TW201943707A - 經取代的二氫茚-4-甲醯胺化合物的製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明關於製備經取代之雙環化合物的新穎、可擴充的方法，其可在受試者中用於治療及/或預防HBV及/或HDV感染及相關症狀。

Description

經取代的二氫茚-4-甲醯胺化合物的製備方法

本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)主張美國臨時申請案第62/656,614號(2018年4月12日申請)及第62/700,503號(2018年7月19日申請)之優先權，前述申請案藉由引用而將其整體併入本文中。

本發明係關於一種經取代的二氫茚-4-甲醯胺化合物的製備方法。

B型肝炎是世界上最流行的疾病之一，儘管大多數個體在急性症狀後解除感染，但約有30%的病例轉變為慢性感染。估計全球約有350-400百萬人患有慢性B型肝炎，每年導致0.5-1百萬人死亡，大部分是由於發展為肝細胞癌、肝硬化及/或其他併發症。B型肝炎是由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所引起，其屬於一種肝病毒科(Hepadnaviridae)中的非細胞病變(noncytopathic)的肝向性(liver tropic)DNA病毒。

目前被核准用於治療慢性B型肝炎的藥物數量有限，其包括兩種α-干擾素(標準的及聚乙二醇化)的調配物以及五種抑制HBV DNA聚合酶的核苷/核苷酸類似物(拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及替諾福韋(tenofovir))。目前，第一線治療用藥的選擇是恩替卡韋、替諾福韋或佩格-干擾素α-2a(peg-interferon alfa-2a)。然而，接受佩格-干擾素α-2a治療的病患僅有三分之一達到所欲之血清控管機制，且經常伴隨嚴重副作用。恩替卡韋及替諾福韋需要長期或可能終身給藥以持續抑制B 型肝炎病毒複製，且最終可能由於出現抗藥性病毒而失敗。

D型肝炎病毒(HDV)是一種小型環狀被膜RNA病毒，只能在HBV存在下增殖。特別是，HDV需要HBV表面抗原蛋白以自我增殖。與單獨的HBV感染相比，HBV和HDV二者感染導致更嚴重的併發症，這些併發症包括在急性感染中出現肝功能衰竭的可能性更大，且肝硬化迅速發展，在慢性感染中發生肝癌的可能性增加。在結合B型肝炎病毒中，D型肝炎在所有肝炎感染中的死亡率最高。HDV的傳播途徑與HBV相似，感染大部分限於HBV感染高風險人群，特別是注射藥物的使用者和接受凝血因子濃縮物的人。

目前，並沒有有效的抗病毒療法可用於治療急性或慢性D型肝炎，每週給藥干擾素-α 12至18個月是D型肝炎的唯一許可治療，對於這種療法的反應是有限的，只有約四分之一的病患者在治療後6個月檢測不到血清HDV RNA。

許多研究已致力於鑑定可用於有效治療及/或預防受試者中HBV及/或HDV感染的新藥。這些藥劑應該容易且可重複地大規模製備，以便它們可用於治療感染HBV及/或HDV或有感染HBV及/或HDV風險的大量病患。因此需要鑑定那些抗HBV及/或HDV抗病毒劑(以及用於製備其等之特定中間體)的可擴展的合成路徑。本發明解決了此種需求。

本發明提供製備(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸 酯

或其鹽或溶劑化物的方法。本發明進一步提供製備可用於合成[9]或相關化合物之中間體的方法，例如但不限於R基團-經 取代之7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

本發明在某些方面係關於允許可重複製備某些經取代的雙環化合物(和某些可用於製備其等之中間體)的合成路徑，可在受試者中用於治療及/或預防HBV及/或HDV感染及相關症狀。在某些實施方式中，本發明之方法允許9及相關化合物的大規模合成(即，克數量級規模及/或公斤數量級規模)。在其他實施方式中，本發明的方法允許9及相關化合物的鏡像特異性合成(enantiospecific synthesis)。在其他實施方式中，本發明的方法允許以高純度分離9及相關化合物(即，

90%、

91%、

92%、

93%、

94%、

95%、

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97%、

97.5%、

98%、

98.5%、

99%、

99.5%、

99.75%、

99.9%或

99.5%純度，藉由例如高效液相層析(HPLC)或任何其他層析法、IR、UV、NMR等分析方法確定)。特定相關化合物原始敘述於PCT申請公開案第WO2018/172852A1號中，其藉由引用將其整體併入本文中。

合成方法

在一方面，本發明提供製備(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基) 胺基甲酸酯

或其鹽或溶劑化物之方法。

在某些實施方式中，本文所述的任何烷基、環烷基、苯基及/或苄基獨立可選擇地經取代。如本文所使用，酯可互換地描述為「羧酸酯」或「羧酸酯類」。作為非限制性實例，C₆H₅C(=O)OCH₃可互換地描述為甲基 苯甲酸酯及/或苯甲酸甲酯。

在某些實施方式中，本發明化合物根據流程I中概述的說明性合成方法製備。

流程I，步驟6：合成(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基 (S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]

在某些實施方式中，本發明提供製備[9]之方法。在另外的實施方式中，該方法包含接觸(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇[8]或其鹽或溶劑化物、(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚- 4-甲醯胺

或其鹽或溶劑化物及至少一種偶合劑。

在某些實施方式中，將[7]、[8]及至少一種偶合劑接觸。在另外的實施方式中，在可形成[7]、[8]和至少一種偶合劑之溶液的溶劑存在下進行接觸。在另外的實施方式中，該溶液包含至少一種有機溶劑，其選自由2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙醯胺及N-甲基-2-吡咯烷酮所組成之群組。

在某些實施方式中，至少一種偶合劑為羰基等價物(羰基等價物偶合劑)，允許胺及醇偶合形成胺基甲酸酯(亦稱為脲烷(urethane))。在另外的實施方式中，至少一種偶合劑選自由羰基二咪唑、光氣、二光氣、三光氣及二琥珀醯亞胺基碳酸酯所組成之群組。

在某些實施方式中，將[7]、[8]及至少一種偶合劑進一步與至少一種鹼接觸。在另外的實施方式中，至少一種鹼為三級胺或三級苯胺。在另一實施方式中，至少一種鹼係選自由N,N-二異丙基乙胺、三乙胺及4-二甲基胺基吡啶或任何其他三級胺或三級苯胺所組成之群組。

在某些實施方式中，[7]、[8]及至少一種偶合劑於溫度約20℃至約80℃反應。在另外的實施方式中，[7]、[8]及至少一種偶合劑在約20℃之起始溫度接觸，然後加熱至約80℃。

在某些實施方式中，[7]、[8]及至少一種偶合劑接觸約5小時至約48小時。在另外的實施方式中，[7]、[8]及至少一種偶合劑接 觸一段足以達到反應完成的時間，如藉由技術中常見的一種或多種化學性質分析方法所監測和確定。

在某些實施方式中，[7]及[8]以約1：1至約3：1之莫耳比例接觸。

在某些實施方式中，該方法進一步包含自含異丙醇及/或2-甲基四氫呋喃的溶液中再結晶[9]。

在某些實施方式中，[7]為(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺之酸加成鹽。在另外的實施方式中，[7]為(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺鹽酸鹽。

流程I，步驟5：合成((S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[7]。

在某些實施方式中，藉由包含將(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[6]與酸接觸之製程所製備[7]。

在某些實施方式中，[6]在溶液中。在另外的實施方式中，含[6]之溶液包含至少一種溶劑，其選自由甲醇、乙醇、異丙醇、二

烷及環戊基甲基醚所組成之群組。

在某些實施方式中，酸係在含至少一種選自由甲醇、乙醇、異丙醇、二

烷及環戊基甲基醚所組成群組之溶劑的溶液中。

在某些實施方式中，酸包含至少一種選自由氫氯酸、硫酸及磷酸所組成群組之酸。在另外的實施方式中，酸在原位由一或多種酸生成化合物生成。在其他另外的實施方式中，一或多種酸生成化合物包含醯氯及/或氯矽烷。在其他另外的實施方式中，酸係在至少一種醇存在下由乙醯氯及/或三甲基氯矽烷生成。

在某些實施方式中，[6]及酸在約10℃至約30℃之溫度接觸。

流程I，步驟4：合成(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[6]。

在某些實施方式中，藉由包含將3-氯-4-氟苯胺與(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸

或其酸酐或醯鹵(例如但不限於醯氯或醯溴)接觸之製程所製備[6]。

在另外的實施方式中，[6]係經由[5]與3-氯-4-氟苯胺之間的醯胺偶合反應製備。

在某些實施方式中，[5]或其酸酐或醯鹵與3-氯-4-氟苯胺在包含至少一種有機溶劑溶液中接觸。在另外的實施方式中，至少一種有機溶劑選自由2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙醯胺及N-甲基-2-吡咯烷酮所組成之群組。

在某些實施方式中，[5]與3-氯-4-氟苯胺進一步藉由至少一種醯胺偶合劑接觸。在另外的實施方式中，至少一種醯胺偶合劑選自由下列所組成之群組：羰基二咪唑(CDI)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯、丙基磷酸酐(T₃P)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDC或EDCI)/羥基苯并三唑-(HOBt)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyClOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)/HOBt、1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、EDC/2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽。

在某些實施方式中，[5]或其酸酐或醯鹵與3-氯-4-氟苯胺 進一步藉由至少一種鹼接觸。在另外的實施方式中，至少一種鹼為三級胺或三級苯胺。在另外其他實施方式中，該至少一種鹼係選自由N,N-二異丙基乙胺、三乙胺及4-二甲基胺基吡啶或任何其他三級鹼或苯胺所組成之群組。

在某些實施方式中，在將[5]或其酸酐或醯鹵與3-氯-4-氟苯胺接觸之後形成系統，且至少一種鹼進一步與酸性溶液接觸。在另外的實施方式中，酸性溶液為含至少一種選自由檸檬酸及乙酸所組成群組的酸的水溶液。

在某些實施方式中，[5]或其酸酐或醯鹵與3-氯-4-氟苯胺在約0℃至約40℃之溫度接觸。

在某些實施方式中，[5]或其酸酐或醯鹵與3-氯-4-氟苯胺以約1：1至約1：1.2之莫耳比例接觸。

在某些實施方式中，[5]之酸酐為混合酸酐。在另外的實施方式中，[5]之酸酐為由(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸及C₂-C₆羧酸所製備之混合酸酐。

流程I，步驟3：合成R基團-經取代之(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[5]。

在某些實施方式中，[5]係藉由包含將水解鹼與R基團-經取代之(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4- 羧酸酯

接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。在另外的實施方式中，[5]係藉由包含使用水解鹼將酯[4]轉換成羧酸[5]之製程所製備。

在某些實施方式中，溶液包含至少一種溶劑，其選自由2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯、乙醇及異丙醇所組成之群組。在另外的實施方式中，至少一種水解鹼係選自由NaOH、LiOH、KOH、Na₂CO₃及K₂CO₃所組成之群組。

在某些實施方式中，[4]在與至少一種水解鹼接觸後進一步與酸性溶液接觸。在另外的實施方式中，酸性溶液為含至少一種選自由檸檬酸及乙酸所組成群組之酸的水溶液。

在某些實施方式中，[4]在約0某至約40些之溫度與至少一種水解鹼接觸。

流程I，步驟2：合成R基團-經取代之(S,E)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[4]。

在某些實施方式中，[4]係藉由包含將還原劑與R基團-經取代之(S,E)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4- 羧酸酯

接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。在另外的實施方式中，[4]係藉由包含立體特異性還原[3]之亞胺鍵的方法所製備。

在某些實施方式中，還原劑係選自由硼氫化物鹽、三乙醯氧基硼氫化物鹽及氰基硼氫化物鹽所組成群組中之至少一種。在另外的實施方式中，還原劑係選自由硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及硼氫化鋰所組成群組中之至少一種。在另外其他實施方式中，還原劑為氫氣，亞胺還原係藉由催化氫化完成，其可選擇地為鏡像選擇性及/或鏡像特異性。

在某些實施方式中，[3]在含至少一種有機溶劑之溶液中與還原劑接觸。在另外的實施方式中，至少一種有機溶劑係選自由2-甲基四氫呋喃及四氫呋喃所組成之群組。

在某些實施方式中，[3]在約-78℃至約20℃之溫度與還原劑接觸。

在某些實施方式中，[3]在與還原劑接觸後進一步與含酸之溶液接觸。在另外的實施方式中，含酸之溶液為含至少一種酸之水溶液，例如但不限於檸檬酸及/或乙酸。

在某些實施方式中，還原劑及[3]以約1：1至約1：1.5之莫耳比例接觸。

流程I，步驟1：合成R基團-經取代之(S,E)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[3]。

在某些實施方式中，[3]係藉由包含將(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺、至少一種路易士酸(Lewis acid)與R基團-經取代之7-氟-1- 側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

在某些實施方式中，[2]在含至少一種有機溶劑之溶液中與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及至少一種路易士酸接觸。在另外的實施方式中，至少一種有機溶劑係選自由2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷及二

烷所組成之群組。

在某些實施方式中，至少一一種路易士酸係選自由Ti(OEt)₄、Ti(OiPr)₄、TiCl₄、TiCl₂(OCH(CH₃)₂)₂及TiCl(OCH(CH₃)₂)₃所組成之群組。

在某些實施方式中，[2]在約0℃至約120℃之溫度與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及至少一種路易士酸接觸。

