可以用于在此前或此后定义的任何适当的定义、权利要求或实施方式中。
X1为O。
X1为NR1。
X1为S。
X2为CH。
X2为N。
X1为O，和X2为CH。
X1为O，和X2为N。
X1和X2为N。
X1为NR1，和X2为CH。
X1为NR1，和X2为N。
X1为S和X2为CH。
X1为S和X2为N。
R1为烯丙基或苄基。
R1为苄基。
因此，本发明的其它方面提供一种式I化合物的制备方法
Figure S05805406820060823D000041
其中，
X1选自O、NR1或S；和
X2选自CH或N；
其中R1为氮保护基团；
该方法包括：-
式II化合物
Figure S05805406820060823D000051
和如下物质的顺序反应，
(i)4-甲基苯基锂；然后
(ii)正己基锂；然后
(iii)硼酸三异丙基酯。
本发明另一方面提供一种式I化合物的制备方法
Figure S05805406820060823D000052
其中，
X1选自O、NR1或S；和
X2选自CH或N；
其中R1为氮保护基团；其含有：-
式II化合物
Figure S05805406820060823D000053
和如下物质的顺序反应，
(i)甲基锂；然后
(ii)正己基锂；然后
(iii)硼酸三异丙基酯。
本发明另一方面提供一种式I化合物的制备方法
其中，
X1为O；和
X2为N；
该方法包括：-
式II化合物
和如下物质的顺序反应，
(i)甲基锂；然后
(ii)正丁基锂；然后
(iii)硼酸三异丙基酯。
本发明另一方面提供一种式I化合物的制备方法，
Figure S05805406820060823D000063
其中，
X1为O；和
X2为N；
该方法包括：-
式II化合物
Figure S05805406820060823D000071
和如下物质的顺序反应，
(i)4-甲基苯基锂；然后
(ii)正丁基锂；然后
(iii)硼酸三异丙基酯。
式(II)化合物可以按照Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，2002，12(20)，2879-2882；Eur.J.Med.Chem.，2000，35，157-162；Helvetica Chimica Acta，1950，33，1271-1276；Eur.J.Med.Chem.，1985，20(3)，257-66和J.Het.Chem.，1989，26，1341所披露的实验方法和步骤制备。
本发明的另一方面提供按照本发明制备的[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸在制备式IV化合物中的用途，式IV化合物是可用于制备N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的中间体。
N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺是通过使式IV化合物脱保护制备得到的。
在本发明的这一方面，[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸与式III化合物偶联产生式IV化合物。
Figure S05805406820060823D000072
尤其，该反应发生于水性溶剂中，如甲醇、乙醇、异丙醇、工业用甲醇变性酒精(IMS)、异丁醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF；其中含或不含有机相，如甲苯或二甲苯，于一个温度范围，如60至100℃，更特别地75至85℃，存在：
(i)硼酸；
(ii)合适的钯(0)源，如PdCl2、Pd(Ph3P)4或Pd(OAc)2；
(iii)合适的配体，如三苯基膦或3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐；
(iv)碱，如三乙基胺、苄基二甲基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙醇胺、乙基二乙醇胺、二异丙基乙基胺、醋酸钾、氟化铯或氟化钾。
特别地，所述钯源为醋酸钯。
特别地，所述碱为N-甲基吗啉。另一方面，特别地，所述碱为三乙基胺。
特别地，该反应于不含有机相的水性溶剂中进行。另一方面，特别地，该反应于含有机相的水性溶剂中进行。当该反应于含有机相的水性溶剂中进行，特别地，有机相含有甲苯。本发明的另一方面，当该反应于含有机相的水性溶剂中进行，特别地，有机相含有二甲苯。
另一方面，该反应更特别地在水和异丙醇中的醋酸钯、3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐、N-甲基吗啉的存在下进行。
另一方面，该反应更特别地在醋酸钯、3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐、三乙基胺、二甲苯、水和IMS的存在下进行。
制备步骤(i)，(ii)，(iii)和(iv)中使用的反应物的摩尔比，分别优选为1.0-2.0∶0.02-0.3∶0.06-0.9∶1.5-5.0，但分别更优选为1.4-1.6∶0.03-0.1∶0.09-0.3∶2.0-3.0。
式III或式IV化合物中，P为氮保护基团。合适的保护方法为本领域技术人员所熟知。常规的保护基团可以按照实施标准(如见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)使用。
合适的P涵义为，如酰基，如C1-6烷酰基如乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基；C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，如苄氧基羰基；氧膦基，如二苯基氧膦基；苄基或C2-6烯基如烯丙基。
一合适的P涵义为C1-6烷氧基羰基。更合适的P涵义为甲氧基羰基、乙氧基羰基或异丁氧基羰基。更特别地，P涵义为异丁氧基羰基。
