JP2013528595A - ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法 - Google Patents

ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2013528595A
JP2013528595A JP2013509305A JP2013509305A JP2013528595A JP 2013528595 A JP2013528595 A JP 2013528595A JP 2013509305 A JP2013509305 A JP 2013509305A JP 2013509305 A JP2013509305 A JP 2013509305A JP 2013528595 A JP2013528595 A JP 2013528595A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
phenyl
oxo
hydroxymethyl
dihydropyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013509305A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5832524B2 (ja
JP2013528595A5 (ja
Inventor
ジェー．エム． バーボサ，アントニオ
エー． ブロムグレン，ピーター
エス． キューリ，ケビン
クリシュナムルティ，ラヴィ
イー． クロフ，ジェフリー
エッチ． リー，スン
スコット エー． ミッチェル
オルトヴィン，ダニエル
シー． シュミット，アーロン
ワン，シヤオジン
スー，チヤンジュン
ヤング，ウェンディー
チャン，ホンル
チヤオ，チョンドン
イー． ズィッキン，パーベル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Connecticut Inc
Original Assignee
Gilead Connecticut Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Connecticut Inc filed Critical Gilead Connecticut Inc
Publication of JP2013528595A publication Critical patent/JP2013528595A/ja
Publication of JP2013528595A5 publication Critical patent/JP2013528595A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5832524B2 publication Critical patent/JP5832524B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

【課題】BTKキナーゼが関連する、哺乳類の細胞内の病気、又は、関連した病的な症状の治療若しくは、インビトロ、in situ及びインビボにおける診断のための薬剤を提供する。
【解決手段】立体異性体と互変異性体を含む、式Iで表されるピリドン及びアザピリドン化合物、及び、BTKキナーゼを抑制するのに有効であり、BTKキナーゼにより媒介された、炎症のような免疫疾患を治療するのに有効な、薬剤として許容されるそれらの塩；
式１


【選択図】なし

Description

本発明は、一般的に言えば、ブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）を介して発症する、炎症、免疫疾患及びがんを含む疾患を治療するための化合物に関し、更に詳しくは、Btk活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、ほ乳類細胞のin vitro、in situ及びin vivoでの診断又は治療のための、若しくは、関連する病理学的疾患のための、化合物の使用方法に関する。
ヒトの酵素の中で最大のファミリーであるプロテインキナーゼは、５００以上のタンパク質を包含している。ブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）は、チロシンキナーゼのTecファミリーの一つであり、成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達、及び生存のレギュレーターであると同様に、初期Ｂ細胞発生のレギュレーターでもある。
Ｂ細胞受容体(BCR)を介したＢ細胞によるシグナル伝達は、広範囲な生物学的アウトプットに通じ、Ｂ細胞の発生段階に依存する。ＢＣＲシグナルの大きさと持続期間は、正確に調節されなければならない。異常なＢＣＲ媒介シグナル伝達は、Ｂ細胞の活性化の調節障害、及び／又は、複数の自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患を引き起こす、病原性自己抗体形成の原因となる。ヒトにおけるBtkの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を引き起こす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の低下、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全、及び、ＢＣＲ刺激状態における持続したカルシウムシグナルの著しい減衰と関係する。
アレルギー性疾患及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患におけるBtkの役割は、Btk欠損マウスモデルによって立証されている。例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準マウス前臨床モデルにおいては、Btk欠損が、疾患の進行を著しく改善することを示した。更に、Btk欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎発症にも抵抗性があり、ブドウ球菌誘発関節炎に対しても感染しにくい。
多くの証拠が、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の発病における、Ｂ細胞の役割及び体液性免疫機構を支持している。Ｂ細胞を枯渇させるように開発された、タンパク質ベースの治療（例えばリツキサン）は、数多くの自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に対するアプローチを示している。Ｂ細胞活性化におけるBtkの役割により、Btk阻害剤は、Ｂ細胞を介した病原性活性（例えば、自己抗体の産生）の阻害剤として有用となり得る。
Btkはまた、破骨細胞、肥満細胞及び単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要であることが示された。例えば、マウスにおけるBtk欠損は、IgE媒介肥満細胞活性化障害（TNF-アルファ及び他の炎症性サイトカイン放出の著しい減少）を伴い、ヒトにおけるBtk欠損は、活性化単球によるTNFアルファ産生の著しい減少を伴う。
このように、Btk活性の阻害は、例えば、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、及び喘息のような、アレルギー性疾患及び／又は自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の治療に有用となり得る。さらに、Btkは、アポトーシスにおいて役割を果たすと報告されている；このように、Btk活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫や白血病ばかりでなく、がんにも有用となり得る。更に、破骨細胞機能におけるBtkの役割を考えると、Btk活性の阻害は、骨粗鬆症のような骨疾患の治療に有用となり得る。
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)調節活性を有する式Ｉの化合物に、広く関係する。
式Iの化合物は、以下の構造を持つ：
立体異性体、互変異性体、又は薬剤的に許容されるそれらの塩を含む。様々な置換基を以下に明記する。
本発明の一態様は、式Ｉ化合物、及び、薬剤的に許容されるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤からなる医薬組成物である。医薬組成物は、第２の治療薬をさらに包含してもよい。
本発明の他の態様は、式Ｉ化合物を薬剤的に許容されるキャリヤーと組み合わせてなる医薬組成物の製造方法である。
本発明は、免疫異常、がん、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、関節リウマチから選択される疾患又は障害、及び、ブルトン型チロシンキナーゼによってもたらされる疾患又は障害を持つ患者に、薬剤的に効果的な量の式Ｉ化合物を投与する方法等からなる、疾患又は障害を治療する方法を含む。
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼによってもたらされる状態を治療するためのキットを含み、a)式Ｉ化合物からなる第一の医薬組成物；及びb)使用説明書からなる。
本発明は、免疫異常、がん、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、神経障害、関節リウマチから選択される疾患又は障害、及び、ブルトン型チロシンキナーゼによってもたらされる疾患又は障害の治療に使用するための、並びに、薬剤として使用するための式Ｉ化合物を含む。
本発明は、免疫異常、がん、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害、及び、神経障害を治療するための薬剤の製造における、式Ｉ化合物の使用を含み、この場合、上記薬剤はブルトン型チロシンキナーゼを仲介する。
本発明は、式Ｉ化合物の製造方法を含む。
図１は、3-ニトロピラゾール-5-カルボン酸から、6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン 101fを含む、６-クロロ、４-アミノ ピリダジノン化合物を調製するための、典型的な合成ルートを示す。 図２は、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドールから、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101mを含む、三環式アミド-フェニルボロン酸化合物を調製するための、典型的な合成ルートを示す。
図３は、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸から、2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 104hを含む、三環式アミド-フェニルブロミド化合物を調製するための、典型的な合成ルートを示す。 図４は、3-メチルシクロペント-2-エノンから、6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 105iを含む、三環式アミド-フェニルブロミド化合物を調製するための、別の典型的な合成ルートを示す。
図５は、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸から、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル アセテート 118fを含む、ボロン酸エステルである、三環式1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン化合物を調製するための、典型的な合成ルートを示す。 図６は、1,3-ジブロモ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼンから、中間体2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 198dを調製するための、典型的な合成ルートを示す。
図７は、中間体4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 198gを調製するための、典型的な合成ルートを示す。 図８は、中間体5-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 210eを調製するための、典型的な合成ルートを示す。 図９は、中間体5-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-｛[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ｝-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02.7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン212cを調製するための、典型的な合成ルートを示す。
本発明の信頼できる実施態様について、以下詳細に言及するが、実施例は、付随する化学構造と式で説明する。本発明は、列挙されている実施態様と共に説明するが、当然のことながら、それらの実施態様に本発明が制限されることを意図したものではない。むしろ、本発明は、請求項によって定義されているように、本発明の範囲内に含まれるであろう、代替品、改良品及び同等品の全てを網羅するよう意図されている。当業者なら、ここで述べられるものと類似した方法や物質、又は、同等の方法や物質の多くを認識し、本発明の実施において、使用することが可能である。本発明は、記載された方法及び物質に制限されることはない。組み込まれた文献、特許及び類似物質のうち一つ以上がこの出願と異なるか相反する場合には、定義された用語、用語の用法、述べられる技術等も含み、これらに制限されるものではなく、本出願が支配する。
定義
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、１乃至12の炭素原子（C1-C12）を有し、直鎖又は分岐鎖を有する飽和の一価炭化水素基を指し、ここでアルキル基は、それぞれ独立に、下記の1以上の置換基で適宜置換されていてもよい。別の実施態様においては、アルキル基は、１乃至８の炭素原子（C1-C８）又は１乃至６の炭素原子（C1-C６）である。アルキル基の例としては、メチル(Me,-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチル等があるが、これらに限定されることはない。
本発明において用いられる「アルキレン」という用語は、１乃至12の炭素原子（C1-C12）を有し、直鎖又は分岐鎖を有する、飽和の二価炭化水素基のことを意味し、ここでは、アルキレン基は、それぞれ独立に、下記の1個以上の置換基で適宜置換されてもよい。別の実施態様においては、アルキレン基の炭素原子は、１から８（C1-C８）又は１から６（C1-C６）である。アルキレン基の例としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)等があるが、これらに制限されることはない。
「カルボサイクル」、「カルボサイクリル」、「カルボサイクリック リング」、「シクロアルキル」、という用語は、３乃至12の炭素原子（C3-C12）を有する単環式環、又は、7乃至12の炭素原子（C7-C12）を有する二環式環を有する、１価で、非芳香族の飽和環又は部分的に不飽和な環を意味する。7乃至12の炭素原子（C7-C12）を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5],[5,5],[5,6]又は[6,6]系として配列することができ、９又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]系,又はビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンのような架橋系として配列することができる。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ1-エニル、1-シクロヘキサ2-エニル、1-シクロヘキサ3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等があるが、これらに制限されることはない。
「アリール基」は、親芳香環系における一つの炭素原子から一個の水素原子を取り除くことによってもたらされる、６乃至20個の炭素原子(C6-C20)を有する、一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、典型的な構造式中で、「Ar」として表される。「アリール基」には、飽和、部分的に不飽和な環又は芳香族炭素環に融合した芳香族環からなる二環式基が含まれる。典型的なアリール基には、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等から誘導される基が挙げられるが、これらに制限されることはない。アリール基は、本明細書に記載されている１以上の置換基で、独立に、適宜置換される。
「アリーレン」は、親芳香環における二個の炭素原子から1個ずつ水素原子を取り除くことによってもたらされる、６乃至20個の炭素原子(C6-C20)を有する、二価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、例示された構造式中で、「Ar」として表されている。アリーレンは、飽和、又は部分的に不飽和な環、若しくは芳香族炭素環に融合した芳香族環からなる、二環式基を含む。典型的なアリーレン基としては、ベンゼン(フェニレン)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等から誘導された基が挙げられる。アリーレン基は適宜置換される。
「複素環」、「ヘテロサイクリル」及び[複素環式環」という用語は、本明細書においては互換性をもって用いられる、3乃至20の炭素原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の（例えば、環内で1以上の二重結合及び／又は三重結合を持つ）、炭素環式基であって、該環を構成する少なくとも一つの原子が、窒素、酸素、リン、硫黄、及びケイ素から選択されるヘテロ原子であり、残りの原子はCであり、1以上の下記の置換基で、適宜独立に置換される環を意味する。複素環は、３乃至７員の環（２乃至６個の炭素原子、及びN、O、P、及びSから選択される、１乃至４のヘテロ原子）を有する単環であっても、７乃至10員の環（4から9個の炭素原子、及び、N、O、P、及びSから選択される、１乃至6個のヘテロ原子）を持つビシクロ、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、又は[6,6]系であってもよい。複素環は、パケット・レオ・エイ（Paquette,LeoA.）;「近代複素環化学の原理」（1968年ニューヨーク W.A.ベンジャミン）特に第1、3、4、6、7及び9章；「複素環式化合物の化学 モノグラフシリーズ」（1950年ニューヨーク ジョン・ウイリーアンドサンズ 贈呈）特に13、14、16，19及び28巻；及びJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566で説明されている。「ヘテロサイクリル」はまた、複素環基が、飽和又は部分的に不飽和な環、若しくは芳香族炭素環、若しくは複素環と融合した環を包含する。複素環の例としては、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリドニル、オキソピぺラジニル、ピペラジニル、ピペラジン-4-イル-2-オン、ピペラジン-4-イル-3-オン、ピロリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、S-ジオキソチオモルホリン-4-イル、アゾカン-1-イル、アゼチジン-1-イル、オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、[1,4]ジアゼパン-1-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリル キノリジニル及びN-ピリジル尿素が挙げられるが、これらに制限されることはない。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。二個の環原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環基の例としては、ピリミジノニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において、複素環基は、本明細書に記載された1以上の置換基で、独立に適宜置換される。
「ヘテロアリール」という用語は、5-、6-、又は7-員環の、一価の芳香族基を指し、５乃至20の原子を有する縮合環系(少なくとも、その一つは芳香族である)を含み、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択された1以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル(例えば、2-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、4-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノニリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノクサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている1以上の置換基で、独立して適宜置換される。
複素環又はヘテロアリール基は、可能な限り、炭素(炭素結合)又は窒素(窒素結合)で結合していてもよい。制限されるわけではないが、例えば、炭素で結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの2,3,4,5又は6の位置、ピリダジンの3,4,5又は6の位置、ピリミジンの2,4,5又は6の位置、ピラジンの2,3,5又は6の位置、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの2,3,4若しくは5の位置、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2,４若しくは５の位置、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの3,4若しくは5の位置、アジリジンの2又は３の位置、アゼチジンの2,3又は４の位置、キノリンの2,3,4,5,6,7又は8の位置、若しくは、イソキノリンの1,3,4,5,6,7又は8の位置で結合する。
制限されるわけではないが、例えば、窒素で結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピロゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピロゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの１の位置、イソインドール、又はイソインドリンの２の位置、モルホリンの４の位置、カルバゾール又はβ-カルボリンの９の位置で結合する。
「治療する」「治療」という用語は、治療法上の治療のことを指し、関節炎又はがんの進行や転移のような、望ましくない生理的変化又は障害のスピードを遅らせる（和らげる）ことを目的とする。この発明の目的のために、有益又は望ましい臨床結果の例としては、検出可能、検出不能であるかどうかにかかわらず、症状の軽減、疾患の範囲の縮小、病状の安定（例えば、悪化していない）、疾患の進行を遅らせる又は疾患の進行が緩慢である、病状の回復（amelioration）又は緩和（palliation）、及び、寛解(remission)(局所的、全身にかかわらず)が挙げられるが、これらに制限されることはない。「治療」という用語は、また、治療を受けないとした場合に予想された生存期間と比較した、生存期間の延長を意味する。治療を必要とする人々は、疾患や障害を持った人々である。
「薬剤的に効果的な量」というフレーズは、(i)特定の疾患、状態若しくは障害を治療し、(ii)特定の疾患、状態若しくは障害の一つ以上の症状を軽減し、改善し若しくは取り除き、又は、(iii)本明細書に記載された特定の疾患、状態若しくは障害における、一つ以上の症状の発現を阻止するか遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬の薬剤的に効果的な量とは、がん細胞の数を減らし；腫瘍の大きさを縮小し；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻止し（例えば、ある程度遅らせ、好ましくは止まらせる）；腫瘍の転移を抑制し(例えば、ある程度遅らせ、好ましくは止まらせる）；ある程度、腫瘍の増殖を阻止する；及び／又は、そのがんに関係する症状の一つ以上を、ある程度、軽減することができるかもしれない量である。その薬剤が、生存する癌細胞を死滅及び／又は増殖抑制する可能性のある限り、それは、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞毒である。がん治療では、薬効は、例えば、疾患の進行期間(TTP)を評価することによって、及び／又は、奏効率(RR)を決定することによって、測定することができる。
本明細書において用いられる「炎症性疾患」は、過剰な又は規則性のない炎症反応が、過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の欠損を引き起こすようなすべての疾患、損傷又は症候群のことを指す。「炎症性疾患」はまた、白血球の流入及び／又は好中球走化性によってもたらされる病理学的状態のことを指す。
本明細書において用いられる「炎症」は、組織の損傷や破壊によって引き起こされる局所的防御反応のことを指し、これは、有害物質と障害組織の両方を破壊し、弱め、取り囲む（隔離する）のに役立つ。炎症は、とりわけ白血球の流入及び／又は好中球走化性と関係がある。炎症は、病原体やウイルスの感染によって、また、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷若しくは再潅流、異種抗原に対する免疫反応、及び自己免疫反応のような、非感染性の方法によって引き起こされる。従って、式Ｉの化合物を用いた治療に対して敏感に反応する炎症性疾患は、非特異的防御システムにおける反応はもとより、特異的防御システムにおける反応を伴う疾患を包含する。
「特異的防御システム」は、特異的抗原の存在に対して反応する免疫システムの構成要素を指す。特異的防御システムの反応から引き起こされる炎症の例としては、異種抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患、及び、Ｔ細胞によって仲介される遅延型過敏性反応が挙げられる。慢性の炎症性疾患、例えば腎臓や骨髄移植のような固体移植組織や臓器の拒絶反応、及び移植片対宿主拒絶反応(GVHD)は、特異的防御システムの炎症反応のさらなる例である。
本明細書において用いられる「非特異的防御システム」という用語は、免疫記憶ができない白血球（例えば顆粒球、及びマクロファージ）によってもたらされる炎症性疾患を指す。非特異的防御システムの反応によって、少なくとも部分的に引き起こされる炎症の例としては、成人（急性）呼吸窮迫症候群(ARDS)、又は、多臓器損傷症候群；再かん流障害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性の炎症性成分による皮膚病；急性化膿性髄膜炎又は脳卒中のような他の中枢神経系の炎症性疾患；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；のような疾患、及び、サイトカイン誘発毒性が挙げられる。
本明細書において用いられる[自己免疫疾患」は、組織の損傷が、体の自己構成成分に対する、体液性又は細胞媒介性反応と関係する全ての障害群を指す。
本明細書において用いられる「アレルギー性疾患」は、アレルギーによって引き起こされる、すべての症状、組織損傷、又は組織機能の喪失をいう。本明細書において用いられる「関節炎疾患」は、各種原因に起因する、関節の炎症性病変によって特徴付けられる全ての疾患をいう。本明細書において用いられる「皮膚炎」は、各種原因に起因する、皮膚の炎症によって特徴付けられる、大きな群をなす皮膚疾患のすべてを指す。
本明細書において用いられる「移植片拒絶反応」は、臓器又は細胞（例えば、骨髄）のような、移植された組織に対するすべての免疫反応を指し、移植された組織やその周辺組織の機能損失、痛み、腫れ、白血球増加、及び血小板減少症によって特徴付けられる。本発明の治療法は、炎症細胞活性化と関係する疾患の治療法を含む。
「炎症細胞活性化」は、炎症細胞（単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球《例えば、好中球、好塩基球及び好酸球のような多形核白血球》、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含むが、これに制限されることはない）において、増殖性細胞応答、可溶性メディエーターの産生（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作用性アミンを含むが、これに制限されることはない）、又は、新しい若しくは増加した数のメディエーター（主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含むが、これに制限されることはない）の細胞表面発現、刺激(サイトカイン、抗原又は自己抗体を含むが、これに制限されることはない)によって、引き起こされることをいう。これらの細胞における、これらの表現型の一つ又は組み合わせの活性化が、炎症性疾患の発病、症状の永続化又は悪化の一因になり得ることは、当業者によって認識されている。
「NSAID」という用語は、「非ステロイド性抗炎症薬」の頭字語であり、鎮痛、解熱効果（意識障害なく上昇する体温を下げて、痛みを和らげる）、また、高容量で、抗炎症効果（炎症を軽減）を有する治療薬である。「非ステロイド性」という用語は、これらの薬剤と、（他の効果の広い範囲の中で）同様のエイコサノイド抑制作用や抗炎症作用を有するステロイドを区別するために用いられる。鎮痛薬として、NSAIDは非麻酔性である点で独特である。NSAIDの例としては、アスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンが挙げられる。NSAIDは、通常、痛みや炎症が存在する急性又は慢性の疾患の治療に適用される。NSAIDは、通常、以下の状態の症状を軽減するために適用される:関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症(例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移部骨痛、頭痛及び偏頭痛、術後疼痛、炎症や組織損傷による、軽度から中程度の痛み、発熱、腸閉塞及び腎疝痛。大部分のNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ酵素の非選択的阻害薬として作用し、シクロオキシゲナーゼ1(COX-1)及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)アイソザイムの両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自身は、ホスホリパーゼA2によって細胞のリン脂質二重層から得られる)から、プロスタグランジンとトロンボキサンを形成する際の触媒となる。プロスタグランジンは、炎症の過程において、（とりわけ）メッセンジャー分子として作用する。COX-2阻害剤の例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及び、バルデコキシブが挙げられる。
「がん」という用語は、通常、無秩序な細胞増殖によって特徴付けられる、ほ乳類における生理的状態のことを指すか、説明している。「腫瘍」は一つ以上のがん性細胞からなる。がんの例としては、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び、白血病若しくはリンパ性腫瘍が挙げられるが、これに制限されることはない。前記がんの、より詳しい例としては、扁平上皮がん(例えば、上皮性扁平上皮がん〔epithelial squamous cell cancer〕)；小細胞肺がん、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん；腹膜のがん；肝細胞がん；胃腸がんを含む胃がん、すい臓がん、グリオブラストーマ、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、腎性がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、と同様に、頭頸部がんも挙げられる。
「化学療法剤」は、作用のメカニズムにかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の分類としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘有毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光線感作物質、及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で用いられる化合物が含まれる。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(タルセバ〔登録商標〕，ジェネンテック社／OSIファーマスーティカル)、ドセタキセル(タキソテール〔登録商標〕，サノフィ・アベンティス)、5-FU(フルオロウラシル、5-フルオロウラシル、CAS No.51-21-8)、ゲムシタビン(ジェムザール〔登録商標〕，リリー)、PD-0325901(CAS No.391210-10-9，ファイザー)、シスプラチン(シス-ジアミン,ジクロロプラチナ(II)，CAS No.15663-27-1)、カルボプラチン(CAS No.41575-94-4)、パクリタキセル(タキソール〔登録商標〕，ブリストル・マイヤーズ スクイブ オンコロジー、プリンストン、ニュージャージー州)、トラスツズマブ(ハーセプチン〔登録商標〕、ジェネンテック)、テモゾロミド(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,6,8-ペンタアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,7,9-トリエン-9-カルボキサミド，CAS No.85622-93-1，テモダール〔登録商標〕，テモダル〔登録商標〕，シェリング・プラウ)、タモキシフェン((Z)-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタンアミン、ノルバデックス〔登録商標〕，イスツバール〔登録商標〕，バロデックス〔登録商標〕)、及び、ドキソルビシン(アドリアマイシン〔登録商標〕)、アクチ（Akti）-1/2、エッチピーピーディー（HPPD）、並びにラパマイシンが挙げられる。
化学療法剤の更なる例としては、オキサリプラチン(エロキサチン〔登録商標〕，サノフィ)、ボルテゾミブ(ベルケイド〔登録商標〕，ミレニアムファーマスーティカル)、スーテント(スニチニブ〔登録商標〕、SU11248、ファイザー)、レトロゾール(フェマーラ〔登録商標〕，ノバルティス)、イマチニブメシレート(グリベック〔登録商標〕，ノバルティス)、XL-518(Mek阻害剤，エクセリクシス，WO2007/044515)、ARRY-886(Mek阻害剤，AZD6244,アレイバイオファーマ，アストラゼネカ)、SF-1126(PI3K阻害剤，セマフォア ファーマスーティカルズ)、BEZ-235(PI3K阻害剤，ノバルティス)、XL-147(PI3K阻害剤，エクセリクシス)、PTK787/ZK222584(ノバルティス)、フルベストラント(フェソロデックス〔登録商標〕，アストラゼネカ)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス，ラパミューン〔登録商標〕，ワイス)、ラパチニブ(タイケルブ〔登録商標〕，GSK572016、グラクソ スミス クライン)、ロナファルニブ(サラサール〔登録商標〕，SCH66336，シェリング・プラウ)、ソラフェニブ(ネクサバール〔登録商標〕，BAY43-9006，バイエル研究所)、ゲフィチニブ(イレッサ〔登録商標〕、アストラゼネカ)、イリノテカン(カンプトサール〔登録商標〕、CPT-11、ファイザー)、チピファルニブ(ザルネストラ〔登録商標〕、ジョンソン・アンド・ジョンソン)、アブラキサン〔登録商標〕(クレモホールフリー)、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤(アメリカン・ファーマスーティカル・パートナーズ，ショウンバーグ，II)、バンデタニブ(rINN，ZD6474，ザクティマ〔登録商標〕、アストラゼネカ)、クロランブシル、AG1478、AG1571(SU5271;スーゲン)、テムシロリムス(トーリセル〔登録商標〕、ワイス)、パゾパニブ(グラクソ スミス クライン)、カンフォスファミド(テルサイタ〔登録商標〕，テリック)、チオテパ及びシクロフォスファミド(シトキサン〔登録商標〕、ネオサール〔登録商標〕)；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン(methylamelamine)；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；カンプトテシン(合成類似化合物トポテカンを含む)；ブリオスタチン；カリスタチン；CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似化合物を含む)；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成類似化合物KW-2189及びCB1-TM1を含む)；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン ホキサイド ハイドロクロライド、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド及びウラシル・マスタードのようなナイトロジェン・マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンのようなニトロソウレア；エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシン ガンマ１Ｉ、カリケアマイシン オメガＩ１(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.(1994)33:183-186)のような抗生物質；ジネミシン、ジネミシンA；クロドロネートのようなビスホスホネート；エスペラミシン；同様に、ネオカルチノスタチン発色団及び関連の色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU)のような抗代謝物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類似物質；フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似物質；アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなピリミジン類似物質；カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのような男性ホルモン剤；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤（anti-adrenal）；フロリン酸(frolinic acid)のような葉酸補充剤(folic acid replenisher)；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキセート；デフォファミン(defofamine)；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン(elfornithine)；エリプチニウム アセテート；エポチロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン(lonidainine)；メイタンシン及びアンサミトシンのようなメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール(mopidanmol)；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；2-エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK〔登録商標〕多糖類複合体(JHS ナチュラルプロダクツ、ユージーン、OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；2,2',2"-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特に、T-2トキシン、ベラクリンA〔verracurin A〕、ロリジンA〔roridin A〕及びアングイジン)；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン(gacytosine)；アラビノシド("Ara-C");シクロホスファミド；チオテパ；6-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似物；ビンブラスチン；エトポシド(VP-16)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン(ナベルビン〔登録商標〕)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(ゼローダ〔登録商標〕、ロシュ)；イバンドロネート；CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオミチン(difluoromethylomithine;DMFO)；レチノイン酸のようなレチノイド；及び薬剤的に許容される塩、酸、及び上記の誘導体すべてが挙げられる。
さらに、「化学療法剤」の定義には、；(i)抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)のような、腫瘍に対するホルモン作用を阻害又は調節するように働く抗ホルモン剤が含まれ、例えば、タモキシフェン(ノルバデックス〔登録商標〕；タモキシフェンクエン酸塩を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びフェアストン〔登録商標〕(トレミフェンクエン酸塩)が挙げられる；(ii)アロマターゼ酵素を阻害し、副腎でのエストロゲン生成を調節する、アロマターゼ阻害剤が含まれ、例えば、4(5)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、メゲース〔登録商標〕（酢酸メゲストロール）、アロマシン〔登録商標〕(エキセメスタン；ファイザー製薬)、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ〔登録商標〕（ボロゾール〔vorozol〕）、フェマーラ〔登録商標〕（レトロゾール；ノバルティス）、及びアリミデックス〔登録商標〕（アナストロゾール；アストラゼネカ）が挙げられる；(iii)フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリン；同様にトロキサシタビン(1,3-ジオキソラン ヌクレオシド シトシン類似体)のような抗アンドロゲンが含まれる；(iv)MEK阻害剤(WO2007/044515)のようなプロテインキナーゼ阻害剤が含まれる；(v)脂質キナーゼ阻害剤が含まれる；(vi)アンチセンスのオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関係する伝達経路において遺伝子の発現を阻害するオリゴヌクレオチド、例えば、オブリメルセン(ジェナセンス〔登録商標〕,ジェンタ社)のような、PKC-α、Raf及びH-Rasが含まれる；(vii)VEGF発現阻害剤(例えば、アンジオザイム〔angiozime〕〔登録商標〕)及びHER2発現阻害剤のようなリボザイムが含まれる；(viii)遺伝子治療ワクチンのようなワクチンが含まれ、例えばアロベクチン〔登録商標〕、ロイベクチン〔登録商標〕及びバキシド〔VAXID〕〔登録商標〕が挙げられる；プロロイキン〔登録商標〕rIL-2が含まれる；ラルトテカン〔登録商標〕のようなトポイソメラーゼ1阻害剤が含まれる；アバレリクス〔登録商標〕rmRHが含まれる；(ix)ベバシズマブ(アバスチン〔登録商標〕、ジェネンテック)のような抗血管新生剤が含まれる；及び、薬剤的に許容される塩、酸及び上記のすべての誘導体が含まれる。
