CN108473510B - 制备2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备可用作药物活性化合物的2‑吡唑并[1，5‑a]吡嗪‑2‑基吡啶并[1，2‑a]嘧啶‑4‑酮衍生物的方法。
Description
本发明涉及用于制备可用作药物活性化合物的2-吡唑并[1，5-a]吡嗪 -2-基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法。
附图简述：
图1显示2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮晶形(也称为A型)的X-射线粉末衍射图。
图2显示2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮晶形(也称为F型)的X-射线粉末衍射图。
在第一方面中，本发明提供用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应：
其中
R1是氢，C1-7-烷基，或C3-8-环烷基，特别地，R1是甲基；
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基，特别地， R2是乙基；
R3是氢或C1-7-烷基，特别地，R3是甲基；
R4是C1-7-烷氧基(特别是甲氧基)；
A是
R5至R8各自独立地选自氢和C1-3-烷基，特别地，R5至R8是氢。
特别地，式(I)和(I’)的化合物的制备在叔胺的存在下进行，特别地其中所述叔胺选自二异丙基乙胺、三乙胺、2，6-二甲基吡啶和N-甲基吗啉，更特别地是二异丙基乙胺或三乙胺。
在一个具体的实施方案中，本发明提供本文所述的方法，其中使用相对于式(II)或式(II’)的化合物为1-6当量、更具体为1.0-3当量的式(III) 的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供上文所述的用于制备本文所述的式(I)和(I’)的化合物的方法，其中R4是C1-7-烷氧基(特别是甲氧基)的式 (III)的化合物，或者其中式(IIIb)的化合物，是在叔胺的存在下进行的，特别地，其中所述叔胺选自二异丙基乙胺、三乙胺、2，6-二甲基吡啶和N- 甲基吗啉，更特别地是三乙胺。所述方法采用相对于式(II)或(II’)的化合物为3-20当量、更特别为8-17当量的叔胺进行。更特别地，使用相对于式 (II)或(II’)的化合物为15当量的三乙胺。
在另一个实施方案中，本发明提供上文所述的用于制备式(I)和(I’)的化合物的方法，其中R4是C1-7-烷氧基(特别是甲氧基)的式(III)的化合物，或者其中式(IIIb)的化合物，其中所述反应在20℃至150℃、特别是 50℃至110℃、更特别是80℃至90℃的温度进行。
在一个更具体的实施方案中，本发明提供上文所述的用于制备式(I) 和(I’)的化合物的方法，其中R4是C1-7-烷氧基(特别是甲氧基)的式(III) 的化合物，或者其中式(IIIb)的化合物在-10℃加入，然后将反应混合物加热至80℃。
式(I)的化合物是有价值的药物化合物，特别是WO2013119916所述的2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)- 吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
除非另外指明，本说明书和权利要求书中所用的下述术语具有下文给出的意思：
术语“卤代”意指氯代、溴代或碘代。
“芳基”意指单价单环或双环芳香烃部分。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等，更具体地是苯基。
“C1-7烷基”是指包含1-7个碳原子的支链或直链的烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基。
“C3-8环烷基”是指单饱和的碳环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“C1-7卤代烷基”是指用一个或多个卤素原子、特别是用一至三个卤素原子取代的上文定义的烷基。更具体地，(C1-7)卤代烷基是氯代-和氟代 -(C1-7)烷基。
“C1-7烷氧基”理解为是-O-(C1-7)烷基，其中(C1-7)烷基是上文所定义的，诸如甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
“碱”是指当其与另一种化合物反应时使另一种化合物去质子化的化学化合物。按照本公开内容使用的适当的碱包括但不限于，例如，叔胺和碱性碱金属盐。在一些实施方案中，叔胺包括三乙胺、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱性碱金属盐包括，例如，碳酸钠 (Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、钠和钾的醇盐、氨基钠(NaNH2)、氨基钾(KNH2)等，所述钠和钾的醇盐包括但不限于叔丁醇钠和叔丁醇钾、正丙醇钠和正丙醇钾、异丙醇钠和异丙醇钾、乙醇钠和乙醇钾、甲醇钠和甲醇钾、等等。
“还原剂”是指受阻有机硼烷、有机-氢化铝或无机-氢化铝。
“受阻有机硼烷”特别是指碱金属三-(C1-7)烷基或三芳基硼氢化物还原剂，诸如，例如，三-仲丁基硼氢化锂、三戊基硼氢化锂或三苯基硼氢化锂，或锂被钾或钠替换的相应的还原剂。受阻有机硼烷的实例是三-仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)、三-仲丁基硼氢化钾(K-Selectride)、三-仲丁基硼氢化钠(N-Selectride)、三戊基硼氢化锂(LS-Selectride)、三戊基硼氢化钾(KS-Selectride)、三苯基硼氢化钾和三苯基硼氢化锂。
“有机-氢化铝”是指包含铝和氢化物部分以及有机基团(例如，(C1-7) 烷基或“(C1-7)烷氧基，其适当的包含1至7个碳原子)的还原剂，诸如二 -(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠
二异丁基-氢化铝(DIBAL)或三-叔丁氧基铝氢化锂(LTBA)。特别地，用于本发明的有机-氢化铝是
DIBAL和LTBA。
“无机-氢化铝”是指包含铝和氢化物部分以及无机基团(如钠或锂) 的还原剂，诸如氢化铝钠或氢化铝锂(LiAlH4)。特别地，用于本发明的无机-氢化铝是LiAlH4。