这里描述的氮保护基团的脱保护的条件需要随着所选的保护基团而变化。因此，如，酰基如C1-6烷酰基或C1-6烷氧基羰基或芳酰基可以被除去，如，通过使用合适的碱，如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠，或胺，如氨来水解。可选择地，烷氧基羰基如叔丁氧基羰基可以被除去，如，通过使用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸来处理，以及芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可以被除去，如，经催化剂如碳上的钯氢化，或通过使用Lewis酸如三(三氟醋酸)硼处理。氧膦基可以通过使用碱，如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠，或胺，如氨水解除去。苄基可以通过用催化剂如碳上钯氢化除去。C2-6烯基如烯丙基可以经钯辅助水解除去。
在本发明另一方面，提供式IV化合物的制备方法，其包括使[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸与式III化合物反应。
在本发明另一方面，提供式IV化合物的制备方法，其包括使按照本发明制备的[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸与式III化合物反应。
在本发明的这一方面，更特别地，本发明提供按照本发明制备的[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸在制备N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(一种式IV化合物)和可用于制备N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的中间体中的用途。
在本发明的这一方面，[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸与N-(异丁氧基羰基)-2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺偶联以产生N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
按照WO96/40681中实施例1的描述制备N-(异丁氧基羰基)-2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺。
因此，按照本发明的这一方面，提供N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺的制备方法，其包括使[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸与N-(异丁氧基羰基)-2-氯-N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-3-磺酰胺偶联。
因此，在本发明另一方面，提供[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸在制备N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺中的用途。
在本发明另一方面，提供按照本发明的方法制备的[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸在制备N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺中的用途。
在本发明另一方面，提供一种式IV化合物。
在本发明另一方面，提供N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
在本发明另一方面，提供N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺在制备N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺中的用途。
现在将通过下列非限制性实施例说明本发明，其中，除非另有说明：-
(i)产量仅用于帮助读者理解，而不是不辞辛苦地生产开发达到的最大量；
(ii)1HNMR谱是在270MHz或400MHz下，于DMSOd6中，用四甲基硅烷(TMS)作内标测定的，并用相对于TMS的百万分比率的化学位移(δ值)来表示，用常规缩写标注主要的峰：s，单峰；m，多重峰；t，三重峰；br，宽峰；d，双峰。
实施例1
[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸
于-65℃，将甲基锂(8％w/w，于二乙氧基甲烷中)的溶液(65ml)加入2-(4-溴苯基)-1，3，4-噁二唑(40g)的四氢呋喃(THF)(415ml)混悬液中。一个小时后，于-65℃，加入正丁基锂(2.5M，于己烷中)的溶液(78ml)。一个小时后，加入硼酸三异丙基酯(90ml)且同时保持该反应混合物于-65℃。该反应混合物于-65℃保持一个小时，然后加温至-20℃并浸入醋酸(28ml)与水(222ml)的混合物中。分离生成的固体，用THF和水洗涤，并干燥以产生标题化合物(28.96g95.1％w/w，82％)；400MHz NMR谱：(DMSOd6)8.00(s，4H)，8.31(s，2H)，9.35(s，1H)；质谱MH+191.0628(计算值，使用11-B)实测值191.0633。
用作起始物的2-(4-溴苯基)-1，3，4-噁二唑制备如下：
在4-溴苄基酰肼(200g)于工业用甲醇变性酒精(700ml)中的混悬液中加入原甲酸三乙酯(309ml)、工业用甲醇变性酒精(100ml)和硫酸(0.8ml)。将该反应混合物加热回流1小时。将该反应混合物冷却至0-5℃并将产物结晶。分离产物，洗涤和干燥以产生2-(4-溴苯基)-1，3，4-噁二唑(186.1g，89.9％)。400MHz NMR谱：(DMSOd6)9.35(s，1H)，7.98(d，1H)，7.95(d，1H)，7.84(d，1H)，7.81(d，1H)；质谱MH+224.9663(计算值，使用79-Br)实测值224.9701。
实施例2
[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸
