JP2019514926A - 2−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの調製のためのプロセス - Google Patents
2−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの調製のためのプロセス Download PDFInfo
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- IQPYSRCKURBKHS-UHFFFAOYSA-N CCc1nc(C)c[n]2nc(C=O)cc12 Chemical compound CCc1nc(C)c[n]2nc(C=O)cc12 IQPYSRCKURBKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
の化合物の調製のためのプロセスを提供し、
この調製は、式(II):
の化合物を、式(III):
(式中、
R1は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R1は、メチルであり;
R2は、水素、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R2は、エチルであり;
R3は、水素又はC1−7−アルキルであり、特に、R3は、メチルであり;
R4は、C1−7−アルコキシ(特に、メトキシ)であり;
Aは、
であり;
R5〜R8は、それぞれ独立して、水素及びC1−3−アルキルから選択され、特に、R5〜R8は、水素である)
の化合物と反応させることを含む。
の化合物の調製のためのプロセスに関し、
この調製は、式(IV)
の化合物を、式(V)
(式中、
R1は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R1は、メチルであり;
R2は、水素、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R2は、エチルであり;
R3は、水素又はC1−7−アルキルであり、特に、R3は、メチルであり;
Aは、
であり;
R5〜R8は、それぞれ独立して、水素及びC1−3−アルキルから選択され、特に、R5〜R8は、水素である)
の化合物と反応させることを含む。
の化合物の調製のためのプロセスに関し、
この調製は、式(VII)
(式中、R2及びR3は、既に定義したとおりであり、そして、Raは、C1−7−アルキル、特に、メチル又はエチルである)
の化合物を、還元剤と反応させることを含む。特に、該プロセスは、続いて、水中における結晶化工程を行う。
a)式(IV)
の化合物を、式(V)
の化合物と反応させて、式(II):
の化合物を得、
b)式(II)
の化合物を、式(III):
の化合物と反応させることを含む、
式(I):
の化合物
(これらの式中、
R1は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R1は、メチルであり;
R2は、水素、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R2は、エチルであり;
R3は、水素又はC1−7−アルキルであり、特に、R3は、メチルであり;
R4は、C1−7−アルコキシ(特に、メトキシ)であり;
Aは、
であり;
R5〜R8は、それぞれ独立して、水素及びC1−3−アルキルから選択され、特に、R5〜R8は、水素である)
の調製のためのプロセスを提供する。
(式中、
R1は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R1は、メチルであり;
R2は、水素、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R2は、エチルであり;
R3は、水素又はC1−7−アルキルであり、特に、R3は、メチルであり;
Aは、
であり;
R5〜R8は、それぞれ独立して、水素及びC1−3−アルキルから選択され、特に、R5〜R8は、水素である)
の化合物を提供する。
(式中、
R1は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R1は、メチルであり;
Aは、
であり;
R5〜R8は、それぞれ独立して、水素及びC1−3−アルキルから選択され、特に、R5〜R8は、水素である)
の化合物を提供する。
(式中、
R2は、水素、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R2は、エチルであり;
R3は、水素又はC1−7−アルキルであり、特に、R3は、メチルである)
の化合物を提供する。
の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、
a)式(IV’)
の化合物を、式(V’)
の化合物と反応させて、式(II’):
の化合物を得、
b)該式(II’)の化合物を式(IIIb):
の化合物と反応させることを含む、プロセスを提供する。