在某些實施方式中，[2]以約1：1.5之莫耳比例與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺接觸。在另外的實施方式中，[2]以約1：3之莫耳比例與至少一種路易士酸接觸。

流程I，步驟1-2：由R基團-經取代之7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[2]單鍋(One-pot)合成R基團-經取代之(S,E)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[4]。

在某些實施方式中，如本文所述的流程I步驟1-2可在單鍋反應條件下進行。在此種情況中，在允許形成[3]的條件下，於系統中將[2]與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及至少一種路易士酸接觸接觸，此 時在允許形成[4]的條件下將系統以還原劑進一步處理。可使用本領域熟悉技術者已知的技術和方法監控反應過程，其中一些在本文其他地方舉例說明。可對反應混合物進行再處理以分離[4]，然後將其水解以獲得[5]。

在某些實施方式中，本發明化合物根據流程II中概述的說明性合成方法製備。

流程II，步驟3：合成(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]。

在某些實施方式中，[9]係藉由包含將3-氯-4-氟苯胺與(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3- 二氫-1H-茚-4-羧酸

或其酸酐或醯鹵(例如但不限於醯氯或醯溴)接觸之製程所製備。

在另外的實施方式中，[9]係經由[12]及3-氯-4-氟苯胺之間的醯胺偶合反應所製備。

在某些實施方式中，[12]或其酸酐或醯鹵與3-氯-4-氟苯胺在含至少一種有機溶劑之溶液中接觸。在另外的實施方式中，至少一種有機溶劑選自由2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙醯胺及N-甲基-2-吡咯烷酮所組成之群組。

在某些實施方式中，[12]及3-氯-4-氟苯胺進一步與至少一種偶合劑接觸。在另外的實施方式中，至少一種偶合劑係選自由羰基二咪唑、HATU、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯、T₃P、EDC/HOBt、HBTU、TBTU、BOP、PyClOP、PyBOP、DCC/HOBt、COMU、EDC/Oxyma及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽所組成之群組。

在某些實施方式中，[12]或其酸酐或醯鹵及3-氯-4-氟苯胺進一步與至少一種鹼接觸。在另外的實施方式中，至少一種鹼為三級胺或三級苯胺。在另外其他實施方式中，至少一種鹼係選自由N,N-二異丙基乙胺、三乙胺及4-二甲基胺基吡啶或任何其他三級胺或三級苯胺所組成之群組。

在某些實施方式中，在接觸[12]或其酸酐或醯鹵及3-氯-4-氟苯胺及至少一種鹼之後所形成之系統進一步與酸性溶液接觸。在另外的實施方式中，酸性溶液為含至少一種選自由檸檬酸及乙酸所組成群組之酸的水溶液。

在某些實施方式中，[12]或其酸酐或醯鹵及3-氯-4-氟苯胺在約0胺至約40-之溫度接觸。

在某些實施方式中，[12]或其酸酐或醯鹵及3-氯-4-氟苯胺以約1：1至約1：1.2之莫耳比例接觸。

在某些實施方式中，[12]之酸酐為混合酸酐。在另外的實施方式中，[12]之酸酐為由(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸及C₂-C₆羧酸所製備之混合酸酐。

流程II，步驟2：合成(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[12]。

在某些實施方式中，[12]係藉由包含將水解鹼與R基團-經取代之(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺 基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。在另外的實施方式中，[12]係藉由包含使用水解鹼將酯[11]轉化成羧酸[12]之製程所製備。

在某些實施方式中，水解在溶劑中進行，其中溶劑包含選自由2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯、乙醇及異丙醇所組成群組中之至少一種。在另外的實施方式中，該至少一種水解鹼係選自由NaOH、LiOH、KOH、Na₂CO₃及K₂CO₃所組成之群組。

在某些實施方式中，在[11]與至少一種水解鹼接觸後所形成之系統進一步與酸性溶液接觸。在另外的實施方式中，酸性溶液為含至少一種選自由檸檬酸及乙酸所組成群組之酸的水溶液。

在某些實施方式中，[11]及至少一種水解鹼在約0少至約40一之溫度接觸。

流程II，步驟1：合成R基團-經取代之(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[11]。

在某些實施方式中，[11]係藉由包含將(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇[8]、R基團-經取代之(S)-1-胺基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚- 4-羧酸酯[10]

(其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基)與至少一種偶合劑或其鹽或溶劑化物接觸之製程所製備。

在某些實施方式中，[8]、[10]及至少一種偶合劑在溶液中接觸。在另外的實施方式中，溶液包含至少一種有機溶劑，其選自由2- 甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙醯胺及N-甲基-2-吡咯烷酮所組成之群組。

在某些實施方式中，至少一種偶合劑為羰基等價物(羰基等價偶合劑)，允許用於偶合胺及醇形成胺基甲酸酯(或脲烷)。在另外的實施方式中，該至少一種偶合劑係選自由羰基二咪唑、光氣、二光氣、三光氣及二琥珀醯亞胺基碳酸酯所組成之群組。

在某些實施方式中，[8]、[10]及至少一種偶合劑進一步與至少一種鹼接觸。在另外的實施方式中，至少一種鹼為三級胺或三級苯胺。在另外其他實施方式中，至少一種鹼係選自由N,N-二異丙基乙胺、三乙胺及4-二甲基胺基吡啶或任何其他三級胺或三級苯胺所組成之群組。

在某些實施方式中，[8]、[10]及至少一種偶合劑在約20℃至約80℃之溫度反應。在另外的實施方式中，[8]、[10]及至少一種偶合劑在約20℃之起始溫度接觸，然後加熱至約80℃。

在某些實施方式中，[8]、[10]及至少一種偶合劑接觸約5小時至約48小時。在另外的實施方式中，[8]、[10]及至少一種偶合劑接觸一段足以達到反應完成的時間，如藉由一般技術中一種或多種化學特性分析方法監測和確定。

在某些實施方式中，[8]及[10]以約1：1至約3：1之莫耳比例接觸。

在某些實施方式中，該方法進一步包含由含異丙醇及/或2-甲基四氫呋喃之溶液中再結晶[11]。

在某些實施方式中，[10]為R基團-經取代之(S)-1-胺基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯之酸加成鹽。在另外的實施方式中，[10]為R基團-經取代之(S)-1-胺基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯鹽酸鹽。

在某些實施方式中，[2]係根據流程III製備，其中X為Br或I。

流程III：合成R基團-經取代之(S,E)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[2]。

在某些實施方式中，[2]係藉由包含將4-鹵-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮[1](其中X為Br或I)與至少一種鹼、至少一種酯化催化劑、一氧化碳及醇ROH接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

在某些實施方式中，至少一種鹼為選自由三乙胺、NaOAc、KOAc及K₃PO₄所組成之群組。

在某些實施方式中，至少一種酯化催化劑為鈀催化劑。在另外的實施方式中，至少一種催化劑為鈀催化劑，其選自由PdCl₂.dppf(dppf=1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦))、Pd(dppf)Cl₂、Pd(OAc)₂-dppp及PdCl₂(PPh₃)₂所組成之群組。在另外其他實施方式中，至少一種催化劑及[1]以約1：100至約1：10之莫耳比例接觸。

在某些實施方式中，一氧化碳氣壓在約50psi至約150psi之範圍。

在某些實施方式中，[1]在約40℃至約100℃之溫度與至少一種鹼、至少一種催化劑、一氧化碳及醇接觸。

在某些實施方式中，2根據流程IV製備。

流程IV，步驟4a：合成R基團-經取代之7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[2]。

在某些實施方式中，藉由包含將3-(2-(烷氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18]轉化成其對應之醯鹵(例如醯氯或醯溴)，然後使其進行分子內傅-克醯化反應(Friedel-Crafts acylation)之製程製備[2]，其中R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。

在某些實施方式中，藉由包含在可選擇地加熱、可選擇地 在溶液中將[18]與強酸(例如但不限於聚磷酸及/或三氟乙酸)接觸之方法，因而發生分子內環化作用而製備[2]。

在某些實施方式中，該方法包含將[18]與氯化劑接觸，其選自由草醯氯、光氣、二光氣、三光氣及亞硫醯氯所組成之群組。在另外的實施方式中，氯化劑及[18]在DMF及/或DMAc存在下接觸。

在某些實施方式中，然後將[18]與氯化劑之間的反應產物與路易士酸接觸，該路易士酸例如但不限於鋁鹽，例如但不限於AlCl₃，因而發生分子內傅-克反應以形成2。

在某些實施方式中，分子內傅-克反應在約10℃至約50℃之溫度發生。

流程IV，步驟3a：合成3-(2-((R基團-經取代之)-氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18]：

在某些實施方式中，18係藉由包含還原R基團-經取代之(E)-2-(3-(烷氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯[16]之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基，且R’為苄基。

在某些實施方式中，方法包含將[16]與至少一種氫化催化劑及氫氣接觸。

在某些實施方式中，至少一種氫化催化劑為鈀或鉑催化劑。在另外的實施方式中，至少一種氫化催化劑為鈀碳(Pd/C)。在另外其他實施方式中，至少一種氫化催化劑與16以約1：100至約1：10之莫耳比例接觸。

在某些實施方式中，[16]在約20℃至約30℃之溫度與氫化催化劑及氫氣接觸。

在某些實施方式中，[16]與在約10psi至約50psi之壓力下的氫氣接觸。

在某些實施方式中，[16]在溶液中與氫化催化劑及氫氣接觸。在另外的實施方式中，溶液包含至少一種醇。在另外其他實施方式中，溶液包含甲醇。

流程IV，步驟3a1 & 3a2：合成3-(2-((R基團-經取代之)-氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18]：

或者，可單鍋反應進行的[16]轉化成[18]可在二步驟中進行，而不使用本文所述之步驟3a。在此另外之程序中，[16]可被水解成酸[20](步驟3a1)，例如使用本文他處所述之酸或鹼。然後使用本文他處所述之氫化條件將酸[20]氫化成雙酸[18](步驟3a2)。在某些實施方式中，R’為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

流程IV，步驟3b1 & 3b2：合成3-(2-((R基團-經取代之)-氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18]：

或者，可單鍋反應進行的[16]轉化成[18]可在二步驟中進行，而不使用本文所述之步驟3a。在此另外之程序中，[16]與至少一種氫化催化劑及氫氣(步驟3b1)產生雙酯[21]，並在可使R’水解而不是R的條件下，如本文他處所述(步驟3b2；詳見例如流程IV，步驟3’)，將[21]與酸接觸。在某些實施方式中，R’為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。在另外的實施方式中，R’為第三丁基。在另外其他實施方式中，R不為第三丁基。

流程IV，步驟2a：合成R,R’基團-經取代之(E)-2-(3-(烷氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯[16]。

在某些實施方式中，[16]係藉由包含偶合丙醯酸酯[15]與R基團-經取代之2-鹵-4-氟苯甲酸酯[14]之製程所製備，其中X係選自由Cl、Br及I所組成之群組，R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基，且R’為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

在某些實施方式中，該方法包含將[14]與至少一種鹼、至少一種催化劑及[15]接觸以形成反應混合物。

在某些實施方式中，至少一種鹼係選自由三乙胺、NaOAc、KOAc及K₃PO₄所組成之群組。

在某些實施方式中，於反應中可使用相轉移劑，例如但不限於鹵化四烷基銨(例如但不限於溴化四丁基銨)。

在某些實施方式中，至少一種催化劑為鈀催化劑。在另外其他實施方式中，至少一種催化劑為選自由Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄及Pd/C所組成群組之催化劑。在另外其他實施方式中，催化劑包含配位子，例如但不限於三膦，例如但不限於三苯基膦、三-(o-甲苯基)膦及/或三-(4-氟苯基)膦。在另外其他實施方式中，至少一種催化劑與[14]以約1：100至約1：10之莫耳比例接觸。

在某些實施方式中，[14]與至少一種鹼、至少一種催化劑及[15]在溶液中接觸。在另外的實施方式中，該溶液包含至少一種溶劑，其選自由二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)及二甲基乙醯胺(DMAc)所組成之群組。

在某些實施方式中，[14]與至少一種鹼、至少一種催化劑及[15]在約80℃至約120℃之溫度接觸。在另外的實施方式中，[14]與至少一種鹼、至少一種催化劑及[15]在約100℃接觸。

在某些實施方式中，反應混合物進一步包含至少一種偶合促進劑。在另外的實施方式中，偶合促進劑為四丁基銨鹽，例如溴化四丁基銨。

流程IV，步驟4b：合成R基團-經取代之7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[2]。

在某些實施方式中，[2]係藉由包含轉化3-(5-氟-2-([R基團-經取代之]氧基羰基)苯基)丙酸[18]成為其對應之醯氯然後使其進行分子內傅-克醯化反應之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。在另外的實施方式中，藉由包含將[18]與強酸(例如但不限於聚磷酸及/或三氟乙酸)以可選擇地加熱、可選擇地在溶液中接觸從而發生分子內環化作用之方法製備[2]。

在某些實施方式中，該方法包含將[18]與氯化劑接觸，其選自由草醯氯、光氣、二光氣、三光氣及亞硫醯氯所組成之群組。在另外的實施方式中，在DMF存在下將氯化劑與[18]接觸。

在某些實施方式中，[18]與氯化劑之間的反應產物接著與路易士酸接觸，其例如但不限於鋁鹽，例如但不限於AlCl₃，從而發生分子內傅-克反應以形成2。

在某些實施方式中，分子內傅-克反應在約10℃至約50℃之溫度發生。

流程IV，步驟3b：合成3-(5-氟-2-([R基團-經取代之]氧基羰基)苯基)丙酸[18]