“过渡金属氢化催化剂”是指过以与底物不同的相起作用的过渡金属氢化催化剂。尤其是过渡金属氢化催化剂是固相的。特别地，当过渡金属氢化催化剂以固相存在时，反应物以液相存在。过渡金属氢化催化剂包含形成一种或多种具有不完全填充的d轨道的稳定离子的过渡金属(即， Pd，Pt，Rh，Au，Ni，Co，Ru，Ir)，特别是贵金属，如Pd、Pt、Rh或 Au。在这些催化剂中，过渡金属特别是“被支撑的”，这意指所述催化剂被分散在提高效力的第二材料上。“支撑物”可以仅是金属为增加表面积而被铺展在其上的表面。支撑物是具有高表面积的多孔材料，最常用的是氧化铝或各种类型的碳。支撑物的进一步实例包括但不限于二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、硫酸钡、硅藻土和粘土。如果没有其他支撑物存在的话，金属本身也可以作为支撑物。更具体地，术语“过渡金属氢化催化剂”包括但不限于雷尼催化剂(例如，Ra-Ni，Ra-Co)，Pd/C，Pd(OH)2/C，Au/TiO2， Rh/C，Ru/Al2O3，Ir/CaCO3，或Pt/C，特别是Pd/C。
“溶剂化物”和“假多晶型物”可以同义使用，是指在晶格中结合有化学计量的或非化学计量的量的溶剂的晶体。如果所结合的溶剂是水，则形成的溶剂化物是“水合物”。当所结合的溶剂是醇时，形成的溶剂化物是“醇化物”。
“XRPD”是指X-射线粉末衍射分析方法。角度值的可重现性在 2θ±0.2°的范围内。结合角度值给出的术语“约”表示处在2θ±0.2°的范围内的可重现性。相对XRPD峰密度取决于多种因素，诸如结构因素、温度因素、结晶性、极化因素、多样性和洛伦兹因数(Lorentzfactor)。由于择优取向效应，相对强度可能在一次测量到另一次测量之间的变化很大。按照USP 941(US药典，第37版，General Chapter 941)，由于“择优取向”效应，同一种物质的两种样品之间的相对强度可能变化很大。采用择优取向的各向异性物质将导致诸如模量、强度、延展性、韧性、导电性、热胀性等的特性的各向异性分布，例如，如在Kocks U.F.等人(Texture and Anisotropy：Preferred Orientations in Polycrystals and TheirEffect on Materials Properties，Cambridge University Press，2000)中所述。在XRPD以及拉曼光谱中，择优取向引起强度分布的变化。择优取向效应对于相对大粒度的晶体API是特别明显的。
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗性惰性赋形剂”可以互换使用，并且表示药物组合物中没有治疗活性且对被给药的受试者没有毒性的任意药用成分，如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填料、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
“药用载体”是指药物组合物中除活性成分之外的成分，其对受试者是无毒的。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
术语“缓冲剂”表示稳定药物制剂的pH的药用赋形剂。适当的缓冲剂在本领域中是公知的，并且可以在参考文献中找到。具体的药用缓冲剂包括组氨酸-缓冲剂、精氨酸-缓冲剂、柠檬酸盐-缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。独立于所用的缓冲剂，pH可以用本领域已知的酸或碱进行调剂，所述酸或碱例如盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾。
术语“抗氧化剂”表示防止活性药物成分氧化的药用赋形剂。抗氧化剂包括抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、EDTA。
术语“表面活性剂”表示用于保护蛋白组合物免受机械应力如搅拌和剪切的药用赋形剂。药用表面活性剂的实例包括泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚
烷基苯基聚氧乙烯醚
或十二烷基硫酸钠(SDS)。
“环境条件”是指在标准实验室中经历的条件，例如，大气压、空气、18℃至28℃的环境温度、30％rH至80％rH的湿度。
“A型”用在本文中表示2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9- 甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的结晶无水多晶型A。
“F型”用在本文中表示2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9- 甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的结晶无水多晶型F。
特别地，本发明涉及本文所述的方法，其中式(I)的化合物是2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，本发明还涉及用于制备式(II)的化合物的方法：
所述方法包括使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应：
其中，
R1是氢，C1-7-烷基，或C3-8-环烷基，特别地，R1是甲基；
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基，特别地， R2是乙基；
R3是氢或C1-7-烷基，特别地，R3是甲基；
A是
R5至R8各自独立地选自氢和C1-3-烷基，特别地，R5至R8是氢。
在再另一个实施方案中，本发明还涉及用于制备式(V)的化合物的方法：
所述方法包括使式(VII)的化合物与还原剂反应：
其中R2和R3如之前定义，并且Ra是C1-7-烷基，特别地是甲基或乙基。特别地，所述方法之后是在水中的结晶步骤。
在一个具体的实施方案中，本发明提供用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括：
a)使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应：
以得到式(II)的化合物：
b)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应：
其中，
R1是氢，C1-7-烷基，或C3-8-环烷基，特别地，R1是甲基；
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基，特别地， R2是乙基；
R3是氢或C1-7-烷基，特别地，R3是甲基；
R4是C1-7-烷氧基(特别是甲氧基)；
A是
R5至R8各自独立地选自氢和C1-3-烷基，特别地，R5至R8是氢。
在一个具体的实施方案中，本发明提供本文所述的方法，其中步骤 a)和b)是套叠的(telescoped)。
式(IV)的化合物可以按照方案1制备，其中R1、R5、R6、R7、R8和A 如之前定义，X是I、Br、Cl或F，特别是Br。
方案1：