X線回折パターンは、STOE STADI P回折計(Cu Kα線、一次モノクロメータ、シリコンストリップ検出器、角度範囲3°〜42° 2θ、合計測定時間 およそ30分間)を用いて透過幾何学における周囲条件で記録する。サンプル(およそ10〜50mg)をポリマー薄膜間で調製し、そして、物質を更に加工(例えば、粉砕又は篩い分け)することなく分析する。
単結晶構造分析のために、ゴニオメータ上のカプトンループに単結晶サンプルを載せ、そして、周囲条件で測定する。或いは、測定中に結晶を窒素流中で冷却する。Rigaku Oxford Diffraction製のGEMINI R Ultra回折計にデータを収集した。データを収集するために、波長1.54ÅのCu線を使用した。Rigaku Oxford Diffraction CRYSALISソフトウェアでデータを処理した。標準的な結晶学的ソフトウェアを使用して結晶構造を解明し、そして、精密化した。この場合、Bruker AXS(Karlsruhe)製のプログラムShelXTLを使用した。
a)2−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを、80℃超(より詳細には、85℃)の温度で加熱のうえ、1−ブタノール/水 98/2 m/m混合物中に溶解させることと;
b)80℃未満(より詳細には、75℃)に溶液を冷却して、詳細には、過飽和溶液を得ることと;
c)A形の種結晶を乾燥粉末として、又は1−ブタノール中の懸濁液として若しくは1−ブタノール/水 98/2 m/m混合物中の懸濁液としてのいずれかで添加することと;
d)懸濁液を更に冷却することと;
e)場合により、固形物を濾過し、そして、高温(より詳細には、50〜60℃)で減圧乾燥させることと
を含む、プロセスを提供する。
a)2−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを、80℃超(より詳細には、85℃)の温度で加熱のうえ、1−ブタノール/水 98/2 m/m混合物中に溶解させることと;
b)80℃未満(より詳細には、75℃)に溶液を冷却して、詳細には、過飽和溶液を得ることと;
c)F形の種結晶を乾燥粉末として、又は1−ブタノール/水 98/2 m/m混合物中の懸濁液として添加することと;
d)懸濁液を更に冷却することと;
e)場合により、固形物を濾過し、そして、高温(より詳細には、50〜60℃)で減圧乾燥させることと
を含む、プロセスを提供する。
5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−アミン(14.8kg、79.1mol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(24.5kg、79.1mol)及び炭酸カリウム(33.0kg、238.5mol)を水(110L)及びアセトニトリル(360L)中に懸濁させ、そして、懸濁液を70℃まで加熱する。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.3kg、4.8mol)を添加し、そして、反応混合物を70℃で>1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、この温度で1.5時間撹拌し、そして、木炭フィルタに通して濾過した。水とアセトニトリルとの混合物(3:7)でフィルタを洗浄した。減圧下で蒸留によって濾液を濃縮して、アセトニトリルを全て除去した。室温まで冷却した後、ジクロロメタン(160L)及び水(100L)を添加した。相を撹拌し、分離し、そして、有機相を水で洗浄した。同じ分量のジクロロメタンで水相を抽出した。合わせた有機相を容量 60Lまで濃縮し、そして、溶媒を一定容量のエタノールと交換した。得られた懸濁液を−5℃まで冷却し、この温度で少なくとも1時間撹拌し、そして、濾別した。−12〜−20℃まで冷却したエタノールで沈殿物を洗浄した。固形物を減圧下、70℃で乾燥して、オフホワイト色の固形物として4−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(16.9kg、74%)を得た。
4−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(136g、470.0mmol)及びPd触媒(10% Pd/C、Noblyst P1070、E101 NE/W)(13.6g)をオートクレーブ内でTHF(930g)中に懸濁させた。反応混合物を40℃及び11bar(10bar過圧)水素で24時間水素化した。反応混合物を20℃まで冷却し、そして、濾過した。オートクレーブ及びフィルタをTHF(533g)ですすぎ、そして、濾液を常圧下で部分的に濃縮した。THF(356g)を添加し、そして、溶液を再度濃縮した。溶液をTHF(381g)で希釈して、定量的収率で約17%、THF中溶液として4−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(純度99.1%を有する)を得た。