将锂颗粒(8.2g)和四氢呋喃(670g)投入于氩气中的反应器中且将该混合物冷却至-35℃。于-35℃，加入4-氯甲苯(74.3g)并将该混合物在此温度保持6小时。于-65℃，将生成的溶液加入2-(4-溴苯基)-1，3，4-噁二唑(124.4g)的四氢呋喃(800g)混悬液中。30分钟后，于-65℃，加入正己基锂(33％w/w，于己烷中)溶液(240ml)。另一个30分钟后，加入硼酸三异丙基酯(230.8g)并将该反应混合物保持于-65℃。将该反应混合物加温至-35℃并浸入醋酸(91.5g)的水溶液(688g)。分离生成的固体，用THF和水洗涤，并干燥以产生标题化合物(92.2g，88％)。
实施例3
[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸
重复实施例2，但将4-氯甲苯的投料量由1.06摩尔增加至1.30摩尔。该标题化合物的产量增至89.3％。
实施例4
[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸
在氩气中，将四氢呋喃(250g)投入锂颗粒(3.02g)和联苯(0.01g)的混合物中并将该混合物冷却至-30℃。于-30℃，缓慢加入2-氯甲苯(27.55g)。该反应于-30℃保持6小时然后冷却至-65℃。于-65℃，缓慢加入2-(4-溴苯基)-1，3，4-噁二唑(50.0g)的THF(300g)混合物。该反应于-65℃保持30分钟，然后于-65℃，加入正己基锂(33％w/w，于己烷中，86ml)的溶液。该反应于-65℃保持30分钟，然后于-65℃，加入硼酸三甲基酯(48.7g)。该反应于-65℃保持10分钟，然后加入甲醇(55.3g)，随后加入4-甲基-2-戊酮(240g)。将该反应混合物加温并于最高温度55℃真空蒸馏出低沸点溶剂。将残留的混合物冷却至0℃并加入10％w/w硫酸(92g)，随后加入水(92g)同时保持温度在7℃以下。产物沉淀。通过加入10％w/w硫酸(85.3g)将pH调节至6.5。将该混合物加热至40℃然后冷却回5-10℃。将产物分离并用THF(56g)和水(60g)洗涤，产生湿标题化合物(25.2g，60％)。
实施例5
[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸
在氩气中，将四氢呋喃投入锂颗粒(7.6g)并将该混合物冷却至-30℃。于-30℃，缓慢加入2-氯甲苯(69.4g)。该反应于-30℃保持6小时并于-65℃加入2-(4-溴苯基)-1，3，4-噁二唑(124.4g)的四氢呋喃(800g)混悬液。该反应于-65℃保持30分钟，然后于-65℃加入正己基锂(33％w/w，于己烷中，245ml)的溶液。该反应于-65℃保持30分钟，然后于-65℃加入硼酸三甲基酯(230.8g)。该反应于-65℃保持30分钟，然后加入甲醇(175ml)，随后加入4-甲基-2-戊酮(600g)。将该反应混合物加温并在最高温度50℃下真空蒸馏出低沸点溶剂。将该反应混合物冷却至5-10℃并通过加入5％w/w硫酸(990.5g)将pH调节至6.5。产物沉淀。将该混合物加热至40℃然后冷却回10℃。分离产物，用THF和水洗涤，并干燥产生标题化合物(79.3g，75.5％)。
实施例6
[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸
重复实施例4，但用氯苯(61.6g)代替2-氯甲苯。分离的标题化合物的产量为87.8g(83.8％)。
实施例7
N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2- 基]苯基)吡啶-3-磺酰胺
在超声波浴中，在6分钟内使醋酸钯(0.4144g)和3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐30％w/w的水溶液(3.26g)溶于水(35ml)。将该黄色溶液加入[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸(10g)和[(2-氯吡啶-3-基)磺酰基](3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸异丁基酯(16.86g)于二甲苯(100ml)、工业用甲醇变性酒精(50ml)和三乙基胺(17ml)的搅拌浆中。然后将该催化剂溶解烧瓶用水(5ml)洗涤并将该反应混合物于油浴(105℃)上加热回流(80℃)并搅拌回流24.5小时。将该反应混合物冷却至30℃并经Whatman GF/B玻璃滤纸过滤并分离除去下层水相。用二甲苯(20ml)洗涤该反应的烧瓶和滤饼。用二甲苯洗涤以再提取水相。搅拌该合并的有机相并于配有高架式搅拌器、水冷凝器和氮气的干净的500ml 4颈烧瓶中加热回流(85℃)。在6分钟内滴加Essochem溶剂30(烃类Bp 100-130℃)(100ml)并将该混合物自冷却至环境温度，然后进一步冷却至-5℃并保持1小时。滤出该产物并用Essochem溶剂30(50ml)洗涤。在过滤器上干燥滤饼3小时，得到15.20g100％浓度，产量76.8％.270MHz 1H-NMR谱：0.70(d，6H)，1.72(m，1H)，2.51(s，3H)，3.84(d，2H)，4.00(s，3H)，7.59(m，1H)；7.80(d，2H)，7.90(s，1H)，8.17(d，2H)，8.50(s，1H)，8.90(m，1H)和9.00(d，1H)。质谱MH+＝525.2(C24H25N6O6S＝525.16)。
实施例8
N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2- 基]苯基)吡啶-3-磺酰胺
在氮气吹扫的配有高架式搅拌器的500mL多颈瓶中投入[(2-氯吡啶-3-基)磺酰基](3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸异丁基酯(22.15g)、[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸(12.26g)、异丙醇(60ml)、水(140ml)和3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐30％w/w水溶液(13.7g)。开始搅拌并于10分钟后加入醋酸钯(0.541g)。加入N-甲基吗啉(13.25ml)并将温度调节至80℃。4小时20分钟后，加入甲苯(140ml)并将温度调节至60℃。另一个45分钟后，将该混合物经1μm玻璃纤维滤纸过滤并分离除去水相。用甲苯(22ml)洗涤该反应烧瓶和滤饼。用甲苯洗涤以再提取水相并合并有机层。得到未分离的标题化合物(22.8g，90％)。