また、「化学療法剤」の定義には、以下のような治療抗体が含まれる；アレムツズマブ(キャンパス)、ベバシズマブ(アバスチン〔登録商標〕，ジェネンテック)）；セツキシマブ(アービタックス〔登録商標〕，インクローン)；パニツムマブ(ベクチビックス〔登録商標〕，アムジェン)、リツキシマブ(リツキサン〔登録商標〕，ジェネンテック/バイオジェン・アイデック)、ペルツズマブ(オムニターグ〔登録商標〕,2C4,ジェネンテック)、トラスツズマブ(ハーセプチン〔登録商標〕,ジェネンテック)、トシツモマブ(ベクサール、コリザ)、及び抗体薬複合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン(マイロターグ〔登録商標〕、ワイス、)。
本発明のBtk阻害剤と組み合わせた化学療法剤として、治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体の例は以下の通りである；アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ(aselizumab)、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ メルタンシン、カンツズマ メルタンシン、セデリツマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(sidtuzumab)、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モトビズマブ(motovizumab)、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ(nolovizumab)、ヌマビズマブ(numavizumab)、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペクツズマブ(pectuzumab)、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ、レスリビズマブ(reslivizumab)、レスリツマブ、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ(sontuzumab)、タカツズマブ テトラキセタン(tacatuzumab tetraxetan)、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ セルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ、及びビジリズマブ。
「代謝物」は、体内における代謝を経て生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝物は、当技術分野で知られている通常の技術、及び、本明細書に記載されているような試験を用いて測定されたそれらの活性を用いて確認してもよい。このような生成物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素による切断等によって引き起こされる可能性がある。従って、本発明は本発明の代謝物を含み、代謝生成物を生成するのに充分な時間、本発明の式Ｉ化合物を、哺乳動物と接触させることからなるプロセスによって生成される化合物を含む。
「添付文書」という用語は、通常、治療薬のコマーシャル・パッケージに含まれる使用説明書のことをいうのに使われ、使用説明書は、指示、用法、投薬量、投薬、禁忌及び／又はこのような治療薬に関する警告についての情報を含む。
「キラル」という用語は、鏡に映った像とそのパートナーを、重ね合わせることができないという性質をもつ分子のことをいい、一方、「アキラル」という用語は、鏡に映った像とそのパートナーを重ね合わせることができるという性質をもつ分子のことをいう。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を持つが、空間における原子や基の配置が異なる化合物のことをいう。
「ジアステレオマー」は、キラリティーにおいて、２個以上の中心を持つ立体異性体のことをいい、その分子は互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性において、互いに異なる物性をもつ。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やクロマトグラフィーのような高解像度分析手段のもとで分離可能である。「光学異性体」は、互いの鏡像が重ねあわせられない化合物の二つの立体異性体のことをいう。
本発明において用いられる立体化学的定義や表現法は、通常S.P.パーカー版、マグローヒル化学用語辞書(1984)マグローヒル出版社 ニューヨーク；及び、エリール,E.及びウイレン,S.、「有機化合物の立体化学」、ジョン・ウイリーアンドサンズ株式会社 ニューヨーク、1994に従っている。本発明の化合物は、非対称又はキラルな中心を含んでいてもよいので、異なる立体異性の形がある。本発明の化合物に係る全ての立体異性の形は、ジアステレオマー、光学異性体、アトロブ異性体、そのほかラセミ化合物の混合物のような混合物を含み、本発明の一部を形成することが意図されているのであり、これらに限定されているわけではない。多くの有機化合物は、光学的に活性な形を有する。例えば、平面偏光の平面を回転させる能力を持つ。光学活性化合物を記述する際に、接頭語D及びL、又はR及びSは、キラルの中心のまわりにある分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭語d及び1又は(+)及び(-)は、化合物が左旋性であることを意味する(-)又は1を用いて、化合物による平面偏光のサインを決めるのに用いられる。接頭語（＋）又はｄが付いた化合物は右旋性である。一定の化学構造にとっては、これらの立体異性体は、お互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、また、光学異性体と呼んでもよいし、このような異性体の混合物は、しばしば光学異性体混合物と呼ばれる。光学異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ化合物と呼ばれ、これらは、化学反応又は化学的プロセスにおいて、立体選択性や立体特異性を有しなくても良い。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を持たない、二種の光学異性体の等モル混合物のことをいう。ある態様では、本発明の立体異性体は、例えば、(光学異性体過剰率)50%ee以上、80%ee以上、90%ee以上、95%ee以上、又は99%ee以上の、優勢型であっても良い。
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁によって相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体としては（プロトニックトートマーとしても知られる）、ケト-エノールおよびイミン-エナミン異性化のような水素原子の移動による相互変換が挙げられる。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子を再編制することによる相互変換が挙げられる。
「ジアステレオマー」という用語は、光学異性体ではない立体異性分子のことをいう。ジアステレオマーは、同じ分子式を持つが、異なる幾何学的構造を持つシス-トランス異性体や配座異性体を包含する。
本明細書で用いられる「薬剤的に許容される塩」というフレーズは、本発明の化合物の、薬剤的に許容される有機又は無機の塩のことをいう。典型的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩“メシレート”、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(例えば、1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))が挙げられるが、これらに制限されることはない。薬剤的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンのような、別の分子を含有する場合を包含することができる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる、有機無機のいずれの部分でもよい。さらに、薬剤的に許容される塩は、その構造において、電荷を帯びた原子を１個以上持っていてもよい。多数の電荷を帯びた原子が、薬剤的に許容される塩の一部である場合、多数の対イオンを持つ可能性がある。それ故に、薬剤的に許容される塩は、電荷を帯びた原子を１個以上及び／又は対イオンを１個以上持つことができる。
もし本発明の化合物が塩基であるなら、薬剤的に許容される、望ましい塩は、この分野で利用できる適切な方法の、いずれの方法によって調製されてよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等の無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸のようなαヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸のような芳香族酸p-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等の有機酸で、遊離塩基を処理することである。
もし本発明の化合物が酸であるなら、薬剤的に許容される、望ましい塩は、いずれの適切な方法によって調製されてよい。例えば、アミン（一級、二級又は三級）、アルカリ金属水酸化物あるいはアルカリ土類金属水酸化物等の無機あるいは有機塩基で、遊離酸を処理することである。限定される訳ではないが、説明に役立つ適切な塩の実例としては、グリシン、アルギニンのようなアミノ酸から誘導される有機塩、アンモニア、一級、二級又は三級のアミン、及び、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミン、並びに、ナトリウム、カルシウム、ポタジウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
「薬剤的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、処方される他の成分、及び／又は、それで治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に、相性が良くなければならないことを意味する。
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体のことをいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられる。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」という語句は、式Ｉの化合物、及び、それらの、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩及びそれらのプロドラッグを包含する。
式Ｉの化合物を含む、ここに挙げられた何れの式又は構造も、また、これらの化合物の、水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物を意味することを意図している。
式Ｉ化合物を含むここで挙げられた式又は構造はいずれも、この化合物の同位体として標識された形と同様、非標識形を表すことが意図されている。同位体として標識された化合物は、１以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を持つ原子によって置き換えらることを除き、ここで与えられた式によって示される構造を持つ。本発明の化合物に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体が挙げられるが、2H(重水素、D)、3H(三重水素)、11C、13C、14C、15N、18F、3IP、32P、35S、36Cl及び125Iに限定されるものではない。本発明における、同位体で標識された種々の化合物は、例えば、3H、13C及び14Cのような放射性同位元素が組み込まれた化合物である。
このように同位体で標識された化合物は、代謝の研究、反応速度論の研究、薬剤又は基質の組織分布配列を含む、陽電子［ポジトロン］放出（型）断層撮影法(PET)又は単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)のような、検出又はイメージング技術に有効であり、あるいは患者の放射線治療にも有効である。本発明の重水素標識治療薬又は置換された薬剤化合物は、分布・代謝・排せつ(ADME)に関係するDMPK(薬物代謝及び薬物動態)の特性を向上させてきた。
重水素のような、より重い同位体を用いた置換は、例えば、薬剤のin vivoにおける半減期が長くなる又は薬剤の必要用量が減る等の、代謝的安定性がより高くなることから生じる、明確な治療上の利点を提供する場合がある。18F標識化合物は、PET又はSPECT研究に有効かもしれない。本発明の、同位体で標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、一般に、すぐに利用できる同位体で標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬と置換し、スキームや実施例に開示された手順や、以下に述べられた製法を実行することによって調製される。
さらに、より重い同位体、特に重水素(即ち、2H又はD)を用いた置換は、例えば、薬剤のin vivoにおける半減期が長くなる、薬剤の必要用量が減る又は治療指数の向上等の、代謝的安定性がより高くなることから生じる明確な治療上の利点を提供する場合がある。このような状況における重水素は、式（Ｉ）化合物における置換基と見なされることは理解できる。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって決定され得る。
本発明の化合物において、特別な同位体として特に指定されていない原子はどれも、その原子の安定した同位体を表すことを意味する。特に明記されない限り、ある位置が「H」又は「水素」として特に指定されたときは、その位置は、天然存在同位体組成で水素を有していると理解される。従って、この発明の化合物においては、重水素(D)として特に指定されるいずれの原子も、重水素を表すことを意味する。
ピリドン及びアザ‐ピリドン化合物
本発明は、式Ia-bfを含む、式Ｉで表されるピリドン及びアザ‐ピリドン化合物、及び、その医薬製剤を提供するものであって、Btkキナーゼによって変化させられた疾患、状態及び／又は障害の治療に有用である可能性を有する。
立体異性体、互変異性体又は薬剤的に許容されるその塩を含む：但し、
R1は、H,D,F,Cl,CN,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-OH,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH2CH2OH,イミダゾリル及びピラゾリルから選択されたヘテロアリール、オキセタニル及びアゼチジニルから選択されたヘテロサイクリル、及びC1-C3のアルキルである。；
R2,R3及びR4は、独立に、H,D,F,Cl,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-OH,-OCH3,-OCH2CH3,-OCH2CH2OH,及びC1-C3のアルキルから選択される。；
R5は任意に置換されたC6-C20アリール、C3-C12のカルボサイクリル、C2-C20のヘテロサイクリル、C1-C20のヘテロアリール、-(C6-C20のアリール)-(C2-C20のヘテロサイクリル)、-(C1-C20のヘテロアリール)-(C2-C20のヘテロサイクリル),-(C1-C20のヘテロアリール)-(C1-C6のアルキル)、又は(C1-C20のヘテロアリール)-C(=O)-(C2-C20のヘテロサイクリル)である。；
R6は、H,F,-NH2,-OH,又は任意に置換されたC1-C3のアルキルである。；
XはS,S(=O)、S(=O)2、N,NR６、O又はCR７；
R7は、H,D,F,Cl,-CH3,-CH2CH3,-CN,-CH2F,-CHF2,-CF3,-NH2,-OH,及び-OCH3から、独立に選択される；
Y1及びY2は、独立に、CR6及びNから選択される；
Z1,Z2,Z3,及びZ4は、独立に、C,CR7,及びNから選択される；
Z5は、-C(R3)2-,-C(=O)-,-N(R6)-,-C(R3)2C(R3)2-,-C(R3)2C(=O)-,-CR3=CR3-,-CR3=N-,-N(R6)C(R3)2-,-N(R6)C(R3)2C(R3)2-,及び-OC(R3)2C(R3)2-から選択される；
Z1とZ2又はXとZ1のひとつ（但しXはSでも、S(=O)でもS(=O)2でもない）は、5-,6-,又は7-員のアリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成する；
但しアルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリールは、D,F,Cl,Br,I,-CH3,-CH2CH3,-CH2CH(CH3)2,-CH2OH,-CH2CH2OH,-C(CH3)2OH,-CH(OH)CH(CH3)2,-C(CH3)2CH2OH,-CH2CH2SO2CH3,-CH2OP(O)(OH)2,-CN,-CH2F,-CHF2,-CF3,-CO2H,-COCH3,-CO2CH3,-CO2C(CH3)3,-COCH(OH)CH3,-CONH2,-CONHCH3,-CON(CH3)2,-C(CH3)2CONH2,-NO2,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-NHCOCH3,-N(CH3)COCH3,-NHS(O)2CH3,-N(CH3)C(CH3)2CONH2,-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3,=O,-OH,-OCH3,-OCH2CH2N(CH3)2,-OP(O)(OH)2,-S(O)2N(CH3)2,-SCH3,-CH2OCH3,-S(O)2CH3、シクロプロピル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、オキセタニル及びモルホリノから別々に選択された１個以上の基で、独立に適宜置換される。
一つの態様では、式Iで表される化合物は、Y1及びY2がCR6である3-アミノ-5-フェニルピリジン-2(1H)-オンIa、Y1がNでY2がCR6である4-アミノ-6-フェニルピリダジン-3(2H)-オンIb、及びY1がCR6でY2がNである3-アミノ-5-フェニルピラジン-2(1H)-オンIcである。
式Ｉで表される化合物の典型的な実施態様としては、式Ia-Ibfの化合物が挙げられる。
式Ｉ化合物の典型的な態様は、以下の構造を形成する基
を含む。
ここで、波線は接続部位を示す。
式Ｉ化合物の典型的な態様として、中心のフェニル環基が置換されているか置換されていないものが挙げられる。例えば：(i)R1,R2,R3,及びR4が、それぞれHである；(ii)又は、R1,R2,R3,及びR4の一つ以上がFである；(iii)R1が、F,-CH3,-CH2F,-CHF2,及び-CF3から選択される；(iv)R1が-CH2OHである；(v)R3がFである；及び(vi)R1が-CH2OH、R2およびR4がそれぞれHであり、R3がFである。
式Ｉ化合物の典型的態様には、R5が、フェニル及びナフチルから選択され、適宜置換されたC6-C20のアリールである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様には、R5が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルから選択され、適宜置換されたC3-C12のカルボサイクリルである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様には、R5が、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、適宜置換されたC2-C20のヘテロサイクリルである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様には、R5が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル,6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル,及び1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルから選択され、適宜置換されたC1-C20のヘテロアリールである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様では、R5が、以下の構造から選択される場合が含まれる。
ここで、波線は結合位置を示す。
式Ｉ化合物の典型的態様には、R6がHである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様では、Y1がCR6でY2はNである場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様では、Y1がNで、Y2はCR6である場合が含まれる。
式Ｉ化合物の典型的態様では、Y1及びY2が、それぞれCR6である場合が含まれる。
式Ｉ化合物の構造において、X,Z1,Z2,Z3,及びZ4によって形成される5員環にある実線/破線は、それぞれ、環における二つの二重結合のどれも、隣り合っていないという条件付きで、単結合又は二重結合を表す。
本発明の式Ｉ化合物は、不斉中心、又はキラル中心を含んでも良く、それ故、異なる立体異性型が存在する。本発明の化合物におけるすべての立体異性型には、ジアステレオマー、光学異性体及びアトロプ異性体ばかりでなく、ラセミ混合物のようなそれらの混合物も含まれ、本発明の部分を形成するが、これらに限定されることはない。
また本発明は、シストランス(幾何学的な)異性体及び配座異性体を含む、すべてのジアステレオマーを包含する。例えば、式Ｉ化合物が、二重結合又は縮合環を包含する場合には、シス型及びトランス型ばかりでなく、それらの混合物も、本発明の範囲内に包含される。
ここで示される構造においては、特別なキラル原子のいずれに関しても原子の空間的配置が特定されていないから、考えられるすべての立体異性体が、本発明の化合物に包含される。原子の空間的配置が、特別な形態を表す、ベタのくさび形又は破線によって特定される場合には、その原子の空間的配置は特定され、明確にされる。
本発明の化合物は、水、エタノール等の、薬剤的に許容される溶媒を伴う溶媒和形としてのみならず、非溶媒和形でも存在し得る。したがって、本発明には、溶媒和形、非溶媒和形の両方を包含することが意図されている。
本発明の化合物は、また、異なった互変異性体型であっても良く、このようなすべての型は、本発明の範囲内に包含される。
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体としては（プロトトロピック トートマーとしても知られる）、ケト・エノールおよびイミン・エナミン異性化のような水素原子の移動による相互変換が挙げられる。原子価互変異性体としては、いくつかの結合電子の再編制による相互変換が挙げられる。
生物学的評価
式Ｉ化合物の、酵素活性（又は他の生物活性）阻害剤としての相対的効力は、所定の程度まで活性を阻害するに至る、それぞれの化合物の濃度を測定し、結果を比較することによってはっきりさせることができる。
通常、生化学分析においては、活性の50%を阻害する濃度、例えば50%抑制濃度、又は「IC50」が、好ましい測定である。IC50値の測定は、当分野において知られた、従来技術を用いて行うことができる。一般に、IC50の測定値は、研究している様々な濃度の阻害剤の存在下において、所定の酵素の活性を測定することによって決定することができる。次に、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤の濃度に対してプロットする。50%酵素活性（阻害剤が何もない状況での活性と比較して）を示す阻害剤濃度が、IC50値となる。同様に、他の抑制濃度を、活性の適切な測定によって決定することができる。例えば、ある環境においては、90%阻害剤濃度、例えばIC90等を確立することが好ましい。
標準生化学のBtkキナーゼ分析によって、式Ｉ化合物をテストした(実施例901)。
式Ｉ化合物のテストに用いることができる、標準細胞Btkキナーゼ分析のための一般的な手順は、ラモス細胞Btk分析である(実施例902)。
Balb/cマウスの脾臓から精製されたB細胞を用いて式Ｉ化合物をテストするために、標準細胞B細胞増殖分析を用いることができる(実施例903)。
Balb/cマウスの脾臓から精製されたT細胞を用いて式Ｉ化合物をテストするために、標準T細胞増殖分析を用いることができる(実施例904)。
生後8-16週のBalb/cマウスの脾臓から精製された全マウス脾細胞を用いて、式Ｉ化合物について、B細胞活性の阻害に対して、CD86阻害分析を行うことができる(実施例905)。
式Ｉ化合物について、培養液中で生存能力のある全てのB細胞の数を測定するために、B全細胞生存分析を行うことができる(実施例906)。
式Ｉ化合物について、表面IgMをヤギF(ab')2抗ヒトIgMで架橋することによって活性化された、ヒト全血におけるBリンパ球によるCD69の生成を阻害するための化合物の能力を測定するために、CD69全血分析を行うことができる(実施例907)。
表１，２及び３における典型的な式Ｉ化合物は、本発明の方法に従って、Btkの阻害のために製造され、特徴付けられ、テストされた。これらの化合物は、以下の構造及び対応する名前を有する(ケムドロウ ウルトラ, バージョン9.0.1及びケムバイオドロウ,バージョン11.0,ケンブリッジソフト社,ケンブリッジ，MA)。一つ以上の名前が、式Ｉ化合物又は中間体と関連している場合には、化学構造がその化合物を明確にするものとする。
表１
表２

表３
《式Ｉ化合物の投与》
治療される状態に対して適切な投薬法であれば、いずれの投薬法によって本発明の化合物を投与してもよい。好ましい投薬法としては、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)経皮、直腸、経鼻、局所(口腔内及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所の免疫抑制療法のために、病巣内投与によって、化合物を投与しても良く、灌流や、その他、移植前に移植片と阻害剤を接触させる方法が挙げられる。当然のことながら、好ましい投薬法は、例えば、レシピエントの状態によって異なる可能性がある。化合物が経口で投与される場合、薬剤的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を用いて、ピル、カプセル、タブレット等として処方してもよい。化合物が非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬剤的に許容される非経口賦形剤を用いて製薬しても良く、単位用量注射剤型として処方してもよい。
ヒトの患者を治療するための投与量は、式Ｉ化合物として10mg乃至1000mgの範囲であり、典型的な投与量は、該化合物として約100mg乃至300mgである。特定の化合物の、吸収・分配・代謝・排せつを含む、薬物動態学及び薬力学的性質によって、１日に１回(QID)、１日に２回(BID)、又は、より頻繁に、１回分を投与してもよい。また、毒性要因は、投薬量及び投薬計画に影響を及ぼすかもしれない。経口で投薬する場合、ピル、カプセル又はタブレットを毎日摂取してもよいし、特定期間、少ない頻度で摂取してもよい。投与計画は、複数の治療サイクルを繰り返してもよい。
《式Ｉ化合物を用いた治療方法》
本発明の式Ｉ化合物は、Btkキナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能又は行動から生じる疾患若しくは障害を患う、ヒト又は動物の治療に有用である。これらの疾患又は障害の例としては、免疫異常、心疾患、ウイルス感染、炎症、代謝疾患／内分泌疾患又は神経障害が挙げられ、上で明示されているように、本発明の化合物をそれらに投与する方法によって治療してもよい。がんに悩まされるヒト又は動物を、上で明示されているように、本発明の化合物をそれらに投与する方法によって治療してもよい。患者の状態は、それによって改善又は改良されうる。
式Ｉ化合物は、in vitro、in situ及びin vivoにおける、哺乳類の細胞、生物、又は、全身性及び局所性炎症、関節リウマチのような免疫性の炎症性疾患、免疫抑制、臓器移植拒絶反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、ぜんそく、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬のような関連する病状の診断又は治療や、一般的な、関節保護効果に有用である。
本発明の方法には、以下のような疾患を治療することも含まれる。関節リウマチ、単関節型リウマチ、変形性関節症、痛風関節炎、脊椎炎のような関節炎疾患；ベーチェット病；敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック（endotoxic shock)、グラム陰性敗血症、グラム陽性菌敗血症及び毒素性ショック症候群；敗血症、外傷又は出血に続いて起こる多臓器損傷症候群（multiple organ injure syndrome）；アレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎及び甲状腺眼症のような眼の障害；好酸球肉芽腫；喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ARDS、慢性肺炎症性疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患)、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症及び肺酸素中毒のような肺障害又は呼吸障害；心筋、脳又は四肢の再灌流傷害；嚢胞性繊維症のような繊維症；ケロイド形成又は瘢痕組織形成；粥状硬化；全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ある種の糖尿病及びレイノー症候群のような自己免疫疾患；及び、GVHDや同種移植拒絶反応のような移植拒絶反応疾患；慢性糸球体腎炎；慢性炎症性腸疾患(CIBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎及び壊死性腸炎のような炎症性腸疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬又は蕁麻疹のような炎症性皮膚疾患；感染による熱及び筋肉痛；髄膜炎、脳炎、及び、軽度外傷による脳又は脊髄の損傷のような中枢神経又は末梢神経の炎症疾患；シェーグレン症候群；白血球遊出を含む疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原・抗体複合体がもたらす疾患；血液量減少性ショック；I型糖尿病；急性及び遅延型過敏反応；白血球疾患及び転移による疾病状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性。
本発明の方法は、組織や器官が、虚血期間、次いで再かん流を経験するような状態によって引き起こされる、例えば、障害等の再かん流傷害をおこす、又は起こす可能性のある患者を治療する際に有用である。「虚血」という用語は、動脈血流入障害による局所的な組織の貧血のことをいう。再かん流を伴う一過性虚血は、好中球の活性化、及び、患部の血管内皮を通した血管外移動を、結果として引き起こす特徴がある。活性化した好中球の蓄積は、次々に反応性の酸素代謝物の発生を引き起こし、関与する組織や臓器の構成要素にダメージを与える。「再かん流傷害」のこの現象は、通常、血管性発作(vascular stroke)(全体的及び局所的虚血を含む)、出血性ショック、心筋虚血又は梗塞、臓器移植、及び、脳の血管攣縮のような病気と関連する。詳しく言えば、再灌流障害は、心臓のバイパス手術後、又は、心臓が一旦血液を受け入れることを妨げられてから再灌流を始めるまでの心停止中に起きる。このような状況下においては、Btk活性を阻害することが、再灌流障害の減少をもたらすことが期待される。
《医薬製剤》
ヒトを含む哺乳動物の治療に対して本発明の化合物を使用するために、その使用は、通常、薬剤組成物としての標準薬剤実務に従って明確に説明される。本発明のこの態様に従って、薬剤的に許容される希釈剤又はキャリヤーと本発明の化合物が共同する医薬組成物が提供される。
典型的な剤形は、本発明の化合物を、キャリヤー、希釈剤又は賦形剤と混合することによって調製される。好ましいキャリヤー、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶媒、水等が挙げられる。使用される特定のキャリヤー、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段と目的に依存する。溶媒は、ほ乳類に投与されても安全だと、当業者によって認められた(GRAS)溶媒に基づいて一般的に選択される。一般に、安全な溶媒は、水のような毒性のない水性溶媒、及び、水に溶解性又は混和性のある、毒性のない他の溶媒である。好ましい水性溶媒の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400,PEG300)等及びそれらの混合物が挙げられる。処方は、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、着香料、及び、薬剤(例えば、本発明の化合物又はそれらの医薬組成物)の体裁を美しくしたり医薬品(例えば、薬剤)の製造の助けとなったりする、他の周知の添加剤を含んでもよい。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を用いて調製してもよい。例えば、バルク薬剤物質（例えば、本発明の化合物又は化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯体形成剤との複合体）の安定形）は、前記した１つ以上の賦形剤の存在下で、適切な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、簡単に管理可能な薬剤投与量を提供し、処方された投薬計画を患者が順守できるような薬の剤形に、通常工夫される。
適用するための医薬組成物（又は製剤）は、薬剤を投与する方法に応じた、様々な方法で包装されてもよい。一般に、流通品には、適切な形で医薬製剤を入れた容器も含まれる。好ましい容器は、当業者によく知られており、例えば、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属円筒等の物が挙げられる。容器の例としては、パッケージの中身を不正に利用することを防ぐための、不正開封防止用組み合わせ品も挙げられる。さらに、容器には、容器の中身を示すラベルが表面に貼ってある。ラベルには、適切な警告が含まれていてもよい。
本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与ルート及び投与タイプにあわせて調製してもよい。例えば、望ましい純度を持つ式Ｉ化合物を、薬剤的に許容される希釈剤、キャリヤー、賦形剤又は安定剤(レミントンの薬学(1980)第１６版Osol, A.Ed.)と共に、凍結乾燥した製剤、破砕粉体又は水溶液の形で、任意に混合してもよい。周辺温度、適切なpHで、及び、望ましい純度で、生理学的に許容できるキャリヤー、例えば、用いられる投薬量及び濃度において、レシピエントに対して毒性のないキャリヤーと混合することによって製剤してもよい。製剤のpHは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に左右されるが、約３乃至約８までの範囲であればよい。pH5の緩衝酢酸溶液における製剤が、好ましい態様である。
化合物は、通常、固体組成、凍結乾燥された製剤又は水溶液として保存することができる。
本発明の医薬組成物は、良い医療実務と整合する、例えば、量、濃度、スケジュール、治療単位、賦形剤、及び薬の投与ルート等のやり方で、製剤化され、投薬され、管理される。このような状況において考慮されるべき要因としては、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び開業医に知られた他の要因等が挙げられる。投与される化合物の「薬剤的に効果的な量」は、これらの検討材料によって管理されるものであり、過剰増殖性の疾患を改善又は治療するのに必要な最小量である。
一般的な提案としては、投与量当たりの、非経口で投与される阻害剤の、初期における薬剤的に効果的な量は、約0.01-100mg/kg、すなわち、１日につき、0.1乃至20mg/kg（患者体重）であり、初期に用いられる化合物の典型的な範囲は、0.3乃至15mg/kg/dayである。
許容できる希釈剤、キャリヤー、賦形剤及び安定剤は、用いられる投薬量及び濃度において、レピシエントに毒性がないものであり、例えば、リン酸、クエン酸塩や他の有機酸等の緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジル アンモニウム クロライド；ヘキサメトニウム クロライド；ベンザルコニウム クロライド、ベンゼトニウム クロライド；フェノール、ブチル又はベンジル アルコール；メチル又はプロピル パラベン等のアルキル パラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；3-ペンタノール；及びメタクレゾール)；低分子量(約10残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等の蛋白質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び、その他の炭水化物；EDTA等のキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体)；及び／又はツイーン〔登録商標〕、プルロニクス〔登録商標〕若しくはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性薬剤成分は、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル、及び、ポリ-(メチルメタクリレート)マイクロカプセルや、コロイド状ドラッグデリバリーシステム(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)、又は、マクロエマルジョンに封入されてもよい。このような技術は、レミントンの薬学(1980)第16版Osol,A.Ed.に開示されている。
式Ｉ化合物の除放製剤を調製してもよい。除放製剤の好ましい例として、式I化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられる。該マトリックスは、例えばフィルム又はマイクロカプセルのような加工品の形状である。除放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又は、ポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(US3773919)、L-グルタミン酸及びγ-エチル-L-グルタミン酸の共重合体、非分解性のエチレン酢酸ビニル、ルプロン・デポット〔登録商標〕(乳酸-グリコール酸共重合体及び酢酸リュープロリドからなる、注入可能なマイクロスフェア)及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸のような、分解可能な乳酸-グリコール酸共重合体が挙げられる。
製剤は、ここで詳述された、投与ルートに適したものを含む。製剤形態は、便宜上、単位製剤で提供されてもよく、薬学の分野で良く知られた何れかの方法によって調製されてもよい。技術及び製剤は、殆どの場合、レミントンの薬学(マック出版社、イーストン、PA)から入手することができる。このような方法は、1つ以上の補助的成分を構成するキャリヤーと活性成分との会合をもたらす工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリヤー又は微粉固体キャリヤー若しくはその両方と、活性成分との会合を、均一且つ密接にもたらし、次いで、もし必要なら、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な式Ｉ化合物の製剤は、所定の量の式Ｉ化合物をそれぞれ含むピル、カプセル、カシェ（cachet）又はタブレット等の、別の単位として調製してもよい。圧縮タブレットは、適宜、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤と混合した活性成分を、適切な機械で、パウダー又は顆粒等の自由に流動する形に圧縮することによって調製してもよい。成形タブレットは、パウダー状の湿った活性成分と不活性な液体希釈剤との混合物を、適切な機械で成形することによって作ってもよい。タブレットは、適宜コートされても、刻み目が付けられ（scored)てもよく、適宜、活性成分がそれから除放又は制御放出するように製剤化される。タブレット、トローチ、薬用キャンディ、水性又は油性懸濁剤、分散パウダー又は粒剤、エマルション、ゼラチンカプセル等のハード又はソフトカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を、経口用に調製してもよい。経口使用を目的とする式Ｉ化合物の製剤は、医薬組成物の製造分野で周知の方法であれば、どのように調製されてもよいし、このような製剤は、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香料添加剤、着色剤及び保存剤等の薬剤を1つ以上含んでいてもよい。タブレットの製造に適し、薬剤的に許容される、毒性のない賦形剤と活性成分を混合させたものを含むタブレットも許容される。これらの賦形剤は、カルシウム又は炭酸ナトリウム、乳糖、カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシ澱粉、又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の平滑剤であってもよい。タブレットは、消化管で崩壊と吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコートされても、コートされなくてもよい。それによって、より長い時間、作用が，持続できることになる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルのような遅延物質は、単独で又はワックスと一緒に用いてもよい。
目や、口や皮膚等の、他の外部組織の治療のために、製剤は、例えば、0.075乃至20重量%の量の活性成分を含む、局所軟膏又はクリームとして塗られることが好ましい。軟膏として処方される場合には、活性成分を、パラフィンか水混和性軟膏基剤のどちらかと一緒に用いてもよい。もう一つの方法として、水中油型クリーム基剤を用いたクリーム中に、活性成分を処方してもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール，例えば、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)並びにそれらの混合物等の、2個以上の水酸基を持つアルコールを含んでいてもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を経由して、活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を含むことが望ましい。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で、公知成分から構成されてもよい。前記油相は単に乳化剤から構成されてもよいが、少なくとも１個の乳化剤を、脂肪、オイル、又は脂肪とオイルの両方と混合させた物からなることが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、オイルと油脂の両方を含むことが好ましい。加えて、安定剤を含む乳化剤又は安定剤を含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、オイルや脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の使用に好適な乳化剤及び乳化安定剤としては、ツイーン〔登録商標〕60、スパン〔登録商標〕80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
式Ｉ化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と活性物質の混合物を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム等の懸濁化剤、及び自然に分泌される、リン脂質(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)の縮合生成物、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコール(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)の縮合生成物、脂肪酸とヘキシトール無水物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)から誘導される部分エステルと、エチレンオキサイドの縮合生成物等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチル又はn-プロピル p-ヒドロキシ安息香酸等の１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香料添加剤、及びショ糖又はサッカリン等の１以上の甘味剤を含んでいてもよい。