在某些實施方式中，[18]係藉由包含將R基團-經取代之4-氟-2-(3-[R’-經取代1氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸酯[17]與酸接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基，且R’為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。在另外的實施方式中，R’為第三丁基。在另外其他實施方式中，R不為第三丁基。

在某些實施方式中，17在溶劑與酸接觸，該溶劑可為非 質子性溶劑，例如但不限於2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙醯胺及N-甲基-2-吡咯烷酮。

在某些實施方式中，酸包含選自由三氟乙酸、氫氯酸、氫溴酸等所組成群組中之至少一種。

在某些實施方式中，該步驟在約0驟至約40些之溫度進行。

在某些實施方式中，將[17]接觸酸後所形成之系統濃縮至至少接近乾燥，然後以本領域熟知技術者已知的方法純化，例如層析、溶劑萃取及/或結晶。

流程IV，步驟2b：合成R基團-經取代之4-氟-2-(3-[R’-經取代]氧基-3-側氧基丙基)苯甲酸酯[17]。

在某些實施方式中，[17]係藉由包含偶合芳族鹵化物[14]與R-經取代之3-鹵丙酸酯[19]之製程所製備，其中各X獨立選自由Cl、Br及I所組成之群組，R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基，且R’為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。在另外的實施方式中，R’為第三丁基。在另外其他實施方式中，R不為第三丁基。

在某些實施方式中，[14]及[19]之偶合係使用過渡金屬催化劑進行。在另外的實施方式中，[14]及[19]之偶合係使用根岸(Negishi)偶合條件進行。在另外其他實施方式中，過渡金屬包含鎳或鈀。在另外其他實施方式中，該過渡金屬包含至少一種Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄等。在另外其他實施方式中，該偶合在配位子存在下進行，例如但不限於三膦，例如但不限於三苯基膦、三-(o-甲苯基)膦、三-(4-氟苯基)膦、1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP)、(2S,3S)-(-)-雙(二苯基膦)丁烷、 (2R,3R)-(+)-雙(二苯基膦)丁烷、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯基(Xphos)、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯基(SPhos)、2-(2-二環己基磷烷基(phosphanyl)苯基)-N¹,N¹,N³,N³-四甲基-苯-1,3-二胺(CPhos)等。在另外其他實施方式中，偶合在催化量之碘存在下進行。在另外其他實施方式中，偶合在元素鋅存在下進行。在另外其他實施方式中，偶合在溶劑中進行，該溶劑可為非質子性溶劑，例如但不限於2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙醯胺及N-甲基-2-吡咯烷酮。在另外其他實施方式中，偶合在無氧條件下進行。在另外其他實施方式中，偶合在無水條件下進行。在另外其他實施方式中，偶合反應在約-20℃至約60℃之溫度進行。

在另外其他實施方式中，在偶合反應完成後，將系統過濾，以酸性水溶液及/或鹼性水溶液洗滌溶質，然後可使用本領域技術者已知的條件濃縮並純化所獲得之溶質以產生17。

流程IV，步驟1：合成R基團-經取代之2-鹵-4-氟苯甲酸酯[14]

在某些實施方式中，[14]係藉由其中醇(ROH)與酸及2- 鹵-4-氟苯甲酸

接觸之方法製備，其中X係選自由Cl、Br及I所組成之群組，且R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。

在某些實施方式中，醇為乙醇。在另外的實施方式中，醇、酸及[13]在除了醇之外不包含任何額外溶劑的溶液中接觸。

在某些實施方式中，酸係選自由硫酸(H₂SO₄)、p-甲苯磺酸及氫氯酸所組成群組中之至少一種。在另外的實施方式中，酸與[13]以約1：1至約1：5之莫耳比例接觸。

在某些實施方式中，藉由包含轉化[13]成為對應酸鹵化物(例如，藉由將[13]以氯化劑處理，例如但不限於草醯氯、光氣、二光氣、三光氣及/或亞硫醯氯)，並將所所形成之醯鹵與醇ROH反應之方法製備[14]。

在某些實施方式中，醇、酸及[13]在約60℃至約120℃之溫度接觸。在另外的實施方式中，醇、酸及[13]在約80℃接觸。在另外其他實施方式中，醇、酸及[13]在約等於醇的沸點之溫度接觸。

本文提供非限制性合成流程以製備[9]及某些本發明化合物。

本文提供非限制性合成流程以製備[9]及某些本發明化合物。

可依據本文概述的程序，藉由使用本領域熟悉技術者已知的標準合成方法和程序，從市售起始原料、文獻中已知的化合物或易於製備的中間體製備本發明化合物。製備有機分子和官能基轉化和操作的標準合成方法和程序可從相關科學.文獻或本領域的標準教科書中容易地獲得。應可預期本發明包括本文描述及/或描繪的每種合成流程。

應當理解，在給定典型或較佳的方法條件(即，反應溫度、時間、反應物莫耳比例、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，否則亦可使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所使用的特定反應物或溶劑而變化，但這些條件可由本領域熟悉技術者藉由常規優化程序確定。有機合成領域的技術人員將認識到，為了優化形成本文所述的化合物，可改變所提出之合成步驟的性質和順序。

可以根據技術中已知的任何適當方法監測本文所述的方法，例如，產物形成可藉由光譜法監測，例如核磁共振光譜(例如，¹H或¹³C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜、或藉由層 析，例如高壓液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)，凝膠滲透層析(GPC)或薄層層析(TLC)。

化合物的製備可涉及各種化學基團的保護和去保護。本領域熟悉技術者可容易地確定對於保護和去保護的需求以及適當保護基的選擇，保護基團化學性質可在例如Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(Wiley & Sons,1991)中發現，出於所有目的，其全部揭示內容藉由引用併入本文。

本文所述之反應或方法可在適當的溶劑中進行，該溶劑可被有機合成領域的熟悉技術者容易地選擇。適當的溶劑通常基本上不與反應物、中間體及/或產物在進行反應的溫度下反應，亦即溫度可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度的範圍。給定的反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行，依據特定的反應步驟，可選擇用於特定反應步驟的適當溶劑。

鹽類

本文所述的化合物可與酸或鹼形成鹽類，而這些鹽類皆包括於本發明中。術語「鹽類」包括在本發明方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽。術語「醫藥上可接受的鹽」係指具有在毒性輪廓範圍內在醫藥應用中可提供效用的鹽類。在某些實施例中，鹽類係為醫藥上可接受的鹽類。即使是醫藥上不可接受的鹽類，其仍可能具有例如高結晶度的性質，而在實施本發明上具有實用性，例如用於在本發明方法中有用化合物的合成、純化或調配的製程中。

適當的醫藥上可接受的酸加成鹽類可由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸(包括磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。適當的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳族、芳脂族、雜環族、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸(embonic或pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛 酸、對胺基苯磺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳醣醛酸、甘油磷酸及糖精(saccharin)(例如糖精(saccharinate)、蔗糖酸(saccharate))。對本發明的任何化合物而言，鹽類包括數份之一、一或大於一之莫耳當量的酸或鹼。

本發明化合物適當的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽及包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽等金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽亦包括由鹼性胺製成的有機鹽類，例如N,N'-二苄基乙烯基-二胺基、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡胺(meglumine)或N-甲基葡糖胺及普魯卡因。所有這些鹽類可由對應的化合物藉由例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。

定義

如本文所使用的，下列各術語具有如本段落所述的含義。

除另有定義外，否則所有本文使用的技術和科學術語通常具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所能理解的涵義相同。一般而言，本文使用的命名法、動物藥理學、藥學科學、分離科學及有機化學中的實驗室程序是本領域公知且常用的。應理解的是，只要能使本教示保留可操作性，其步驟的順序或執行某些動作的順序即無關緊要。此外，可同時進行兩個或更多的步驟或動作。

如本文所使用，「一」及「一種」係指一或多於一個(即至少一個)的物體。舉例而言，「一種元件」係指一個元件或多於一個元件。

如本文所使用，術語「烷氧基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，如本文定義的具有指定碳原子數的烷基，其經由氧原子連接到分子的其他部分，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(或異丙氧基)及更高級的同系物和異構物。特定實例為(C₁-C₃)烷氧基，例如但不限於乙氧基及甲氧基。

如本文所使用，術語「烷基」其本身或為其它取代基之一 部分，除另有說明，否則意指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，C₁-C₁₀意指1至10個碳原子)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基，實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基及環丙基甲基。特定具體實例為(C₁-C₆)烷基，例如但不限於乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基及環丙基甲基。

如本文所使用，術語「環烷基」其本身或為另一取代基之一部分或，除另有說明，否則係指具有指定碳原子數的環狀鏈烴基(即，C₃-C₆意指包含3至6個碳原子所組成之環基的環狀基團)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。(C₃-C₆)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基環可選擇地經取代。環烷基之非限制性實例包括：環丙基、2-甲基-環丙基、環丙烯基、環丁基、2,3-二羥基環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、十氫萘基(decalinyl)、2,5-二甲基環戊基、3,5-二氯環己基、4-羥基環己基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫環戊二烯基、八氫-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基、十氫薁基、雙環[6.2.0]癸基、十氫化萘基及十二氫-1H-芴基。術語「環烷基」亦包括雙環烴環，其非限制性實例包括雙環-[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二環[2.2.2]辛基及二環[3.3.3]十一烷基。

如本文所使用，術語「鹵化物」係指帶有負電荷的鹵素原子。鹵陰離子是氟離子(F^-)、氯離子(Cl^-)、溴離子(Br^-)及碘離子(I^-)。

如本文所使用，術語「鹵」或「鹵素」單獨或作為另一取代基的一部分，除另有說明，否則係指氟、氯、溴或碘原子。

如本文所使用，術語「醫藥上可接受的鹽類」係指施用化合物的鹽類，其由醫藥上可接受的無毒酸及/或鹼(包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑化物(包括水合物)及其籠合物(clathrate)所製備。

如本文所使用，術語「經取代」係指一個原子或原子基團已取代了氫作為連接至另一基團上的取代基。

如本文所使用，術語「經取代之烷基」或「經取代之環烷基」係指如本文別處所定義，經一個、兩個或三個取代基取代的烷基或 環烷基，該取代基係獨立地選自營下列所組成之群組：鹵素、-OH、烷氧基、四氫-2-H-哌喃基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、1-甲基-咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C₁-C₆)烷基、三氟甲基、-C≡N、-C(=O)NH₂、-C(=O)NH(C₁-C₆)烷基、-C(=O)N((C₁-C₆)烷基)₂、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-C(=NH)NH₂及-NO₂所組成的群組。在某些實施方式中，其所含有的一或兩個取代基係獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、-NH₂、三氟甲基、-N(CH₃)₂及-C(=O)OH。在某些實施方式中，係獨立地選自鹵素、烷氧基及-OH。經取代之烷基的實例包括但不限於2,2-二氟丙基、2-羧基環戊基及3-氯丙基。

關於苄基及苯基，術語「經取代的」當應用於這些基團的環時，係指任何的取代程度，即單-、二-、三-、四-或五-取代，其中這些取代是被允許的。取代基是獨立選擇的，且取代可發生在任何化學上可接近的位置。在某些實施方式中，取代基的數量在1和4之間變化。在另外的實施方式中，取代基的數量在1和3之間變化。在另一其他實施方式中，取代基的數量在1和2之間變化。在另外其他實施方式中，取代基係獨立地選自由C₁-C₆烷基、-OH、C₁-C₆烷氧基、鹵素、胺基、乙醯胺基及硝基所組成之群組。如本文所使用，當取代基為烷基或烷氧基時，碳鏈可為支鏈、直鏈或環狀的。

每當術語或其前綴字根出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包括本文提供的那些限制。每當一個術語或其字首之任一者出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包含本文所提供的那些限制。例如，每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴字根中之任一者出現在取代基(例如芳香基烷基、烷基胺基)的名稱中時，該名稱將被解釋為包含在本文中他處分別對於「烷基」及「芳基」給定的限制。

在某些實施方式中，化合物的取代基被揭示於群組或範圍中，其具體意旨為該描述包括這些群組和範圍的成員的各個及每個單獨的次組合。例如，術語「C_1-6烷基」的具體意旨為分別揭示C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₁-C₆、C₁-C₅、C₁-C₄、C₁-C₃、C₁-C₂、C₂-C₆、C₂-C₅、 C₂-C₄、C₂-C₃、C₃-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₄-C₅及C₅-C₆烷基。

範圍：貫穿本揭示內容，本發明的各個態樣可以範圍的形式呈現。應理解的是，範圍形式的描述僅是為了方便及簡潔，不應被解釋為對本發明範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體揭示所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值。例如，從1至6的範圍描述應被認為已特定揭示子範圍，例如從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內的單一及部分數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。無論範圍的寬度如何皆適用。

本文使用以下非限制性縮寫：CPME，環戊基甲基醚；DCM，二氯甲烷；dppp，1,3-雙(二苯基膦)丙烷；dppf，1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)；DMAc，二甲基乙醯胺；DMAP，4-二甲基胺基吡啶；DMF，二甲基甲醯胺；EDC或EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；Et₃N或TEA，三甲胺；HATU，(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽；HBV，B型肝炎病毒；HDV，D型肝炎病毒；HPLC，高效液態層析；MeOH，甲醇；NaBH₄，硼氫化鈉；NMP，N-甲基-2-吡咯烷酮；TBAB，溴化四丁基銨；THF，四氫呋喃；2-MeTHF，2-甲基四氫呋喃。