LiAlH4のTHF中溶液(4.6%、151.8g、180.0mmol)を55℃まで加温した。この溶液に、4−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの10.8% THF中溶液(4−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 26.2g、90.0mmolを含有する溶液 243.4g)を55℃で1時間かけて添加した。反応混合物を55℃で3時間撹拌し、次いで、0〜5℃まで冷却した。THF/水混合物(THF 53.0g及び水 6.8g)を0〜5℃で30分間以内に添加し、続いて、4.2% NaOH(28.6g)を8〜15℃で30分間以内に添加した。懸濁液を室温まで加温し、30分間撹拌し、そして、濾過した。フィルタケーキをTHF(142.2g)で洗浄した。濾液を減圧において部分的に濃縮した。減圧において蒸留を継続し、そして、ヘプタン(114g)を同時に添加することによって容量を一定に保った。懸濁液を75℃に加温し、そして、10分間撹拌した。次いで、反応混合物を7時間以内に室温まで冷却し、そして、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、ヘプタン(24.0g)で洗浄し、そして、減圧において50℃で乾燥して、純度99.0%を有する無色の固形物として3−メチル−5−(1−メチル−4−ピペリジル)ピリジン−2−アミン(16.0g、収率86.2%)を得た。
1H−ピラゾール−3,5−ジカルボン酸ジエチル(20kg、94.2mol)及び炭酸セシウム(30.7kg、94.2mol)のアセトン(200L)中懸濁液に、1−クロロプロパン−2−オン(10.5kg、113mol)を室温でゆっくり添加した(発熱)。反応混合物を1.5時間撹拌し、濾過し、そして、沈殿物をアセトンで洗浄した。アセトンを60℃で濾液から留去して、60〜90Lの容量を得、DMSO(85L)を添加し、そして、アセトンが完全に除去されるまで蒸留を継続した。酢酸アンモニウム(14.5kg、188mol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、60℃まで冷却し、そして、水(290L)をゆっくり添加した。懸濁液を0〜5℃で2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして、強い減圧下、70℃で乾燥して、ベージュ色の結晶として4−ヒドロキシ−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸エチル(16.8kg、80.6%)を得た。
室温で4−ヒドロキシ−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸エチル(16.8kg、75.9mol)のトルエン(170L)中懸濁液に、N,N−ジメチル−p−トルイジン(20.5kg、152mol)を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、オキシ塩化リン(23.3kg、152mol)を添加し、そして、この温度における撹拌を22時間続行した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、室温で1時間超撹拌した。沈殿物を濾別し、トルエンで洗浄し、そして、強い減圧下、50℃で乾燥して、オフホワイト色の結晶として4−クロロ−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸エチル(15.9kg、85.6%)を得た。
4−クロロ−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸エチル(24.0g、100.0mmol)、エチルボロン酸(13.3g、180.0mmol)及び炭酸カリウム(41.5g、300.0mmol)のアニソール(179g)中懸濁液を95℃まで加熱した。45分間以内にPd(dppf)Cl2(293mg、0.40mmol)のジクロロメタン(34.4g)中溶液を反応混合物に添加し、そして、反応混合物を95〜100℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を50℃まで冷却し、そして、酢酸エチル(162g)、水(144g)及び25% 水酸化アンモニウム水溶液(6.5g)を45〜50℃で反応混合物に添加した。二相混合物を、Dicalite(8.5g)をロードしたフィルタを介して濾過し、そして、反応容器及びフィルタケーキを酢酸エチル(9.0g)で洗浄した。濾液の層を45〜50℃で分離した。水相を除去し、そして、水(48.0g)を有機相に添加した。二相混合物を5分間撹拌し、そして、層を分離した。水相を除去し、そして、有機相を減圧において部分的に濃縮した。残渣を90〜65℃においてエタノール(75.8g)で希釈した。溶液を3時間以内に0℃まで冷却し、そして、得られた懸濁液を0℃で30分間撹拌した。固形物を濾過し、冷エタノール(42.0g)で洗浄し、そして、減圧において20℃で乾燥して、純度99.8%を有する淡黄色の固形物として4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸エチル(19.5g、収率83.4%)を得た。