式I化合物の医薬組成物は、無菌注射用水溶液又は油性懸濁液等の、無菌注射用製剤の形であってもよい。この懸濁液は、上記した、好ましい分散剤、湿潤剤及び懸濁化剤を用いた公知の技術によって製剤することができる。無菌注射用製剤はまた、無菌注射用溶液、又は、1,3-ブタンジオール溶液等の毒性がなく非経口で許容される、希釈剤若しくは溶剤中の懸濁液であり、凍結乾燥パウダーとして調製されてもよい。特に、使用することが許される賦形剤及び溶液は、水、リンガー液及び生理食塩液である。更に、無菌固定油(fixed oil)を、従来どおり溶剤又は懸濁化剤として使用してもよい。この目的には、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、何れの無菌固定油でも使用することができる。また同様に、オレイン酸等の脂肪酸を注射剤の調製に使用してもよい。
単一投薬形態を実現するために、キャリヤー物質と組み合わせられる場合の活性成分の量は、治療を受けるホスト及び特定の投与方法に応じて変化する。例えば、ヒトに対して経口投与するための除放製剤の場合には、全組成物の約5%乃至約95%(重量：重量)まで変わり得る、適正で都合のよい量のキャリヤー物質と共に配合する活性物質を、約１乃至1000mg含むことができる。簡単に測定可能な投与量を提供するように、薬剤組成物を調製してもよい。例えば、約30mL/時間の割合で好ましい量を注入するために、静脈内注射を意図する水溶液は、活性成分を、溶液１ml当たり約3乃至500μg含むことができる。
非経口投与に好適な製剤としては、対象となるレピシエントの血液と等浸透圧の製剤とするための、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含む水性並びに非水性の無菌注射液；及び、懸濁剤又は増粘剤を含む、水性並びに非水性の無菌懸濁液が挙げられる。
目への局所投与に好適な製剤としては、好ましいキャリヤー、特に、活性成分のための水性溶媒中に、活性成分が溶解又は懸濁している点眼液が挙げられる。活性成分は、このような製剤中に約0.5乃至20重量%、例えば、約0.5乃至10重量%、例えば約1.5重量%の濃度で存在していることが好ましい。
口への局所投与に好適な製剤としては、フレーバー基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカントの中に活性成分を含む薬用キャンディ；ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシア等の不活性基剤に、活性成分を含むトローチ；及び、適切な液体キャリヤーに活性成分を含むマウスウオッシュが挙げられる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸を含有する適切な基剤を有する座薬として提供してもよい。
肺内投与又は経鼻投与に好適な製剤は、例えば0.1乃至500ミクロンの範囲(0.5、1、30ミクロン、35ミクロンのように、ミクロン単位で0.1から500ミクロンの範囲内の粒径を含む)の粒径を有し、これらは、鼻腔経由で急速吸入により投与されるか、肺胞嚢に届くように口経由で吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性溶液又は油性溶液が挙げられる。エアゾール投与又は乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、以下に記載されているように、これまで障害の治療又は予防に用いられた化合物等の他の治療薬と共に提供されてもよい。
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、この分野で適切なキャリヤーとして公知の活性成分を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡又はスプレー製剤として提供されてもよい。
製剤は、例えば、密封アンプル及びバイアル等の単位用量容器又は複数用量容器に充填してもよく、注射するに際して、使用直前に水等の無菌液体キャリヤーの添加のみを要求するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射溶液又は懸濁液は、前記したような、無菌パウダー、顆粒及びタブレット等から調製される。好ましい単位用量製剤は、前記したような、活性成分の1日用量又は１日サブ用量単位(unit daily sub-dose)、又はそれらの画分を含む単位用量製剤である。
本発明はさらに、動物用キャリヤーと共に、上記で定義されたような少なくとも1つの活性成分を含有する動物用組成物を提供する。動物用キャリヤーは、組成物を投与するために有用な物質であり、これらの物質は、動物技術において不活性であるか、許容されるものであるか、活性成分と相性が良ければ、固体、液体又はガス状の物質であっても良い。これらの動物用組成物は、非経口、経口、又は、他の所望されるルートで投与することができる。
《併用療法》
式Ｉ化合物は、単独で又は、他の治療薬と組み合わせて、炎症又は過剰増殖性障害(がん等)等の、本明細書に記載された疾患又は障害の治療に用いられる。ある実施態様においては、式Ｉ化合物は、第二の治療化合物と一緒に併用療法として、医薬複合製剤又は投与計画に組み込まれる。第二の治療化合物は、抗炎症性若しくは抗過剰増殖性を有し、又は、炎症、免疫反応障害又は過剰増殖性障害(例えば、がん)の治療に有用である。第二の治療薬は、NSAID抗炎症薬であってもよい。第二の治療薬は、化学療法剤であってもよい。医薬複合製剤又は投与計画の第二の化合物は、式１化合物と互いに悪影響を及ぼさず、式Ｉ化合物に対して補助的な活性を有することが好ましい。このような化合物は、所望の目的に効果的な量で、適切に共存する。ある実施態様においては、この発明の組成物は、式Ｉ化合物、又は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩、又は、それらのプロドラッグからなり、NSAID等の治療薬と併用される。
併用療法は、同時投薬計画であっても連続投薬計画であってもよい。連続的に投与される場合、併用は、2回以上の投薬によってなされてもよい。併用投与としては、別々の製剤又は単一の製剤処方を用い、順不同で連続投与する場合も含むが、活性薬剤の両方（又はすべて）が、同時にそれらの生物活性を発揮している期間があることが好ましい。
上記併用薬のいずれに対しても、適切な投薬量は、現在使われている量であり、新しく特定された薬剤と他の治療薬又は処方との併用作用(相乗効果)によって、減らしてもよい。
併用療法は、「相乗効果」をもたらす可能性があり、「相乗的であること」を証明することは可能である。例えば、活性成分が一緒に用いられる時に達成される効果の方が、化合物を別々に用いた結果生じる効果の合計よりも大きい場合である。活性成分が：(1)同時処方されて同時投与されるか、組み合わされて同時に供給される単位投与製剤である場合；(2)別々の製剤として交互に又は並行して供給される場合；或いは(3)何らかの別の投薬計画によって、相乗効果を得ることが可能である。交互療法(alternation therapy)で供給された場合、化合物が、例えば、別々の注射器、別々のピル若しくはカプセル、又は、別々の点滴による異なる注入によって、順次、投与され又は供給されたときに、相乗効果を得ることが可能である。一般に、交互療法の間、それぞれの活性成分の効果的な用量が、順次、例えば次々に投与される。一方、併用療法では、2以上の活性成分の効果的な用量が一緒に投与される。
治療の特定の実施態様においては、式Ｉ化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩若しくはそれらのプロドラッグは、外科的治療及び放射線治療と併用されるだけでなく、本明細書に記載されたような、他の治療薬剤、ホルモン剤、抗体薬剤と併用してもよい。本発明による併用療法は、このように、少なくとも1つの式Ｉ化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩若しくはプロドラッグ、及び、少なくとも一つのがん治療法を用いることからなる。式Ｉ化合物及び他の薬剤的に効果のある治療薬の量、並びに、投与の相対的なタイミングは、望ましい併用療法効果を得るために選択される。
《式Ｉ化合物の代謝物》
本発明の範囲内には、本発明に記載された式Ｉのin vivo代謝産物も含まれる。このような産物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的切断等から、結果として生じる可能性がある。従って本発明は、その代謝産物を作るのに十分な期間、本発明の化合物と哺乳類を接触させることから成るプロセスによって作られる化合物を含む、式Ｉ化合物の代謝物を包含する。
代謝産物は、放射性標識(例えば、14C又は3H)された本発明の化合物の同位体を調製し、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに対して、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgより多い)を非経口で投与し、生じるまで代謝のために十分な時間(通常約30秒から30時間)を考慮に入れ、尿、血液又は他の生体サンプルから変換産物を分離することによって、通常確認される。これらの産物は、標識されているので簡単に分離される（他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合する能力がある抗体を使用することによって分離する）。代謝産物の構造は、例えば、MS,LC/MS又はNMR解析等の、従来の方法で決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の、従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。代謝産物は、それらがin vivoで見つからない限り、本発明の化合物を治療投薬するための診断分析において有用である。
《製造品》
本発明の他の実施態様には、上記の疾患又は障害の治療に有用である物質を含む製造品、又は「キット」がある。ある実施態様においては、キットは、式Ｉ化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝物、薬剤的に許容されるそれらの塩、若しくは、それらのプロドラッグを含む容器からなる。キットは更に、容器に付随する、又は、容器に貼り付けるラベル又は添付文書を含んでも良い。「添付文書」という用語は、治療薬のコマーシャル・パッケージに通例含まれる使用説明書のことを指して用いられる。使用説明書には、このような治療薬の使用に関する、効能、用法、用量、投与、禁忌及び／又は警告についての情報が含まれる。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスター包装等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の、種々の物質から形成されてもよい。容器は、状態の治療に効果的である、式Ｉ化合物又はその製剤を維持することが可能であり、無菌のアクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射用注射針によって貫通可能な栓を有する、静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物における少なくとも一つの活性薬剤は、式Ｉ化合物である。ラベルや添付文書は、組成物が、がん等の、選択された疾患を治療するために使用することを表示する。更に、ラベルや添付文書は、治療される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、痛み、偏頭痛、又は、神経外傷性の疾患若しくは事故等の障害を有する患者であることを表示してもよい。ある実施態様においては、ラベルや添付文書は、式Ｉ化合物からなる組成物を、異常細胞増殖から引き起こされる疾患を治療するために用いることができることを表示する。また、ラベルや添付文書は、該組成物を他の疾患を治療するために用いることができることを表示する。その代りに、または追加として、前記製造品は、注射用静菌水（BWFI）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液等の、薬剤的に許容される緩衝剤を含む、第二の容器をさらに含んでもよい。それはまた、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器等を含む、商業的観点及び利用者的観点からみて望ましい他の物質を含んでもよい。
キットは、更に、式Ｉ化合物投与のための、そして、もしあれば、第二の製剤処方のための指示書を含んでもよい。例えば、もしキットが、式Ｉ化合物からなる第一の組成物と第二の製剤処方を含んでいる場合、キットは、それを必要とする患者に対して、同第一と第二の医薬組成物を同時に、連続して、又は、別々に投与するための指示書を更に包含してもよい。
他の実施態様においては、キットは、タブレット又はカプセルのような、式Ｉ化合物の固形経口剤型の投与に好適である。このようなキットは、沢山の単位用量を含むことが好ましい。このようなキットは、使用目的順に、目的に適合した投薬量が分かるカードを含むこともできる。このようなキットの例としては、「ブリスター包装」が挙げられる。ブリスター包装は、包装業界ではよく知られており、医薬単位剤形を包装するのに広く使われる。必要に応じて、数字、文字若しくは他のマーキングの形で、又は、投薬量が投与される日を、治療予定日を指定する添付カレンダー付きで、メモリーエイドを提供することも可能である。
ある実施態様では、キットを、(a)その中に式Ｉ化合物を入れた第一容器；及び適宜、(b)その中に、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む第二の製剤を入れた第二容器で構成しても良い。その代りに、または追加として、キットは、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液等の、薬剤的に許容される緩衝剤を含む第三の容器を更に含んでもよい。それは又、商業的及び利用者的観点から見て望ましい、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及び注射器等の他の物質を含んでもよい。
キットが式Ｉ化合物と第二の治療薬の組成物からなる、別の態様においては、キットは、分割されたボトル又は分割されたホイルパック等の、別々の組成物を含む一つの容器からなっても良いが、各組成物もまた、仕切られてない単一の容器内に入れてもよい。通常、キットは、各成分を投与するための指示書を含む。各成分が、異なる投薬形態(例えば、経口及び非経口)で投与されることが好ましいときや、異なる投与間隔で投与されるとき、又は、併用される個々の成分を処方医師が滴定する場合に、キットの形態は特に都合がよい。
《式Ｉ化合物の調製》
式Ｉ化合物は、特にここに含まれる記載を加味した、化学の分野で周知のプロセスに類似したプロセス、及び、包括的複素環化学II、カトリツキー及びリー編集、エルゼビア1997、第3巻；リービッヒ 化学の年譜、(9)：1910-16、(1985)；ヘルベチカ ケミカ アクタ、41：1052-60、(1958)；医薬品研究、40(12)：1328-31、(1990)、（これらの著書のそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる。）に記載された他のヘテロサイクルに対するプロセスと類似したプロセスを含む、合成ルートによって合成してもよい。出発物質は、一般に、アルドリッチ ケミカルズ(ミルウオーキー、WI)のような商業的供給源から入手できるか、又は、当業者に周知の方法を使って容易に調製される(例えば、ルイス・F・フィーザー及びメアリー・フィーザー著、有機合成のための試薬1-23巻、ワイリー、N.Y.(1967-2006編集)、又は、有機化学のバイルシュタインハンドブック、第4版、編集、シュプリンガー出版社、ベルリン、付録付き(バイルシュタインオンラインデータベースを通しても入手可能)に、一般的に記載されている）。
式Ｉ化合物を合成する際に有用な、合成化学変換及び保護基方法論(保護及び脱保護)並びに必要な試薬及び中間体は、この分野で知られており、例えば、L．ラーロック著、包括的有機変換、VCH出版社(1989)；T.W.グリーン及びP.G.M.ウッツ著、有機合成における保護基第3版、ジョン・ワイリー アンド サンズ(1999)；並びに、L.パケット編、有機合成のための試薬の百科事典、ジョン・ワイリー アンド サンズ(1995)及びその続版、に記載されたものを包含する。
式Ｉ化合物は、単独で調製されてもいいし、少なくとも2個、例えば、5個から1000個の化合物、又は、10から100個の化合物からなる化合物ライブラリーとして調製されてもよい。式Ｉの化合物ライブラリーは、「分割と混合」の組み合わせ手法によって調製されてもよいし、液相化学又は固相化学のどちらかを使って、複数平行合成によって調製されてもよく、その他の、当業者に周知の方法によって調製されてもよい。このように、本発明のさらなる態様によって、少なくとも2個の化合物からなる化合物ライブラリー、又は薬剤的に許容されるそれらの塩が、提供される。
図及び実施例は、式Ｉ化合物を調製するための典型的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成ルートを、式Ｉ化合物を合成するために用いてもよいことを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、図及び実施例に示され、検討されているが、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供するために、容易に他の出発物質及び試薬に置換することができる。加えて、記載された方法によって調製された多くの例示化合物は、この開示を踏まえ、当業者に周知の従来の化学を用いることにより、さらに変更することができる。
式Ｉ化合物を調製する際に、中間体のリモート機能の保護(例えば、１級アミン又は２級アミン)が必要であるかもしれない。このような保護の必要性は、リモート機能の性質及び調製法の条件によって変わる。好ましいアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t‐ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決められる。保護基とその用法について、一般的に記載されているT.W.グリーン、有機合成における保護基、ジョン・ワイリーアンドサンズ、ニューヨーク、1991を参照。
《一般的な調製手順》
鈴木型カップリング反応は、A-3(鈴木(1991)Pure Appl.Chem.63:419-422；宮浦・鈴木(1979)Chem.Reviews 95(7):2457-2483；鈴木(1999)、J.Organometal.Chem.576：147-168)に記載されたような、式Ｉ化合物や中間体の環をつけるための、炭素-炭素結合を形成するのに有用である。鈴木カップリングは、B-2又はB-5等のハロゲン化アリールとA-1又はA-2等のボロン酸とのパラジウム媒介クロスカップリング反応である。例えばB-2を、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)の約1.5当量と組み合わせ、水及び水と同体積のアセトニトリル中の１モル溶液として、炭酸ナトリウム約3当量に溶解してもよい。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等の低原子価パラジウム試薬の触媒量あるいはそれ以上の量が加えられる。場合によっては、水層のpHを調製するために、炭酸ナトリウムの代りに、酢酸カリウムが使われる。次に、バイオテージオプティマイザー(バイオテージ社)等のマイクロ波反応器中で、加圧下、約140-150℃で、10分乃至30分間加熱し反応させる。内容物を、酢酸エチル、又は別の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、ホウ素エステルA-1を、シリカで又は逆相HPLCで精製してもよい。置換基Y1、Y2、R5及びR6は、定義されているとおりであるか、それらの保護されたフォーム又はその前駆体である。同様に、臭化物中間体B-5を、ボロン化してA-2を得ることができる。置換基Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3、Z4、及びXは、定義されているとおりであるか、それらの保護されたフォーム又はその前駆体である。
B-2及びA-2の鈴木カップリング、又はA-1及びB-5の鈴木カップリングによって、式Ｉ化合物又は中間体A-3が得られる。ボロン酸エステル(又は酸)(1.5当量)A-1又はA-2、及び、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.05当量)等のパラジウム触媒を、ハロ中間体(1当量)B-2又はB-5のアセトニトリル溶液と、1Mの炭酸ナトリウム水溶液（アセトニトリルと同体積）との混合物に加える。反応混合物を、マイクロ波中で、約15分間、約150℃に加熱した。LC/MSは、反応が完了した時を示す。混合物に水を加え、沈殿した生成物をろ過し、HPLCで精製することによって、生成物A-3を得る。置換基R1'、R2'、R4'は定義されたとおり、R1、R2、R4であってもよいし、又はそれらの保護されたフォーム若しくは前駆体であってもよい。
様々なパラジウム触媒を、鈴木カップリング工程で使用することができる。種々の低原子価、Pd(II)及びPd(0)触媒が、鈴木カップリング反応において使われ、これらには、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2dppfCH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(furyl)3、Cl2Pd[P(furyl)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2、及びカプセル化触媒Pd EnCat〔登録商標〕30、Pd EnCat〔登録商標〕TPP30、及びPd(II)EnCat〔登録商標〕BINAP30(US2004/0254066)が含まれる。
ブッフバルト反応は、6-ブロモ中間体B-l(ウルフ及びブッフバルト(2004)Org.Synth.Coll.Vol.10:423；ポール他(1994)Jour.Amer.Chem.Soc.116:5969-5970)をアミノ化するのに有用である。ハロ中間体B-lのDMF溶液に、好適なアミンR5-NH2(200mol％)、Cs2CO3(50mol%)、Pd2(dba)3(5mol%)、及びキサントホス(10mol%)を加える。バイオテージオプティマイザーマイクロ波反応器中で、加圧下で約110℃まで、約30分間加熱して反応させる。得られた溶液を真空下で濃縮し、B-2を得る。他のパラジウム触媒とホスフィン配位子も有用かもしれない。
N-アリールアミド中間体B-5も、ブッフバルト条件下、環状アミド中間体B-3及びアリールブロマイドB-4を用いて調製することができる。
図１は、3-ニトロピラゾール-5-カルボン酸から、6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン 101fを含む、6-クロロ,4-アミノ ピリダジノン化合物を調製するための典型的な合成工程を示す。
図２は、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドールから、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101mを含む、三環式アミド-フェニルボロナート化合物を調製する、典型的な合成工程を示す。
図３は、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸から、2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 104hを含む、三環式アミド-フェニルブロミド化合物への典型的な合成工程を示す。
図４は、3-メチルシクロペンタ-2-エノンから、6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 105iを含む、三環式アミド-フェニルブロミド化合物へのもう一つの典型的な合成工程を示し、
図５は、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸から、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル アセテート 118fを含む、ボロネートエステルとして、三環式1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン化合物への典型的な合成工程を示す。
図6は、1,3-ジブロモ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼンから、中間体2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 198dへの典型的な合成工程を示す。
図７は、中間体4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 198gへの典型的な合成工程を示す。
図８は、中間体5-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 210eへの典型的な合成工程を示す。
図９は、中間体5-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン212cへの典型的な合成工程を示す。
《分離方法》
式Ｉ化合物を調製する方法においては、反応生成物をお互いに、及び／又は出発物質から分離することが好都合であるかもしれない。各段階での、又は一連の段階で所望される生成物は、この分野における通常の技術で、分離され、及び／又は望ましい均質度になるまで精製される。通常、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合液からの結晶化、蒸留、昇華、又は、クロマトグラフィが含まれる。クロマトグラフィには、以下のような方法がいくつでも挙げられる。例えば、小規模薄層クロマトグラフィー及びフラッシュ・クロマトグラフィーはもとより、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフ法及び装置；小規模分析；疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーがある。
分離法の他の種類としては、所望の生成物、未反応の出発物質、反応複製物と結合するように又はそれらと分離可能とするように選ばれた試薬で混合物を処理する方法等が挙げられる。このような試薬としては、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等の、吸着剤又は吸収剤が挙げられる。或いは、塩基性物質の場合には、試薬は酸であってもよいし、酸性物質の場合には塩基、抗体や結合タンパク質等の結合試薬、クラウン・エーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬(LIX)等であってもよい。適切な分離法の選択は、蒸留および昇華における沸点と分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出の際の酸性媒体及び塩基性媒体における物質の安定性等、含まれる物質の性質に依存する。
ジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶等の当業者に周知の方法によって、物理的化学的相違に基づいて分離され、個々のジアステレオマーに分離することができる。光学異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物等のキラル補助剤)との反応によって変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを、対応する純粋な光学異性体に変換することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)であってもよく、これらは本発明の一部と見なされる。光学異性体は、また、キラルHPLCカラムを使用することによって分離することができる。
実質的にその立体異性体を含まない光学異性体等の、単独の立体異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いる、ラセミ混合物の分割によって得ることも可能である(エリエル・E.及びウイレン・S.「有機化合物の立体化学」、ジョン・ワイリーアンドサンズ株式会社、ニューヨーク、1994；ロッホミュラーC.H、(1975)J.Chromatogr.,113(3)：283-302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下のように、適切な方法であればいずれの方法でも分離し、単離することができる。(1) キラル化合物を用いた、イオンを含むジアステレオマー塩の形成と、分別結晶又は他の方法による分離、(2)ジアステレオマーのキラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び、純粋な立体異性体への変換、並びに、(3)実質的に純粋な立体異性体、又は、キラル条件下で直接濃縮された立体異性体の分離。参照：「薬剤の立体化学、解析手法および薬理学」、アーヴィングW.ウエイナー、編集、マーセル・デッカー株式会社、ニューヨーク(1993)。
方法(1)のもとで、ジアステレオマー塩を、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等の、光学異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能性を持つ非対称の化合物との反応によって、作ることができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離させるために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルカルボン酸又はスルホン酸を添加すると、ジアステレオマー塩が形成される。
或いは、方法(２)によって、光学分割されるべき基質は、一対のジアステレオマーを形成するために、キラル化合物の一つの光学異性体と反応させられる(E. and ウイレンS.「有機化合物の立体化学」、ジョン・ワイリー アンド サンズ株式会社 1994,p.322)。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物と、メンチル誘導体のような、光学異性的に純粋なキラル誘導体化試薬を反応させることによって形成することができる。そしてその後に、ジアステレオマーの分離、及び純粋な又は濃縮された光学異性体を作るための加水分解が続く。光学純度を決定する方法は、(-)メンチルクロロギ酸エステル等のメンチルエステルのようなラセミ混合物のキラルエステルを、塩基、若しくは、モッシャーエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニルアセテート(JacobIII.有機化学のジャーナルJ.Org.Chem.(1982)47:4165)の存在下で作ること、又は、二つのアトロプ異性の光学異性体又はジアステレオマー存在のための1H NMRスペクトラムを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリン(WO96/15111)の分離法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーで分離し、単離することができる。方法(3)によって、二つの光学異性体のラセミ混合物は、キラル固定相（「キラル液体クロマトグラフィー」(1989)W.J.ラーク、編集、チャップマンandホール、ニューヨーク；岡本J.クロマトグラム、(1990)513:375-378）を用いるクロマトグラフィーで分離される。濃縮された、又は精製された光学異性体は、旋光度及び円偏光二色性等の不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法によって、識別することができる。
≪実施例101≫ 2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101
≪実施例101a≫ (3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール 101a
機械式攪拌機、滴下漏斗(addition funnel)及び窒素導入口を備えた、3Lの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、3-ニトロピラゾール-5-カルボン酸(28.0g、178mmol)及びTHF(420mL)を仕込んで、氷／アセトン浴を用いて、-5℃まで冷却した。ボラン-THF錯体溶液(1.0M、535mL、535mmol)を、内部反応温度が5℃より下に維持されるように加えた。添加が完了したあと、冷却槽を取り除き、室温で18時間攪拌して反応させた。その後、反応を氷／アセトン浴を用いて、-5℃まで冷却した、水(70mL)及び4Nの塩酸(70mL)を加え、ピラゾールでボラン錯体を破壊するために、反応物を還流して1時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で体積約30mLまで濃縮した。酢酸エチル(175mL)を加え、混合物を15分間攪拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(4×200mL)。一緒にした有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、収率94%(24.0g)で、淡黄色の固体101aを得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 13.90(br s,1H),6.87(s,1H),5.58(t,1H,J=5.4Hz),4.53(d,2H,J=5.1Hz)；MS(ESI+)m/z144.0(M+H)
≪実施例101b≫ (1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール 101b
機械式攪拌機及び温度調節器を備えた、1Lの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、(3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール 101a(25.0g、175mmol)、DMF(250mL)及び炭酸セシウム(70.0g,215mmol)を仕込み、104℃で5分間加熱した。次に、反応混合物を、氷/アセトン浴を用いて0℃まで冷却し、ジブロモエタン(329g,1.75mol)を少しずつ（portion wise）(発熱しないように)加えた。0℃で１時間、次いで室温で4時間撹拌して反応させた。この後、KH2PO4(40g)の水溶液(400mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。酢酸エチル(450mL)を加え、水層を分離して酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を、水(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、収率86%(37.5g)で、オレンジ色のオイルとして未精製の101bを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.85(s,1H)、4.82(d,2H,J=5.4Hz)、4.66(t,2H,J=6.3Hz)、3.83(t,2H,J=6.3Hz)；MS(ESI+)m/z249.9(M+H)
≪実施例101c≫ 1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール 101c
マグネチックスターラー、窒素導入口及び還流冷却器を備えた、500mLの三つ口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、(1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール 101b(37.0g、148mmol)及びクロロホルム(160mL)を仕込んだ。反応物を、氷／アセトン浴を使って-5℃まで冷却し、三臭化リン(40.0g、148mmol)を少しずつ加えた。冷却浴を取り除き、2時間還流し、撹拌して反応させた。この後、反応物を-5℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(250mL)を、pHが8.5になるまで加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×150mL)、一緒にした有機層を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×50mL)、塩水(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、黄色の残渣を得、これを塩化メチレン（60mL）中で穏やかに加熱しながら溶解させた。ヘキサン(約20mL)を加え、溶液を懸濁させた。固体沈殿物が形成されるまで、混合物を加熱し、塩化メチレン(9mL)を加えて、溶液を透明にした。溶液を放置して室温まで冷却し、４時間後、得られた結晶を、真空ろ過によって収集した。ろ過ケーキを、氷冷した塩化メチレン：ヘキサンの1：2混合液で洗浄し(2×20mL)、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(19.7g)を得た。一緒にしたろ液を蒸発させ、この工程をもう一度行い、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾールを、更に9.70g得た。固体を一緒にし、高真空下で18時間乾燥し、収率57%(26.0g)で、白色の結晶101cを得た。融点95-97℃；1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 6.93(s,1H),4.63(t,2H,J=6.0Hz),4.54(s,2H),3.86(t,2H,J=6.0Hz)。
≪実施例101d≫ 5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン 101d
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、1Lの一口丸底フラスコに、THF(350mL)、101c(10.0g、32.2mmol)、2MメチルアミンのTHF溶液(113mL、225mmol)を仕込み、室温で72時間撹拌した。その後、反応物を減圧下において乾燥するまで濃縮し、得られた固体を、酢酸エチル(75mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(75mL)の混合物と共に撹拌した。水層を分離して酢酸エチルで抽出した(2×75mL)。一緒にした有機抽出液を、10%炭酸カリウム水溶液(75mL)、続いて、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下において濃縮し、収率97%(5.70g)で、黄色の固体101dを得た。1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 6.62(s,1H),4.82(d,2H,J=5.4Hz),3.67(s,2H),2.95(t,2H,J=5.4Hz),2.52(s,3H);MS(ESI+)m/z183.0(M+H) 。
≪実施例101e≫ 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン 101e
500mLのパール反応ボトル(Parr reactor bottle)を窒素ガスでパージし、10%パラジウム炭素(palladium on carbon)(50%ウエット、800mg乾燥重量)、及び、5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン 101c(4.00g、2.20mmol)のエタノール溶液(160mL)を仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力が45psiになるまで水素ガスを入れ、2時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを入れた。セライト521(1.0g)を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×75mL)、一緒にしたろ過液を、減圧下で濃縮して乾燥し、収率99%(3.31g)で、オレンジ色の固体101eを得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 5.34(s,1H),3.98(t,2H,J=5.4Hz),3.52(s,3H),2.84(t,2H,J=5.7Hz),2.45(s,3H)；MS(ESI+)m/z153.1(M+H) 。
≪実施例101f≫ 6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン 101f
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた、50mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(5.0mL)、101e(152mg、1.00mmol)、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(209mg、1.00mmol)及び1Mの、LiHMDSのTHF溶液(5.0mL,5.00mmol)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングした後、キサントホス(49mg、0.05mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(59mg、0.085mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水(10mL)を加えた。2Nの塩酸を用いてpHを6.5に調整した。得られた沈殿物を真空ろ過によって収集し、水で洗浄し(2×25mL)、シリカゲルに吸着させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し、収率74%(210mg)の、淡褐色の固体101fを得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 12.94(s,1H)、9.55(s,1H)、7.68(s,1H)、5.96(s,1H)、4.04(t,1H,J=5.7Hz)、3.53(s,2H)、2.82(t,2H,J=5.7Hz)、2.36(s,3H)；MS(ESI+)m/z281.1(M+H) 。
≪実施例101g≫ 2,2,2-トリクロロ-1-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-イル)エタノン 101g
マグネチックスターラー、冷却器及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール(3.00g、24.8mmol)、トリクロロアセチル クロリド(13.5g、74.4mmol)及び1,2-ジクロロエタン(50mL)を仕込んだ。溶液を85℃で2時間撹拌した。この後、反応混合物を、減圧下において濃縮し、収率100%(6.50g)で、黒色の半固体101gを得た。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.94(s,1H)、7.05(s,1H)、2.62(t,2H,J=6.0Hz)、2.47(t,2H,J=6.0Hz)、1.80(m,2H)、1.65(m,2H);MS(ESI+)m/z266.0(M+H) 。
≪実施例101h≫ エチル 4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート 101h
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、101g(6.50g、24.8mmol)、ナトリウムエトキシド(17.0mg、0.25mmol)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。溶液を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率100%(4.80g)で、茶色の固体101hを得た。融点70-72℃；
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 9.08(s,1H)、6.75(s,1H)、4.25(q,2H,J=7.2Hz)、2.65(t,2H,J=6.0Hz)、2.56(t,2H,J=6.0Hz)、1.85(m,4H)、1.28(t,3H,J=7.2Hz)；MS(ESI+)m/z194.1(M+H) 。
≪実施例101i≫ エチル 1-(シアノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2カルボキシレート 101i