具体地，化合物IVb可以通过使化合物(IVd)与化合物(IVc)在催化剂 (如Pd(PPh3)4，Pd(OAc)2，Pd2(dba)3，Pd(PPh3)2Cl2，PdCl2(dppf)， PdCl2(dppf).CH2Cl2，PdCl2(dppp)，特别是在PdCl2(dppf)或其CH2Cl2加合物的存在下)和碱(如Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3，KOtBu，KOAc；特别是K2CO3)的存在下反应制备而成。化合物(IVa)可以通过使化合物 (IVb)在异质过渡金属氢化催化剂(如Pd/C)和氢气的存在下反应制备而成。化合物(IV)可以通过用还原剂(如LiAlH4，DIBAH或
特别是用LiAlH4)还原化合物(IVa)的Boc(叔丁氧基羰基)基团制备而成。
式(VII)的化合物可以按照WO2013119916所述的步骤制备而成，特别是按照方案2制备而成，其中R2、R3和Ra如之前定义，Rb是C1-7-烷基。
方案2.-
具体地，使化合物(VIIc)与化合物(VIId)在碱(如Cs2CO3)存在下在适当的溶剂(如丙酮等)中反应，之后添加在适当的溶剂(如DMSO)中的乙酸铵，从而提供化合物(VIIb)。然后，将化合物(VIIb)进一步用氯化试剂(如POCl3)处理，从而提供化合物(VIIa)。使式(VIIa)的化合物与式R2B(OH)2的硼酸衍生物或式R2联硼酸频那醇酯 (R2bis(pinacolato)diboron)的硼酸酯衍生物在催化剂(如Pd(dppf)Cl2等) 和碱(如K2CO3等)的存在下在适当的溶剂(如苯甲醚、甲苯等)中反应，进行Suzuki交叉偶联，从而产生化合物(VII)。
在另一个实施方案中，本发明提供式(II)的化合物：
其中
R1是氢，C1-7-烷基，或C3-8-环烷基，特别地，R1是甲基；
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基，特别地， R2是乙基；
R3是氢或C1-7-烷基，特别地，R3是甲基；
A是
R5至R8各自独立地选自氢和C1-3-烷基，特别地，R5至R8是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(IV)的化合物：
其中
R1是氢，C1-7-烷基，或C3-8-环烷基，特别地，R1是甲基；
A是
R5至R8各自独立地选自氢和C1-3-烷基，特别地，R5至R8是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供式(V)的化合物：
其中
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基，特别地， R2是乙基；
R3是氢或C1-7-烷基，特别地，R3是甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I’)的化合物的方法：
所述方法包括使式(II’)的化合物与式(IIIb)的化合物反应：
在另一个实施方案中，本发明还涉及用于制备式(II’)的化合物的方法：
所述方法包括使式(IV’)的化合物与式(V’)的化合物反应：
在一个具体的实施方案中，本发明提供用于制备式(I’)的化合物的方法：
所述方法包括：
a)使式(IV’)的化合物与式(V’)的化合物反应：
从而得到式(II’)的化合物：
b)使式(II’)的化合物与式(IIIb)的化合物反应：
在一个具体的实施方案中，本发明提供本文所述的方法，其中步骤 a)和b)是套叠的。
本申请公开了用于制备式(I’)的化合物的方法：
所述方法包括使式(II’)的化合物与式(IIIa)的化合物反应：
按照本文所述的方法，当使用化合物(IIIa)时，可能产生作为副产物的具有遗传毒性的式(X)和(XI)的化合物：
在再另一个的实施方案中，本发明还涉及用于制备式(V’)的化合物的方法：
所述方法包括使式(VII’)的化合物与还原剂反应：
在一个具体的实施方案中，本申请描述了按照方案3制备式(IV’) 的化合物的方法，其中X是I、Br、C1或F，特别是Br。
方案3：
特别地，化合物(IV’b)可以通过使化合物(IV’d)与化合物(IV’c)在催化剂(如Pd(PPh3)4，Pd(OAc)2，Pd2(dba)3，Pd(PPh3)2Cl2，PdCl2(dppf)， PdCl2(dppf).CH2Cl2，PdCl2(dppp)，特别是在PdCl2(dppf)或其CH2Cl2加合物的存在下)和碱(如Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3，KOtBu，KOAc；特别是K2CO3)的存在下反应制备而成。化合物(IV’a)可以通过在过渡金属氢化催化剂(如Pd/C)和氢气的存在下还原化合物(IV’b)制备而成。化合物(IV’)可以通过用还原剂(如LiAlH4，DIBAH或
特别是用 LiAlH4)还原化合物(IV’a)的Boc(叔丁氧基羰基)基团制备而成。
在一个具体的实施方案中，本申请公开了按照方案4制备式(VII’) 的化合物的方法。
方案4.-
具体地，使化合物(VII’c)与化合物(VII’d)在碱(如Cs2CO3)和适当的溶剂(如丙酮等)的存在下反应，之后添加在适当溶剂(如DMSO)中的乙酸铵，从而提供化合物(VII’b)。然后，将化合物(VII’b)进一步用氯化试剂(如POCl3)处理，从而提供化合物(VII’a)。使式(VII’a)的化合物与式 EtB(OH)2的硼酸衍生物在催化剂(如Pd(dppf)Cl2等)和碱(如K2CO3等)的存在下在适当的溶剂(如苯甲醚、甲苯等)中反应，进行Suzuki交叉偶联从而产生化合物(VII)。
在一个更具体的实施方案中，本发明提供式(II’)的化合物：
在一个更具体的实施方案中，本发明提供式(IV‘)的化合物：
在一个更具体的实施方案中，本发明提供式(V‘)的化合物：
本发明在有机溶剂的存在下发生，所述有机溶剂诸如醚类溶剂(例如，四氢呋喃，二异丙醚，叔丁基甲基醚或二丁醚)，经氯化的溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿)或芳香族溶剂(例如，甲苯或叔丁基苯)。具体地，用于制备式(I)的化合物的溶剂是甲苯。
反应特别是在惰性气氛下、更特别是在氩气或氮气下进行。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并 [1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法，所述方法包括形成式(I)的化合物，所述化合物通过之前提及的任意方法和条件获得。
此外，本发明包括本文所述的结晶步骤。
发现2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮以纯化合物的不同晶体结构(多晶型物) 结晶。还发现2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基- 哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮可以形成溶剂化物或水合物(假多晶型物)。特别地，发现下述溶剂形成溶剂化物：乙醇、1-丙醇、1-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，4-二烷、甲苯、苯、乙酸。