实施例9
N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2- 基]苯基)吡啶-3-磺酰胺
在氮气吹扫的配有高架式搅拌器的150ml多颈瓶中投入[(2-氯吡啶-3-基)磺酰基](3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸异丁基酯(7.75g)、[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸(4.29g)、异丙醇(21ml)、水(49ml)和3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐30％w/w水溶液(2.88g)。开始搅拌并于10分钟后加入醋酸钯(0.114g)。加入氟化钾(2.48g)并将温度调节至80℃。5小时后加入甲苯(49ml)并将温度调节至60℃。另一个10分钟后，将该混合物经1μm玻璃纤维滤纸过滤并分离除去水相。有机相含有未分离的标题化合物(7.36g，83％)。

Claims (7)

1.制备式IV化合物的方法：
其包括使[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯基]硼酸与式III化合物偶联：
Figure FSB00000871554800013
其中P为氮保护基团，该P选自酰基或氧膦基或苄基或C2-6烯基，其中，该方法在含有机相的水性溶剂中在存在下列物质的条件下完成：
(i)钯(0)源，选自PdCl2、Pd(Ph3P)4或Pd(OAc)2；
(ii)合适的配体，选自三苯基膦或3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三钠盐；
(iii)碱，选自三乙基胺、苄基二甲基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙醇胺、乙基二乙醇胺、二异丙基乙基胺、醋酸钾、氟化铯或氟化钾。
2.按照权利要求1的方法，其中P选自芳酰基、C1-6烷氧基羰基和芳基甲氧基羰基。
3.按照权利要求1或2的方法，其中P为异丁氧基羰基。
4.如权利要求1请求保护的方法，其中所述有机相为甲苯或二甲苯。
5.式IV化合物：
Figure FSB00000871554800021
其中P为氮保护基团，该P选自酰基或氧膦基或苄基或C2-6烯基。
6.按照权利要求5的方法，其中P选自芳酰基、C1-6烷氧基羰基和芳基甲氧基羰基。
7.如权利要求5或6请求保护的式IV化合物，其为N-(异丁氧基羰基)N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺。
CN2005800054068A 2004-02-20 2005-02-17 化学方法 Expired - Fee Related CN1922193B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0403744.6 2004-02-20
GBGB0403744.6A GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-02-20 Chemical process
PCT/GB2005/000567 WO2005080403A2 (en) 2004-02-20 2005-02-17 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1922193A CN1922193A (zh) 2007-02-28
CN1922193B true CN1922193B (zh) 2012-12-26

Family

ID=32040047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800054068A Expired - Fee Related CN1922193B (zh) 2004-02-20 2005-02-17 化学方法

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7626020B2 (zh)
EP (3) EP2325189A3 (zh)
JP (2) JP2007523906A (zh)
KR (2) KR101196111B1 (zh)
CN (1) CN1922193B (zh)
AR (1) AR047810A1 (zh)
AT (1) ATE535532T1 (zh)
AU (1) AU2005214138B2 (zh)
BR (1) BRPI0507847A (zh)
CA (1) CA2555554A1 (zh)
CL (1) CL2011003138A1 (zh)
CY (1) CY1112555T1 (zh)
DK (1) DK2135873T3 (zh)
ES (1) ES2375201T3 (zh)
GB (1) GB0403744D0 (zh)
HK (1) HK1139689A1 (zh)
HR (1) HRP20120031T1 (zh)
IL (2) IL177505A (zh)
MY (1) MY142268A (zh)
NO (1) NO20064012L (zh)
PL (1) PL2135873T3 (zh)
PT (1) PT2135873E (zh)
RS (1) RS52300B (zh)
RU (1) RU2386636C2 (zh)
SA (1) SA05260017B1 (zh)
SG (1) SG153856A1 (zh)
SI (1) SI2135873T1 (zh)
TW (1) TWI347947B (zh)
UA (1) UA83418C2 (zh)
UY (1) UY28754A1 (zh)
WO (1) WO2005080403A2 (zh)
ZA (1) ZA200606579B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
EP2079734A1 (en) * 2006-10-25 2009-07-22 NeuroSearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