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、125mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、101h(5.76g、29.8mmo1)及びDMF(50mL)を仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0℃まで冷却した。NaH(60%鉱油分散物、1.43g、35.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル(1.43g,35.8mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。その後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL)と水(450mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率55%(3.80g)で、黄色の半固体として、エチル1-(シアノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート101iを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 6.66(s,1H)、5.29(s,2H)、4.28(q,2H,J=7.2Hz)、2.62(t,2H,J=6.3Hz)、2.49(t,2H,J=6.3Hz)、1.92(m,2H)、1.75(m,2H)、1.33(t,3H,J=7.2Hz)；
MS(ESI+) m/z 233.1(M+H) 。
≪実施例101j≫ エチル 1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート 101j
200mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10%パラジウム炭素(50%ウエット、乾燥重量1.28g)、エチル 1-(シアノメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート 101i(3.00g、12.9mmol)、12%塩酸(6.5mL、25mmol)、酢酸エチル(60mL)及びエタノール(40mL)を仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力を50psiになるまで水素ガスを入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを入れた。セライト521(4.0g)を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×20mL)、一緒にしたろ過液を、減圧下において濃縮し乾燥した。残渣を、酢酸エチル(150mL)と10%炭酸カリウム水溶液(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×75mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(5mL)で粉砕し、収率71%(1.71g)で、白色の固体として、エチル 1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート101jを得た。融点102-104℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 6.61(s,1H),6.22(br,2H)、4.15(m,4H)、2.77(m,2H)、2.59(t,2H,J=6.5Hz)、2.42(t,2H,J=6.5Hz)、1.70(m,2H),1.62(m,2H)、1.23(t,3H,J=7.0Hz)；
MS(APCI+) m/z 237.2(M+H) 。
≪実施例101k≫ エチル 1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート 101k
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エチル 1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート 101j(1.80g、7.63mmol)、ナトリウムエトキシド(1.55g、22.8mmol)及びエタノール(50mL)を仕込んだ。混合物を55℃で5時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率42%(605mg)の白色の固体として、エチル 1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート 101kを得た。融点207-209℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 7.41(s,1H)、6.36(s,1H)、3.84(t,2H,J=6.0Hz)、3.42(m,2H)、2.51(t,2H,J=6.0Hz)、2.42(t,2H,J=6.0Hz)、1.76(m,2H)、1.65(m,2H)；
(APCI+) m/z 191.3(M+H) 。
≪実施例101l≫ 2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101l
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三口丸底フラスコに、エチル 1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボキシレート 101k(560mg、2.95mmol)、2,6-ジブロモトルエン(1.47g、炭酸セシウム(1.92g、5.90mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(260mg,2.95mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、銅N,N'-ジメチルエチレンジアミン(260mg、2.95mmol)を加え、反応混合物を105℃(油浴温度)で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(100mL)と水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率57%(600mg)の白色の固体として、2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101lを得た。融点163-165℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 7.57(dd,1H,J=8.0,0.5Hz)、7.32(d,1H,J=7.5Hz)、7.21(t,1H,J=8.0Hz)、6.50(s,1H)、4.11(m,3H)、3.75(m,1H)、2.59(m,2H)、2.45(m,2H)、2.21(s,3H)、1.78(m,2H)、1.68(m,2H)；(APCI+) m/z 358.6(M+H) 。
≪実施例101m≫ 2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101m
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、50mLの三口丸底フラスコに、2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン101l(600mg、1.67mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(1.70g、6.70mmol)、酢酸カリウム(656mg、6.68mmol)、及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、Xホス(159mg、0.334mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(153mg、0.167mmol)を加え、反応混合物を105℃（油浴温度）で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(75mL)と水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗収量109%(740mg)の黄色のオイルとして、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101mを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.75(dd,1H,J=6.6,2.1Hz)、7.26(m,2H)、6.80(s,1H)、4.10(m,3H)、3.75(m,1H)、2.54(m,4H)、2.45(s,3H)、1.87(m,2H)、1.75(m,2H)、1.25(s,12H)；
MS(APCI+) m/z 407.7(M+H) 。
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、100mLの三口丸底フラスコに、2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101m(740mg、1.67mmol)、6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン 6(422mg、1.34mmol)、炭酸ナトリウム(568mg、5.36mmol)、DMF(5mL)、水(5mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(155mg,0.134mmol)を加え、反応混合物を100℃で15時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率17%(120mg)で、灰白色の固体101を得た。融点195-197℃；
1H NMR(500MHz DMSO-d6) δ 12.95(s,1H)、9.19(s,1H)、7.75(s,1H)、7.34(m,2H)、7.29(m,1H)、6.50(s,1H)、5.96(s,1H)、4.14(m,1H)、4.08(m,2H)、3.95(m,2H)、3.77(m,1H)、3.51(s,2H)、2.78(t,2H,J=6.0Hz)、2.60(m,2H)、2.46(t,2H,J=6.0Hz)、2.35(s,3H)、2.07(s,3H)、1.78(m,2H)、1.68(m,2H)；
MS(ESI+) m/z 525.2(M+H) 。
≪実施例102≫ 2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 102
≪実施例102a≫ エチル 1-(シアノメチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート 102a
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた、250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エチル インドール-2-カルボキシレート(10.0g、52.9mmol)及びDMF(100mL)を仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0℃まで冷却した。NaH(60%鉱油分散物、2.54g、63.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル(7.62g、63.5mmol)を加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。その後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)と水(900mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×300mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率66%(8.00g)で灰白色の固体102aを得た。
融点65-67℃；1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.72(d,1H,J=8.1)、7.44(m,3H)、7.25(m,1H)、5.62(s,2H)、4.42(q,2H,J=7.2Hz)、1.43(t,3H,J=7.2Hz)；MS(ESI+) m/z 229.1(M+H) 。
≪実施例102b≫ 3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 102b
500mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10%パラジウム炭素(50%ウエット、3.47g乾燥重量)、102a(8.00g、35.0mmol)、12%塩酸(17.5mL、70mmol)、酢酸エチル(150mL)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルをパール水素化反応器に取り付け、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、ボトルに窒素ガスを入れた。セライト521(10.0g)を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×50mL)、一緒にしたろ過液を減圧下で濃縮し乾燥した。残渣を酢酸エチル(400mL)と10%炭酸カリウム水溶液(300mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×200mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(5mL)で粉砕し、収率70%(4.57g)で、灰白色の固体102bを得た。融点228-230℃；1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.73(d,1H,J=8.1Hz)、7.34(m,3H)、7.18(m,1H)、6.75(br s,1H)、4.29(t,2H,J=5.4Hz)、3.84(m,2H)；MS(ESI+) m/z 187.1(M+H) 。
≪実施例102c≫ 2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 102c
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、102b(1.00g、5.37mmol)、(2.69g、10.7mmol)、炭酸セシウム(3.49g、10.7mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(473mg、5.37mmol)及び1,4-ジオキサン(45mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(510mg、2.69mmol)を加え、反応混合物を105℃（油浴温度）で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(200mL)と水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率62%(1.18g)の灰白の色固体102cを得た。融点178-180℃；
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.74(dt,1H,J=8.2,1.0Hz)、7.58(dd,1H,J=7.8,1.2Hz)、7.37(m,3H)、7.19(m,3H)、4.45(m,2H)、4.21(m,1H)、3.95(m,1H)、2.38(s,3H)；
MS(ESI+) m/z 355.0(M+H) 。
≪実施例102d≫ 2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 102d
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、102c(1.18g、3.32mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(929mg、3.65mmol)、酢酸カリウム(491mg、4.98mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、Xホス(317mg、0.664mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(561mg、0.332mmol)を加え、反応混合物を105℃（油浴温度）で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(150mL)と水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率57%(760mg)で灰白色の固体102dを得た。融点193-195℃；1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.80(dd,1H,J=7.0,1.7Hz)、7.74(d,1H,J=8.2Hz)、7.37(m,3H)、7.28(m,2H)、7.19(m,1H)、4.45(m,2H)、4.22(m,1H)、3.94(m,1H)、2.50(s,3H)、1.35(s,12H)；
MS(ESI+) m/z 403.2(M+H) 。
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた25mLの三口丸底フラスコに、102d(760mg、1.89mmol)、101f(379mg、1.35mmol)、炭酸ナトリウム(430mg、4.05mmol)、DMF(5mL)、水(2.5mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(437mg、0.378mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率26%(183mg)で灰白色の固体102を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 12.99(s,1H)、9.23(s,1H)、7.79(s,1H)、7.71(d,1H,J=8.1Hz)、7.61(d,1H,J=7.9Hz)、7.38(m,4H)、7.14(m,2H)、5.97(s,1H)、4.63(m,1H)、4.49(m,1H)、4.27(m,1H)、4.12(m,3H)、3.51(s,2H)、2.79(t,2H,J=5.1Hz)、2.35(s,3H)、2.18(s,3H);MS(ESI+) m/z 521.2(M+H) 。
≪実施例103≫ 4-{2-メチル-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル}-7-チア-4-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6),9,11-テトラエン-5-オン 103
≪実施例103a≫ メチル 3-(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート 103a
マグネチックスターラー、窒素導入口及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージ(purge)し、メチル 3-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-2-カルボキシレート(2.00g、9.70mmol)及びベンゼン(20mL)を仕込んだ。N-ブロモスクシンイミド(1.72g、9.70mmol)、及び2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(160mg、1.00mmol)を加え、混合物を2時間還流した。その後、混合物を室温まで冷却して、ろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素(20mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率82％(2.27g)で、白色の固体103aを得た。融点101-102℃;
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.97(m,1H)、7.86(m,1H)、7.51(m,2H)、5.22(s,2H)、3.97(s,3H) 。
≪実施例103b≫ 3-((3-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ)メチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-2-カルボン酸 103b
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103a(2.26g、7.92mmol)、3-ブロモ-2-メチルアニリン(1.77g、9.51mmol)及びアセトニトリル(50mL)を加えた。炭酸セシウム(7.75g、23.8mmol)を加え、混合物を50℃で14時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF(15mL)、メタノール(15mL)及び水(15mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(1.30g、31.0mmol)で処理した。室温で14時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、2Mの塩酸を用いてpH5の酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率59％(1.70g)で、白色の固体103bを得た。融点120-121℃; 1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.30(d,1H,J=12.5Hz)、7.98(d,1H,J=12.5Hz)、7.46(m,2H),6.77(m,3H)、4.97(s,2H)、2.15(s,3H); MS(ESI+)m/z378.9(M+H)。
≪実施例103c≫ 2-((3-ブロモ-2-メチルフェニル)-1Hベンゾチエノ[2,3-c]ピロール-3(2H)-オン 103c
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103b(1.70g、4.51mmol)、トリエチルアミン(914mg、9.00mmol)及び無水DMF(25mL)を加えた。ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート(BOP,2.60g、5.90mmol)を加え、14時間室温で撹拌して反応させた。その後、反応物を水(20mL)で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。ろ過ケーキをメチレンクロライド(40mL)に溶解し、溶液を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)、水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率78％で、白色の半固体103c(1.26g)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.97(m,1H)、7.80(m,1H)、7.60(d,1H,J=8.0Hz)、7.49(m,2H)、7.28(d,1H,J=8.0Hz)、7.16(t,1H,J=8.0Hz)、4.85(s,2H)、2.37(s,3H) 。
≪実施例103d≫ 2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ベンゾチエノ[2,3-c]ピロール-3(2H)-オン 103d
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103c(1.26g,3.51mmol)、4,4,4',4'-5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(2.23g,8.80mmol)、酢酸カリウム(1.00g,10.20mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に窒素気流を30分通した。[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(260mg,0.355mmol)を加え、還流下において3時間撹拌して反応させた。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水(25mL)と酢酸エチル(50mL)との間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、定量的収率(1.84g)で、黄色の半固体103dを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(m,1H),7.80(m,2H),7.47(m,2H),7.35(d,1H,J=7.5Hz),7.28(d,1H,J=7.5Hz),4.86(s,2H),2.48(s,3H),1.35(s,12H)。
≪実施例103e≫ 4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン 103e
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(1.00g,4.77mmol)及びDMF(15mL)を仕込んだ。水素化ナトリウム(油中重量で60％,229mg,5.73mmol)を一度に（in one portion）加えた。室温で10分間撹拌した後、ヨードメタン(1.02g,7.16mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌して反応させた。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)を用いて反応を停止させ、得られた溶液を水(150mL)に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した(250mL)。有機層（organic layer）を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。そして乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率68％(722mg)で、白色の固体103eを得た。
融点107-108℃; 1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.62(s,1H),3.81(s,3H)。
≪実施例103f≫ 6-クロロ-2-メチル-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン 103f
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン 103e(1.90g,8.53mmol)、1O1e(1.18g,7.75mmol)及び1,4-ジオキサン(40mL)を仕込んだ。フラスコを窒素ガスでパージし、0℃まで冷却した。1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(39mL,39.0mmol)を加えた。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(381mg,0.659mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(355mg,0.388mmol)を加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、水(10mL)で希釈した。溶液のpHを2N塩酸で7.6に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76％(1.74g)で、灰白色の固体103fを得た。
融点184-186℃; 1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 9.62(s,1H),7.72(s,1H),6.00(s,1H),4.04(t,2H,J=5.1Hz),3.65(s,3H),3.53(s,2H),2.82(t,2H,J=5.1Hz),2.37(s,3H);MS(ESI+)m/z295.1(M+H)。
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた150mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、103d(580mg,1.43mmol)、103f(300mg,1.00mmol)、炭酸ナトリウム(320mg,3.00mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)、DMF(5mL)及び水(2.5mL)を仕込んだ。この混合物を30分間窒素ガスで脱気した。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(120mg,0.103mmol)を加えた。還流して14時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率44％(240mg)で、灰白色の固体103を得た。融点175-176℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.28(s,1H)、8.20(m,1H)、8.04(s,1H)、7.81(s,1H)、7.56(m,3H)、7.40(m,2H)、5.99(s,1H)、5.12(s,1H)、3.97(t,2H,J=5.5Hz)、3.76(s,3H)、3.51(s,2H)、2.79(t,2H,J=8.5Hz)、2.35(s,3H)、2.17(s,3H); MS(ESI+)m/z538.2(M+H)。
≪実施例104≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 104
≪実施例104a≫ N-メトキシ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド 104a
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3.00g,16.5mmol)、メチレンクロライド(80mL)及びDMF(60mg,0.825mmol)を加え、0℃まで冷却した。得られた溶液に、塩化オキサリル(2.31g,18.2mmol)を滴下した。この添加が完了した後室温まで温め、2時間撹拌して反応させた。その後、反応液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた白色の固体をメチレンクロライド(80mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン(5.00g,49.5mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン(1.61g,16.5mmol)を加えた。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。その後反応混合物を、水(10mL)及び酢酸エチル(200mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、水(100mL)、続いて塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率88％で白色の固体104a(3.29g)を得た。融点36-37℃;1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.79(s,1H)、3.76(s,3H),3.34(s,3H),2.78(t,2H,J=6.0Hz),2.62(t,2H,J=6.0Hz),1.82(m,4H);
MS(APCI+)m/z226.3(M+H)。
≪実施例104b≫ 3-クロロ-1-(4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン 104b
マグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104a(2.70g,12.0mmol)及び無水THF(45mL)を仕込み、アセトン／氷浴を用いて溶液を-10℃まで冷却した。1.0M臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液(13.2mL,13.2mmol)を滴下した。得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)及び2M塩酸水溶液(40mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチル(40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出液を、水(100mL)、次いで塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチレンクロライド(30mL)に溶解し、2M塩化水素のジエチルエーテル溶液(15mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率29％(804mg)で、灰白色の固体104bを得た。融点57-58℃;
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.41(s,1H),3.89(t,2H,J=7.0Hz),3.30(t,2H,J=7.0Hz),2.81(t,2H,J=6.0Hz),2.64(t,2H,J=6.0Hz),1.83(m,4H); MS(ECI+)m/z229.1(M+H)。
≪実施例104c≫ 5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-3(2H)-オン 104c
マグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコに、104b(800mg,3.51mmol)及び98％硫酸(8mL)を仕込んだ。95℃で16時間撹拌した後、反応混合物を氷(50g)の中に注ぎ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率47％(320mg)で、灰白色の固体104cを得た。融点75-76℃;
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 2.89(m,2H),2.87-2.83(m,4H),2.56(t,2H,J=6.5Hz),1.84(m,4H)。
≪実施例104d≫ 5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-3(2H)-オン オキシム 104d
機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン ハイドロクロライド(573mg,8.25mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。氷浴を用いて、混合物を0℃まで冷却した。酢酸ナトリウム(677mg、8.25mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、104c(319mg、1.65mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣を水(10mL)で粉砕した。得られた固体を集め、45℃の真空乾燥機内で乾燥し、収率84％(287mg)で、灰白色の固体104dを得た。融点173-174℃;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 10.38(s,1H),2.97(m,2H),2.77-2.73(m,4H),2.47(m,2H),1.75(m,4H);MS(APCI+)m/z208.3(M+H)。
≪実施例104e≫ 3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 104e
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、104d(285mg,1.38mmol)及びポリリン酸(15g)を仕込んだ。80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)を加えた。得られた混合物を30分撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを水(20mL)で洗浄し、45℃の真空乾燥機内で乾燥し、収率75％(215mg)で、灰白色の固体104eを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.62(s,1H),3.59(t,2H,J=7.0Hz),2.81(t,2H,J=6.0Hz),2.72(t,2H,J=7.0Hz),2.48(t,2H,J=6.0Hz),1.84(m,4H).MS(APCI+)m/z208.3(M+H)。
≪実施例104f≫ 2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 104f
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、104e(214mg,1.04mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート104g(519mg,2.08mmol)、炭酸セシウム(678mg,2.08mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(92mg,1.04mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(99mg,0.520mmol)を加え、反応混合物を100℃(油浴温度)で16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率30％(138mg)で、黄色のオイルとして、2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 104fを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(dd,1H,J=7.0,1.5Hz),7.30-7.24(m,2H),5.23(m,2H),4.06(m,1H),3.77(m,1H),2.98(m,1H),2.83-2.77(m,3H),2.50(m,2H),2.04(s,3H),1.85(m,4H)。
≪実施例104g≫ 2,6-ジブロモベンジルアセテート 104g
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、2,6-ジブロモトルエン(2.50g,10.0mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.78g,10.0mmol)及び四塩化炭素(40mL)を仕込んだ。溶液を80℃(油浴温度)まで加熱し、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(164mg,1.00mmol)を加えた。得られた混合物を14時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキを四塩化炭素で洗浄した(2×20mL)。ろ液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(40mL)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(40mL)及び塩水(40mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、定量的収率(3.28g)で黄色の固体として、1,3-ジブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゼンを得た。融点77-78℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,2H,J=8.1Hz),7.07(t,1H,J=8.1Hz),4.83(s,2H)。
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素でパージし、1,3-ジブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゼン(3.28g,10.0mmol)、酢酸カリウム(3.93g,40.0mmol)及びDMF(100mL)を仕込んだ。溶液を室温で14時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(900mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×200mL)。一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率88％(2.70g)で灰白色の固体として、2,6-ジブロモベンジルアセテート 104gを得た。融点62-65℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H,J=8.0Hz),7.07(t,1H,J=7.9Hz),5.42(s,2H),2.11(s,3H);MS(ESI+)。
≪実施例104h≫ 1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 104h
マグネチックスターラー及び温度調節器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 109a(300mg,1.07mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(534mg,2.14mmol)、酢酸カリウム(210mg,2.14mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液の中に30分間窒素気流を通した。[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(PddppfCl2・CH2Cl2,39mg,0.054mmol)を加え、反応物を95℃で30分撹拌した。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水(40mL)及び酢酸エチル(60mL)の間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、更なる精製をすることなく次の工程で直接的に用いられる未精製の黒色オイル104hを得た。MS(ESI+)m/z329.1(M+H)。
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104f(136mg,0.313mmol)、未精製の104h(1.07mmol,推定定量的収率)、炭酸ナトリウム(100mg,0.940mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を加えた。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキス(トリフェニル-フォスフィン)パラジウム混合物(636mg,0.031mmol)を加えた。100℃で3時間加熱した後、反応物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率26％(42mg)で白色の固体104を得た。融点>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.71(d,1H,J=2.5Hz),8.64(s,1H),8.29(d,1H,J=6.0Hz),7.52(d,1H,J=2.5Hz),7.45(t,1H,J=7.5Hz),7.36-7.30(m,3H),4.84(t,1H,J=3.5Hz),4.36(m,2H),4.03(m,1H),3.87(m,1H),3.60(s,3H),2.96(m,1H),2.85(m,1H),2.77(m,2H),2.58-2.46(m,2H),1.79(m,4H);MS(APCI+)m/z514.2(M+H)。
≪実施例105≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 105
≪実施例105a≫ 3,3-ジメチルシクロペンタノン 105a