在另一方面，本发明提供以多晶型物A型和F型存在的2-(4-乙基-6- 甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮。发现A型和F型是对映异构相关的，其中F型在80℃以下更稳定。出人意料地发现F型提高药物产品的稳健性。
在另一个实施方案中，本发明提供以晶形A型或F型存在的2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮。
在一个具体的实施方案中，本发明提供以多晶型物A型存在的-(4- 乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮，其特征在于，在约10.3°、12.3°、13.3°和15.4°(±0.2°) 的衍射角2-θ具有峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。
在具体的实施方案中，A型的特征在于，XRPD衍射图包括在表2 所示的衍射角2θ的XRPD峰。
在一个具体的实施方案中，A型的特征在于图1的XRPD衍射图。
表1列出了A型的相关晶体结构数据。晶格常数、晶胞体积和计算的密度是基于低温数据。
表1：A型的单晶结构数据
表2：A型的XRPD：
＊从一次测量到另一次测量，相对强度可能变化很大
在一个具体的实施方案中，本发明提供以多晶型物F型存在的-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮，其特征在于，XRPD在约8.0°、9.1°、15.0°和23.7°(±0.2°) 的衍射角2-θ具有峰。
在具体的实施方案中，F型特征在于，XRPD衍射图包括在表4所示的衍射角2θ的XRPD峰。
在一个具体的实施方案中，F型特征在于图2的XRPD衍射图。
表3列出了F型的相关晶体结构数据。晶格常数、晶胞体积和计算的密度是基于环境温度数据。
表3：F型的单晶结构数据
表4：F型的XRPD：
*从一次测量到另一次测量，相对强度可能变化很大
分析方法
X射线粉末衍射
使用STOE STADI P衍射仪(Cu Kα射线，初级单色器，硅条带检测器，角度范围为3°至42°2-θ，约30分钟的总测量时间)以透射几何学(transmission geometry)在环境条件下记录X射线衍射图。将样品(约10至50mg)准备在聚合物薄膜之间，并且在不进行进一步的物质处理 (例如，研磨或过筛)进行分析。
单晶结构分析
对于单晶结构分析，将单晶样品安装在测角器上的kapton环中，并且在环境条件下测量。备选地，在测量过程中将晶体在氮气流中冷却。在购自Rigaku OxfordDiffraction的GEMINI R超衍射仪上收集数据。使用 1.54A波长的Cu-射线进行数据收集。数据用Rigaku Oxford Diffraction CRYSALIS软件处理。将晶体结构用标准的结晶学软件解析并改善。在该情形中，使用购自Bruker AXS(Karlsruhe)的程序ShelXTL。
本发明提供了用于制备2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9- 甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的多晶型物A型、F型、溶剂-相关的溶剂化物(假多晶型物)或水合物的方法，其中2-(4-乙基-6- 甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮在加热时溶解在溶剂或溶剂混合物中。然后将溶液冷却。当自发结晶时形成包含饱和溶液和结晶固体的悬浮液。将悬浮液过滤，任选地用相应的溶剂或溶剂混合物洗涤，并且任选地在真空中在升高的温度(具体地，但非唯一地，在50-60℃)干燥。
根据结晶步骤的溶剂包括醇或醇与其他溶剂(如酯或水)的混合物；此外，其包括环醚或直链醚、芳香族溶剂、经氯化的溶剂和极性质子溶剂。不同的多晶型形式、假多晶型形式(溶剂化物)和水合物是已知的。具体地，发现下述溶剂形成溶剂化物：乙醇、1-丙醇、1-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，4-二
烷、甲苯、苯、乙酸。
发现通过自发结晶(如上文所述)形成的溶剂化物(假多晶型物) 可以转化为F型。特别地，发现1-丁醇溶剂化物在约5℃在1-丁醇/水98/2 m/m中消化时在约2周内转化为F型。
在另一个实施方案中，本发明提供通过加入已知固体形式(多晶型物、假多晶型物)的晶种控制的结晶方法。例如，可以将2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在加热时溶解在所选的溶剂或溶剂混合物中，例如，溶解在醇中或醇与其他溶剂(如例如，酯或水)的混合物中。通过将溶液冷却，形成过饱和溶液。已知固体形式(多晶型物、假多晶型物)的晶种以干粉或在适当溶剂中的悬浮液形式加入。
在一个具体的实施方案中，本发明提供用于制备2-(4-乙基-6-甲基- 吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶 -4-酮的A型多晶型物的方法，所述方法通过从1-丁醇/水混合物，更具体是从1-丁醇/水98/2m/m混合物中晶种冷却结晶进行。在一个具体的实施方案中，本发明提供制备A型的方法，所述方法包括：
a)在高于80℃的温度、更具体地在85℃加热时，使2-(4-乙基-6- 甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮溶解在1-丁醇/水98/2m/m混合物中；
b)将溶液冷却至低于80℃，更具体地冷却至75℃，特别是冷却得到过饱和溶液；
c)A型晶种晶体以干粉或在1-丁醇中的悬浮液或在1-丁醇/水98/2 m/m混合物中的悬浮液形式加入；
d)将悬浮液进一步冷却；并且
e)任选地，过滤固体，并在升高的温度、更具体是在50-60℃进行真空干燥。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并 [1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的F 型多晶型物的方法，所述方法通过从1-丁醇/水混合物，更具体是从1-丁醇/水98/2m/m中晶种冷却结晶进行。
在具体的实施方案中，本发明提供制备F型的方法，所述方法包括：
a)在高于80℃的温度、更具体地在85℃加热时，使2-(4-乙基-6- 甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-4-酮溶解在1-丁醇/水98/2m/m混合物中；
b)将溶液冷却至低于80℃，更具体地冷却至75℃，特别是冷却得到过饱和溶液；
c)F型晶种晶体作为干粉或作为在1-丁醇/水98/2m/m混合物中的悬浮液加入；
d)将悬浮液进一步冷却；并且