4−クロロ−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸エチル(24.0g、100.0mmol)、エチルボロン酸(9.61g、130.0mmol)、炭酸カリウム(30.4g、220.0mmol)及びPd(dppf)Cl2(293mg、0.40mmol)のトルエン(232g)中懸濁液を2時間以内に95℃まで加熱し、そして、95℃で3時間撹拌した。反応混合物を70〜80℃まで冷却し、そして、水(144g)及び25% 水酸化アンモニウム水溶液(6.5g)を、80〜50℃で反応混合物に添加した。二相混合物を50℃で30分間撹拌し、続いて、層を分離した。有機相を除去し、そして、水(49.4g)を有機相に添加した。二相混合物を50℃で20分間撹拌し、そして、Dicalite(8.5g)をロードしたフィルタを介して濾過した。反応容器及びフィルタをトルエン(30.0g)ですすいだ。層を分離し、そして、水相を除去した。有機相を減圧において濃縮し、そして、残渣を90〜65℃においてエタノール(105g)で希釈した。溶液を7時間以内に−10℃まで冷却し、そして、得られた懸濁液を−10℃で2時間撹拌した。固形物を濾過し、冷エタノール(55.2g)で洗浄し、そして、減圧において45〜50℃で乾燥して、純度100%を有する淡黄色の固形物として4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸エチル(21.3g、収率91.0%)を得た。
Red-Al(登録商標)の71% トルエン(34.0g、119.6mmol)中溶液をTBME(199g)で希釈し、そして、−7〜−10℃まで冷却した。続いて、1−メチル−ピペラジン(12.8g、128.0mmol)のTBME(74.3g)中溶液を−5〜−8℃で30分間かけて添加し、そして、反応混合物を20℃まで加温した。
4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルバルデヒド(9.46g、50.0mmol)及び3−メチル−5−(1−メチル−4−ピペリジル)ピリジン−2−アミン(10.3g、50.0mmol)のトルエン(86.5g)中懸濁液を112℃まで加温した。得られた溶液から、常圧でトルエンを蒸留し、そして、新たなトルエン(86.5g)を同時に添加することによって容量を一定に保った。還流下で更に8時間溶液を加熱した。続いて、反応混合物を2時間以内に20℃まで冷却し、そして、2−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチル−4−ピペリジル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを調製するためにそのまま使用した。
4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルバルデヒド(60g、317mmol)及び3−メチル−5−(1−メチル−4−ピペリジル)ピリジン−2−アミン(65.1g、317mmol)のトルエン(519g)懸濁液を加熱還流した。得られた溶液から、共沸混合物である水/トルエンを常圧で2時間以内に留去し、そして、新たなトルエン(104g)を同時に添加することによって容量を一定に保った。還流下で更に14時間、ウォータートラップを使用して溶液を加熱した。続いて、反応混合物を減圧下、60℃でエバポレートして、(E)−1−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−N−[3−メチル−5−(1−メチル−4−ピペリジル)−2−ピリジル]メタンイミン(120.6g;GC純度:97.60%;定量的収率)を得た。
(E)−1−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−N−[3−メチル−5−(1−メチル−4−ピペリジル)−2−ピリジル]メタンイミン(20.0g(53.0mmol);実施例10に記載のとおり得られた)をトルエン(121g)で希釈し、そして、−10℃まで冷却した。トリエチルアミン(76.3g、750mmol)を−10℃で添加し、続いて、メトキシアセチルクロリド(11.2g、100mmol)のトルエン(38.9g)中溶液を−10℃で1時間以内に添加した。反応混合物を4時間以内に80〜85℃まで加温し、そして、80〜85℃で3時間撹拌した。続いて、反応混合物を70〜75℃まで冷却し、そして、減圧において部分的に濃縮した。水(50.0g)を70〜75℃で反応混合物に添加し、そして、相を分離した。水相を除去し、そして、水(50.0g)を70〜75℃で有機相に添加した。二相混合物を10分間撹拌し、そして、相を分離した。水相を除去し、そして、水(50.0g)を70〜75℃で有機相に添加した。二相混合物を10分間撹拌し、そして、70〜75℃で相を分離した。水相を除去した。有機相をトルエン(160g)で希釈し、そして、減圧において部分的に濃縮した。続いて、反応混合物を加熱還流し、そして、容器の壁上の固形物を溶解させた。溶液を5時間以内に−12℃まで冷却した。固形物を濾過し、トルエン(69.2g)で洗浄し、減圧において60℃で乾燥して、純度100%を有する淡黄色の固形物として2−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチル−4−ピペリジル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(13.6g、収率61.5%)を得た。