マグネチックスターラー、添加漏斗及び窒素導入口を備えた1Lの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、エーテル(200mL)及びヨウ化銅(I)(54.46g,0.286mol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、1.6Mのメチルリチウムのエーテル溶液（357.5mL,0.572mol）を1.5時間かけて反応混合物に滴下し、更に2時間0℃で撹拌した。その後、3-メチルシクロ-ペンタ-2-エノン(25g,0.260mol)のエーテル溶液(150mL)を1.5時間かけて滴下した。次いで、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、硫酸ナトリウム10水和物(300g)中に注いだ。得られた混合物を30分間撹拌した。その後、混合物をろ過し、エーテル(1000mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、減圧下で蒸留し、収率70％(20.5g)で無色の液体として、3,3-ジメチル-シクロペンタノン 105aを得た。沸点50-55℃(10mmHg);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.31(t,2H,J=7.8Hz),2.05(s,2H),1.79(t,2H,J=7.8Hz);MS(ESI+)m/z113.3(M+H)
≪実施例105b≫ エチル5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボキシレート 105b
マグネチックスターラー、還流冷却器、添加漏斗及び窒素導入口を備えた三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、DMF(9.49g,0.100mol)及びメチレンクロライド(100mL)を加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、30分かけてオキシ塩化リン(14.1g,0.920mol)を反応物に滴下した。この添加が完了した後、反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。その後、105a(11.2g,0.100mol)のメチレンクロライド溶液(100mL)を1時間かけて滴下した。次いで、還流下において18時間撹拌して反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、砕いた氷(400mL)及び酢酸ナトリウム(100g,1.22mol)の混合物に注いだ。得られた混合物を45分撹拌した。その後水層を分離し、メチレンクロライドで抽出した(2×500mL)。次いで、一緒にした有機層を水(2×200mL)、次いで塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。次に、乾燥剤をろ過によって除去してろ液を濃縮し、機械式撹拌器、還流冷却器及び窒素導入口を備えた500mLの三つ口丸底フラスコに入った粗生成物2-クロロ-4,4-ジメチルシクロペンタ-1-エンカルボアルデヒドを得た。次いで、メチレンクロライド(200mL)、エチル2-メルカプトアセテート(11.0g,0.092mol)及びトリエチルアミン(30g,0.207mol)を加えた。その後、反応混合物を還流して6時間撹拌した。その後、反応物を室温まで冷却し濃縮して、濃いオレンジ色の残渣を得た。エタノール(200mL)及びトリエチルアミン(30.0g,0.207mol)を加え、還流下において12時間加熱して反応させた。その後反応物を室温まで冷却して減圧下で濃縮し、得られた残渣をエーテル(600mL)で希釈した。得られた混合物を1M塩酸(150mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率34％(7.70g)で無色液体105bを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),4.33(q,2H,J=7.2Hz),2.72(s,2H),2.56(s,2H),1.38(t,3H,J=1.8Hz),1.17(s,6H);MS(ESI+)m/z225.1。
≪実施例105c≫ 5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボン酸 105c
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコ内で、105b(4.00g,17.8mmol)をエタノール(50mL)に溶解した。THF(50mL)、水(50mL)及び水酸化リチウム(854mg,35.6mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。その後、反応物を室温まで冷却し、2M塩酸でpH1.5の酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。有機層を一緒にし、水(2×100mL)、次いで塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。その後、乾燥剤をろ過によって分離した。得られたろ液を蒸散させた後、収率91％(3.2g)で白色の固体105cを得た。融点170-172℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.77(s,1H),7.46(s,1H),2.71(s,2H),2.53(s,2H),1.20(s,6H);MS(ESI-)m/z195.0。
≪実施例105d≫ 5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-カルボン酸 105d
マグネチックスターラー、還流冷却器及び該還流冷却器上に配置されたバブラー（bubbler）を備えた100mLの一口丸底フラスコに、105c(2.30g,11.6mmol)、トルエン(25mL)、塩化チオニル(4.09g,34.9mmol)及びDMF(1滴)を仕込んだ。混合物を還流して1時間加熱し、その後、ロータリーエバポレーターを用いて、45℃で減圧下において蒸発させた。得られた酸塩化物をメチレンクロライド(20mL)で希釈した。
マグネチックスターラーを備えた250mLの別の三つ口丸底フラスコに、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン ハイドロクロライド(2.26g,23.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.97g,23.0mmol)を、窒素ガス存在下で無水メチレンクロライド(20mL)に溶かし、溶液を氷／水浴を用いて0℃まで冷却した。酸塩化物の溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)、10％クエン酸水溶液(50mL)、及び、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と水との１：１混合物で抽出した(100mL)。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下に濃縮し、収率93％(2.60g)で淡黄色の固体105dを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),3.77(s,3H),3.35(s,3H),2.74(s,2H),2.58(s,2H),1.23(s,6H)。
≪実施例105e≫ 3-クロロ-1-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン 105e
マグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、105d(2.41g,10.0mmol)及び無水THF(20mL)を加えた。溶液を-70℃まで冷却し、1Mの臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液（11mL,11.0mmol）を、-60℃よりも低く維持された反応温度で加えた。反応混合物を-13〜-7℃で2時間撹拌し、次いで、室温まで30分かけて温めた。反応物を再び、-70℃まで冷却し、2M 塩化水素のエーテル溶液（22.5ml,45mmol)を加えた。次いで、反応液を-10℃で一晩保管した。その後、混合物を、ロータリーエバポレーターによって減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(100mL)及びエーテル(100mL)の間に分配した。エーテル抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下において濃縮し、約75％の純度(NMRによる)を有する茶色のオイルとして未精製の105e(2.86g,118％)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),3.89(t,2H,J=6.9Hz),3.30(t,2H,J=6.9Hz),2.75(s,2H),2.59(s,2H),1.24(s,6H)。
≪実施例105f≫ 6,6-ジメチル-1,2,6,7-テトラヒドロジシクロペンタ[b,d]チオフェン-3(5H)-オン 105f
マグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、未精製の105e(2.86g,10.0mmol推定定量的収率)及び98％硫酸を仕込んだ。反応混合物を90℃の油浴を用いて一晩加熱した。反応混合物を氷／アセトン浴に入れ、リン酸水素二カリウムの冷たい(5℃)水溶液(105g,0.603mol)(300mL)を一度に加えた。得られた混合物を酢酸エチル(300mL)で振盪し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液の酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧下において濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,80:2ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、２つの全工程の収率37％(683mg)で非結晶質の茶色の固体105fを得た:融点60-62℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.92-2.87(m,4H),2.79(s,2H),2.53(s,2H),1.26(s,6H);MS(ESI+)m/z207.0(M+H)
≪実施例105g≫ 6,6-ジメチル-1,2,6,7-テトラヒドロジシクロペンタ[b,d]チオフェン-3(5H)-オン 105g
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン ハイドロクロライド(688mg,9.90mmol)、酢酸ナトリウム(812mg,9.90mmol)及びメタノール(10mL)を入れ、混合物を室温で30分間攪拌した。その後、105f溶液(680mg,3.30mmol)を室温で滴下し、窒素雰囲気下において、室温で14時間撹拌して反応させた。反応が完了しないときから、ヒドロキシルアミン ハイドロクロライド(1.15g,16.5mmol)及び酢酸ナトリウム(1.35g,16.5mmol)を加え、室温で58時間撹拌を続けた。その後、混合物をメチレンクロライド(150mL)及び水(100mL)で希釈し、各層を分離した。有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を濃縮して、精製することなく次の工程で使用する未精製の105gを、定量的収率(730mg)で黄色の半固体として得た。融点122-124℃;主要な異性体に対する1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.13-3.11(m,2H),2.85-2.83(m,2H),2.77(s,2H),2.49(s,2H),1.24(s,6H);MS(ESI+)m/z222.0(M+H)
≪実施例105h≫ 6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]ジエノ[2,3-c]ピリジ-1(2H)-オン 105h
還流冷却器、機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、105g(700mg,3.16mmol)及びポリリン酸(25g)を仕込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下において、80℃で13h時間撹拌した。その後、混合物を0℃まで冷却し、水(50mL)を10-45℃の間の内部温度を維持するように注意深く滴下した。混合物を90:10メチレンクロライド/メタノール(100mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10メチレンクロライド/メタノール(50mL)で抽出し、一緒にした有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)、塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,95:5メチレンクロライド/メタノール)によって精製し、6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 105hを、収率90％(630mg)で、非結晶質の灰白色の固体として得た。融点205-207℃;1H NMR(500MHz,CDCI3)δ5.51(s,1H),3.60-3.56(m,2H),2.76-2.73(m,4H),2.49(s,2H),1.26(s,6H);MS(ESI+)m/z222.0(M+H)。
≪実施例105i≫ (2-ブロモ-6-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}フェニル)メチル アセテート105i
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105h(624mg,2.82mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート 104g(1.73g,5.65mmol)、炭酸セシウム(1.84g,5.65mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(249mg,2.82mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(269mg,1.41mmol)を添加した。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を90℃で14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ液を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(2×30mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,70:30ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、収率52％(660mg)で白色の固体105iを得た。融点126-128℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),5.24(s,2H),4.05-3.99(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.84-2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.52(s,2H),2.05(s,3H),1.27(s,6H);MS(ESI+)m/z448.0(M+H)。
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、105i(250mg,0.558mmol)、上記で分離された未精製の1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 104h，400mg,0.951mmol,前工程での推定定量的収率)、炭酸ナトリウム(177mg,1.67mmol)、DMF(2mL)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(129mg,0.112mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100℃で12間加熱した。その後、混合物を、90:10メチレンクロライド/メタノール(100mL)及び水(75mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10メチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×50mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をTHF(5mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(117mg,2.79mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を90:10メチレンクロライド/メタノール(100mL)及び水(50mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10メチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×75mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,90:10メチレンクロライド/メタノール)及び分取HPLC(70:30水/アセトニトリル)によって精製し、収率14％(42mg)で非結晶質の灰白色の固体105を得た。融点252-254℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.64(s,1H),8.30(d,J=6.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),4.86-4.85(m,1H),4.40-4.32(m,2H),4.05-4.00(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.60(s,3H),3.05-2.99(m,1H),2.91-2.88(m,1H),2.75(s,2H),2.57-2.53(m,2H),1.23(s,6H);MS(ESI+)m/z528.2(M+H)。
≪実施例106≫ 2-(3-(5-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 106
113a及び136dを使用したことを除き、実施例136e及び実施例136と同じ方法を使用して実施例106を調製し、20mgの白色の固体106を得た。MS(ESI+)m/z525(M+H)。
≪実施例107≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 107
出発物質として255c及び114aを用い、実施例301と同じ方法を用いて、実施例107を調整し、122mgの白色の固体107を得た。MS(ESI+)m/z622.4(M+H)。
≪実施例108≫ 2-(3-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 108
≪実施例108a≫ 2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン 108a
マグネチックスターラーを備えた密閉チューブに、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール 101c(4g,12.9mmol)、0.5Mアンモニアのジオキサン溶液（200mL)を仕込んだ。得られた混合物を50℃で一晩注意深く加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にH20(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出液を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分にを乾燥した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、収率100％(2.1g)で未精製の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン 108aを得た。
≪実施例108b≫ 1-(2-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン 108b
200mLの丸底フラスコに、2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン 108a(2.1g,12.9mmol)、トリエチルアミン(5.5mL,38.7mmol)、アセチルクロライド(1.1mL,15.5mmol)及びCH2Cl2(100mL)を仕込んだ。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にH20(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄した。一緒にした水様抽出物を9:1CH2Cl2:MeOHで逆抽出した(2×50mL)。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配（9:1 CH2Cl2:MeOH）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率84％(2.3g)で1-(2-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン 108bを得た。
≪実施例108c≫ 1-(2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン 108c
500mLのパール水素化反応ボトル（Parr hydrogenation bottle）に、1-(2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン108b(2.3g,10.9mmol)、10％パラジウム炭素(50％ウエット,570mg乾燥重量)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が50psiとなるまで水素ガスを入れ、パール水素添加装置（Parr hydrogenation apparatus）で2時間振盪した。1:1のCH2Cl2:MeOH(500mL)で洗浄しながら、セライト521のパッドに通してろ過によって触媒を除去した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、収率95％(1.9g)で未精製の1-(2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン 108cを得た。
≪実施例108d≫ 3-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 108d
密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、1,4-ジオキサン(67mL)中に、1-(2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)エタノン108c(860mg,4.8mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.8g,6.7mmol)及び炭酸セシウム(3.4g,10.5mmol)を仕込んだ。溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(330mg,0.6mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(300mg,0.3mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。その後、H20(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥させた。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配-60:35:5 CH2Cl2:Et20:MeOHを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率41％(720mg)で3-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 108dを得た。
≪実施例108e≫ 2-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 108e
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、3-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 108d(120mg,0.3mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(200mg,0.4mmol)、DME(4mL)及び1M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を仕込んだ。15分間窒素ガスをバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(19mg,0.02mmol)を加えた。マイクロ波中で、15分間、130℃まで混合物を加熱した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配-60:35:5 CH2Cl2:Et20:MeOHを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率33％(69mg)で2-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 108eを得た。
マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、2-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 108e(69mg,0.11mmol)、水酸化リチウム(8mg,0.3mmol)、THF(1mL)、i-PrOH(1mL)及び水(2mL)を仕込んだ。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、EtOAc(3mL)及び水(3mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、75:18:7 CH2Cl2:Et20:MeOHの、勾配CH2Cl2で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって、収率63％(40mg)で、2-(3-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 108を得た。MS(ESI+)m/z582.3(M+H)。
≪実施例109≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 109
≪実施例109a≫ 2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 109a
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 101k(720mg,3.78mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート104g(2.33g,7.57mmol)、炭酸セシウム(2.47g,7.57mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(333mg,3.78mmol)及び1,4-ジオキサン(31mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(360mg,1.89mmol)を加え、反応混合物を105℃(油浴温度)で3日間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(200mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率31％(490mg)で2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 109aを得た。
≪実施例109b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 109b
ピリミジン-4-アミン(2.0g,21mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(6.2g,23.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.96g,1.1mmol)、キサントホス(1.03g,1.79mmol)及び炭酸セシウム(7.5g,23mmol)のジオキサン溶液(25mL)を、密閉チューブ内で、130℃、18時間加熱した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、セライトのプラグに通してろ過した。ロータリーエバポレーターで、溶液を真空濃縮した。次いで、材料を最小限のCH2Cl2(5mL)に溶解し、Et20(80mL)を用いて粉砕した。次に、生成物をろ過し、Et20(100mL)で洗浄し、2.9g(49％)の109bを得た。
≪実施例109c≫ 1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 109c
5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 109b(600mg,2.13mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(596mg,2.35mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンの複合体(174mg,0.213mmol)、酢酸カリウム(628mg,6.40mmol)のジオキサン溶液(4.5mL)をマイクロ波チューブに密封し、マイクロ波中で、10分間で130℃まで加熱した。溶液をセライトのプラグに通してろ過し、濃縮した。未精製の1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 109cを、精製することなく次の工程に用いた。
109c(未精製,2.13mmol)、109a(300mg,0.719mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(83mg,0.0719mmol)及び炭酸ナトリウム(229mg,2.16mmol)が入った、ジオキサン(4.5mL)及び水(2.3mL)の溶液を、マイクロ波チューブに密封し、10分間で、130℃まで加熱した。有機層を水層から分離し、セライトのプラグに通してろ過した。次いで材料をセライトに吸着させ、0-100％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、次いで、0-15％メタノールのジクロロメタン溶液に切りかえるシリカクロマトグラフィーによって精製し、105mg(27％)の109を得た。
≪実施例110≫ 2-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 110
≪実施例110a≫ 2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン 110a
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、101c(3.00g,9.59mmol)及び4Mの臭化水素酸水溶液(120mL)を加え、得られた混合物を還流して24時間加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、約6mLの量とし、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中で、残渣を2時間撹拌した。その後、メチレンクロライド(40mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。水層を分離し、メチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した後、ろ液を減圧下で濃縮し、収率62％(1.01g)で白色の固体110aを得た。融点110-112℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)6.68(s,1H),4.87(s,2H),4.28(t,2H,J=5.4Hz),4.20(t,2H,J=5.1Hz);MS(ESI+)m/z170.0(M+H)。
≪実施例110b≫ 6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-アミン 110b
500mLのパール水素化ボトルを窒素ガスでパージし、110a(1.01g,5.92mmol)、10％パラジウムカーボン(50％ウエット、乾燥重量125mg)及びエタノール(50mL)を仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が25psiになるまで水素ガスを入れ、パール水素化装置で2時間振盪した。その後、水素ガスを除去し、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521のパッドに通してろ過することにより、触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、400ccのシリカゲルを用い、3％メタノールのメチレンクロライド溶液で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製した。110bを含んでいる画分を集め、減圧下で濃縮した後、収率73％(601mg)で黄色の固体110bを得た。融点74-76℃1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.37(s,1H),4.72(s,2H),4.07(t,2H,J=5.1Hz),3.98(t,2H,J=5.1Hz),3.57(br s,2H);MS(ESI+)m/z140.4(M+H)。
≪実施例110c≫ 5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 110c
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(20mL)、110b(600mg,4.31mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチル ピリジン-2(1H)-オン(1.44g,5.40mmol)及び炭酸セシウム(3.08g,9.48mmol)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(300mg,0.52mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(320mg,0.35mmol)を加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(75mL)及び水(75mL)の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を500ccのシリカゲルを用い、1％メタノールのメチレンクロライド溶液で溶出させる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。110cを含んでいる画分を集め、減圧下で濃縮した後、収率31％(433mg)で緑色の固体110cを得た。融点195-197℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)7.92(d,1H,J=2.4Hz),7.44(s,1H),6.90(d,1H,J=2.4Hz),5.65(s,1H),4.80(s,2H),4.13(s,2H),3.61(s,5H);MS(ESI+)m/z324.9(M+H)。
≪実施例110d≫ 2-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 110d
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 110c(130mg,0.4mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(220mg,0.5mmol)、DME(4mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.2mL)を仕込んだ。15分間N2ガスをバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)を加えた。混合物をマイクロ波中で20分間130℃まで加熱した。その後、EtOAc(5mL)及び水(5mL)を加え、分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、勾配CH2Cl2-60:35:5 CH2Cl2:Et20:MeOHで溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率89％(210mg)で11Odを得た。
マグネチックスターラーを備えた25mL丸底フラスコに、11Od(210mg,0.4mmol),水酸化リチウム(45mg,1.1mmol)、THF(3.6mL)、i-PrOH(3.6mL)及び水(7.2mL)を仕込んだ。混合物を室温で3時間撹拌した。その後、EtOAc(10mL)及び水(10mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×10mL)。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配-60:35:5 CH2Cl2:Et20:MeOHで抽出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率57％(110mg)で110を得た。MS(ESI+)m/z541.3(M+H)。
≪実施例111≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 111
≪実施例111a≫ 2-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 111a
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、104f(1.18g,2.72mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(2.04g,8.16mmol)、酢酸カリウム(800mg,8.16mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素気流を通した。更に、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(398mg,0.544mmol)を加え、90℃で8時間撹拌して反応させた。その後、混合物を周辺温度まで冷却し、水(25mL)及び酢酸エチル(50mL)の間に分配し、セライト521のプラグに通してろ過した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによってろ過し、収率77％(1.01g)で茶色の固体111aを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,1H,J=7.0Hz),7.41(t,1H,J=7.0Hz),7.37(d,1H,J=7.0Hz),5.49(d,1H,J=11.5Hz),5.23(d,1H,J=11.5Hz),4.01(m,1H),3.76(m,1H),2.96(m,1H),2.81-2.75(m,3H),2.50(m,2H),1.99(s,3H),1.86(m,4H),1.33(s,12H);MS(ESI+)m/z482.2(M+H)。
≪実施例111b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 111b
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた100mL一口丸底フラスコに、THF(15mL)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.00g,3.73mmol)、3-アミノピリジン(351mg,3.73mmol)及びナトリウム 第三ブトキシド(789mg,8.21mmol)を加えた。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ジ-μ-ブロモビス(トリ-t-ブチルホススフィノ)ジパラジウム(I)(29mg,0.037mmol)を加え、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。その後、反応物を、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)に分配して、ろ過した。水層を分離して、酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。有機層を一緒にして、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率35％(370mg)で茶色の固体111bを得た。融点>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.08(d,1H,J=2.5Hz),8.32(m,1H),8.24(dd,1H,J=5.0,1.5Hz),7.40(s,1H),7.36(dd,1H,J=8.5,4.5Hz),3.45(s,3H);MS(APCI+)m/z281.0(M+H)。
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、111a(134mg,0.279mmol)、111b(71mg,0.253mmol)、炭酸ナトリウム(80mg,0.759mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(29mg,0.025mmol)を加えた。100℃で3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を、水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率38％(49mg)で白色の固体111を得た。融点164-165℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),9.14(d,1H,J=2.5Hz),8.42(m,1H),8.18(dd,1H,J=4.5,1.5Hz),7.54(d,1H,J=8.0Hz),7.49-7.46(m,2H),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.30(dd,1H,J=8.0,4.5Hz),4.81(m,1H),4.49(dd,1H,J=11.0,3.5Hz),4.43(dd,1H,J=11.0,6.5Hz),4.02(m,1H),3.86(m,1H),3.56(s,3H),2.95(m,1H),2.86(m,1H),2.77(m,2H),2.58-2.46(m,2H),1.79(m,4H);MS(APCI+)m/z514.2(M+H)。
≪実施例112≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 112
≪実施例112a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 112a
マグネチックスターラーを備えた250mlの密閉チューブに、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.91g,9.36mmol),3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(2.1g,7.87mmol)、炭酸セシウム(7.6g,23.56mmol)及び1,4-ジオキサン(78mL)を仕込んだ。10分間脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.72g,0.8mmol)及びキサントホス(0.91g,1.57mmol)を加えた。反応混合物を115℃で48時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(50mL)及び水(30mL)との間に分配した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,9:1 メチレンクロライド/メタノール)によって精製し、収率85％(1.88g)で固体112aを得た。MS(ESI+)m/z285.0(M+H)。
マグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(181mg,0.39mmol)、112a(85mg,0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、10分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(O)(18mg,0.015mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器内において、130℃で10分間加熱した。次いで、酢酸エチル(10mL)及び水(5mL)を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5 メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)によって精製し、黄色の残渣として、112bと112の混合物100mgを得た。残渣をTHF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプロパノール(1mL)の混合液に溶解した。水酸化リチウム一水和物(31mg,0.74mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を、90:10 メチレンクロライド/メタノール(10mL)及び水(5mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10のメチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5 メチレンクロライド/エーテル/メタノール)によって精製し、収率18％(2工程,28mg)で、白色の固体として、2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン112を得た。MS(ESI+)m/z499.3(M+H)。
≪実施例113≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 113
≪実施例113a≫ 酢酸2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-ベンジルエステル113a
磁気攪拌棒を備えた350mLの密閉チューブに、3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン 101k(5.0g,0.026mol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート 104g(16.2g,0.052mol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(2.6mL,0.026mol)、Cs2CO3(17.0g,0.052mol)及び1,4-ジオキサン(80mL)を入れ、得られた懸濁液に、窒素気流を30分間通した後、CuI(2.5g,0.013mol)を加え、反応混合物を95℃で16時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)及び水(50mL)の間に分配し、有機相をEtOAcで抽出した(30mL×3)。有機相を水(20mL×2)及び塩水(20mL×1)で洗浄し、乾燥して(Na2S04)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH,97:3)によって精製し、収率35％(4.5g)で白色の固体113aを得た。
≪実施例113b≫ 酢酸2-{1-メチル-5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-ベンジルエステル 113b
磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスベッセル内で、1-メチル-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン197f(210mg,0.49mmol)、113a(250mg,0.60mmol)、Pd(PPh3)4(50mg,0.043mmol)が入った2NのNa2C03(2mL)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を入れた。ベッセルを膜（septum）で密封し、マイクロ波キャビティー内に配置した。反応混合物を125℃で7分撹拌した後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール,85:15)によって精製し、34％(105mg)の固体として、酢酸2-{1-メチル-5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル)-ベンジルエステル113bを得た。
磁気攪拌棒を備えた100mLの一口丸底フラスコに、113b(105mg,0.17mmol)、LiOH-H20(35mg,0.83mmol)、THF(2mL)、イソプロパノール(2mL)及び水(1mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び塩水(5mL×1)で洗浄し、乾燥(Na2S04)して、濃縮した。粗生成物を再びジクロロメタン(3mL)に溶解した。この溶液にヘキサン(10mL)を加え、得られた沈殿物をろ過して、収率80％(79mg)で2-(2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]インドール-1-オン113を得た;MS(ESI+)m/z594.3(M+H)。
≪実施例114≫ 2-(3-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 114
≪実施例114a≫ 2-(2-(アセトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 114a
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、2-(3-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン113a(1.96g,4.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.79g,7.05mmol)、Cl2Pd(dppf)2・CH2Cl2(306.9mg,0.376mmol)、KOAc(4.77g,18.79mmol)及びジオキサン(33.6mL)を加えた。混合物を、95℃で一晩加熱した。得られた混合物を、セライトに通してろ過し、酢酸エチル(200mL)で洗浄した。有機相を水(50mL)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、溶媒を真空下で除去し、他の合成の出発物質として、直接用いられる粗生成物114aを得た。
≪実施例114b≫ 5-ブロモ-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 114b
攪拌棒を備えた密閉チューブに、1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-アミン(600mg,4.87mmol),3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.96g,7.31mmol)、Pd2(dba)3(223.1mg,0.244mmol)、キサントホス(225.5mg,0.390mmol)、Cs2C03(5.25g,16.08mmol)及びジオキサン(12mL)を加えた。チューブを密封し、100℃で一晩加熱した。CH2Cl2(200mL)を得られた混合物に加え、CH2Cl2溶液を水で洗浄した(30mL×3)。純粋な生成物114bとして、水相中の沈殿物をろ過した。有機相をMgS04で十分に乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2／エーテル(1:2,3mL)を残渣に加え、混合物を超音波で分解した。沈殿物をろ過し、水相からろ過した固体を一緒にし、乾燥させた。黄色の固体として、5-ブロモ-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン114bを得た。
≪実施例114c≫ 2-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 114c
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、114b(200mg,0.645mmol)、114a(0.903mmol)、Pd(PPh3)4、Na2C03水溶液(1.0N,2.13mL,2.13mmol)、DME(2.0mL)を加えた。マイクロ波中で、混合物を135℃で15分間反応させた。DCM(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=5:95)で、2-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート114cを得、次の工程で直接使用した。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、114c THF(1.25mL)、i-PrOH(1.25mL)、H20(1.25mL)、LiOH H20(135mg)を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=10:90)で、38.6mgの2-(3-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン114を黄色の固体として生じた。MS(ESI+)m/z526.3(M+H)。
≪実施例115≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 115
≪実施例115b≫ 第三ブチル(2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルオキシ)ジメチルシラン 115b
マグネチックスターラーを備えた密閉チューブに、104e(1.11g,5.37mmol)、115a(4.24g,10.7mmol)、炭酸セシウム(3.49g,10.7mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.47g,5.37mmol)及び1,4-ジオキサン(45mL)を仕込んだ。10分間脱気した後、ヨウ化銅(0.51g,2.68mmol)を加え、反応混合物を105℃で2日間加熱した。別途、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.47g,5.37mmol)及びヨウ化銅(0.51g,2.68mmol)を加え、反応混合物を、105℃で別に5時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(50mL)及び水(40mL)で希釈し、混合された有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル／ヘキサン)によって精製し、収率40％(1.14g)で黄色の固体として化合物115bを得た。MS(ESI+)m/z524.1(M+H)。
マグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、115b(157mg,0.3mmol)、1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン109c(148mg,0.45mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に、10分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)を加えた。マイクロ波反応器内で、反応混合物を130℃で15分間加熱した。同じスケールで反応を繰り返し、反応混合物を一緒にした。酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5 メチレンクロライド／エーテル／メタノール)によって精製し、黄色の残渣として、化合物115c及び115の混合物400mgを得た。上記残渣をメタノール(5mL)に溶解した。10-カンファースルホン酸(350mg,1.5mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水層をメチレンクロライドで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ,酢酸エチル／ヘキサン)によって精製し、収率33％(88mg)で淡黄色の固体として、化合物115を得た。MS(ESI+)m/z532.2(M+H)
≪実施例116≫ 5-[3-(6-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 116
≪実施例116a≫ 1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール 116a
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、4-ニトロ-1H-ピラゾール(500mg,4.42mmol)、(2-ブロモエトキシ)(第三ブチル)ジメチルシラン(2.12g,8.85mmol)、炭酸セシウム(5.76g,17.7mmol)及び無水DMF(5mL)を仕込んだ。70℃で1時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド(50mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出し(2×30mL)、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率92％(1.11g)で白色の固体116aを得た。
融点63-64℃; 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.20(s,1H),8.08(s,1H),4.24(t,2H,J=4.5Hz),3.95(t,2H,J=4.5Hz),0.84(s,9H),-0.04(s,6H)。
≪実施例116b≫ 1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミン 116b
250mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10％パラジウム炭素(50％ウエット,150mg乾燥重量)、及び、116a(1.11g,4.10mmol)のエタノール溶液(20mL)を仕込んだ。パール水素化装置にボトルを取りつけ、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、3時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、ボトル内に窒素ガスを入れた。セライト521(1.00g)を加え、セライト521のパッドに通して、混合物をろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、収率100％でオレンジ色のオイル116b(985mg)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.18(s,1H),7.11(s,1H),4.09(t,2H,J=5.5Hz),3.89(t,2H,J=5.5Hz),3.25(br s,2H),0.86(s,9H),-0.32(s,6H)。MS(ESI+)m/z242.2(M+H)。
≪実施例116c≫ 5-ブロモ-3-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 116c
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、116b(400mg,1.66mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(443mg,1.66mmol)、炭酸セシウム(1.19g,3.65mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(144mg,0.249mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(152mg,0.166mmol)を加え、反応混合物を還流して4時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをメチレンクロライドで洗浄した(2×20mL)。ろ液を一緒にし、減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率51％(353mg)で黄色の固体116cを得た。融点172-173℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.06(s,1H),7.65(s,1H),6.70(s,1H),4.28(t,2H,J=5.0Hz),3.97(t,2H,J=5.5Hz),3.51(s,3H),0.85(s,9H),-0.79(s,6H);MS(APCI+)m/z428.3(M+H)。
マグネチックスターラー及び還流冷却を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、116c(150mg,0.312mmol)、111a(133mg,0.312mmol)、炭酸ナトリウム(99mg,0.936mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分脱気し、テトラキス-(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(36mg,0.031mmol)を加えた。100℃で3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌し、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF(5mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物(500mg,1.58mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水(10mL)で洗浄した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率27％(47mg)で灰白色の固体116を得た。
融点171-172℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.56(s,1H),8.16(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,1H,J=8.0Hz),7.44(t,1H,J=8.0Hz),7.33-7.32(m,2H),4.86(m,1H),4.81(t,1H,J=5.5Hz),4.51(dd,1H,J=11.0,6.5Hz),4.44(dd,1H,J=11.0,6.5Hz),4.06(t,2H,J=5.5Hz),4.02(m,1H),3.68(t,2H,J=5.5Hz),3.88(m,1H),3.68(q,2H,J=5.5Hz),3.52(s,3H),2.98(m,1H),2.86(m,1H),2.77(m,2H),2.58-2.46(m,2H),1.79(m,4H);MS(APCI+)m/z547.2(M+H)。
≪実施例117≫ 2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン 117
≪実施例117a≫ 9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン 117a
マグネチックスターラーを備えた25mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、無水DMF(4mL)及び60％水素化ナトリウムの鉱物油分散液(181mg,4.52mmol)を仕込み、反応混合物を0℃まで冷却した。1,2,3,4-テトラヒドロ-1-オキソ-ベータ-カルボリン(841mg,4.52mmol)を加え、0℃で15分間撹拌して反応させた。その後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(829mg,4.97mmol)を加え、0℃で1時間撹拌して反応させた。次いで、反応混合物を水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率57％(818mg)で無色のオイル117aを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.67(d,1H,J=8.0Hz),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.46(t,1H,J=8.0Hz),7.27(t,1H,J=8.0Hz),6.14(s,2H),5.72(br s,1H),3.75(t,2H,J=7.0Hz),3.66(t,2H,J=8.0Hz),3.14(t,2H,J=7.0Hz),0.96(t,2H,J=8.0Hz),-0.25(s,9H)。
≪実施例117b≫ 2-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン 117b
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117a(400mg,1.27mmol)、2,6-ジブロモトルエン(633mg,2.53mmol)、炭酸セシウム(828mg,2.54mmol)、N-メチルエチレンジアミン(112mg,1.27mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(121mg,2.54mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100℃で16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムによって精製し、収率41％(251mg)で黄色のオイル117bを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.71(d,1H,J=8.0Hz),7.68(d,1H,J=8.0Hz),7.63(d,1H,J=8.0Hz),7.47(t,1H,J=8.0Hz),7.32-7.28(m,2H),7.21(t,1H,J=8.0Hz),6.13(s,2H),4.15(m,1H),3.93(m,1H),3.69(m,2H),3.29(m,2H),2.45(s,3H),0.95(t,2H,J=8.0Hz),-0.07(s,9H)。
≪実施例117c≫ 2-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン 117c
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117b(250mg,0.515mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(l,3,2-ジオキサボロラン(157mg,0.619mmol)、酢酸カリウム(152mg,1.55mmol)及び1,4-ジオキサン(5mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、[1,1-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)/CH2Cl2(38mg,0.052mmol)を加え、反応混合物を95℃で5時間加熱した。混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、一緒にした有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率97％(242mg)で無色のオイル117cを得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.85(d,1H,J=8.0Hz),7.72(d,1H,J=8.0Hz),7.68(d,1H,J=8.0Hz),7.46(t,1H,J=8.0Hz),7.39-7.28(m,2H),7.21(t,1H,J=8.0Hz),6.19(d,1H,J=10.5Hz),6.15(d,1H,J=10.5Hz),4.16(m,1H),3.97(m,1H),3.68(m,2H),3.29(m,2H),2.45(s,3H),0.95(t,2H,J=8.0Hz),1.34(s,12H),-0.07(s,9H)。
≪実施例117d≫ 4-ブロモ-6-クロロ-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン 117d
マグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、無水DMF(150mL)及び4-ブロモ-6-クロロ-ピリダジン-3(2H)-オン (10.0g,47.8mmol)を仕込んだ。反応混合物を0℃まで冷却し、水素化ナトリウムを加えた。0℃で20分間撹拌して反応させた。その後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル クロライド(11.9g,71.6mmol)を加え、冷却槽を取り除き、室温で3時間撹拌して反応させた。その後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で反応を止めた。混合物を酢酸エチルで抽出した(2×300mL)。抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率56％(9.00g)で黄色のオイル117dを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.02(s,1H),5.42(s,2H),3.79(t,2H,J=5.4Hz),0.96(t,2H,J=5.4Hz),0.01(s,9H)。
≪実施例117e≫ 6-クロロ-4-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-2-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン 117e
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、117d(1.12g,3.29mmol)、103e(500mg,3.29mmol)、炭酸セシウム(3.22g,9.87mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(286mg,0.494mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(301mg,0.329mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水(30mL)及びメチレンクロライド(60mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(60mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥して、ろ液から減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率72％(977mg)で黄色の固体117eを得た。融点68-69℃;
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.85(s,1H),7.56(s,1H),5.70(s,1H),5.47(s,2H),4.16(t,2H,J=5.5Hz),3.73(m,2H),3.63(s,2H),2.94(t,2H,J=5.5Hz),2.51(s,3H),0.98(m,2H),0.12(s,9H); MS(ESI+)m/z411.2(M+H)。
≪実施例117f≫ 2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン 117f
マグネチックスターラー、還流冷却器及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(5mL)、水(1mL)及び炭酸ナトリウム(143mg,1.35mmol)を仕込んだ。得られた混合物中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、117c(240mg,0.451mmol),117e(185mg,0.451mmol)及びテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(52mg,0.045mmol)を加えた、反応混合物を100℃で3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水(25mL)及びメチレンクロライド(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、塩水(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で黒いオイルに濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、収率89％(315mg)で、黄色のオイル117fを得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.88(s,1H),7.66(d,1H,J=8.0Hz),7.45(m,3H),7.39(t,1H,J=8.0Hz),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.24(t,2H,J=8.0Hz),6.12(d,1H,J=10.5Hz),6.05(d,1H,J=10.5Hz),5.69(s,1H),5.63(d,1H,J=10.5Hz),5.52(d,1H,J=10.5Hz),4.09(m,2H),3.88(m,2H),3.75(m,2H),3.68(s,3H),3.59(m,2H),3.26-3.17(m,4H),2.61(m,2H),2.29(s,3H),0.98(t,2H,J=8.0Hz),0.85(t,2H,J=8.0Hz),-0.01(s,9H),-0.07(s,9H); MS(ESI+)m/z781.4(M+H)。
マグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、117f(315mg,0.404mmol)、アニソール(438mg,4.04mmol)、メチレンクロライド(3mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)を仕込んだ。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、1Mのリン酸二水素カリウム水溶液(10mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×10mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率23％(49mg)で、白色の固体117を得た。融点254℃ dec;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 12.97(s,1H),11.74(s,1H),9.21(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,1H,J=8.0Hz),7.44-7.37(m,3H),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.26(t,1H,J=8.0Hz),7.08(t,1H,J=8.0Hz),5.75(s,1H),4.17(m,1H),3.97(t,2H,J=5.0Hz),3.84(m,1H),3.51(s,2H),3.17(m,2H),2.79(t,2H,J=5.0Hz),2.35(s,3H),2.18(s,3H); MS(ESI+)m/z521.2(M+H)。
≪実施例118≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン 118
≪実施例118a≫ メチル5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレート 118a
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた500mLの丸底フラスコを窒素ガスでパージし、5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボン酸(30.4g,184mmol)、DMF(1.00g,13.6mmol)及びメチレンクロライド(300mL)を仕込んだ。氷浴を用いて、溶液を0℃まで冷却した。塩化オキサリル(28.0g,221mmol)を滴下して加え、反応混合物を30分かけて室温まで温め、5時間撹拌した。その後、得られた溶液を濃縮し、茶色の固体を得た。この固体を、無水メタノール(400mL)に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(57g,552mmol)を反応混合物に加え、更に2時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をメチレンクロライド(300mL)で希釈し、水(200mL)及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン(200mL)で滴下し、収率58％(19.1g)で、白色の固体118aを得た。融点72-74℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 7.13(s,1H),6.23(s,1H),3.93(t,2H,J=6.0Hz),3.77(s,3H),2.75(t,2H,J=6.0Hz),1.93(m,2H),1.80(m,2H); (APCI+)m/z180.1(M+H)。
≪実施例118b≫ メチル 3-(シアノメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレート 118b
添加漏斗、温度計を備えた500mLの三つ口丸底フラスコに、118a(6.70g,37.4mmol)、ヨードアセトニトリル(12.5g,74.9mmol)、硫酸鉄(II)7-水和物(5.20g,18.7mmol)及びジメチルスルホキシド(250mL)を仕込んだ。水浴を用い、室温において１時間で、注射ポンプを通して、過酸化水素(35％,18.2g,187mmol)を混合物に滴下して加えた。反応混合物の色が深い赤色になるまで、25℃から35℃の間の温度をキープしながら、一度に、反応混合物に硫酸鉄(II)７水和物(2〜3当量)を加えた。TLCが反応の完了を示さない場合には、反応が完了するまで、同様にして追加の過酸化水素(2-3当量)及び追加の硫酸鉄(II)７水和物(1-2当量)を加えた。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)及び酢酸エチル(400mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率78％(6.40g)で、黄色のオイル118bを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 6.23(s,1H),4.23(s,2H),3.94(t,2H,J=6.5Hz),3.81(s,3H),2.74(t,2H,J=6.5Hz),2.00(m,2H),1.83(m,2H); (APCI+)m/z219.3(M+H)
≪実施例118c≫ メチル 3-(2-アミノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレートの塩酸塩 118c
室温で一晩、塩化水素存在下、50psiの水素ガス存在下において、エタノール及び酢酸エチル中で、酸化白金触媒を用いて中間体118bを水素添加し、次の工程で直接的に用いられる118c(380mg,1.74mmol)を得た。
≪実施例118d≫ 3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン 118d
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、メチル 3-(2-アミノエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロインドリジン-2-カルボキシレートの塩酸塩 118c(推定1.74mmol,定量的収率であると仮定)、ナトリウムエトキシド(354mg,5.22mmol)及びエタノール(20mL)を仕込んだ。混合物を55℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率67％(220mg)で白色の固体118dを得た。融点195-197℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.76(s,1H),5.89(s,1H),3.78(t,2H,J=6.5Hz),3.35(m,2H),2.66(m,4H),1.87(m,2H),1.72(m,2H);(APCI+)m/z191.3(M+H)。
≪実施例118e≫ 2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 118e
還流冷却器、マグネチックスターラーを備えた250mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、118d(1.50g,7.89mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート104g(4.80g,15.7mmol)、炭酸セシウム(5.11g,15.7mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(695mg,7.89mmol)及び1,4-ジオキサン(100mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(752mg,3.95mmol)を加え、反応混合物を95℃(油浴温度)で、12時間加熱した。次いで、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(695mg,7.89mmol)及びヨウ化銅(752mg,3.95mmol)を加え、95℃で、別に12時間加熱し、大部分の118dが118eに変換するまで、約48時間、これを繰り返した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(300mL)及び水(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率27％(905mg)で灰白色の固体118eを得た。融点176-178℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(dd,1H,J=7.5,1.8Hz),7.37(m,2H),5.99(s,1H),5.00(d,2H,J=6.0Hz),4.00(m,1H),3.85(m,2H),3.62(m,1H),2.93(t,2H,J=6.1Hz),2.67(t,2H,J=6.1Hz),2.00(d,3H,J=6.0Hz),1.90(m,2H),1.75(m,2H);MS(ESI+)m/z417.0(M+H)。
≪実施例118f≫ 2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 118f
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、118e(1.20g,2.88mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(l,3,2-ジオキサボロラン)(2.20g,8.65mmol)、酢酸カリウム(1.13g,11.5mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、[1,1-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(210mg,0.288mmol)を加え、反応混合物を、95℃で8時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチル(40mL)で洗浄した。ろ液を酢酸エチル(150mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、100％の収率 (1.35g)で、黄色のオイルとして、未精製の118fを得た。
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、118f(400mg,0.862mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン109b(241mg,0.862mmol)、炭酸ナトリウム(365mg,3.45mmol)、水(4mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、20分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(0)(100mg,0.086mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの1:10混合溶液(30mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた、他の50mLの一口丸底フラスコに、上で得られた残渣、THF(5mL)、エタノール(5mL)、水(5mL)及び水酸化リチウム(83.0mg,3.45mmol)を仕込んだ。混合物を、50℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率23％(106mg)で灰白色の固体118を得た。融点173-175℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6δ7.16(s,1H),8.72(s,1H),8.64(s,1H),8.29(d,1H,J=6.0Hz),7.55(s,1H),7.45(t,1H,J=7.5Hz),7.29(m,3H),6.00(s,1H),4.75(t,1H,J=5.0Hz),4.31(d,2H,J=5.0Hz),4.00(m,1H),3.96(m,1H),3.81(m,2H),3.60(s,3H),3.00(m,1H),2.91(m,1H),2.71(t,2H,J=5.5Hz),1.92(m,2H),1.75(m,2H);MS(ESI+)m/z497.2(M+H)。
≪実施例119≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 119
≪実施例119a≫ メチル 3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 119a
250mLのパール水素化フラスコ（Parr hydrogenation flask）に、酢酸エチル(15mL)及びエタノール(15mL)に溶解された、メチル 1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(530mg,2.9mmol)を仕込み、それに10％Pd/C(デグサ（Degussa）タイプ)(lOOmg)を加えた。混合物を、パールの装置（Parr apparatus）に設置し、50PSIになるまで水素ガスで加圧し、2.5時間振盪した。反応物を、セライトパッドに通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、白色の固体119aを得た(450mg,2.9mmol,定量的収率)。
≪実施例119b≫ メチル 3-(6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 119b
三口RBF（3-neck RBF）に、119a(500mg,3.2mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン(725mg,3.2mmol)、炭酸セシウム(2.3g,7.0mmol)及びキサントホス(160mg,8.5mol%)を仕込んだ。フラスコを脱気し、窒素ガスで満たし、これを3回繰り返した。ジオキサン(20ml)を加え、窒素ガスをバブリングさせて25分間脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(150mg,5mol％)を加え、100℃で6時間加熱して反応させた。反応物を冷却し、EtOAc(125mL)及びNaHC03の飽和水溶液(50mL)で希釈し、各層を分離し、EtOAcで抽出した(2×l00mL)。有機物を塩水で3回洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ISCO 40gシリカ,EtOAc/ヘキサン）によって、残渣を精製し、119bを得た。
≪実施例119c≫ 6-クロロ-4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン 119c