下列實施例進一步說明本發明之態樣。然而，其非限制本文中所述的本發明教示或揭示。

實施例

現參照下列實施例描述本發明，這些實施例僅提供說明的目的，且本發明並不受這些實施例限制，而是涵蓋所有依本文提供的教示所做出的顯而易見變化。

材料與方法

除另有說明，否則所有市售試劑和溶劑均購自商業來源且並無進一步純化而即可使用。

在Bruker(400MHz)及Agilent Magnetic Resonance System(600MHz,Agilent Technologies)獲得¹H及¹³C NMR光譜。 化學位移以百萬分率或ppm(δ)測量，參考作為內標準的四甲基矽烷(TMS)或參考殘留溶劑峰值(CDCl₃，1H：7.26,13C：77.16)。多重性表示如下：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，dd(雙重雙峰)，brs(寬單峰)等等，以赫茲(Hz)報導偶合常數。

使用電灑離子化法(ESI)方法在Waters Q-TOF上分析低解析質譜(LRMS)。

藉由薄層層析(TLC)(Merck Kiselgel 60 F254板)監測反應轉化。

藉由在Merck Kieselgel 60(230-400網目)上的快速管柱層析純化產物。

實施例1：合成(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]，根據流程I。

步驟：製備7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2a]：

將含4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮[1a](50g,218.3mmol)之EtOH(900mL)及Et₃N(355mL)溶液在2L壓力容器中脫氣並以氮氣回填三次，添加PdCl₂.dppf(17.8g,21.8mmol)，將溶液脫氣並以氮氣回填三次。將容器密封以CO(100psi)增壓，並於80℃加熱隔夜。將內容物冷卻至並釋放壓力，經由CELITE®墊過濾反應混合物，並將濾餅以EtOAc(3 x 1L)洗滌。在真空下濃縮合併的濾液並以EtOAc(1L)稀釋。溶液以水洗滌二次(2 x 500mL)，有機層在真空下濃縮獲得93g之棕色蠟狀物。由CPME(1.5mL/g)再結晶粗製物質並乾燥以獲得7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2a]，R=Et(58g,80%)淡棕色粉末。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：8.2(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),7.3(t,J=9.0Hz,1H),4.34(q,J=7.2,6.9Hz,2H),3.41-3.37(m,2H),2.70-2.66(m,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).

對於上述亦可使用替代試劑及反應條件，例如，替代三乙胺之鹼例如但不限於KOAc或K₃PO₄，或可使用其他三烷基胺。對於PdCl₂.dppf之替代催化劑可包括Pd(dppf)Cl₂-DCM、Pd(OAc)₂-dppp及PdCl₂(PPh₃)₂。

可使用替代的醇，例如甲醇或異丙醇，以代替乙醇而提供對應之烷基酯。這些烷基酯亦可用於下列步驟導出中間體(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸(5)。

步驟1-3：製備(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[5]：

在攪拌之含(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(159g,1.31mol)之2-MeTHF(970mL)溶液中添加鈦酸四乙酯(597.4g,2.62mol)，將內容物加熱至65-70℃，在熱反應混合物中添加含7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2a](194g,0.873mmol)之2-MeTHF/THF的1：1混合物(1940mL)的熱溶液(40℃)超過11小時。將內容物加熱額外的3小時並冷卻至-12℃。以二部分添加硼氫化鈉(33.0g,873mmol)至反應混合物中，將混合物溫熱至0℃並於0℃攪拌額外1小時。將反應混合物在15wt%檸檬酸/檸檬酸鈉溶液(藉由溶解582g檸檬酸和97g氫氧化鈉和3.2L水製備)中終止，同時保持內部溫度低於15℃(添加是高度放熱並有明顯排氣)，將混合物溫熱至20℃並攪拌額外2小時。經過CELITE®墊過濾混合物並將各層分離，有機層以水洗滌(970mL)之後以鹽水(970mL)洗滌。濃縮有機層至最小體積並與甲醇(2 x 970mL)共蒸發至最終體積大約970mL。在混合物中添加額外的甲醇(776mL)並冷卻至10℃，添加氫氧化鈉(34.9g於388mL水中)溶液同時保持內部溫度低於15℃。將內容物溫熱至20℃並攪拌18小時。將混合物減壓下濃縮並以水(388mL)稀釋，添加乙酸乙酯(1.16L)，並將內容物冷卻至10℃。緩慢添加含50wt%檸檬酸溶液(350mL)之水同時維持內部溫度低於20℃。將漿體冷卻至5℃並攪拌2小時，過濾產物，以水(2 x 500mL)及冷的乙酸乙酯(194mL,0-5℃)洗滌。產物在真空下於40℃乾燥以獲得(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[5]之固體(113.7g,43%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.89(s,1H),7.88(dd,J=8.6,5.1Hz,1H),7.10(t,J=8.7Hz,1H),5.70(d,J=5.8Hz,1H),4.93-4.89(m,1H),3.33(dd,J=8.8,8.3Hz,1H),3.17(ddd,J=17.7,8.9,3.1Hz,1H),2.34-2.24(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.04 (s,9H).

第二批產量分離：濾液以水洗滌二次(每次390mL)並濃縮至最終體積約350mL。將漿體於40℃加熱2小時並冷卻至20℃。在攪拌額外2小時後，過濾收集產物並以冷的乙酸乙酯(0-5℃)洗滌二次，每次75mL。產物在真空下於40℃乾燥以獲得(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[5]之固體(25.3g,9.7%)。分析數據與第一批產量相同。

對於上述亦可使用替代試劑及反應條件，形成R基團-經取代之(S,E)-1-((第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[3]的各種條件為本領域熟悉技術者所熟知並包括Chem.Rev.2010(110)：3609中所揭示者，其藉由引用整體併入本文。例如，可使用廣泛的路易士酸，包括但不限於異丙醇鈦(IV)、氯化鈦(IV)、TiCl₂(OCH(CH₃)₂)₂及TiCl(OCH(CH₃)₂)₃。

可使用廣泛的溶劑，包括但不限於甲苯、二氯甲烷及二

烷，反應在0至120℃之溫度進行。

亦可使用廣泛的還原劑以代替硼氫化鈉，實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉及硼氫化鋰。反應可在-78℃至20℃之溫度範圍進行。

替代的溶劑及鹼可用於水解R基團-經取代之(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯[4a]。用於水解之替代的鹼包括LiOH、KOH、Na₂CO₃及K₂CO₃。反應可在各種溶劑中進行，包括但不限於THF、乙醇及異丙醇。

步驟4：製備(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[6]：

將(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[5](130g,0.43mol)、HATU(167.2g,0.52mol)及二甲基乙醯胺(520mL)之混合物在周圍溫度(21℃)攪拌30分鐘。將N,N-二異丙基乙基胺(112.3g,0.87mol)添加至反應混合物，並將內容物攪拌另外30分鐘。添加含3-氯-4-氟苯胺(75.9g,0.52mol)之DMAc(130mL)溶液並將內容物攪拌直至反應被認為完成(藉由HPLC少於1.0%(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[5]殘留)。添加乙酸乙酯(520mL)至反應混合物，之後添加含15wt%檸檬酸溶液(1.3L)之水，同時保持內部溫度低於25℃。漿體在周圍溫度(20-25℃)攪拌2小時，然後冷卻至5℃攪拌2小時。過濾產物並以水洗滌(650mL)。濕產物以冷的乙酸乙酯(2 x 130mL)洗滌並於40℃在真空下乾燥，獲得(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[6]之固體(174g,94%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.41(s,1H),8.03(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,4.8Hz,1H),7.65(ddd,J=9.1,4.4,2.6Hz,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),5.71(d,J=5.7Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),3.38-3.25(m,1H),3.05(ddd,J=17.2,8.7,3.3Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.06(s,8H).

對於上述亦可使用替代試劑及反應條件，例如，可使用其他偶合劑代替HATU。非限制性的實例包括4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯、羰基二咪唑、丙基膦酸酐、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺/羥基苯并三唑、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 六氟磷酸鹽)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻 六氟磷酸鹽、氯三吡咯烷基鏻 六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻 六氟磷酸鹽、二環己基碳二醯亞胺/羥基苯并三唑、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓 六氟磷酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺/氰基羥基亞胺基乙 酸乙酯及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽。經由混合酸酐活化羧酸然後與3-氯-4-氟苯胺反應的替代的醯胺偶合亦可使用。可用於置換N,N-二異丙基乙基胺的替代的鹼為三乙胺或4-二甲基胺基吡啶(DMAP)。可使用各種溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯及二氯甲烷，且反應可在約0℃至約40℃之溫度進行。

步驟5：製備(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺 鹽酸鹽[7.HCl]：

將乙醯氯(93.7g,85mL,1.19mol)緩慢添加甲醇(500mL)同時維持內部溫度低於30℃，將內容物以攪拌及外部冷卻冷卻至10℃，所產生之甲醇氯化氫溶液添加至含(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[6](170g,0.398mol)之甲醇(350mL)溶液中，同時保持內容物低於25℃。溶液在周圍溫度(20-25℃)攪拌直至反應被認為完成(2-3小時，藉由HPLC<1.0%[6]殘留)。將反應混合物在減壓下濃縮至約340mL，然後添加CPME(850mL)，濃縮混合物至約340mL，添加CPME(850mL)，並將系統濃縮至最終體積約850mL。漿體於20℃攪拌16小時，然後冷卻至0℃。過濾產物，以CPME(340mL)洗滌，並在真空下乾燥，獲得(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺 鹽酸鹽[7.HCl]之固體(152g,108%產率，有殘留CPME及第三丁基亞磺酸甲酯汙染)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.67(s,1H),8.63(s,3H),8.08(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,4.9Hz,1H),7.71(ddd,J=9.1,4.4,2.6Hz,1H),7.40(t,J=9.1Hz, 1H),7.27(t,J=8.7Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.18-2.11(m,1H).

對於上述亦可使用替代試劑及反應條件，例如，甲醇氫氯酸可以含酸溶液之替代溶劑(例如但不限於，異丙醇、乙醇、CPME及二

烷)置換。

步驟6：製備(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]：

將羰基二咪唑(CDI)(97g,0.6mol)、(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇[8](67.7g,0.6mol)及2-MeTHF(1150mL)混合物於室溫(20℃)攪拌2小時，添加反應混合物至含(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺 鹽酸鹽[7.HCl](143.3g,0.4mol)、2-MeTHF(860mL)及N,N-二異丙基乙胺(129g,1mol)攪拌混合物中。將混合物加熱至60℃並將內容物維持在60℃ 6小時，將內容物冷卻至20℃，添加水(285mL)，並將混合物攪拌15分鐘。分離各層並將有機層以水洗滌二次(每次285mL)。經過CELITE®墊過濾有機層，以145mL 2-MeTHF(1體積)沖洗，在真空下濃縮溶液至約700mL，添加2-丙醇(710mL)並將混合物濃縮至約700mL。添加額外的2-丙醇(710mL)並將混合物濃縮至約1000mL。於45℃加熱漿體2小時並冷卻至20℃超過1小時。於20℃攪拌漿體2小時，並將產物過濾。產物以2-丙醇洗滌二次(每次286mL)，並將濕產物在真空下乾燥，獲得(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]之固體(144.5g,78.4%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.39(s,1H),8.42 (s,1H),8.06-7.99(m,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),7.14(t,J=8,8Hz,1H),5.26(q,J=7.7Hz,1H),4.99(dd,J=20.0,12.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.21(ddd,J=17.1,8.8,5.1Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.46-2.33(m,1H),1.92-1.83(m,1H).mp：185.9-186.9℃.

對於上述亦可使用替代試劑及反應條件，例如，替代溶劑可包括DMAc、DMF、NMP、THF及二氯甲烷。產物可由濕2-MeTHF及異丙醇混合物中結晶。

實施例2：根據流程I合成(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]。

合成(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[2a]-單鍋反應：

在含(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺[2a](11kg,87mol)之2-MeTHF(66L)溶液中，於30℃添加Ti(OEt)₄(40kg,175mol)，然後將反應混合物加熱至65-75℃。將於40℃加熱的含7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯(13kg,58mol)之THF(65L)及2-MeTHF(66L)溶液於超過11小時緩慢充填至上述於65-75℃之溶液中。

當完成起始原料轉換，將反應混合物冷卻至-15℃並添加NaBH₄(2.2kg,58mol)，將反應混合物溫熱至0℃並攪拌。在反應混合物中，緩慢添加含檸檬酸(39kg)及NaOH(6.5kg)之純水(215L)溶液，之後添加2-MeTHF(66L)。加熱反應混合物至20℃並經過CELITE®墊(13kg)過濾，以額外的2-MeTHF(66L)沖洗。收集濾液，並將有機層以純水(65L)及含NaCl(3.4kg)之純水(63L)溶液洗滌。 有機相在真空下濃縮，將殘餘物溶於MeOH(52L)並冷卻至0℃。

添加含NaOH(2.3kg)之純水(26L)溶液並將反應混合物加熱至20℃並攪拌直至反應完成。濃縮反應，添加EtOAc(78L)，並將混合物冷卻至0-10℃。添加含檸檬酸(15kg)及純水(15L)溶液至反應混合物以提供pH 4.5-5.5。將混合物冷卻至0℃並攪拌，過濾產物漿體，濕濾餅以純水(68L)及冷的EtOAc(13L)洗滌。固體在真空下乾燥以提供(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[5](6.5kg,38%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.89(s,1H),7.88(dd,J=8.6,5.1Hz,1H),7.10(t,J=8.7Hz,1H),5.70(d,J=5.8Hz,1H),4.93-4.89(m,1H),3.33(dd,J=8.8,8.3Hz,1H),3.17(ddd,J=17.7,8.9,3.1Hz,1H),2.34-2.24(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.04(s,9H).