e)任选地，过滤固体，并在升高的温度、更具体是在50-60℃进行真空干燥。
本发明的一个具体实施方案还涉及包含本文所述的式(I’)的化合物的固体形式和至少一种药用赋形剂的药物组合物。
本发明的具体实施方案还涉及本文所述的式(I’)的化合物的固体形式，其用作药物活性物质。
在本文中没有明确公开其合成路线的起始材料和试剂通常可从商业来源获得或者容易使用本领域技术人员公知的方法制备而得。
通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM 2000，其是用于产生IUPAC系统命名的贝尔斯坦研究所(Beilstein Institute)计算机化的系统。本文所示的化学结构使用MDL ISISTM版本2.5SP2制备。在本文的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任意空价位(openvalency)表示存在氢原子。
提供下述实施例用于进一步举例说明的目的，并且不旨在限制所要求的发明的范围。
实施例1：4-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-3-甲基吡啶-2-胺(14.8kg，79.1mol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(24.5kg，79.1mol) 和碳酸钾(33.0kg，238.5mol)悬浮在水(1101)和乙腈(3601)中，并且将悬浮液加热至70℃。添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.3kg， 4.8mol)，并将反应混合物在70℃搅拌＞1小时。将反应混合物冷却至室温，在该温度搅拌1.5小时，并通过活性炭过滤器过滤。将过滤器用水和乙腈(3∶7)的混合物洗涤。将滤出液通过真空蒸馏浓缩，从而去除所有的乙腈。冷却至室温后，添加二氯甲烷(160l)和水(100l)。将各相搅拌、分离并用水洗涤有机相。将水相用相同份数的二氯甲烷萃取。将合并的有机相浓缩至60l的体积，并且将溶剂交换为等体积的乙醇。将得到的悬浮液冷却至-5℃，在该温度下搅拌至少一小时并过滤。将沉淀物用冷却至-12 至-20℃的乙醇洗涤。将固体在真空中在70℃干燥，得到作为灰白色固体的4-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(16.9 kg，74％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：7.86(s，1H)，7.35(s，1H)，5.93(sbr， 1H)，5.73(s，2H)，3.94(sbr，2H)，3.50(sbr，2H)，2.38(sbr，2H)，2.04 (s，3H)，1.42(s，9H)；MS(ISP)：m/e＝290.19(M+H+)。
实施例2：4-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在高压釜中，将4-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(136g，470.0mmol)和Pd-催化剂(Pd/C 10％，Noblyst P1070，E101 NE/W)(13.6g)悬浮在THF(930g)中。将反应混合物在40℃和11巴(10 巴过压)氢气下氢化24小时。将反应混合物冷却至20℃并过滤。将高压釜和过滤器用THF(533g)漂洗，并将滤出液在常压下部分浓缩。添加THF (356g)并将溶液再次浓缩。将溶液用THF(381g)稀释，从而以定量收率得到作为在THF中约17％的溶液形式的4-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯，其具有99.1％的纯度。
实施例3：3-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-2-胺
将LiAlH4在THF中的溶液(4.6％，151.8g，180.0mmol)温热至55℃。在55℃在1小时的期间内向该溶液中添加4-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯在THF中的10.8％的溶液(243.4g溶液，含有26.2g， 90.0mmol 4-(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯)。将反应混合物在55℃搅拌3小时，然后冷却至0-5℃。在0-5℃在30分钟内添加THF/ 水混合物(53.0g THF和6.8g水)，然后在8-15℃在30分钟内添加4.2％ NaOH(28.6g)。将悬浮液温热至室温，搅拌30分钟并过滤。将滤饼用THF (142.2g)洗涤。将滤出液在真空中部分浓缩。在真空中继续蒸馏，并且通过同时加入庚烷(114g)保持体积恒定。将悬浮液温热至75℃并且搅拌10 分钟。然后，将反应混合物在7小时内冷却至室温并在室温搅拌过夜。将固体过滤，用庚烷(24.0g)洗涤并在真空中在50℃干燥，从而得到作为无色固体的3-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-2-胺(16.0g，86.2％的收率)，其具有99.0％的纯度。
实施例4：4-羟基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将1-氯丙烷-2-酮(10.5kg，113mol)在室温下(放热)缓慢添加到1H- 吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(20kg，94.2mol)和碳酸铯(30.7kg，94.2mol)在丙酮(2001)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌1.5小时，过滤，并将沉淀物用丙酮洗涤。在60℃将丙酮从滤出液中蒸发掉，从而得到60-90l的体积，添加DMSO(851)并且继续蒸馏直到完全去除丙酮。在室温添加乙酸铵(14.5kg，188mol)。将反应混合物在80℃搅拌18小时，冷却至60℃，并缓慢添加水(2901)。将悬浮液在0-5℃搅拌2小时。将沉淀物过滤，用水洗涤，并在高真空下在70℃干燥，得到作为米黄色晶体的4-羟基-6- 甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(16.8kg，80.6％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：11.51(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32(s，1H)， 4.33(q，2H)，2.14(s，3H)，1.32(t，3H)；MS(ISP)：m/e＝222.09(M+H+)。
实施例5：4-氯-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