窒素下で、119b(500mg,1.7mmol)が入ったlOOmLの丸底フラスコに、無水THF(20mL)及び無水トルエン(5mL)を加え、混合物を撹拌し、-20〜-30℃まで冷却した。次いで、3.0Mメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(1.6mL,4.75mmol)をゆっくり加えた。添加後、反応物がゆっくり室温まで温まるにまかせ、1NのHClで反応を停止させた後、約3時間撹拌した。THFを除去するまで濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し、次いで、1MのNaOHでpHを6〜7に調節した。分離し、酢酸エチルで2回抽出し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ISCO 24gシリカ、酢酸エチル/ヘキサン）によって精製し、119cを得た。
≪実施例119d≫ 2-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 119d
マイクロ波バイアルに、119c(150mg,0.50mmol)と111a(240mg,0.50mmol)及びDME(4mL)を入れ、次いで、1NのNa2C03(l.lmL)を加えた。5分間、アルゴンガスをバブリングさせて脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg,5mol％)を加え、マイクロ波反応器内で、混合物を130℃で15分間加熱した。更に、40mgの111aを加え、混合物を更に10分間加熱した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ISCO 12gシリカ,メタノール及びCH2Cl2で溶出）によって精製し、119d(170mg,収率56％)を得た。
THF(1.5mL)及びI-プロパノール(1.5ml)に溶解した119d(170mg,0.28mmol)が入ったバイアルに、1NのLiOH/水(1.4mL,1.4mmol)を加え、LC-MSによって反応が完了したと判断されたのち、混合物を一晩撹拌した。次いで混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈し、1NのHCl及び1NのNaOHを加え、pHを7に調節した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで粉砕し、固体をろ過して集め、119(98mg,収率61％)を得た。MS(ESI+)m/z575.2(M+H)。
≪実施例120≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 120
≪実施例120a≫ 第三ブチル 6-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート 120a
第三ブチル 6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3g,12mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(2.68g,lOmmol)及びトリエチルアミン(1.5g,15mmol)混合物のIPA溶液(50mL)を、70℃で15時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。得られた黄色の固体をろ過して集め、真空下で乾燥して、黄色の固体120a(2.83g,65％)を得た。MS:[M+H]+435。
≪実施例120b≫ 4-フルオロ-2-[4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチル アセテート 120b
実施例150bに従って、482mgの218b及び435mgの120aを反応させ、黄色の固体120bを362mg(51％)得た:[M+H]+711。
実施例149に従って、200mgの120bを変換して、白色の固体120(78mg,42％)を得た。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.58(d,J=8.0,1H),7.39(m,2H),7.21(ss,J=9.5,1H),7.10(d,J=8.5,1H),4.62(d,J=12,1H),4.50(d,J=12,1H),4.11(m,3H),3.98(m,1H),3.64(s,3H),3.28(s,2H),2.95(m,4H),2.85(s,2H),2.60(m,2H),1.9(m,4H)。
≪実施例121≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 121
≪実施例121a≫ 第三ブチル 4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 121a
第三ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.83g,3.0mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(0.88g,3.3mmol)、炭酸セシウム(1.27g,3.9mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.275g,0.3mmol)、キサントホス(0.26g,0.45mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を用いたこと以外は、実施例112aと同様にして化合物121aを合成した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。全て終わった後（Work-up）、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率80％(1.1g)で固体121aを得た。MS(ESI+)m/z465.0(M+H)。
≪実施例121b≫ 5-[2-(アセトキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]-アミノ}-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 121b
マグネチックスターラーを備えた10mLのマイクロ波バイアルに、111a(173mg,0.36mmol)、121a(139mg,0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、10分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)を加えた。マイクロ波反応器内で、反応混合物を130℃で15分間加熱した。その後、酢酸エチル(15mL)及び水(10mL)を加え、各層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(2×20mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、黄色のオイルとして化合物121bを得た。
化合物121bを、メチレンクロライド(10mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.3mL,3.9mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、水層をメチレンクロライドで抽出した(2×15mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣121cを、THF(1.5mL)、水(0.8mL)及びイソプロパノール(1.5mL)の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物(56mg,1.32mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。その後、混合物を、90:10メチレンクロライド/メタノール(10mL)及び水(5mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10メチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×10mL)、一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,メチレンクロライド/メタノール)によって精製し、収率35％(3工程，63mg)で薄いピンク色の固体として化合物121を得た。MS(ESI+)m/z596.3(M+H)。
≪実施例122≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 122
≪実施例122a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4-モルホリノフェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(3-3) 122a
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.97g,7.4mmol)、4-モルホリノベンゼンアミン(1.97g,11.1mmol)及びイソプロパノール(25mL)を仕込んだ。系を脱気し、次いでN2ガスに入れ替えた。それを、90℃で16時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、5:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、122a(2.3g,85％)を得た。LCMS:[M+H]+365。
≪実施例122b≫ 4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イルボロン酸 122b
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、122a(764mg,2.1mmol)、(PinB)2(2.75g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(O.lg,0.13mmol)、KOAc(0.6g,6mmol)及びDMF(5mL)を仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。次いで、反応混合物を105℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、更に精製することなく使用する未精製の122bを得た。LCMS:[M+H]+331。
≪実施例122c≫ [4-フルオロ-2-(4-メチル-6-{[4-(モルホリン4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソピラジン-2-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル アセテート 122c
25mLのバイアルに、(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチル アセテート 212a(300mg,0.67mmol)、1,2-ジメトキシエタン(15mL)に懸濁させた122b(440mg,1.33mmol)及び水(1mL)を仕込んだ。一定温度の130℃を維持したバイオタージ(Biotage)のマイクロ波反応器内で、得られたオレンジ色の溶液を30分間加熱した。反応後、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:6水/CH3CN溶液で溶出する、逆相コンビフラッシュ（Combi-flash）によって精製し、茶色の固体122c(200mg,46％)を得た。MS:(M+H)+658。
122c(220mg,0.33mmol)の、プロパン-2-オール(7mL)、テトラヒドロフラン(7mL)及び水(2mL)の溶液に、LiOH(804mg,33mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、黄色の固体122(82mg,40％)を得た。MS:(M+H)+616。1H NMR(500MHz,MeOD)δ1.89(s,5H),2.55-2.63(m,2H),2.94(s,2H),3.11-3.13(t,5H),3.64(s,3H),3.82-3.84(t,4H),3.93-3.98(m,1H),4.07-4.14(m,1H),4.43-4.53(m,2H),6.97-6.99(d,2H),7.18-7.20(d,1H),7.29(s,1H),7.36-7.38(d,1H),7.62-7.64(d,2H)。
≪実施例123≫ 5-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 123
≪実施例123a≫ 1-シクロプロピル-3-ニトロ-1H-ピラゾール 123a
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた250mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、3-ニトロ-(1H)ピラゾール(1.30g,11.5mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.98g,23.0mmol)、炭酸ナトリウム(3.66g,34.5mmol)、2,2'-ビピリジル(3.58g,23.0mmol)、ジクロロエタン(60mL)及び酢酸銅(II)(2.08g,11.5mmol)を仕込んだ。反応混合物を70℃(油浴温度)で3時間加熱した。その後、別途シクロプロピルボロン酸(1.98g,23.0mmol)を加え、混合物を3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(350mL)及び水(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0％-100％酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率85％(1.49g)で無色のオイル123aを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53(d,1H,J=2.4Hz),6.87(d,1H,J=2.5Hz),3.71(m,1H),1.25(m,2H),1.12(m,2H);MS(APCI+)m/z154.1(M+H)。
≪実施例123b≫ 1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン 123b
250mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10％パラジウム炭素(50％ウエット,137mg乾燥重量)、及び、123a(600mg,3.92mmol)のエタノール溶液(70mL)を加えた。ボトルをパール水素化装置に取り付け、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、3時間振盪した。その後、水素ガスを抜き、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521(1.00g)を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、収率93％で紫色のオイル123b(450mg)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17(d,1H,J=2.4Hz),5.55(d,1H,J=2.4Hz),3.43(m,1H),2.92(br s,2H),1.01(m,2H),0.93(m,2H);MS(ESI+)m/z124.1(M+H)。
≪実施例123c≫ 5-ブロモ-3-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 123c
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、123b(444mg,3.61mmol)、2,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-6-オン(1.06g,3.97mmol)、炭酸セシウム(3.52g,10.8mmol)及び1,4-ジオキサン(45mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(177mg,0.306mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(165mg,0.180mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(20mL)で粉砕し、収率63％(700mg)で灰白色の固体123cを得た。融点161-163℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.00(d,1H,J=2.5Hz),7.57(d,1H,J=2.4Hz),7.38(d,1H,J=2.5Hz),6.05(d,1H,J=2.4Hz),3.61(m,1H),3.49(s,1H),0.95(m,4H);MS(ESI+)m/z309.0(M+H)。
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた150mLの一口丸底フラスコに、123c(247mg,0.800mmol)、111a(770mg,1.60mmol)、炭酸ナトリウム(254mg,2.40mmol)、DMF(5mL)、水(2.5mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(93mg,0.080mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。THF(8mL)、メタノール(4mL)及び水(4mL)の混合物に、残渣を溶解した。得られた溶液に、水酸化リチウム一水和物(167mg,3.40mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、メタノールの20％(v/v)（体積／体積）メチレンクロライド溶液で、水層を抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0％-10％メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率19％(84mg)で灰白色の固体123を得た。融点200-201℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.418(t,1H,J=8.0Hz),7.31(d,1H,J=7.5Hz),7.27(d,1H,J=7.5Hz),7.21(s,1H),5.78(s,1H),4.79(m,1H),4.36(m,2H),4.12(m,1H),3.80(m,1H),3.56(s,3H),2.95(m,1H),2.80(m,1H),2.78(s,2H),1.80(m,5H),0.87(m,2H),0.62(m,2H);MS(ESI+)m/z542.1(M+H)。
≪実施例124≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 124
≪実施例124a≫ 1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 124a
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波バイアルに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン112a(2.3g,8.3mmol)、(PinB)2(11g,41mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g,0.5mmol)、KOAc(2.4g,25mmol)及び1,4-ジオキサン(150mL)を仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。反応混合物を、マイクロ波照射下において、100℃で0.5時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、5:1石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、124a(0.57g,21％)を得た。LCMS:[M+H]+331。
≪実施例124b≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-ベンジルアセテート 124b
124a(330mg,1mmol)、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート197d(434mg,1mmol)、PdCl2(dppf)(82mg,O.lmmol)、2.0MのNa2C03(2.0当量)の混合物のDME溶液(10mL)を、マイクロ波照射下において、0.5時間、120℃で加熱した。溶媒を真空下で蒸散させた。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、表題の化合物(160mg,29％)を得た。LCMS:[M+H]+559。
124b(150mg,0.27mmol)及びLiOH(324mg,14mmol)が入ったイソプロパノール/THF(1:1,10mL)及び水(3mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。一緒にした酢酸エチル抽出物を、減圧下で濃縮し、分取-HPLCを用いて残渣を精製し、124(60mg,43％)を得た。LCMS:[M+H]+517。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.74(s,1H),8.00(m,2H),7.30(m,2H),7.16(dd,J=9.5,1H),6.52(s,1H),5.87(s,1H),4.87(m,1H),4.33(m,2H),4.12(m,3H),3.87(m,1H),3.56(s,3H),2.59(m,2H),2.47(m,2H),2.45(s,3H),1.70(m,4H)。
≪実施例125≫ 3-[(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 125
≪実施例125a≫ 5-ブロモ-3-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 125a
磁気攪拌棒を備えた350mLの密閉チューブに、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(3.2g,0.012mol)、5-エチル-1H-ピラゾール-3-アミン(2.0g,0.018mol)、Pd2(dba)3(0.55g,0.60mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルフォスフィノ)キサンテン(0.49g,0.00084mol)、Cs2C03(7.8g,0.024mol)及び1,4-ジオキサン(80mL)を仕込んだ。反応混合物を105℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却し、ジクロロメタン(50mL)及び水(30mL)の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機相を水(30mL×2)及び塩水(20mL×1)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、セライトのパッドに通してろ過し、得られたろ液を濃縮した。粗生成物にジクロロメタン(20mL)及びエーテル(100mL)を加えた。混合物を10分間超音波処理し、得られた沈殿物をろ過し、収率42％(1.5g)で、固体の5-ブロモ-3-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(125a)を得た。
≪実施例125b≫ 2-(5-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 125b
磁気攪拌棒を備えた10mLのガラスベッセル内に、2NのNa2CO3(2mL)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)の溶液に入れた、125a(116mg,0.39mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(200mg,0.43mmol)、及びPd(PPh3)4(30mg,0.0.26mmol)を仕込んだ。ベッセルを膜で密封し、マイクロ波キャビティー内に設置した。反応混合物を125℃で7分間撹拌した後、それをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール,85:15)によって精製し23％(50mg)の固体125bを得た。
磁気攪拌棒を備えた25mLの一口丸底フラスコに、125b(50mg,0.090mmol)、LiOH・H20(20mg,0.83mmol)、THF(2mL)、イソプロパノール(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、それをジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び塩水(5mL×1)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(3mL)に、再び溶解した。この溶液にヘキサン(10mL)を加え、得られた沈殿物をろ過し、収率50％(23mg)で2-(3-(5-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 125を得た。MS(ESI+)m/z513.3(M+H)。
≪実施例126≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 126
≪実施例126a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 126a
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、3-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 108d(250mg,0.7mmol)、NaOH水溶液(5N,6mL)、エタノール(6mL)を仕込んだ。混合物を、還流して30分間撹拌した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、収率91％(200mg)で未精製の5-ブロモ-1-メチル-3-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(126a)を得た。
≪実施例126b≫ 2-(1-メチル-6-オキソ-5-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 126b
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、126a(210mg,0.65mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(330mg,0.7mmol)、DME(6mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.9mL)を仕込んだ。15分間、N2ガスをバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(38mg,0.03mmol)を加えた。マイクロ波中で、混合物を15分間135℃に加熱した。その後、酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配（9:1 CH2Cl2:MeOH）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率36％(140mg)で126bを得た。
マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、126b(140mg,0.24mmol)、水酸化リチウム(50mg,1.2mmol)、THF(1.2mL)、i-プロパノール(1.2mL)及び水(2.4mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、勾配CH2Cl2（60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率33％(42mg)で126を得た。MS(ESI+)m/z540.3(M+H)。
≪実施例127≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 127
≪実施例127a≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 127a
4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル ボロン酸 122b(330mg,1mmol)、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 197d(434mg,1mmol)、PdCl2(dppf)(82mg,0.1mmol)、及び2.0M Na2C03(1ml,2.0当量)の混合物のDME溶液(10mL)を、マイクロ波照射下において、130℃で0.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、127a(200mg,45％)を得た。LCMS:[M+H]+641。
127a(200mg,0.31mmol)及びLiOH(372mg,16mmol)の混合物のiPrOH/THF溶液(1:1,10mL)及びH2O(3mL)を、30℃で2時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、127(58mg,33％)を得た。LCMS:[M+H]+5991H NMR(500MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.81(m,2H),7.43(s,1H),7.34(m,2H),6.89(m,2H),6.52(s,1H),4.85(s,1H),4.14(m,1H),3.72(m,3H),3.56(m,3H),3.07(m,4H),2.63(m,3H),2.47(m,2H),1.75(m,4H)。
≪実施例128≫ 2-(3-(5-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 128
≪実施例128a≫ 1-(6-ニトロピリジン-3-イル)アゼチジン-3-オール 128a

マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの丸底フラスコに、3-ヒドロキシアゼチジン・HCl(2g,18.4mmol)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2.1g,10.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.4mL,30.7mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(5.7g,15.4mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)を仕込んだ。混合物を120℃で16時間撹拌した。その後、混合物を冷却し、酢酸エチル(25mL)及び水(25mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、（4:1 ヘキサン:酢酸エチル-100酢酸エチル）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率52％(1.9g)で128aを得た。
≪実施例128b≫ 1-(6-アミノピリジン-3-イル)アゼチジン-3-オール 128b
500mLのパール水素化反応ボトルに、128a(1.9g,9.6mmol)、10％パラジウム炭素(50％ウエット,570mg乾燥重量)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルを脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを入れ、パール水素添加装置で24時間振盪した。1:1のCH2Cl2:MeOH(500mL)で洗浄しながら、セライト521のパッドに通してろ過することによって、触媒を除去した。得られた残渣を、100％DCM-100％ 3:1DCM:MeOHの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率70％(1.1g)で128bを得た。
≪実施例128c≫ 5-ブロモ-3-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 128c
密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、1,4-ジオキサン(24mL)中に、128b(375mg,2.3mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(848g,3.2mmol)及び炭酸セシウム(1.7g,5mmol)を入れた。溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(160mg,0.3mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(150mg,0.2mmol)を加え、反応混合物を100℃で5日間加熱した。その後、H20(20mL)及びEtOAc(20mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。得られた残渣を、CH2Cl2-9:1 CH2Cl2:MeOHの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって抽出し、収率39％(430mg)で128cを得た。
≪実施例128d≫ 2-(5-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 128d
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、128c(220mg,0.6mmol),2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(350mg,0.8mmol)、DME(7mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.9mL)を仕込んだ。15分間、窒素ガスでバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(36mg,0.03mmol)を加えた。マイクロ波中で、混合物を15分間、135℃で加熱した。その後、酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配を（60:35:5 CH2Cl2:ジエチルエーテル:MeOH）として溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率30％(110mg)で128dを得た。
マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、128d(110mg、0.2mmol)、水酸化リチウム(38mg,0.9mmol)、THF(0.9mL)、i-プロパノール(0.9mL)、及び水(1.8mL)を仕込んだ。混合物を、室温(rt)で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配を（60:35:5 CH2Cl2:ジエチルエーテル:MeOH）として溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率12％(12mg)で128を得た。MS(ESI+)m/z567.2(M+H)。
≪実施例129≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 129
≪実施例129a≫ 第三ブチル-6-(6-(2-(アセトキシメチル)-5-フルオロ-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート 129a
4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 210d（482mg）、第三ブチル-6-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-イソキノリン-2(1H)-カルボキシレート 120a（435mg）、PdCl2(dppf)(1110mg,0.015mmol)、及び2MのNa2C03溶液(3mL)をDME(16mL)に入れた混合物を、マイクロ波照射下において、120℃で0.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、黄色の固体129a(362mg,51％)を得た。MS:[M+H]+711。
≪実施例129b≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 129b
129a(360mg 0.51mmol)のDCM溶液(30mL)に、3MのHClのジオキサン溶液(8mL)を室温で加えた。混合物を、室温で5時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、黄色の固体129b(310mg,99％)を得た。
実施例149に従って、250mgの129bを、白色の固体129(98mg,42%)に変換した。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.62(s,1H),7.55(dd,J=7.0,1H),7.41(dd,J=9.5,1H),7.38(s,1H),7.20(dd,J=9.5,1H),7.04(d,J=8.5,1H),6.71(s,1H),4.59(d,J=12,1H),4.8(d,J=11.5,1H),4.20(m,3H),4.00(m,3H),3.64(s,3H),3.13(m,2H),2.86(m,2H),2.64(m,2H),2.54(m,2H),1.88(m,2H),1.78(m,2H)。
≪実施例130≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 130
≪実施例130a≫ 5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-ニトロピリジン 130a
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.50g,6.72mmol)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(1.64g,8.07mmol)、Pd(PPh3)4(388mg,0.336mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,20.2ml,20.2mmol)、及びジオキサン(60.6mL)を仕込んだ。反応混合物を100℃で10時間加熱した。CH2Cl2(200mL)を得られた混合物に加え、水で洗浄した(30mL×3)。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=5:95)によって、黄色の固体として、5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-ニトロピリジン(130a)を得た。
≪実施例130b≫ 5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン 130b
水素化反応ボトルに、130a(1.25g,5.73mmol)、EtOH(100mL)、10％Pd/C(304mmol,0.286mmol)を加えた。混合物を、55psiで2時間水素化し、セライトに通してろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、灰白色の固体として、5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン130b(1.13g,100％)を得た。
≪実施例130c≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 130c
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、130b(1.08g,5.65mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.26g,8.47mmol)、Pd2(dba)3(517mg,0.565mmol)、キサントホス(523mg,0.903mmol)、Cs2C03(6.07g,18.6mmol)及びジオキサン(28.3mL)を加えた。反応混合物を100℃で一晩加熱した。CH2Cl2(200mL)を得られた混合物に加え、水(30mL×3)で洗浄した。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/エーテル(1:2,5mL)を加え、次いで、超音波処理を行い、沈殿物をろ過して乾燥した。緑の固体として化合物130c 784mg(37％)を得た。
≪実施例130d≫ 2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 130d
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、130c(250mg,0.663mmol)、2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン114a(338mg,0.729mmol)、Pd(PPh3)4(38.3mg,0.033mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,2.19ml,2.19mmol)、及びDME(2mL)を加えた。マイクロ波中で、混合物を135℃で15分間反応させた。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=5:95)で130dを得た。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、130d THF(1.25mL)、i-PrOH(1.25mL)、H2O(1.25mL)、LiOH H2O(135mg)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、CH2Cl2(200mL)に、得られた残渣を加え、溶液を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=10:90)で、灰白色の固体130 39mgを得た。MS(ESI+)m/z593.4(M+H)。
≪実施例131≫ 5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 131
≪実施例131a≫ 2-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 131a
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105i(411mg,0.917mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(698mg,2.75mmol)、酢酸カリウム(360mg,3.66mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(35mg,0.047mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を90℃で14時間加熱した。その後、追加のPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(70mg,0.094mmol)を加え、90℃で4時間撹拌して反応させた。その後、混合物を酢酸エチル(100mL)及び水(75mL)で希釈し、各層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、一緒にした有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,70:30ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、収率82％(373mg)で、非結晶質の灰白色の固体131aを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.35(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),5.51(d,J=11.5Hz,1H),5.26(d,J=11.5Hz,1H),4.03-3.98(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.76(s,2H),2.52(s,2H),1.99(s,3H),1.33(s,12H),1.27(s,3H),1.26(s,3H);MS(ESI+)m/z496.2(M+H)。