合成(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[6]：

在含(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸(6.5kg,22mol)及HATU(8.3kg,22mol)之DMAc(26L)溶液中，於室溫緩慢添加DIEA(5.6kg,44mol)。於室溫攪拌反應混合物，然後緩慢添加含3-氯-4-氟苯胺(3.8kg,26mol)之DMAc(6L)溶液。於室溫攪拌反應直至完成。於室溫添加EtOAc(26L)之後添加含檸檬酸(10kg)之純水(58L)溶液。將反應混合物冷卻至0℃並過濾，濕濾餅以純水(32L)及冷的EtOAc(13L)洗滌。將濾餅在真空下乾燥以提供(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[6](8.0kg, 86%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.41(s,1H),8.03(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.71(dd,J=8.5,4.8Hz,1H),7.65(ddd,J=9.1,4.4,2.6Hz,1H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),5.71(d,J=5.7Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),3.38-3.25(m,1H),3.05(ddd,J=17.2,8.7,3.3Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.06(s,8H).

合成(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[7]：

在MeOH(23L)中，於0-10℃逐滴緩慢添加乙醯氯(4.4kg,56mol)以製備MeOH-HCl溶液。在含(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[6](8.0kg,19mol)之MeOH(16L)溶液中，於0-10℃逐滴緩慢添加所製備的MeOH-HCl溶液。混合物於20-30℃攪拌直至反應完成。將混合物在真空下維持於或低於35℃之溫度下濃縮，在殘餘物中添加純水(80L)，之後添加EtOAc(80L)，並攪拌系統。丟棄有機層，並將水層再次以EtOAc(40L)洗滌。在水層中，於室溫充填2-MeTHF(44L)及NaHCO₃(9.3kg)與純水(107L)溶液。攪拌混合物然後分離各層。將水層之pH調整至7.5-8.5並再次以2-MeTHF(44L)萃取。合併的有機層以純水(20L)洗滌，然後在真空下濃縮同時維持在或低於40℃之溫度。將殘餘物以CPME(51L)處理並濃縮至體積約16L。將漿體冷卻至0-5℃並過濾，濾餅在真空下於或低於40℃乾燥以提供(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[7](3.9kg,65%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.67(s,1H),8.63(s, 3H),8.08(dd,J=6.9,2.6Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,4.9Hz,1H),7.71(ddd,J=9.1,4.4,2.6Hz,1H),7.40(t,J=9.1Hz,1H),7.27(t,J=8.7Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.48-2.36(m,1H),2.18-2.11(m,1H).

合成(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]：

在含CDI(3.0kg,18mol)及(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇[8](2.2kg,19mol)之2-MeTHF(30L)溶液中，於室溫添加(S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺[7](3.9kg,12mol)及DIEA(1.6kg,12mol)。將反應加熱至60-70℃並攪拌直至完成。將反應冷卻至室溫，添加2-MeTHF(30L)及純水(20L)，混合物經過CELITE®(7.9kg)過濾並以2-MeTHF(8.8L)沖洗。攪拌收集的濾液，並分離各相，有機層於35-45℃以檸檬酸(2.0kg)之純水(18L)溶液洗滌，之後以純水洗滌(2 x 10L)。將有機層研磨過濾並在真空下於或低於40℃濃縮。在殘餘物中充填IPA(28L)，將漿體溫熱至40-50℃，冷卻至15-25℃並過濾。濕濾餅以IPA(10L)洗滌，然後在真空下於或低於40℃乾燥，以提供(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9](4.4kg,78%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.39(s,1H),8.42(s,1H),8.06-7.99(m,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),7.14(t,J=8.8Hz,1H),5.26(q,J=7.7Hz,1H),4.99(dd,J=20.0,12.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.21(ddd,J=17.1,8.8,5.1Hz,1H),3.04- 2.96(m,1H),2.46-2.33(m,1H),1.92-1.83(m,1H).mp：185.9-186.9℃.

實施例3：根據流程II合成(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]。

步驟1：(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯[11a]，R=Me：

將含羰基二咪唑(CDI,4.62g,28.5mmol)、(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(3.45g,30.53mmol)及2-MeTHF(50mL)混合物於室溫(20℃)攪拌3小時。在混合物中添加(S)-1-胺基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯鹽酸鹽[10a.HCl](5.0g,20.35mmol)，之後添加N,N-二異丙基乙胺(6.58g,50.9mmol)。將內容物加熱至60℃並攪拌15小時，混合物冷卻至20℃，以水(50mL)充填，並攪拌30分鐘。過濾漿體，以2-MeTHF(2 x 5mL)洗滌並在真空下乾燥而獲得(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯[11a]之白色結晶固體(5.8g,81.8%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.41(s,1H),7.87(dd,J=8.6,5.0Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.11(t,J=8.8Hz,1H),5.28-5.22(m,1H),4.98(q,J=10Hz,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.31(ddd,J=17.6,8.8,5.5Hz,1H),3.06(ddd,J=17.6,8.7,6.3Hz,1H),2.44-2.35(m,1H),1.94-1.81(m,1H).

步驟2：(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[12]：

在含(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯[11a](4.0g,11.48mmol)之甲醇(40mL)攪拌溶液中添加含氫氧化鋰(0.69g,28.7mmol)之水(10mL)溶液，混合物於45℃加熱18小時，將內容物冷卻至20℃並濃縮。在殘餘物添加乙酸乙酯(8mL)，然後將系統以含10wt%檸檬酸水溶液之水(4mL)處理。將漿體攪拌1小時，過濾，以水洗滌，之後以甲醇(4mL)洗滌。濕產物在真空下乾燥，獲得(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[12a]之白色固體(2.3g,60%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.91(s,1H),8.41(s,1H),7.85(dd,J=8.6,5.1Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),5.26-5.21(m,1H),4.98(q,J=10.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.31(ddd,J=17.6,8.8,5.6Hz,1H),3.07(ddd,J=17.6,8.7,6.2Hz,1H),2.45-2.31(m,1H),1.92-1.79(m,1H).

步驟3：(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯(9)

將含(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸[12](1.0g,2.99mmol)、HATU(1.36g,3.59mmol)及DMAc(7mL)之混合物於室溫攪拌20分鐘。將系統充填3-氯-4-氟苯胺(0.52g,3.59mmol)，之後充填N,N-二異丙基乙胺(0.46g,3.59mmol)，並將混合物於室溫攪拌24小時。 將系統充填水(10mL)及乙酸乙酯(25mL)，混合物攪拌15分鐘，然後使其靜置。分離各層並將有機層以水(10mL)洗滌，有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下濃縮至最小體積。充填2-丙醇至混合物(25mL)中，後將其濃縮最終體積10mL。將漿體攪拌2小時並過濾產物並以2-丙醇(5mL)洗滌。濕產物在真空下乾燥，獲得(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[9]之米白色固體(1.02g,74%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 10.39(s,1H),8.42(s,1H),8.06-7.99(m,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.59(m,2H),7.39(t,J=9.1Hz,1H),7.14(t,J=8.8Hz,1H),5.26(q,J=7.7Hz,1H),4.99(dd,J=20.0,12.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.21(ddd,J=17.1,8.8,5.1Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.46-2.33(m,1H),1.92-1.83(m,1H).

實施例4：根據流程IV製備7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2]。

步驟1：製備2-溴-4-氟苯甲酸乙酯[14a]：

在含2-溴-4-氟苯甲酸[13a](22.8mmol,5.0g)之乙醇 (50mL)中於15至25℃添加硫酸(22.8mmol,2.2g)。反應混合物於80至85℃攪拌隔夜，並以TLC監控反應。反應完成後，將反應混合物以10wt% aq.Na₂CO₃溶液終止，並以DCM萃取三次。在無水Na₂SO₄上乾燥合併的有機層，溶劑在減壓下發以提供2-溴-4-氟苯甲酸乙酯[14a]，產率為97.2%(5.5g)之黃色油狀物，將其使用於下一步驟並不進一步純化。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.87(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),7.41(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.07-7.10(m,1H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 165.0,163.6(d,J _CF=255.2Hz),133.2(d,J _CF=9.3Hz),128.3(d,J _CF=3.5Hz),122.9(d,J _CF=9.9Hz)；121.7(d,J _CF=24.5Hz),114.4(d,J _CF=21.2Hz),61.6,14.1；¹⁹F NMR(564MHz,CDCl3)δ -106.1.

步驟2a：製備(E)-2-(3-(苄基氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸乙酯[16a]：

方法A：

在舒倫克管(schlenk tube)中，於室溫在在氮氣壓下添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.89mmol,625mg)、丙醯酸苄酯(15a,35.6mmol,5.35mL)、三乙胺(89.1mmol,12.4mL)、2-溴-4-氟苯甲酸乙酯[14a]、(17.8mmol,4.4g)及DMSO(88mL)。然後將反應混合物於95至105℃攪拌20小時，反應混合物以10wt% NaCl水溶液終止，並以乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層於無水Na₂SO₄上乾燥，將溶劑在減壓下蒸發後，殘餘物以管柱層析在矽凝膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(v/v,1/5)洗提，提供(E)-2-(3-(苄基氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸乙酯[16a]，產率為84.0%(4.9g)之黃色油狀物。

方法B：

在舒倫克管中，於室溫在氮氣壓下添加NaOAc(24.3mmol,2.0g)、溴化四丁基銨(TBAB)(0.8mmol,260mg)及Pd(OAc)₂(0.2mmol,54.5mg)，將含2-溴-4-氟苯甲酸乙酯[14a](8.1mmol,2.0g)及丙醯酸苄酯[15a](16.2mmol,2.6g)之DMAc(40mL)溶液添加至反應混合物中。將反應混合物於100至105℃攪拌5小時，然後冷卻至室溫，反應混合物以純水終止並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機層在無水Na₂SO₄上乾燥。將溶劑在減壓下蒸發後，殘餘物以管柱層析在矽凝膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(v/v,1/5)洗提以提供(E)-2-(3-(苄基氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸乙酯[16a]，產率為94.0%(2.5g)之黃色油狀物。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.48(d,J=16.2Hz,1H),8.01(dd,J=9.0,6.0Hz,1H),7.42(d,J=6.6Hz,2H),7.38(t,J=7.8Hz,2H),7.33(t,J=3.0Hz,3H),7.25(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),7.10-7.13(m,1H),6.32(d,J=15.6Hz,1H),5.26(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 165.9,165.8,164.7(d,J _CF=252.2Hz),143.3(d,J _CF=1.8Hz),139.2(d,J _CF=8.6Hz),135.9,133.5(d,J _CF=9.2Hz),128.6,128.3,128.2,126.3(d,J _CF=3.0Hz),121.6,116.4(d,J _CF=21.6Hz),114.7(d,J _CF=22.7Hz),66.5,61.6,14.2；¹⁹F NMR(564MHz,CDCl3)δ -106.3；C₁₉H₁₇FO₄[M+H]⁺之LRMS(ESI)m/z計算值：329.11；實測值：329.13.

步驟3a：製備3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]：

在舒倫克管中，在室溫於氫氣下添加(E)-2-(3-(苄基氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸乙酯[16a](2.0mmol,2.9g)、10% Pd/C(0.9g,30wt%)及MeOH(29mL)。將反應混合物在氫氣下攪拌18小時，經由CELITE®墊過濾並以MeOH洗滌。在減壓下移除溶劑後，獲得3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]，產率為94.0%(1.9g)之灰色固體，將其使用於下一步驟並不進一步純化。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 9.9(brs,1H),7.97(dd,J=8.4,6.0Hz,1H),7.00(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.95-6.96(m,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.28(t,J=7.8Hz,2H),2.72(t,J=7.8Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 178.8,166.3,164.7(d,J _CF=252.0Hz),145.6(d,J _CF=8.3Hz),133.7(d,J _CF=9.2Hz),125.7(d,J _CF=3.2Hz),117.9(d,J _CF=21.3Hz),113.6(d,J _CF=21.2Hz),61.1,35.3,29.7,14.2；¹⁹F NMR(564MHz,CDCl₃)δ -106.9；C₁₂H₁₃FO₄[M+H]⁺之LRMS(ESI)m/z計算值：241.08；實測值：241.10.