粗製の(E)−1−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−N−[3−メチル−5−(1−メチル−4−ピペリジル)−2−ピリジル]メタンイミン(59.5g、158mmol)及びジ−イソプロピル−エチルアミン(68.6g、531mmol)のジクロロメタン(576g)中溶液を、塩化亜鉛(4.31g、31.6mmol)を含有する乾燥反応容器に添加した。黄色の懸濁液を0〜5℃まで冷却し、そして、塩化クロロアセチル(30g、265mmol)のジクロロメタン(133g)中溶液を50分間以内に添加した。室温で3時間撹拌した後、ジ−イソプロピル−エチルアミン(6.94g、53.7mmol)及び塩化クロロアセチル(3.03g、26.9mmol)を室温で続けて添加した。更に30分間撹拌した後、ジ−イソプロピル−エチルアミン(6.94g、53.7mmol)及び塩化クロロアセチル(3.03g、26.9mmol)を室温で続けて再度添加した。更に30分間撹拌した後、反応混合物を0.5M HCl水溶液(957mL、478mmol)に注ぎ、ジクロロメタン(479g)を添加し、そして、25% HCl水溶液(22.4g、154mmol)を添加することによって水相のpHを1〜1.5にした。激しく撹拌した後、相を分離した。水相を2回分のジクロロメタン(各197g)で洗浄した。トルエン(1.03kg)及び水(89.7g)を水相に添加した。激しい撹拌下で30分間以内に28% 水酸化ナトリウム水溶液(約250mL)を添加することによって、pHを12以上(>=12)にした。二相混合物を65℃まで加熱し、それによって、大部分の固形物が溶解した。相を分離し、そして、有機相を65℃において2回分の水(各598g)で洗浄した。有機相をトルエン(259g)で希釈し、そして、残留ジクロロメタン及び水を減圧下、60〜70℃で留去した。続いて、活性炭(3.29g)を添加し、懸濁液を65℃で15分間撹拌し、そして、この温度で濾過した。減圧下、60〜70℃で濾液を容量 550mLに濃縮した。懸濁液を98℃まで加熱し、次いで、16時間以内に−5〜0℃まで冷却し、そして、この温度で更に3時間撹拌した。沈殿物を濾別し、冷トルエン(69.2g)で洗浄し、そして、減圧において50℃で乾燥して、薄ベージュ色の固形物として2−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチル−4−ピペリジル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(52.3g、HPLC純度:99.4%、収率79.4%)を得た。
粗製の(E)−1−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−N−[3−メチル−5−(1−メチル−4−ピペリジル)−2−ピリジル]メタンイミン(4.41g、11.7mmol)、ジ−イソプロピル−エチルアミン(4.33g、32.8mmol)及び塩化亜鉛(319mg、2.34mmol)のジクロロメタン(58.4g)中の反応混合物に、10分間以内に、塩化クロロアセチル(1.85g、16.4mmol)のジクロロメタン(23.4g)中溶液を0℃で添加した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を水(200mL)に注ぎ、1M HCl水溶液(42.3g、35.3mmol)を添加することによってpHを1に調整し、そして、水相をジクロロメタン(150mL)で抽出した。32% 水酸化ナトリウム水溶液(9.45g、75.6mmol)を添加することによって水相のpHを14にした。水相を2回分のジクロロメタン(各100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、エバポレートし、そして、強い減圧下で乾燥して、黄色の固形物 4.71gを得た。この固形物をn−プロパノール(22.1mL)及び酢酸n−プロピル(17.6mL)から結晶化させて、オフホワイト色の結晶として2−(4−エチル−6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチル−4−ピペリジル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(3.15g、HPLC純度:98.6%、収率64.6%)を得た。