在室温下，将N，N-二甲基-对-甲苯胺(20.5kg，152mol)添加到4-羟基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(16.8kg，75.9mol)在甲苯(1701) 中的悬浮液中。将反应混合物加热至100℃，添加磷酰氯(23.3kg，152mol) 并在该温度下继续搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温并且在室温(rt) 搅拌超过一小时。过滤掉沉淀物，用甲苯洗涤，并在高真空下在50℃干燥，得到作为灰白色晶体的4-氯-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(15.9kg，85.6％)。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.81(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)， 4.38(q，2H)，2.46(s，3H)，1.35(t，3H)；MS(ISP)：m/e＝240.05和242.05 (M+H+)。
实施例6：4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将4-氯-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(24.0g，100.0mmol)、乙基硼酸(13.3g，180.0mmol)和碳酸钾(41.5g，300.0mmol)在苯甲醚(179 g)中的悬浮液加热至95℃。在45分钟内向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2 (293mg，0.40mmol)在二氯甲烷(34.4g)中的溶液，并将反应混合物在 95-100℃再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至50℃，并且在45-50℃向反应混合物中加入乙酸乙酯(162g)、水(144g)和25％氢氧化铵水溶液 (6.5g)。将两相混合物通过装载有Dicalite(8.5g)和反应容器的过滤器过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(9.0g)洗涤。将滤出液层在45-50℃分离。去除水相，并向有机相中加入水(48.0g)。将两相混合物搅拌5分钟，并且分离各层。将水相去除，并且将有机相在真空中部分浓缩。将残余物在 90-65℃用乙醇(75.8g)稀释。将溶液在3小时内冷却至0℃，并将得到的悬浮液在0℃搅拌30分钟。将固体过滤，用冷乙醇(42.0g)洗涤，并在真空中在20℃干燥，从而得到作为浅黄色固体的4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(19.5g，83.4％的收率)，其具有99.8％的纯度。
实施例7：4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
将4-氯-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(24.0g，100.0mmol)、乙基硼酸(9.61g，130.0mmol)、碳酸钾(30.4g，220.0mmol)和Pd(dppf)Cl2 (293mg，0.40mmol)在甲苯(232g)中的悬浮液在2小时内加热至95℃，并在95℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至70-80℃，并且在80-50℃向反应混合物中添加水(144g)和25％氢化化铵水溶液(6.5g)。将两相混合物在50℃搅拌30分钟，然后分离各层。去除水相，并向有机相中加入水(49.4g)。将两相混合物在50℃搅拌20分钟，并且通过装载有Dicalite (8.5g)的过滤器过滤。将反应容器和过滤器用甲苯(30.0g)漂洗。将各层分离，并去除水相。将有机相在真空中浓缩，并将残余物在90-65℃用乙醇(105g)稀释。将溶液在7小时内冷却至-10℃，并将得到的悬浮液在-10℃搅拌2小时。将固体过滤，用冷乙醇(55.2g)洗涤，并在真空中在45-50℃干燥，从而得到作为浅黄色固体的4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a] 吡嗪-2-甲酸乙酯(21.3g，91.0％的收率)，其具有100％的纯度。
实施例8：4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛
将
在甲苯(34.0g，119.6mmol)中的71％溶液用TBME(199g) 稀释，并冷却至-7至-10℃。然后，在-5至-8℃在30分钟的时间内添加1-甲基-哌嗪(12.8g，128.0mmol)在TBME(74.3g)中的溶液，并且将反应混合物温热至20℃。
在第二反应器中，将4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯 (18.7g，80.0mmol)悬浮在TBME(92.1g)中，并将悬浮液冷却至-7至 -5℃。在-5至-8℃在1小时内向该悬浮液中加入上述制备的改性的
(321g)的溶液，并且将反应混合物在5-7℃搅拌5小时。如果转化不合乎要求，可以添加更多的
将反应混合物冷却至-5℃，并在-5至5℃缓慢添加柠檬酸(87.6g)、水(78.6g)和28％NaOH(150.2g) 的冷却混合物。将两相混合物温热至50℃，并且分离各相。去除水相，并且向有机相中加入柠檬酸(8.0g)在水(50.0g)中的溶液。将两相混合物在 50℃搅拌5分钟，然后分离各相。去除水层，并且将有机相在真空中部分浓缩。在真空中继续蒸馏，并且通过同时添加THF(178g)而保持体积恒定。在真空中继续缓慢进行蒸馏，并通过同时添加水(190g)而保持体积恒定。溶剂交换后，将悬浮液冷却至50℃，并且添加8％NaHCO3(85.0g)。将悬浮液在2小时内冷却至20℃，并且在20℃再搅拌一小时。将固体过滤，用水(190g)洗涤并在真空中在40℃干燥，从而得到作为浅黄色固体的4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛(13.4g，88.0％的收率)，其具有99.9％的纯度。
实施例9：(E)-1-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-N-[3-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)-2-吡啶基]甲亚胺