步驟4a：製備7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯(2a)：

方法A：

在含3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a](7.91mmol,1.9g)之DCM(38mL)溶液中，於10至15℃緩慢添加草醯氯(39.5mmol,5.0g)。於15至20℃攪拌2小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。在殘餘物中，添加AlCl₃(23.7mmol,3.2g)及DCM(38 mL)。反應混合物於45℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，反應混合物經過CELITE®墊過濾，並以水及DCM洗滌。水層以DCM萃取三次，並將合併的有機層在無水Na₂SO₄上乾燥。在減壓下移除溶劑後，殘餘物以管柱層析在矽凝膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(v/v,1/2)洗提以提供7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2a]，產率為43.2%(0.8g)之淡黃色固體。

方法B：

在含3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a](6.07mmol,1.5g)及DMF(0.61mmol,44mg)之DCM(30mL)溶液中，於10至15℃緩慢添加草醯氯(30.4mmol,3.9g)。於20至25℃攪拌2小時後，將反應混合物在減壓下濃縮。在殘餘物中，添加AlCl₃(18.2mmol,2.4g)及DCM(30mL)。反應混合物於40℃攪拌6小時，冷卻至室溫後，反應混合物以純水終止，產物以DCM萃取三次，並將合併的有機層在無水Na₂SO₄上乾燥。在減壓下移除溶劑後，殘餘物以管柱層析在矽凝膠上純化，以乙酸乙酯/己烷(v/v,1/2)洗提而提供7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2a]，產率為66.2%(0.9g)之白色固體。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.24(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),7.02(t,J=9.0Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.45-3.47(m,2H),2.68-2.70(m,2 H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 202.6,164.7,161.5(d,J _CF=224.1),159.7(d,J _CF=3.0Hz),138.8(d,J _CF=8.1Hz),125.5(d,J _CF=13.3Hz),124.5(d,J _CF=3.4Hz),114.6(d,J _CF=16.4Hz),61.2,36.5,27.4,14.2；¹⁹F NMR(564MHz,CDCl₃)δ -108.4；LRMS(ESI)m/z calcd for C₁₂H₁₁FO₃[M+H]⁺：223.07；實測值：223.11.

實施例5：合成7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸 乙酯[2a]，R=Et。

方法A：根據流程III之4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1a)羰化反應：

實施例I：

在含4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮[1a](16kg,70mol)之乙醇(99.5%,160L)溶液中，於室溫緩慢添加三乙胺(42kg,415mol)。在攪拌反應混合物中，添加Pd(dppf)Cl₂(2.6kg,3.6mol)，然後將CO(g)充填至反應器中以維持1.4至1.8bar的壓力。將反應加熱至65-75℃並攪拌直至完成，冷卻反應至25-35℃並將溶劑在減壓下濃縮至乾燥。將粗製殘餘物溶於DCM(128L)，並以0.5N HCl溶液(67L)、5wt% NaHCO₃溶液(67L)及5wt% NaCl溶液(67L)洗滌。在有機層中，添加矽凝膠(16kg)及N-炭(6.4kg)，將混合物經過CELITE®(16kg)、矽凝膠(48kg)然後是Na₂SO₄(16kg)過濾。濃縮濾液，然後攪拌添加IPA(80L)。將己烷(170L)加熱至55-65℃，並於55-65℃添加至IPA溶液。將漿體冷卻至-5至5℃，過濾並以庚烷(29L)洗滌。在真空下乾燥固體以提供7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2a](13kg,83%產率)。

實施例II：

在25L壓力反應器中緩慢添加含4-溴-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮[1a](1Kg,4.38mol,1.0eq.)之EtOH(10L,10 vol)、三乙胺(3.67L,26.32mol,6eq.)及Pd(dppf)Cl₂.DCM複合物(160g,0.195mol,4.5mol%)，並將混合物於氮氣壓下攪拌10分鐘，將反應器抽空並用CO(g)回填。將壓力調整至25-30psi並釋放至洗氣器(CuCl/HCl溶液)。將此過程進行三次，內部溫度調整至70-75℃並攪拌內容物直至反應完成(以HPLC監控)。10小時後，將反應混合物冷 卻至25-35℃，然後釋放CO氣體至洗氣器。以氮氣充洗混合物(經過溶液鼓泡)，然後在減壓下於<45℃蒸發，混合物以乙酸乙酯(15L)稀釋並以硫脲(167g,2.19mol)處理2小時，經過CELITE®墊過濾，濾液以水(2 x 6L)及鹽水溶液(4L)洗滌。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下於<45℃濃縮。將異丙基醇(4L)添加至混合物並於60-65℃加熱1小時以獲得澄清溶液。緩慢添加正庚烷(8L)同時維持溫度，然後冷卻至30-35℃ 2小時。將混合物冷卻至0℃並於0-5℃攪拌2小時，過濾所產生之固體並以額外的庚烷(1L)洗滌，濕產物於45-50℃乾燥以獲得7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2a]之淡棕色固體(711g,73%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.29(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.06(t,J=9.0Hz,1H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),3.53-3.50(m,2H),2.76-2.73(m,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ 202.88,165.01,163.11,160.42,159.88,139.09,138.99,125.87,125.74,124.71,114.99,114.79,61.40,36.78,27.60,14.46.

方法B：根據流程IV步驟4a或步驟4b之分子內傅-克醯化反應：

在含3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a](6.0g,25.0mmol)之CH₂Cl₂(60mL)溶液中，於室溫緩慢添加亞硫醯氯(3.71g,31.2mmol,1.25eq.)。在攪拌2小時後，將溶劑在減壓下濃縮至乾燥，將其進一步溶於CH₂Cl₂(25mL)，並逐滴添加至含AlCl₃(9.97g,75.0mmol,3eq.)之CH₂Cl₂(35mL)預攪拌溶液中並於40℃攪拌20小時。將反應混合物回至室溫，以水(50mL)終止並分離成二層。水層以CH₂Cl₂(2 x 15mL)萃取。合併的有機層以飽和NaHCO₃溶液(50mL)洗滌，並在無水Na₂SO₄上乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液至乾燥， 殘餘物進一步以異丙基醚(2 vol)再結晶以提供7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸乙酯[2a]之米白色固體。

實施例6：根據流程IV步驟2a、3a1 & 3a2合成3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸18a。

合成(E)-乙基2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯[16b]，R=Et，R’-tBu：

方法A：

將500mL二頸圓底燒瓶充填2-溴-4-氟苯甲酸乙酯[14a](10.0g,40.48mmol)及含丙醯酸第三丁酯[15b](R’=tBu,10.36g,80.96mmol,2cq.)之乙腈(200mL)。在其中添加Pd(OAc)₂(900mg,4.08mmol,10mol%)及Et₃N(21.6g,202.0mmol,5.0eq)，之後添加P(o-甲苯基)₃(2.4g,8.16mmol,20mol%)。將燒瓶抽空然後用氮氣填充兩次，所產生之混合物於45℃攪拌，反應以TLC監控。在攪拌20小時之後，將反應混合物冷卻至室溫並經由CELITE®墊過濾。濾液以水(100mL)稀釋並以乙酸乙酯(2 x 150mL)萃取。合併的有機層在Na₂SO₄上乾燥並過濾，在減壓下濃縮至乾燥。粗產物以矽凝膠管柱層析純化，使用含3%乙酸乙酯之己烷作為洗提液，獲得半純的(E)-乙基2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯[16b]之淡黃色液體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.34(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),8.01-7.97(q,J=7.2Hz,2H),),7.26-7.23(dd,J=2.8,2.4Hz,1H)7.11(m,1H),6.23(d,J=16Hz,1H)4.41(m,2H)1.56(s,9H)1.42(t,J=7.2Hz,3H).

方法B：

將500mL二頸圓底燒瓶充填2-溴-4-氟苯甲酸乙酯[14a](R=Et,10.0g,40.48mmol)及含丙醯酸第三丁酯[15b](R’=tBu,10.36g,80.96mmol,2eq.)之DMSO(150mL)，並在其中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.41g,2.02mmol,5mol%)及Et₃N(20.4g,202.0mmol,5.0eq)。將燒瓶抽空然後用氮氣填充兩次，然後將所產生之混合物於90℃攪拌20小時，反應以TLC監控。20小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以10% NaCl溶液(100mL)緩慢終止，然後以乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合併的有機層以冰水(2 x 100mL)洗滌，分離並於Na₂SO₄上乾燥並過濾，在減壓下濃縮至乾燥，粗製化合物使用於下一步驟而不進一步純化。

合成(E)-3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙烯酸[20a]，R=Et：

在含2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)-4-氟苯甲酸乙酯[16a](R=Et,R’-tBu)(8.0g粗製，77%，經HPLC，27.2mmol)之CH₂Cl₂(80mL)溶液中，於室溫緩慢添加三氟乙酸(13.95g,122.4mmol,4.5eq.)，並將反應混合物於室溫攪拌16-20小時。然後將溶劑在減壓下濃縮至乾燥，獲得淡棕色固體(具有pH=4.0)。此固體於異丙基醚：己烷(1：1)(2 vol)之混合物中於50℃攪拌30分鐘，然後冷卻至20-25℃並攪拌30分鐘。過濾固體，並在真空下乾燥以產生(E)-3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙烯酸[20a]之灰色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.29(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.06(t,J=9.0Hz,1H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),3.53-3.50(m,2H),2.76-2.73(m,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).

合成乙基3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]，R=Et：

在含(E)-3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙烯酸[20a](400mg,1.68mmol)之乙酸乙酯(8.0mL)溶液中，於室溫添加10% Pd/C濕(120mg,30% w/w)，並將反應混合物在氫氣壓(60psi)下攪拌24小 時[以TLC監測反應完成]。在反應完成後，將反應混合物經過CELITE®墊過濾，以乙酸乙酯洗滌，並將濾液在減壓下濃縮，獲得3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a](R=Et)之米白色固體，其不經任何進一步純化直接使用於下一步驟。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.29(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.06(t,J=9.0Hz,1H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),3.53-3.50(m,2H),2.76-2.73(m,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).

實施例7：根據流程IV步驟2a & 3a合成3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸18a。

合成(E)-乙基2-(3-(苄基氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯[16a]：

將500mL二頸圓底燒瓶充填2-溴-4-氟苯甲酸乙酯[14a](10.0g,40.48mmol)及含丙醯酸苄酯[15a](13.2g,80.96mmol,2eq.)之DMSO(150mL)，並在其中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.41g,2.02mmol,5mol%)及Et₃N(20.4g,202.0mmol,5.0eq)。將燒瓶抽空然後用氮氣填充兩次，然後將所產生之混合物於90℃攪拌20小時，反應以TLC監控。20小時後，將反應混合物冷卻至室溫並以10% NaCl溶液(100mL)緩慢終止，然後以乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合併的有機層以冰水(2 x 100mL)洗滌，並分離有機層，於無水Na₂SO₄上乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥，粗製殘餘物以矽凝膠管柱層析純化，使用含3%乙酸乙酯之己烷作為洗提液，獲得純的(E)-乙基2-(3-(苄基氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯[16a]之淡黃色液體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.50(dd,J=1.2,1,2Hz,1H),8.02-7.98(m,1H)7.43-7.26(m,5H),7.25(dd,J=0.8Hz,1H),7.13-7.08(td,1H)6.34(d,1H)5.29-5.26(d,2H)4.39-4.34(q,J=2.0 2H)), 1.38(t,J=7.2Hz,3H).

合成3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]：

在含(E)-乙基2-(3-(苄基氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯[16a](8.0g,24.3mmol)之甲醇(80mL)溶液中，在室溫添加10% Pd/C濕(2.4g,30% w/w)並在氫氣壓(60psi)下攪拌反應混合物24小時[以TLC監測反應完成]。在反應完成後，將反應混合物經過CELITE®墊過濾，以甲醇洗滌，並將濾液在減壓下濃縮以獲得粗製殘餘物之棕色液體。將此液體進一步溶解並於室溫攪拌30分鐘。將所產生的沉澱物過濾並在真空下乾燥以提供3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]之米白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.00-7.96(dd,J=6.0,4.8Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),4.38-4.33(q,J=6.8Hz,2H),3.30-3.27(t,2H),2.75-2.71(t,2H),1.40-1.37(t,3H).

實施例8：根據流程IV步驟3b1 & 3b2，合成3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸18。

合成2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)-4-氟苯甲酸乙酯[21a]，R=Et，R’=tBu：

在含(E)-乙基2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯[16b](10.5g,35.7mmol)之甲醇(105mL)溶液中，於室溫添加10% Pd/C濕(2.5g,30% w/w)並將反應混合物在氫氣壓(60psi)下攪拌24小時(以TLC監測反應完成)。在反應完成後，將反應混合物經過CELITE®墊過濾並以甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮，獲得(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)-4-氟苯甲酸乙酯[21a]之淡棕色液體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.97(q,J=2.8,Hz,1H),7.01(m,2H),4.37(q,J=6.8Hz,2H),3.25(t,J=7.6Hz,2H), 2.59-2.55(m,2H),1.42(m,12H).

合成3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]：

在含(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)-4-氟苯甲酸乙酯[21a](9.2g,31.0mmol)之CH₂Cl₂(92mL)溶液中，於室溫緩慢添加三氟乙酸(8.3mL,108.7mmol,3.5eq.)。在攪拌反應混合物5小時後，溶劑在減壓下濃縮成粗製殘餘物之淡棕色液體(pH 4)。在此殘餘物中添加水並將系統攪拌30分鐘，獲得沉澱物，過濾並在真空下乾燥，獲得3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]之米白色固體。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.00-7.96(dd,J=6.0,4.8Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),4.38-4.33(q,J=6.8Hz,2H),3.30-3.27(t,2H),2.75-2.71(t,2H),1.40-1.37(t,3H).