2−(4−エチル−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.0g、2.4mmol;アッセイ 98.5%-m/m)を、加熱のうえエタノール/水 80/20 m/mの混合物(12.5g)中に溶解させて、完全に溶解させた。完全に濾過された(polish-filtered)透明な溶液を自然冷却によって周囲温度まで冷却し、その際、自発的結晶化が生じた。
2−(4−エチル−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(103.5g、248mmol)を、加熱還流のうえ1−プロパノール(560g)及び酢酸n−プロピル(463g)中に溶解させた。透明な橙色〜赤色の溶液を内部温度60℃まで冷却し、その際、内部温度およそ82℃で自発的結晶化が生じた。懸濁液を60℃で1時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして、周囲温度で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、そして、1−プロパノール(40.0g)及び酢酸n−プロピル(89.0g)の混合物で洗浄した。フィルタケーキを減圧下、60℃で乾燥して、橙色の結晶としてA形 89.2g(収率86%)を得た。
2−(4−エチル−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.05g;0.1mmol;アッセイ およそ98.7%-m/m、純度 およそ99.7%-a/a)を、80℃超に加熱のうえトルエン(0.4〜0.7mL)中に溶解させた。溶液を5℃まで冷却したところ、その間に自発的結晶化が生じた。懸濁液を濾過し、そして、湿潤ケーキを減圧下、22℃で一晩乾燥して、F形を得た。
2−(4−エチル−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(20g;48.0mmol)を、内部温度85℃に加熱のうえ1−ブタノール/水 98:2 m/m(180g)中に溶解させた。透明な黄色帯びた溶液を内部温度75℃まで冷却し、続いて、1−ブタノール/水 98:2 m/m(2g)に懸濁している2−(4−エチル−6−メチルピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)−9−メチル−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンF形種結晶(0.4g;1.0mmol)の懸濁液を添加した。懸濁液を内部温度75℃で更に30分間撹拌し、続いて、冷却速度0.1℃/分で0℃まで冷却した。内部温度0℃で懸濁液を更に5時間撹拌した後、濾過した。濾過後、湿潤ケーキを1−ブタノール/水 98:2 m/m(20g)ですすぎ、そして、減圧下、50℃で3日間乾燥して、純度99.9%(HPLC)のF形 17.68g(収率:88%)を得た。
Claims (25)
- 式(I):
の化合物の調製のためのプロセスであって、
この調製が、式(II):
の化合物を、式(III):
(式中、
R1は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R1は、メチルであり;
R2は、水素、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり、特に、R2は、エチルであり;
R3は、水素又はC1−7−アルキルであり、特に、R3は、メチルであり;
R4は、C1−7−アルコキシ(特に、メトキシ)であり;
Aは、
であり;
R5〜R8は、それぞれ独立して、水素及びC1−3−アルキルから選択され、特に、R5〜R8は、水素である)
の化合物と反応させることを含む、プロセス。 - R4がメトキシである、請求項1〜3のいずれか一項記載のプロセス。
- 前記還元剤が、ヒンダード有機ボラン、有機アルミニウム水素化物、又は無機アルミニウム水素化物である、請求項3又は5記載のプロセス。
- 前記還元剤が、ナトリウムビス−(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物である、請求項3、5又は10記載のプロセス。
- R1がメチルである、請求項1〜11のいずれか一項記載のプロセス又は化合物。
- R2がエチルである、請求項1〜12のいずれか一項記載のプロセス又は化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜13のいずれか一項記載のプロセス又は化合物。
- 表2に列挙されている回折角2θのXRPDピークを含むXRPD回折パターンを特徴とする、請求項19記載の固体形態。
- 表4に列挙されている回折角2θのXRPDピークを含むXRPD回折パターンを特徴とする、請求項20記載の固体形態。
- 請求項19〜22のいずれか記載の固体形態と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 処置活性物質として使用するための、請求項19〜22のいずれか記載の固体形態。
- 本明細書に記載される発明。
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