TW201000107A (en) * 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP2417115A4 (en) 2009-04-07 2012-10-31 Infinity Pharmaceuticals Inc FATTY ACID AMIDE HYDROLASE INHIBITORS
JP2012523424A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
CA2788587C (en) 2010-02-03 2020-03-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase inhibitors
CN102491973A (zh) * 2011-12-15 2012-06-13 南京友杰医药科技有限公司 Zd-4054的合成方法
EP3913068B1 (en) 2015-10-12 2023-08-02 Advanced Cell Diagnostics, Inc. In situ detection of nucleotide variants in high noise samples, and compositions and methods related thereto

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1192739A (zh) * 1995-06-07 1998-09-09 曾尼卡有限公司 N－杂芳基吡啶磺酰胺衍生物及其作为内皮素拮抗剂的用途
US6197967B1 (en) * 1998-12-15 2001-03-06 Clariant Gmbh Process for the preparation of paraoxadiazolyphenylboronic acids
US6531605B1 (en) * 1997-03-07 2003-03-11 Zeneca Limited Process for the manufacture of arylsulfonyl chloride

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
TW270116B (zh) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
TW224462B (zh) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5965732A (en) 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
AU3642795A (en) 1994-09-27 1996-04-19 Merck & Co., Inc. Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
GB2295616A (en) 1994-12-01 1996-06-05 Zeneca Ltd N-Diazine-benzenesulphonamide derivatives as endothelin receptor antagonists
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
WO1999048530A1 (en) 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
ATE295839T1 (de) 1998-04-29 2005-06-15 Osi Pharm Inc N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat
US6673832B1 (en) 1998-05-04 2004-01-06 Gudarz Davar Methods for identifying compounds for treating pain
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
US7417038B1 (en) 1998-10-15 2008-08-26 Imperial Innovations Limited Methods of treating cachexia
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
US6545048B1 (en) 1999-06-29 2003-04-08 California Institute Of Technology Compositions and methods of treating cancer using compositions comprising an inhibitor or endothelin receptor activity
ATE339417T1 (de) 1999-12-15 2006-10-15 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl - sulfonamide als duale angiotensin - endothelin - rezeptor - antagonisten
KR20020075797A (ko) 2000-02-16 2002-10-05 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 엔도텔린 유발성 질환 치료제
MXPA02010764A (es) 2000-05-31 2003-03-10 Warner Lambert Co Combinaciones de un antagonista del receptor endotelina y un compuesto antiepileptico que tiene propiedades para aliviar el dolor o analgesico.
TWI306760B (en) 2000-08-07 2009-03-01 Abbott Lab Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same