實施例9：根據流程IV步驟2b & 3b，合成3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸18a。

合成2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)-4-氟苯甲酸乙酯[17a]：

將250mL二頸圓底燒瓶充填含3-溴丙酸第三丁酯[19a](12.3g,69mmol,2eq.)及Zn(6.7g,103.5mmol,3.0eq.)之乾DMF(50mL)，在其中於0℃添加催化量之碘(54mg,0.426mmol)。於室溫攪拌2小時之後，添加2-溴-4-氟苯甲酸乙酯[14a](8.5g,34.5mmol)、Pd₂(dba)₃(1.3g,1.38mmol,0.04eq.)及XPhos(2.62g,5.52mmol,0.16eq.)，並將所產生之混合物於90℃攪拌16小時(經TLC監測)。然後將反應混合物冷卻至室溫，並經過CELITE®墊過濾。濾液以乙酸乙酯(300mL)稀釋並以NH₄Cl(200mL)及氨水(250mL)洗滌。分離有機層，於無水Na₂SO₄上乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。粗製殘 餘物以矽凝膠管柱層析純化，使用含3%乙酸乙酯之己烷作為洗提液，獲得半純的2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)-4-氟苯甲酸乙酯[17a]之淡黃色液體。

合成3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]：

在含(2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)-4-氟苯甲酸乙酯[17a](4.4g,14.8mmol)(8.0g,27.2mmol)之CH₂Cl₂(45mL)溶液中，於室溫緩慢添加三氟乙酸(3mL)，並將反應混合物於室溫攪拌4.5小時，然後將溶劑在減壓下濃縮至乾燥。粗製殘餘物由矽凝膠管柱層析進一步純化，產生[18a](900mg；75%，由HPLC純化)。此外，藉由Combi-flash層析(反相模式)濃化純度以獲得純的3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸[18a]。

本文引用的每個專利案、專利申請案和公開案的揭示內容均藉由引用其整體併入本文。雖然已參考具體的實施方式揭示本發明，但顯而易見的是，在不脫離本發明之真實精神和範圍的情況下，本領域的其他技術人員可設計出本發明的其他實施方式及變化。後附之申請專利範圍旨在被解釋為包括所有此類之實施方式和等同的變化。

列舉之實施方式：

提供以下列舉的實施方式，其之編號不應被解釋為指定重要性程度。

實施方式1提供一種製備(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基) 胺基甲酸酯[9]或其鹽或溶劑化物的方法：

，該方法包含在形成包含[8]之羥基和[7]之胺基的胺基甲酸酯基團的條件下，偶 合(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇

或其鹽或溶劑化物與 (S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺

或其鹽或溶劑化物。

實施方式2提供實施方式1的方法，其中[8]及[7]以約1：1至約3：1之莫耳比例接觸。

實施方式3提供實施方式1-2中任一種的方法，其中在[7]與[8]接觸之前，[8]及[7]分別先與羰基等價之偶合劑接觸。

實施方式4提供實施方式3的方法，其中該羰基等價之偶合劑包含羰基二咪唑、光氣、二光氣、三光氣或二琥珀醯亞胺基碳酸酯。

實施方式5提供實施方式1-4中任一種的方法，其中偶合在鹼存在下進行。

實施方式6提供實施方式5的方法，其中鹼包含至少一種N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲基胺基吡啶。

實施方式7提供實施方式1-6中任一種的方法，其中[9]進一步由含至少一種異丙醇及2-甲基-四氫呋喃之溶劑系統中再結晶。

實施方式8提供實施方式1-7中任一種的方法，其中[9]以其之鹽酸鹽被分離。

實施方式9提供實施方式1-8中任一種的方法，其中[7]藉由一包含將(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯 基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺

與酸性溶液接觸之製程所製備。

實施方式10提供實施方式9的方法，其中該酸性溶液包含至少一種氫氯酸、磷酸或硫酸。

實施方式11提供實施方式9-10中任一種的方法，其中[6]藉由一包含將(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫- 1H-茚-4-羧酸

或其酸酐或醯鹵與3-氯-4-氟苯胺

接觸之製程所製備。

實施方式12提供實施方式11的方法，其中[5]與3-氯-4-氟苯胺進一步與醯胺偶合劑接觸。

實施方式13提供實施方式12的方法，其中該醯胺偶合劑包含至少一種羰基二咪唑(CDI)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯、丙基磷酸酐(T₃P)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDC或EDCI)/羥基苯并三唑(HOBt)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓 六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻 六氟磷酸鹽(BOP)、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyClOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)/HOBt、1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、EDC/2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓 四氟硼酸鹽。

實施方式14提供實施方式11-13中任一種的方法，其中[5]或其酸酐或醯鹵及3-氯-4-氟苯胺進一步與鹼接觸。

實施方式15提供實施方式14的方法，其中該鹼包含至 少一種N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲基胺基吡啶。

實施方式16提供實施方式11-15中任一種的方法，其中[5]藉由一包含將R基團-經取代之(S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺 基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸

以水解鹼水解之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

實施方式17提供實施方式16的方法，其中該水解鹼包含至少一種NaOH、LiOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃。

實施方式18提供實施方式16-17中任一種的方法，其中該[4]的水解產物進一步與酸性溶液接觸以產生[5]。

實施方式19提供實施方式16-18中任一種的方法，其中[4]藉由一包含將一還原劑與R基團-經取代之(S,E)-1-((第三丁基亞磺 醯基)亞胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

實施方式20提供實施方式19的方法，其中該還原劑包含至少一種硼氫化物鹽、三乙醯氧基硼氫化物鹽或氰基硼氫化物鹽。

實施方式21提供實施方式19-20中任一種的方法，其中該[3]之還原產物進一步與酸性溶液接觸以產生[4]。

實施方式22提供實施方式19-21中任一種的方法，其中該還原劑及[3]以約1：1至約1：1.5之莫耳比例接觸。

實施方式23提供實施方式19-22中任一種的方法，其中[3]藉由一包含將R基團-經取代之7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4- 羧酸酯

與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及路易士酸接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

實施方式24提供實施方式23的方法，其中該路易士酸包含至少一種Ti(OEt)₄、Ti(OiPr)₄、TiCl₄、TiCl₂(OCH(CH₃)₂)₂或TiCl(OCH(CH₃)₂)₃。

實施方式25提供實施方式23-24中任一種的方法，其中[2]與(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺以約1：1.5之莫耳比例接觸。

實施方式26提供實施方式23-25中任一種的方法，其中[2]與路易士酸以約1：3之莫耳比例接觸。

實施方式27提供實施方式16-26中任一種的方法，其中R係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基所組成之群組。

實施方式28提供一種製備(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基(S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基) 胺基甲酸酯[9]或其鹽或溶劑化物：

的方法，該方法在[12]的羧酸與3-氯-4-氟苯胺的胺之間形成醯胺鍵的條件下，將3-氯-4-氟苯胺與(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基) 胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸

或酸酐或醯鹵接觸。

實施方式29提供實施方式28的方法，其中[12]及3-氯-4-氟苯胺進一步與醯胺偶合劑接觸。

實施方式30提供實施方式29的方法，其中該醯胺偶合 劑包含羰基二咪唑(CDI)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯、丙基磷酸酐(T₃P)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDC或EDCI)/羥基苯并三唑-(HOBt)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓 六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻 六氟磷酸鹽(BOP)、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyClOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻 六氟磷酸鹽(PyBOP)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)/HOBt、1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基碳鎓 六氟磷酸鹽(COMU)、EDCI/2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓 四氟硼酸鹽。

實施方式31提供實施方式28-30中任一種的方法，其中[12]與3-氯-4-氟苯胺進一步與鹼接觸。

實施方式32提供實施方式31的方法，其中該鹼包含至少一種N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲基胺基吡啶。

實施方式33提供實施方式28-32中任一種的方法，其中[12]藉由一包含將R基團-經取代之(S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

中之酯基水解的製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

實施方式34提供實施方式33的方法，其中該水解包含將[11]與水解鹼接觸。

實施方式35提供實施方式34的方法，其中該水解鹼包含至少一種NaOH、LiOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃。

實施方式36提供實施方式33-35中任一種的方法，其中 [11]藉由一包含在形成含[8]的羥基及[10]的胺基的胺基甲酸酯基團的條件下，將(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇[8]或其鹽或溶劑化物與R基 團-經取代之(S)-1-胺基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

或其鹽或溶劑化物接觸之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

實施方式37提供實施方式36的方法，其中[8]與[10]以約1：1至約3：1之莫耳比例接觸。

實施方式38提供實施方式36-37中任一種的方法，其中在[8]與[10]接觸之前，[8]及[10]分別先與羰基等價之偶合劑接觸。

實施方式39提供實施方式38的方法，其中羰基等價之偶合劑包含至少一種羰基二咪唑、光氣、二光氣、三光氣或二琥珀醯亞胺基碳酸酯。

實施方式40提供實施方式36-39中任一種的方法，其中偶合在鹼存在下進行。

實施方式41提供實施方式40的方法，其中鹼包含至少一種N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲基胺基吡啶。

實施方式42提供實施方式36-41中任一種的方法，其中[11]以其之鹽酸鹽被分離。

實施方式43提供實施方式36-42中任一種的方法，其中 [2]藉由一包含將4-鹵-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮

促進酯化之製程所製備，其中X為Br或I。

實施方式44提供實施方式43的方法，其中[1]與鹼、酯化催化劑、一氧化碳及醇ROH接觸，其中R為C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基或苄基。

實施方式45提供實施方式44的方法，其中該鹼包含至 少一種三乙胺、NaOAc、KOAc或K₃PO₄。

實施方式46提供實施方式44-45中任一種的方法，其中該催化劑包含一鈀催化劑，鈀催化劑包含至少一種PdCl₂.dppf(dppf=1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦))、Pd(dppf)Cl₂、Pd(OAc)₂-dppp或PdCl₂(PPh₃)₂。

實施方式47提供實施方式44-46中任一種的方法，其中該酯化期間的一氧化碳壓力範圍為約50psi至約150psi。

實施方式48提供實施方式36-42中任一種的方法，其中 [2]藉由一包含將3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸

環化之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。

實施方式49提供實施方式48的方法，其包含：(i)轉化[18]成為對應之醯鹵，其經分子內醯化作用以產生[2]，或(ii)將[18]以酸處理，因此促進分子內醯化作用以產生[2]。

實施方式50提供實施方式49的方法，其中在(i)中，[18]與氯化劑接觸，該氯化劑包含至少一種草醯氯、光氣、二光氣、三光氣或亞硫醯氯以產生[18]的醯氯。

實施方式51提供實施方式50的方法，其中氯化劑與[18]在二甲基甲醯胺(DMF)存在下接觸。

實施方式52提供實施方式50-51中任一種的方法，其中[18]的醯氯與路易士酸接觸，因此進行環化作用以形成[2]。

實施方式53提供實施方式52的方法，其中路易士酸包含鋁鹽。

實施方式54提供實施方式48-53中任一種的方法，其中[18]藉由一包含將R基團-經取代之4-氟-2-(3-[R’-經取代]氧基-3-側 氧基丙基)苯甲酸酯

以酸水解之製程所製備，其中R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基，且R’為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。

實施方式55提供實施方式54的方法，其中R’為第三丁基且R不為第三丁基。

實施方式56提供實施方式54-55中任一種的方法，其中 [17]藉由一包含將

與

偶合之製程所製備，其中各X係獨立選自由Cl、Br及I所組成之群組，R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基，且R’為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。

實施方式57提供實施方式56的方法，其中偶合藉由含鎳或鈀之過渡金屬催化。

實施方式58提供實施方式57的方法，其中過渡金屬包含至少一種Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂或Pd(PPh₃)₄。

實施方式59提供實施方式56-58中任一種的方法，其中偶合在三膦存在下進行。

實施方式60提供實施方式59的方法，其中三膦包含下列至少一者：三苯基膦、三-(o-甲苯基)膦、三-(4-氟苯基)膦、1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP)、(2S,3S)-(-)-雙(二苯基膦)丁烷、(2R,3R)-(+)-雙(二苯基膦)丁烷、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯基(Xphos)、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯基(SPhos)及2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N¹,N¹,N³,N³-四甲基-苯-1,3-二胺(CPhos)。

實施方式61提供實施方式56-60中任一種的方法，其中偶合在碘存在下進行。

實施方式62提供實施方式56-61中任一種的方法，其中 偶合在元素鋅存在下進行。

實施方式63提供實施方式56-62中任一種的方法，其中偶合在無氧和無水條件下進行。

實施方式64提供實施方式48-63中任一種的方法，其中[18]藉由包含下列之一者的製程所製備：(i)還原R基團-經取代之(E)- 2-(3-(烷氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-氟苯甲酸酯

[16]，其中R’為苄基；(ii)水解

成為酸

，並還原[20]以產生[18]，其中R’為C₁-C₆烷基、 C₃-C₈環烷基或苄基；(iii)還原[16]成為雙酯[21]

，並在可使R’水解但不使R水解的條件下將[21]與酸接觸，其中R’為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。

實施方式65提供實施方式64的方法，其中在(iii)中，R’為第三丁基且R不為第三丁基。

實施方式66提供實施方式64-65中任一種的方法，其中 16藉由一包含將

與

偶合之製程所製備，其中X為選自由Cl、Br及I所組成之群組，R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基，且R’如實施方式64中所定義。

實施方式67提供實施方式66的方法，其包含將[14]、[15]及鹼與催化劑接觸。

實施方式68提供實施方式67的方法，其中鹼包含至少一種三乙胺、NaOAc、KOAc或K₃PO₄。

實施方式69提供實施方式67-68中任一種的方法，其中該催化劑包含至少一種Pd(ＯAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄或Pd/C。