将4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛(9.46g，50.0mmol)和3- 甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-2-胺(10.3g，50.0mmol)在甲苯(86.5g)中的悬浮液温热至112℃。在常压下将甲苯从得到的溶液中蒸馏掉，并且通过同时添加新鲜甲苯(86.5g)而保持体积恒定。将溶液在回流下再加热8 小时。然后，将反应混合物在2小时内冷却至20℃，并按原样用于制备 2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
实施例10：(E)-1-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-N-[3-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)-2-吡啶基]甲亚胺
将4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛(60g，317mmol)和3-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-2-胺(65.1g，317mmo1)在甲苯(519g)中的悬浮液加热至回流。在常压下在2小时内从得到的溶液中蒸馏掉水/甲苯的共沸混合物，并且通过同时添加新鲜甲苯(104g)而保持体积恒定。将溶液用脱水器加热回流另外14小时。然后，将反应混合物在减压下在60℃蒸发，从而得到(E)-1-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-N-[3-甲基 -5-(1-甲基-4-哌啶基)-2-吡啶基]甲亚胺(120.6g；GC纯度：97.60％；定量收率)。
实施例11：2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将(E)-1-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-N-[3-甲基-5-(1-甲基 -4-哌啶基)-2-吡啶基]甲亚胺(20.0g(53.0mmoD；如实施例10所述得到的) 用甲苯(121g)稀释，并冷却至-10℃。在-10℃添加三乙胺(76.3g，750 mmol)，然后在-10℃在1小时内添加甲氧基乙酰氯(11.2g，100mmol) 在甲苯(38.9g)中的溶液。将反应混合物在4小时内温热至80-85℃并在 80-85℃搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却至70-75℃，并且在真空中部分浓缩。在70-75℃向反应混合物中加入水(50.0g)，并且分离各相。去除水相，并且在70-75℃向有机相中加入水(50.0g)。将两相混合物搅拌10分钟，并且分离各相。去除水相，并且在70-75℃向有机相中加入水(50.0g)。将两相混合物搅拌10分钟，并且在70-75℃分离各相。去除水相。将有机相用甲苯(160g)稀释并在真空中部分浓缩。然后将反应混合物加热回流，并将容器壁上的固体溶解。将溶液在5小时内冷却至-12℃。过滤固体，用甲苯(69.2g)洗涤并在真空中在60℃干燥，从而得到作为浅黄色固体的2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-4- 哌啶基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(13.6g，61.5％的收率)，其具有100％的纯度。
实施例12：2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基 -4-哌啶基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将粗产品(E)-1-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-N-[3-甲基 -5-(1-甲基-4-哌啶基)-2-吡啶基]甲亚胺(59.5g，158mmol)和二-异丙基- 乙胺(68.6g，531mmol)在二氯甲烷(576g)中的溶液添加到含有氯化锌 (4.31g，31.6mmol)的干燥反应容器中。将黄色悬浮液冷却至0-5℃，并且在50分钟内添加氯乙酰氯(30g，265mmol)在二氯甲烷(133g)中的溶液。在室温搅拌3小时后，在室温依次添加二-异丙基-乙胺(6.94g，53.7 mmol)和氯乙酰氯(3.03g，26.9mmol)。再搅拌30分钟后，在室温再次依次添加二-异丙基-乙胺(6.94g，53.7mmol)和氯乙酰氯(3.03g，26.9mmol)。再搅拌30分钟后，将反应混合物倒入HCl水溶液0.5M(957mL，478mmol) 中，添加二氯甲烷(479g)，并通过添加25％HCl水溶液(22.4g，154mmol) 而使水相的pH为1-1.5。在剧烈搅拌后，分离各相。水相用两份二氯甲烷(每份为197g)洗涤。向水相中加入甲苯(1.03kg)和水(89.7g)。通过在剧烈搅拌下在30分钟内添加28％氢氧化钠水溶液(约250mL)使pH为＝＞ 12。将两相混合物加热至65℃，由此溶解大部分固体。将各相分离，并将有机相在65℃用两份水(每份598g)洗涤。将有机相用甲苯(259g)稀释，并且将残留的二氯甲烷和水在减压下在60-70℃蒸馏掉。然后，添加活性炭(3.29g)，将悬浮液在65℃搅拌15分钟，并在该温度过滤。将滤出液在减压下在60-70℃浓缩至550mL的体积。将悬浮液加热至 98℃，然后在16小时内冷却至-5-0℃，并在该温度再搅拌3小时。过滤掉沉淀物，用冷甲苯(69.2g)洗涤，并在真空中在50℃干燥，从而得到作为浅米黄色固体的2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基 -7-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(52.3g，HPLC纯度：99.4％， 79.4％的收率)。
实施例13：2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在0℃、在10分钟内向粗产品(E)-1-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-N-[3-甲基-5-(1-甲基-4-哌啶基)-2-吡啶基]甲亚胺(4.41g，11.7 mmol)、二-异丙基-乙胺(4.33g，32.8mmol)和氯化锌(319mg，2.34mmol) 在二氯甲烷(58.4g)中的反应混合物中，加入氯乙酰氯(1.85g，16.4mmol) 在二氯甲烷(23.4g)中的溶液。在室温搅拌1.5小时后，将反应混合物倒入水(200mL)中，通过添加HCl水溶液1M(42.3g，35.3mmol)将pH调节至1，并且用二氯甲烷(150mL)萃取水相。通过添加32％氢氧化钠水溶液 (9.45g，75.6mmol)使水相的pH为14。将水相用两份二氯甲烷(每份为 100mL)萃取。将合并的有机层干燥、蒸发并在高真空下干燥，从而得到4.71g黄色固体。将该固体从正丙醇(22.1mL)和乙酸正丙酯(17.6mL) 中结晶，从而得到作为灰白色晶体的2-(4-乙基-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡嗪 -2-基)-9-甲基-7-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(3.15g，HPLC 纯度：98.6％，64.6％的收率)。