US20020055457A1 (en) * 2000-08-07 2002-05-09 Janus Todd J. Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists
DE10113366A1 (de) 2001-03-20 2002-09-26 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Endothelinantagonisten
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU2002241736A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
WO2002069906A2 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
GB0108689D0 (en) 2001-04-05 2001-05-30 Medical Res Council Neuropathologies associated with expression of TNF-a
US20030092757A1 (en) * 2001-04-11 2003-05-15 Amitabh Singh Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer
AR033465A1 (es) 2001-04-11 2003-12-17 Abbott Lab El uso de un antagonista del receptor de endotelina en la fabricacion de un medicamento util en la modulacion favorable de la calidad de vida relacionada con la salud y progresion temporal ajustada a la calidad relacionada con la salud de una enfermedad en pacientes con cancer de prostata
WO2003006041A1 (fr) 2001-07-12 2003-01-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents prophylactiques/therapeutiques contre les tumeurs malignes
WO2003009805A2 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Brigham And Women's Hospital, Inc. Analgesic methods using endothelin receptor ligands
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1411933A1 (en) * 2001-08-03 2004-04-28 SmithKline Beecham Corporation Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin k inhibitors
DE60239207D1 (de) 2001-08-10 2011-03-31 Takeda Pharmaceutical Gnrh-agonistische kombinationsmittel
DE10155076A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
US7973064B2 (en) 2001-11-27 2011-07-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for potentiating an opiate analgesic
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0223367D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0223854D0 (en) 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0320806D0 (en) 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
PL2033959T3 (pl) 2003-12-20 2011-09-30 Merck Patent Gmbh Pochodne tetrahydropiranochinolinowe
GB0425854D0 (en) 2004-11-25 2004-12-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0514743D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Salt

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1192739A (zh) * 1995-06-07 1998-09-09 曾尼卡有限公司 N－杂芳基吡啶磺酰胺衍生物及其作为内皮素拮抗剂的用途
US6531605B1 (en) * 1997-03-07 2003-03-11 Zeneca Limited Process for the manufacture of arylsulfonyl chloride
US6197967B1 (en) * 1998-12-15 2001-03-06 Clariant Gmbh Process for the preparation of paraoxadiazolyphenylboronic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Serge R Piettre et al.Monnaryl- and Bisaryldihydroxytropolonges as PotentInhibitors of Inositol Monophosphatase.J.Med.Chem.40.1997,404208-4221. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL177505A (en) 2010-12-30