實施方式70提供實施方式67-69中任一種的方法，其中該催化劑與[14]以約1：100至約1：10之莫耳比例接觸。

實施方式71提供實施方式67-70中任一種的方法，其中[14]、[15]、鹼及催化劑進一步與四烷基銨鹵化物接觸。

實施方式72提供實施方式66-71中任一種的方法，其中 [14]藉由酯化

與ROH而製備，其中X為選自由Cl、Br及I所組成之群組，且R為C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。

Claims (72)

1. 一種製備(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基( S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[化合物 9]或其鹽或溶劑化物的方法，

   

   該方法包含在形成包含[化合物 8]之羥基和[化合物 7]之胺基的胺基甲 酸酯基團的條件下，偶合(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇

   

   合物 8]或其鹽或溶劑化物與( S)-1-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-2,3- 二氫-1H-茚-4-甲醯胺

   

   或其鹽或溶劑化物。
2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中[化合物 8]及[化合物 7]以約1：1至約3：1之莫耳比例接觸。
3. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中在[化合物 7]與[化合物 8]接觸之前，[化合物 8]及[化合物 7]分別先與一羰基等價之偶合劑接觸。
4. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中該羰基等價之偶合劑包含至少一種羰基二咪唑、光氣、二光氣、三光氣或二琥珀醯亞胺基碳酸酯。
5. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該偶合在鹼存在下進行。
6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中該鹼包含至少一種N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲基胺基吡啶。
7. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中[化合物 9]進一步由含至少一種異丙醇或2-甲基-四氫呋喃之溶劑系統中再結晶。
8. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中[化合物 9]以其之鹽酸鹽被分離。
9. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中[化合物 7]藉由一包含將( S)-1-((( S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- 2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺

   

   與一酸性溶液接觸之製程所製備。
10. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中該酸性溶液包含至少一種氫氯酸、磷酸或硫酸。
11. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中[化合物 6]藉由一包含將( S)-1-(((S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸

    

    或其酸酐或醯鹵與3-氯-4-氟苯胺

    

    接觸之製程所製備。
12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中[化合物 5]與3-氯-4-氟苯胺進一步與一醯胺偶合劑接觸。
13. 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中該醯胺偶合劑包含至少一種羰基二咪唑(CDI)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

    

    -2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯、丙基磷酸酐(T ₃P)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDC或EDCI)/羥基苯并三唑(HOBt)、N,N,N ',N '-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓 六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyClOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)/HOBt、1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、EDCI/2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

    

    -2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽。
14. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中[化合物 5]或其酸酐或醯鹵及3-氯-4-氟苯胺進一步與一鹼接觸。
15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中該鹼包含至少一種N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲基胺基吡啶。
16. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中[化合物 5]藉由一包含將R基團-經取代之( S)-1-((( S)-第三丁基亞磺醯基)胺基)-7-氟 -2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸

    

    以水解鹼水解之製程所製備，其中R為C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基或苄基。
17. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中該水解鹼包含至少一種NaOH、LiOH、KOH、Na ₂CO ₃或K ₂CO ₃。
18. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中該[化合物 4]之水解產物進一步與酸性溶液接觸以產生[化合物 5]。
19. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中[化合物 4]藉由一包含將一還原劑與R基團-經取代之( S,E)-1-((第三丁基亞磺醯基) 亞胺基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

    

    接觸之製程所製備，其中R為C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基或苄基。
20. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中該還原劑包含至少一種硼氫化物鹽、三乙醯氧基硼氫化物鹽或氰基硼氫化物鹽。
21. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中該[化合物 3]之還原產物進一步與酸性溶液接觸以產生[化合物 4]。
22. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中該還原劑與[化合物 3]以約1：1至約1：1.5之莫耳比例接觸。
23. 如申請專利範圍第19項所述的方法，其中[化合物 3]藉由一包含將R基團-經取代之7-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

    

    、( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺與一路易士酸接觸，其中R為C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基或苄基。
24. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中該路易士酸包含至少一種Ti(OEt) ₄,Ti(OiPr) ₄、TiCl ₄、TiCl ₂(OCH(CH ₃) ₂) ₂或TiCl(OCH(CH ₃) ₂) ₃。
25. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中[化合物 2]與( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺以約1：1.5之莫耳比例接觸。
26. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中[化合物 2]與路易士酸以約1：3之莫耳比例接觸。
27. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中R係選自由甲基、乙基、正丙基及異丙基所組成之群組。
28. 一種製備(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基( S)-(4-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸酯[化合物 9]或其鹽或溶劑化物的方法，

    

    該方法在[化合物 12]的羧酸與3-氯-4-氟苯胺的胺之間形成醯胺鍵的條件下，將3-氯-4-氟苯胺與( S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基) 甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸

    

    12]或酸酐或醯鹵接觸。
29. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中[化合物 12]及3-氯-4-氟苯胺進一步與一醯胺偶合劑接觸。
30. 如申請專利範圍第29項所述的方法，其中該醯胺偶合劑包含羰基二咪唑(CDI)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

    

    -2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯、丙基磷酸酐(T ₃P)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDC或EDCI)/羥基苯并三唑(HOBt)、N,N,N ',N '-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑--1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓 四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻 六氟磷酸鹽(BOP)、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyClOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻 六氟磷酸鹽(PyBOP)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)/HOBt、1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基碳鎓 六氟磷酸鹽 (COMU)、EDC/2-氰基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)或4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

    

    -2-基)-4-甲基嗎啉鎓 四氟硼酸鹽。
31. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中[化合物 12]與3-氯-4-氟苯胺進一步與鹼接觸。
32. 如申請專利範圍第31項所述的方法，其中該鹼包含至少一種N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲基胺基吡啶。
33. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中[化合物 12]藉由一包含將R基團-經取代之( S)-7-氟-1-((((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3- 基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

    

    合物 11]中之酯基水解的製程所製備，其中R為C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基或苄基。
34. 如申請專利範圍第33項所述的方法，其中該水解包含將[化合物 11]與一水解鹼接觸。
35. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中該水解鹼包含至少一種NaOH、LiOH、KOH、Na ₂CO ₃或K ₂CO ₃。
36. 如申請專利範圍第33項所述的方法，其中[化合物 11]藉由一包含在形成含[化合物 8]的羥基及[化合物 10]的胺基的胺基甲酸酯基團的條件下，將(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇[化合物 8]或其鹽或溶劑化物與R基團-經取代之( S)-1-胺基-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸酯

    

    或其鹽或溶劑化物接觸之製程所製備，其中R為C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基或苄基。
37. 如申請專利範圍第36項所述的方法，其中[化合物 8]及[化合物 10]以約1：1至約3：1之莫耳比例接觸。
38. 如申請專利範圍第36項所述的方法，其中在[化合物 8]與[化合物 10]接觸之前，[化合物 8]及[化合物 10]分別先與一羰基等價之偶合劑接觸。
39. 如申請專利範圍第38項所述的方法，其中該羰基等價之偶合劑包含至少一種羰基二咪唑、光氣、二光氣、三光氣或二琥珀醯亞胺基碳酸酯。
40. 如申請專利範圍第36項所述的方法，其中該偶合在一鹼存在下進行。
41. 如申請專利範圍第40項所述的方法，其中該鹼包含至少一種N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲基胺基吡啶。
42. 如申請專利範圍第36項所述的方法，其中[化合物 11]以其之鹽酸鹽被分離。
43. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中[化合物 2]藉 由一包含將4-鹵-7-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮

    

    促進酯化之製程所製備，其中X為Br或I。
44. 如申請專利範圍第43項所述的方法，其中[化合物 1]與鹼、酯化催化劑、一氧化碳及醇ROH接觸，其中R為C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基或苄基。
45. 如申請專利範圍第44項所述的方法，其中該鹼包含至少一種三乙胺、NaOAc、KOAc或K ₃PO ₄。
46. 如申請專利範圍第44項所述的方法，其中該催化劑包含一鈀催化劑，該鈀催化劑包含至少一種PdCl ₂.dppf(dppf=1,1 '-二茂鐵二基-雙(二苯基膦))、Pd(dppf)Cl ₂、Pd(OAc) ₂-dppp或PdCl ₂(PPh ₃) ₂。
47. 如申請專利範圍第44項所述的方法，其中該酯化期間的一氧化碳壓力範圍為約50psi至約150psi。
48. 如申請專利範圍第23項所述的方法，其中[化合物 2]藉 由一包含將3-(2-(乙氧基羰基)-5-氟苯基)丙酸

    

    18]環化之製程所製備，其中R為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基。
49. 如申請專利範圍第48項所述的方法，其包含：(i)轉化[化合物 18]成為對應之醯鹵，其經分子內醯化作用以產生[化合物 2]；或(ii)將[化合物 18]以酸處理，因此促進分子內醯化作用以產生[化合物 2]。
50. 如申請專利範圍第49項所述的方法，其中在(i)中，[化合物 18]與一氯化劑接觸，該氯化劑包含至少一種草醯氯、光氣、二光氣、三光氣或亞硫醯氯，以產生[化合物 18]的醯氯。
51. 如申請專利範圍第50項所述的方法，其中該氯化劑與[化合物 18]在二甲基甲醯胺(DMF)存在下接觸。
52. 如申請專利範圍第50項所述的方法，其中[化合物 18]的醯氯與一路易士酸接觸，因此進行環化作用以形成[化合物 2]。
53. 如申請專利範圍第52項所述的方法，其中該路易士酸包含鋁鹽。
54. 如申請專利範圍第48項所述的方法，其中[化合物 18]藉由一包含將R基團-經取代之4-氟-2-(3-[R’-經取代]氧基-3-側氧基丙 基)苯甲酸酯

    

    以酸水解之製程所製備，其中R為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基，且R’為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基。
55. 如申請專利範圍第54項所述的方法，其中R’為第三丁基且R不為第三丁基。
56. 如申請專利範圍第54項所述的方法，其中[化合物 17]藉 由一包含將

    

    與

    

    偶合之製程所製備，其中各X係獨立選自由Cl、Br及I所組成之群組，R為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基，且R’為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基。
57. 如申請專利範圍第56項所述的方法，其中該偶合藉由含鎳或鈀之過渡金屬催化。
58. 如申請專利範圍第57項所述的方法，其中該過渡金屬包含至少一種Pd ₂(dba) ₃、Pd(OAc) ₂、PdCl ₂(PPh ₃) ₂或Pd(PPh ₃) ₄。
59. 如申請專利範圍第56項所述的方法，其中該偶合在三膦存在下進行。
60. 如申請專利範圍第59項所述的方法，其中該三膦包含下列至少一者：三苯基膦、三-(o-甲苯基)膦、三-(4-氟苯基)膦、1,2-雙(二苯基膦)乙烷(dppe)、2,2 '-雙(二苯基膦)-1,1 '-聯萘(BINAP)、(2 S,3 S)-(-)-雙(二苯基膦)丁烷、(2 R,3 R)-(+)-雙(二苯基膦)丁烷、2-二環己基膦-2 ',4 ',6 '-三異丙基聯苯基(Xphos)、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯基(SPhos)或2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N ¹,N ¹,N ³,N ³-四甲基-苯-1,3-二胺(CPhos)。
61. 如申請專利範圍第56項所述的方法，其中該偶合在碘存在下進行。
62. 如申請專利範圍第56項所述的方法，其中該偶合在元素鋅存在下進行。
63. 如申請專利範圍第56項所述的方法，其中該偶合在無氧和無水條件下進行。
64. 如申請專利範圍第48項所述的方法，其中[化合物 18]藉由包含下列之一者的製程所製備： (i)還原R基團-經取代之( E)-2-(3-(烷氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)- 4-氟苯甲酸酯

    

    ，其中R’為苄基； (ii)水解

    

    成為酸

    

    20]，並還原[化合物 20]以產生[化合物 18]，其中R’為C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基或苄基； (iii)還原[化合物 16]成為雙酯[化合物 21]

    

    ，在可使R’水解但不使R水解的條件下將[化合物 21]與酸接觸，其中R’為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基。
65. 如申請專利範圍第64項所述的方法，其中在(iii)中，R’為第三丁基且R不為第三丁基。
66. 如申請專利範圍第64項所述的方法，其中[化合物 16]藉 由一包含將

    

    與

    

    偶合之製程所製備，其中X為選自由Cl、Br及I所組成之群組，R為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基，且在(i)中R’為苄基，在(ii)中R’為C ₁-C ₆烷基、C ₃-C ₈環烷基或苄基，或在(iii)中R’為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基。
67. 如申請專利範圍第66項所述的方法，其包含將[化合物 14]、[化合物 15]、鹼與一催化劑接觸。
68. 如申請專利範圍第67項所述的方法，其中該鹼包含至少一種三乙胺、NaOAc、KOAc或K ₃PO ₄。
69. 如申請專利範圍第67項所述的方法，其中該催化劑包含至少一種Pd(OAc) ₂、PdCl ₂(PPh ₃) ₂、Pd(PPh ₃) ₄或Pd/C。
70. 如申請專利範圍第67項所述的方法，其中該催化劑與[化合物 14]以約1：100至約1：10之莫耳比例接觸。
71. 如申請專利範圍第62項所述的方法，其中[化合物 14]、[化合物 15]、鹼及催化劑進一步與一四烷基銨鹵化物接觸。
72. 如申請專利範圍第66項所述的方法，其中[化合物 14]藉 由酯化

    

    與ROH而製備，其中X為選自由Cl、Br及I所組成之群組，且R為C ₁-C ₆烷基或C ₃-C ₈環烷基。