实施例14a：制备A型晶体(自发结晶)
将2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(1.0g，2.4mmol；测定98.5％-m/m)在加热时溶解在乙醇/水80/20m/m的混合物(12.5g)中至完全溶解。将澄清的精滤液通过自然冷却而被冷却至环境温度，此时发生自发结晶。
通过过滤得到固体，并在真空中在60℃干燥16小时，从而得到0.75 g的A型(75％的收率)。
实施例14b：制备A型晶体(自发结晶)
将2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(103.5g，248mmol)在加热回流时溶解在 1-丙醇(560g)和乙酸正丙酯(463g)中。将澄清的橙色至红色的溶液冷却至 60℃的内部温度，此时在大约82℃的内部温度发生自发结晶。将悬浮液在60℃搅拌1小时，冷却至环境温度，并且在环境温度搅拌过夜。将悬浮液过滤并用1-丙醇(40.0g)和乙酸正丙酯(89.0g)的混合物洗涤。将滤饼在真空下在60℃干燥，得到89.2g作为橙色晶体的A型(86％的收率)。
实施例15：制备F型晶体(自发结晶)
在加热至高于80℃时，将2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡嗪-2- 基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.05g；0.1 mmol；测定约为98.7％-m/m，纯度约为99.7％-a/a)溶解在甲苯(0.4-0.7mL) 中。将溶液冷却至5℃，同时发生自发结晶。将悬浮液过滤，并将湿滤饼在真空中在22℃干燥过夜，得到F型。
实施例16：制备F型晶体(有晶种的)
在加热至85℃的内部温度时，将2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡嗪 -2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(20g；48.0 mmol)溶解在1-丁醇/水98∶2m/m(180g)中。将澄清的浅黄色溶液冷却至75℃的内部温度，然后添加悬浮在1-丁醇/水98∶2m/m(2g)中的2-(4-乙基-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-9-甲基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮F形晶种(0.4g；1.0mmol)的悬浮液。将悬浮液在75℃的内部温度再搅拌30分钟，然后以0.1℃/min的冷却速率冷却至0℃。在 0℃的内部温度，将悬浮液在过滤之前再搅拌5小时。过滤后，将滤饼用1-丁醇/水98∶2m/m(20g)漂洗，并在真空中在50℃干燥3天，得到17.68 g纯度为99.9％(HPLC)的F型(收率：88％)。
Claims (17)
1.一种用于制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应：
其中
R1是氢，C1-7-烷基，或C3-8-环烷基；
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；
R3是氢或C1-7-烷基；
R4是C1-7-烷氧基；
A是
R5至R8各自独立地选自氢和C1-3-烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括制备式(II)的化合物：
所述制备包括使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应：
其中
R1是氢，C1-7-烷基，或C3-8-环烷基；
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；
R3是氢或C1-7-烷基；
A是
R5至R8各自独立地选自氢和C1-3-烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括制备式(V)的化合物：
所述制备包括使式(VII)的化合物与还原剂反应：
其中
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；
R3是氢或C1-7-烷基。
4.式(II)的化合物：
其中
R1是氢，C1-7-烷基，或C3-8-环烷基；
R2是氢，卤代，C1-7-烷基，C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；
R3是氢或C1-7-烷基；
A是
R5至R8各自独立地选自氢和C1-3-烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R4是甲氧基。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述还原剂是受阻有机硼烷、有机-氢化铝或无机-氢化铝。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述还原剂是二-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1是甲基。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R2是乙基。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R3是甲基。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中
A是
R5、R6、R7和R8是氢。
12.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是式(II′)的化合物：
13.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是甲基。
14.根据权利要求4所述的化合物，其中R2是乙基。
15.根据权利要求4所述的化合物，其中R3是甲基。
16.根据权利要求4所述的化合物，其中R5至R8是氢。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R5至R8是氢。
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