CN1922193A (zh) 2007-02-28
EP2135873A3 (en) 2010-03-24
NO20064012L (no) 2006-11-06
KR20060129483A (ko) 2006-12-15
KR20120036998A (ko) 2012-04-18
EP2325189A2 (en) 2011-05-25
CL2011003138A1 (es) 2012-06-22
EP1718655A2 (en) 2006-11-08
RU2386636C2 (ru) 2010-04-20
PT2135873E (pt) 2012-01-16
US20100094010A1 (en) 2010-04-15
TWI347947B (en) 2011-09-01
MY142268A (en) 2010-11-15
SA05260017B1 (ar) 2008-07-14
PL2135873T3 (pl) 2012-03-30
TW200538451A (en) 2005-12-01
AU2005214138B2 (en) 2009-02-12
WO2005080403A3 (en) 2005-11-24
KR101196111B1 (ko) 2012-10-30
SI2135873T1 (sl) 2012-03-30
ATE535532T1 (de) 2011-12-15
JP2012031174A (ja) 2012-02-16
AR047810A1 (es) 2006-02-22
WO2005080403A2 (en) 2005-09-01
CY1112555T1 (el) 2016-02-10
ES2375201T3 (es) 2012-02-27
HRP20120031T1 (hr) 2012-02-29
DK2135873T3 (da) 2012-02-13
UY28754A1 (es) 2005-09-30
BRPI0507847A (pt) 2007-07-10
CA2555554A1 (en) 2005-09-01
EP2325189A3 (en) 2011-10-26
AU2005214138A1 (en) 2005-09-01
ZA200606579B (en) 2008-01-30
EP2135873A2 (en) 2009-12-23
GB0403744D0 (en) 2004-03-24
IL177505A0 (en) 2006-12-10
JP2007523906A (ja) 2007-08-23
SG153856A1 (en) 2009-07-29
UA83418C2 (uk) 2008-07-10
EP2135873B1 (en) 2011-11-30
RS52300B (en) 2012-12-31
US20080161565A1 (en) 2008-07-03
HK1139689A1 (en) 2010-09-24
US7626020B2 (en) 2009-12-01
RU2006133455A (ru) 2008-03-27
IL194709A (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1922193B (zh) 化学方法
JP2018508524A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
TWI804079B (zh) 經標記之咪唑并[1,2-a]嘧啶之合成
KR20080031910A (ko) １-[시아노(４-하이드록시페닐)메틸]사이클로헥사놀화합물의 제조 방법
MXPA06015262A (es) Proceso para preparar ((1(hidroximetil)-ciclopropil)oxi) metilfosfonato de di-isopropilo.
KR20160074488A (ko) 방향족 아민의 모노아릴화
JPS6272662A (ja) ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法
WO2016115962A1 (zh) 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法
JP4457496B2 (ja) ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法
MXPA06009399A (en) Chemical process
CN1189158A (zh) 用于合成四唑的新的试剂和使用该试剂合成四唑的方法
JP2648297B2 (ja) カルボジチオアート誘導体の製造方法
KR20060052974A (ko) 페닐테트라졸 유도체의 제조방법
JP2019196359A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
JPH0525876B2 (zh)
JP2021075535A (ja) ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
JP6221148B2 (ja) カルボキサミジン化合物の調製方法
TW201943707A (zh) 經取代的二氫茚-4-甲醯胺化合物的製備方法
JPH07188252A (ja) トリアリールボラン誘導体、その製法およびその合成中間体としての用途
JP2005504004A (ja) 四置換イミダゾール誘導体の製造方法およびそれの新規な結晶構造
EP0382368A1 (en) Pyrimidine derivatives
JPS58134081A (ja) ４−アミノ−５−ジアルコキシメチルピリミジン誘導体の製法
JPH08333344A (ja) ナフトエ酸エステル誘導体及びその製造方法
JPS611663A (ja) ３‐（ピリジン‐４‐イル）プロパン酸またはその塩の製法
JPS59152360A (ja) アルコキシメチレンシアノ酢酸エステルの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121226

Termination date: 20130217