≪実施例131b≫ 5-ブロモ-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 131b
実施例111bに従って、1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン(500mg,4.50mmol)及び3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.33g,4.95mmol)の反応によって、収率75％(1.01g)で灰白色の固体131bを得た。融点237-239℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.02(s,1H),7.73(s,1H),7.20(s,1H),4.11(q,2H,J=7.5Hz),3.41(s,3H),1.34(t,3H,J=7.3Hz);MS(ESI+)m/z298.0(M+H)。
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、131b(200mg,0.670mmol)、ボロナート131a(365mg,0.737mmol)、炭酸ナトリウム(184mg,1.73mmol)、DMF(2mL)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(134mg,0.116mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を100℃で14時間加熱した。その後、混合物を、90:10 メチレンクロライド/メタノール(100mL)及び水(75mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10のメチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×50mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF(5mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)の混合溶液に溶解した。水酸化リチウム一水和物(121mg,2.89mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、混合物を、90:10 メチレンクロライド/メタノール(100mL)及び水(50mL)で希釈し、各層を分離した。水層を90:10のメチレンクロライド/メタノールで抽出し(2×75mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,90:10メチレンクロライド/メタノール)によって精製し、収率26％(96mg)で、非結晶質で黄色の固体131を得た。融点138-140℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.16(s,1H),7.73(s,1H),7.56(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.31(s,1H),4.85-4.82(m,1H),4.56-4.53(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.08-4.02(m,3H),3.90-3.86(m,1H),3.52(s,3H),3.03-3.00(m,1H),2.92-2.87(m,1H),2.75(s,2H),2.54(d,J=5.0Hz,2H),1.32(t,J=7.5Hz,3H),1.23(s,6H);MS(ESI+)m/z545.1(M+H)。
≪実施例132≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 132
≪実施例132a≫ 2-(2-アセトキシメチル（acetydroxymethyl）)-3-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 132a
実施例119dに従って、119c(150mg,0.50mmol)、113a(257mg,0.55mmol)、1N Na2C03(l.lmL)及びテトラキス(トリフェニ（tripheny）-ホスフィン)-パラジウム(0)(29mg,5mol％)を反応させ、132a(160mg,収率53％)を得た。
実施例132に従って、132a(160mg,0.27mmol)、1NのLiOH(1.3mL)、THF(2mL)及びイソプロパノール(2mL)を反応させ、白色の固体132(118mg,収率78％)を得た。MS(ESI+)m/z558.3(M+H)。
≪実施例133≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 133
≪実施例133a≫ 6-クロロ-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン 133a
機械式撹拌器、窒素導入口及び還流冷却器を備えた1-Lの三つ口丸底フラスコに、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3(2H)-オン(7.30g,35.0mmol)、2-アミノピリミジン(3.33g,35.0mmol)、炭酸セシウム(25.0g,76.8mmol)及び1,4-ジオキサン(345mL)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(1.71g,2.96mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.60g,1.74mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキをメチレンクロライド(3×50mL)及び水(3×20mL)で洗浄し、真空乾燥機内において、45℃で一晩乾燥し、黄褐色の固体133a(5.54g,71％)を得た。融点>300℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.28(br s,1H),9.90(br s,1H),8.91(s,1H),8.51(d,1H,J=6.0Hz),8.39(s,1H),7.53(dd,1H,J=1.5,6.0Hz);MS(ESI+)m/z224.1(M+H)。
実施例119dに従って、133a(145mg,0.650mmol)及び111a(313mg,0.650mmol)を用いて、収率18％(60mg)でピンク色の固体133を得た。融点150-151℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),9.81(s,1H),8.79(s,1H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),7.48(m,2H),7.43(m,2H),4.66(m,1H),4.44(m,1H),4.38(m,1H),4.04(m,1H),3.85(m,1H),2.94(m,1H),2.87(m,1H),2.77(m,2H),2.53(m,1H),1.79(m,4H);MS(ESI+)m/z501.1(M+H)。
≪実施例134≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 134
≪実施例134a≫ メチル 3-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 134a
実施例119aに従って、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.0g,7.5mmol)を134aに変換した。
≪実施例134b≫ 5-ブロモ-3-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 134b
実施例119bに従って、THF溶液(lOmL)中で、132a(330mg,0.97mmol)と3.0MのMeMgBrのエーテル溶液(5.8mmol,1.9mL)を反応させて、134b(270mg,82％収率)を得た。
≪実施例134c≫ 2-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 134c
実施例119に従って、113b(120mg,0.35mmol)、113a(180mg,0.39mmol)、1NのNa2C03(0.8mL)及びパラジウム テトラキス(20mg,5mol％)を反応させて、134c(85mg,収率40％)を得た。
実施例119に従って、134c(80mg,0.13mmol)、1NのLiOH(0.7mL)、THF(1.5mL)及びイソプロパノール(1.5mL)を反応させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー,シリカ,MeOH/CH2Cl2を通して精製し、次いで、EtOAcで粉砕し、134(18mg,収率25％)を得た。MS(ESI+)m/z557.3(M+H)。
≪実施例135≫ 2-(3-(5-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 135
≪実施例135a≫ 5-シクロプロピル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン 135a
1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール101c(4g,12.9mmol)、及び、シクロプロパンアミン(7.35g,129mmol)の混合物のTHF溶液(40mL)を、30℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過し、固体をTHF(100mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、135a(2.68g,99％)を得た。MS:[M+H]+209。
≪実施例135b≫ 5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン 135b
5-シクロプロピル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン135a(2.68g,12.9mmol)、Fe(3.6g,64.4mmol)及びNH4Cl(4.1g,77.4mmol)が入ったエタノール(30mL)及び水(5mL) の混合物を、還流して2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過した。その後、固体をエタノール(150mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、メタノール/メチレンクロライド(1/7)で抽出した。一緒にした抽出物を、Na2S04で乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、135b(1.8g,75％)を得た。MS:[M+H]+179。
≪実施例135c≫ 5-ブロモ-3-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 135c
5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン135b(1.39g,7.8mmol)、キサントホス(450mg,0.78mmol)、Pd2dba3(476mg,0.52mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.72g,6.5mmol)及びCs2CO3(6.3mg,19.5mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)に入れた混合物を、還流して1時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、固体をメタノール(60mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、135c(0.84g,30％)を得た。MS:[M+H]+364。
≪実施例135d≫ 2-(5-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 135d
4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 210d(105mg,0.26mmol)、135c(100mg,0.28mmol)、PdCl2(dppf)(29mg,0.039mmol)、K3P04(100mg)及びNaOAc(50mg)が入ったMeCN(10mL)及び水(3mL)の混合物を、110℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させた。残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、135d(100mg,60％)を得た。MS:[M+H]+640。
135d(100mg,0.16mmol)及びLiOHの水和物(100mg.2.3mmol)が入ったイソプロパノール(10mL)及び水(3mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製して、135(40mg,42％)を得た。MS:[M+H]+598。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.89(s,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J=9.0,2H),6.72(s,1H),5.88(s,1H),4.52-4.44(m,2H),4.22-4.18(m,3H),4.03-3.97(m,3H),3.81(s,2H),3.69(s,3H),3.15-3.13(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.57-2.51(m,2H),1.96-1.87(m,3H),1.81-1.75(m,2H),0.62-0.58(m,2H),0.53-0.49(m,2H)。
≪実施例136≫ 5-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 136
≪実施例136a≫ 3-シクロプロピル-3-オキソプロパンニトリル 136a
N2ガスの保護下にある-78℃のCH3CN(0.34mL,6.58mmol)のTHF溶液(3mL)に、LDA(3.3mL,6.58mmol)を滴下した。反応混合物を、-78℃で3時間撹拌した。次いで、シクロプロパンカルボン酸エチル(0.5g,4.38mmol)のTHF溶液(2mL)を加え、混合物を、室温になるまで1時間の間、温めた。水(2mL)を加え、溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2(2mL)を加え、2N HClを用いて混合物のpHを5に調整した。次いで、それをCH2Cl2で抽出し(5mL×2)、Na2S04で十分に乾燥し、濃縮して、更なる精製をすることなく、次の工程で使用する黄色のオイル136aを得た。
≪実施例136b≫ 3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-アミン 136b
136a(477mg,4.38mmol)のMeOH(5mL)溶液に、N2H4・H2O(80％)(5mL)を加えた。反応混合物を75℃で15時間加熱した。MeOHを減圧下で除去した。残渣を、CH2Cl2で抽出し(2×8mL)、Na2S04で十分に乾燥させ、濃縮した。残渣を、100:1のCH2Cl2/MeOHで溶出するフラッシュカラムで精製し、黄色のオイル136b(37％,2工程に対して)を得た。LCMS:(M+H)+124。
≪実施例136c≫ 第三ブチル 5-アミノ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート 136c
136b(0.25g,2mmol)及びK2C03(0.828g,6mmol)がTHF(5mL)に入った混合物に、(Boc)2(0.436g,2mmol)のTHF(5mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。次いで、それをろ過し、濃縮した。残渣を、6:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムによって精製し、白色の固体136c(240mg,54％)を得た。LCMS:(M-Boc)+124。
≪実施例136d≫ 5-ブロモ-3-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 136d
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(15mL)、136c(455mg,1.95mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.40g,1.5mmol)及び炭酸セシウム(1.22g,3.75mmol)を仕込んだ。得られた混合物中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(87mg,0.15mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(70mg,0.075mmol)を加え、反応混合物を還流して15時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（2×50mL)。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、Na2S04で十分に乾燥させた。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、50:1 CH2Cl2/MeOHで溶出するフラッシュカラムで精製し、黄色の固体136d(320mg,50％)を得た。LCMS:(M+H)+309。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J=2.5,1H),7.35(d,J=2.5,1H),5.77(d,J=2,1H),3.46(s,3H),1.83(m,1H),0.90(m,2H),0.64(m,2H)。
≪実施例136e≫ (2-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル}-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチル アセテート 136e
25mLの密封バイアルに、(4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-メチル アセテート212b(580mg,1.16mmol)、136d(300mg,0.97mmol)、CH3COONa(160mg,1.94mmol)、K3P04(410mg,1.94mmol)、PdCl2(dppf)(100mg,0.12mmol)、CH3CN(12mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、0.5％トリエチルアミンを含有する50:1メチレンクロライド/メタノールで溶出するフラッシュカラムによって精製し、黒色固体136e(300mg,52％)を得た。
136e(300mg,0.50mmol)の、プロパン-2-オール(3mL)、テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)の溶液に、LiOH(1.0g,25mmol)を加えた。混合物を、30℃で2時間撹拌した。次いで、20mLのH2Oを加え、EAで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層をNa2S04で十分に乾燥し、濃縮し、黄色の固体を得た。更に分取HPLCによって精製し、白色の固体136(200mg,70％)を得た。LCMS:(M+H)+5601H NMR(500MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.25(d,J=2.5,1H),7.21(m,2H),5.79(s,1H),4.48(m,2H),4.15(m,1H),4.00(m,1H),3.69(s,3H),3.07(m,1H),2.95(m,1H),2.85(m,2H),2.61(m,2H),1.89(m,5H),0.96(m,2H),0.73(m,2H)。
≪実施例137≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 137
≪実施例137a≫ 5-[5-フルオロ-3-[1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ-[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]ベンジルアセテート]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 137a
25mLの密閉チューブに、CH3CN(25mL)に懸濁させた、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル アセテート212b(990mg,2mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 252a(500mg,1.3mmol)、CH3COONa(220mg,2.6mmol)、K3P04(700mg,2.6mmol)及びPdCl2(dppf)(110mg,0.13mmol)とH2O(1mL)を仕込んだ。混合物を、110℃で2時間撹拌した。次いで溶媒を濃縮し、残渣を、20:1 CH2Cl2/メタノールで溶出するシリカゲルのカラムによって精製し、茶色の固体137a(300mg,35％)を得た。MS:(M+H)+673。
137a(270mg,0.4mmol)の、プロパン-2-オール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)及び水(1.5mL)の溶液に、LiOH(964mg,40mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いで、それを減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製して、黄色の固体137(84mg,33％)を得た。MS:(M+H)+631。1H NMR(500MHz,MeOD)δ1.87(s,4H),2.52-2.56(d,2H),2.83-2.90(d,5H),3.01(s,1H),3.56-3.74(t,6H),3.96-4.01(t,4H),4.44-4.48(t,2H),4.63(s,2H),4.74(s,2H),5.87(s,1H),7.16-7.18(d,2H),7.25(s,1H),7.89(s,1H)。
≪実施例138≫ 2-(3-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 138
≪実施例138a≫ 1-エチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン 138a
攪拌棒を備えた密閉チューブに、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(3.00g,14.78mmol)、1-エチルピペラジン(5.06g,44.34mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(273mmol,0.739mmol)、K2C03(6.128g,44.34mmol)及びDMSO(30mL)を仕込んだ。チューブを密封し、90℃で一晩加熱した。水(200mL)を加え、沈殿をろ過して、黄色の固体138a 1.24gを得た。
≪実施例138b≫ 5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン 138b
水素化ボトルに、138a(2.59g,10.96mmol)、EtOH(100mL)、10％ Pd/C(580mg,0.55mmol)を加えた。混合物を、55psiで2時間水素化し、次いで、セライトに通してろ過し、MeOH(20mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、ピンクの固体を138b(2.51g,82％)得た。
≪実施例138c≫ 5-ブロモ-3-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 138c
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、138b(2.52g,12.22mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(4.89g,18.32mmol)、Pd2(dba)3(1.12g,1.22mmol)、キサントホス(1.13mg,1.96mmol)、Cs2CO3(13.14g,40.33mmol)及びジオキサン(50mL)を加えた。反応混合物を、100℃で一晩加熱した。得られた混合物にCH2Cl2(200mL)を加え、水で洗浄した(30mL×3)。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。CH2Cl2/エーテル(1:2,5mL)を加え、次いで、超音波処理し、沈殿物をろ過し、黄色の固体138cを2.718g(57％)得た。
≪実施例138d≫ 2-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 138d
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、138c(250mg,0.637mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(325.5mg,0.701mmol)、Pd(PPh3)4(36.8mg,0.0319mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,2.10ml,2.10mmol)、及びDME(2.0mL)を仕込んだ。マイクロ波中で、混合物を135℃で15分間反応させた。CH2Cl2(200mL)を加え、得られた混合物を、水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=5:95)によって、2-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 138dを得た。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、138d、THF(5.0mL)、i-PrOH(5.0mL)、H2O(5.0mL)、LiOH H2O(200mg)を仕込んだ。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をCH2Cl2(200mL)に加え、溶液を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し溶媒を真空下で除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=10:90)により、灰色の固体138を60mg得た。MS(ESI+)m/z608.3(M+H)。
≪実施例139≫ 3-{[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン 139
実施例301に従って、1-(4-アミノフェニル)-3-メチルアゼチジン-3-オールを99mgの白色の固体139に変換した。MS(ESI+)m/z581(M+H)。
≪実施例140≫ 2-(3-(6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 140
≪実施例140a≫ 5-ブロモ-3-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 140a
マグネチックスターラーを備えたフラスコに、1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミン116b(1.7g,7.1mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.25g,4.7mmol)及びIPA(25mL)を仕込んだ。系を脱気し、次いで、N2ガスに入れ替えた。反応混合物を90℃で6時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、140a(1.7g,78％)を得た。LCMS:[M+H]+314。
≪実施例140b≫ 2-(6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 140b
CH3CN(30mL)に懸濁させた、140a(595mg,1.9mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(882mg,1.9mmol)、CH3COONa(309mg,3.8mmol)、PdCl2(dppf)(153mg,0.19mmol)及びK3PO4(1g,3.8mmol)
とH2O(2mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下において、110℃で15時間加熱した。反応後、CH3CNを蒸発させ、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:4 水/CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体140b(477mg,44％)を得た。LCMS:[M+H]+572。
iPrOH/THF(1:1,10mL)の140b(410mg,0.72mmol)及びLiOH(372mg,16mmol)並びにH2O(3mL)中の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、140(200mg,54％)を得た。LCMS:[M+H]+5301H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.68(s,1H),7.49(s,1H),7.36(m,2H),7.27(m,1H),6.92(s,1H),6.78(s,1H),5.29(s,1H),4.43(d,J=12,1H),4.21(m,4H),4.04(m,2H),4.01(m,3H),3.63(s,3H),2.55(dt,J=14.5,4H),1.78(m,4H)。
≪実施例141≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 141
≪実施例141a≫ 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン 141a
1-メチル-4-ピペリドン(11.3g,lOOmmol)の2-プロパノール溶液(80mL)を、50℃まで加熱した。その溶液に、シアナミド(4.2g,lOOmmol)の2-プロパノール溶液(25mL)及び硫黄粉末(3.2g)を、連続して加えた。触媒量のピロリジン(1.3mL)をそれに加え、得られた混合物を、50℃又はそれ以上で、2時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、次いで一晩撹拌した。得られた混合物を、氷-水浴で、10℃又はそれ以下まで冷却し、同じ温度で1時間撹拌した。沈殿した結晶をろ過によって集め、2-プロパノール(20mL)で洗浄した。湿った結晶を減圧下で乾燥し、141a(10g,60％)を得た。LCMS:[M+H]+1701H NMR(500MHz,DMSO)δ6.70(s,2H),3.31(s,2H),2.61(t,J=5.5,2H),2.45(m,2H),2.33(s,3H)。
≪実施例141b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 141b
実施例110cに従って、3gの141a及び4gの3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを反応させ、黄色の固体141b(2.8g,52％)を得た。LCMS:[M+H]+357。
≪実施例141c≫ 2-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 141c
実施例147bに従って、232mgの114a及び178mgの141bを反応させ、黄色の固体141c(240mg,80％)を得た。LCMS:[M+H]+613。
実施例148に従って、240mgの141cを白色の固体141(112mg,50％)に変換した。LCMS:[M+H]+514。
≪実施例142≫ 2-(3-(5-(l,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 142
≪実施例142a≫ 5-ブロモ-3-(l,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 142a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン112a(2.8g,9.9mmol)の無水DMF(10mL)溶液を、窒素下で撹拌しながら、NaHの60％鉱油分散物(0.5g,13mmol)で処理した。沸騰後、更に30分間撹拌して反応させた。その後、MeI(0.98g,7mmol)で処理して反応させ、窒素下で2時間撹拌し続けた。水(50mL)をゆっくりと加え、混合物をろ過し、次いで、濃縮した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、更に精製することなく直接使用する142a(0.7g,24％)を得た。LCMS:(M+H)+297。
≪実施例142b≫ 2-(5-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 142b
CH3CN(30mL)及びH2O(2mL)に懸濁させた、142a(510mg,1.7mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(882mg,1.9mmol)、CH3COONa(309mg,3.8mmol)、PdCl2(dppf)(153mg,0.19mmol)及びK3PO4(1g,3.8mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下において、110℃で15時間加熱した。次いで、それを蒸発させ、残渣を、0.3％NH4HCO3 1:4水/CH3CNで抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体142b(200mg,21％)を得た。LCMS:[M+H]+555。
iPrOH/THF(1:1,10mL)中の142b(210mg,0.38mmol)及びLiOH(372mg,16mmol)並びに水(3mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAcで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、142(95mg,50％)を得た。LCMS:[M+H]+530。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),6.84(s,1H),5.71(s,1H),4.58(d,J=11.5,1H),4.38(d,J=11.5,1H),4.13(m,3H),3.94(m,1H),3.67(s,3H),3.64(s,3H),2.57(m,4H),2.21(s,3H),1.78(m,4H)。
≪実施例143≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 143
≪実施例143a≫ 1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルボロン酸 143a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン252a(lg,2.64mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(-1,3,2-ジオキサボロラン)(2g,7.92mmol)のジオキサン溶液(40mL)に、PdCl2(dppf)(215mg,0.26mmol)及びCH3COOK(776mg,7.92mmol)を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下において、100℃で6時間加熱した。反応後、混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、0.3％NH4HCO3の1:3 水/CH3CN溶液で抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、白色の固体143a(300mg,33％)を得た。MS:(M+H)+346。
≪実施例143b≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 143b
25mLのバイアルに143a(238mg,0.7mmol)、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート197d(300mg,0.7mmol)、Na2C03(147mg,1.4mmol)、PdCl2(dppf)(56mg,0.07mmol)を懸濁させたDME(15mL)、及びH2O(1mL)を仕込んだ。バイオタージのマイクロ波反応器内において、得られたオレンジ色の混合物を、130℃で、30分間加熱した。反応後、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:7 水/CH3CN溶液で抽出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体143b(150mg,33％)を得た。MS:(M+H)+656。
4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート143b(120mg,0.18mmol)の、プロパン-2-オール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1.5mL)溶液に、LiOH(440mg,18mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、黄色の固体143(50mg,45％)を得た。MS:(M+H)+614。1H NMR(500MHz,MeOD)δ1.79(s,2H),1.90(s,2H),2.54-2.56(t,J=6.5Hz,2H),2.63-2.67(m,2H),2.86-2.88(t,J=6Hz,2H),3.59(s,2H),3.70(s,3H),3.76-3.79(m,1H),4.00-4.07(m,3H),4.21(s,3H),4.48-4.53(m,2H),4.64-4.67(t,J=6.5Hz,2H),4.75-4.78(t,J=7Hz,2H),5.90(s,1H),6.72(s,1H),7.20-7.27(m,3H),7.91-7.92(d,1H)。
≪実施例144≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 144
≪実施例144a≫ 3-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 144a
5-ブロモ-3-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン135c(0.9g,2.48mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.26g,4.96mmol)、PdCl2(dppf)(272mg,0.37mmol)及びKOAc(486mg,4.96mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(40mL)を還流して、15時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した後、残渣をシリカゲルのカラムで精製し、144a(407mg,40％)を得た。MS:[M+H]+412。
≪実施例144b≫ 5-[5-フルオロ-3-[1-メチル-5-(5-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]ベンジルアセテート]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 144b
DME(8mL)中の、144a(300mg,0.73mmol)、(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチル アセテート(212a)(297mg,0.66mmol)、PdCl2(dppf)(73mg,0.1mmol)及び2M Na2C03溶液(2mL)の混合物を、マイクロ波照射下において、120℃で0.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、144b(173mg,40％)を得た。MS:[M+H]+657。
iPrOH(15mL)
中の、144b(170mg,0.26mmol)及びLiOH水和物(104mg,2.6mmol)並びにH2O(3mL)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCで精製し、144(50mg,31％)を得た。MS:[M+H]+615。1H NMR(500MHz,MEOD)δ7.89(d,J=2.0,1H),7.26(d,J=2.0,1H),7.22-7.18(m,2H),5.89(s,1H),4.52-4.46(m,2H),4.17-4.11(m,1H),4.02-3.97(m,3H),3.82(s,2H),3.69(s,3H),3.16-3.14(m,2H),3.10-3.03(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.65-2.53(m,2H),1.97-1.85(m,5H),0.62-0.58(m,2H),0.53-0.50(m,2H)。
≪実施例145≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 145
≪実施例145a≫ 第三ブチル 4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート 145a
第三ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.83g,3.0mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(0.88g,3.3mmol)、炭酸セシウム(1.27g,3.9mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.275g,0.3mmol)、キサントホス(0.26g,0.45mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を用いたことを除いて、実施例112aと同様の方法を用いて化合物145aを合成した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率80％(1.1g)で固体、第三ブチル 4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート145aを得た。MS(ESI+)m/z465.0(M+H)。
≪実施例145b≫
2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(162mg,0.35mmol)、第三ブチル 4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート145a(135mg,0.3mmol)、1M 炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を用いたこと以外は、実施例121bと同様の方法を用いて化合物の混合物145bを合成した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)により、黄色のオイル145b(120mg)を得た。
≪実施例145c≫
145b(120mg)、トリフルオロ酢酸(0.5mL,6.5mmol)のメチレンクロライド溶液(7mL)を用いたこと以外は、実施例121cと同様の方法を用いて、化合物の混合物を合成した。後処理（workup）し、濃縮して乾燥し、黄色のオイルとして、化合物145cを得た。これを精製することなく、次の工程で使用した。
THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプロパノール(1mL)の混合液、化合物145c及び水酸化リチウム一水和物(50mg,1.30mmol)を用いたこと以外は、実施例121と同様の方法を用いて化合物145を合成した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,メチレンクロライド/TEAの20％メタノール溶液)により、黄色の固体(68mg)を得た。それを、塩基性アルミニウムカラム(酢酸エチル)から溶出し、更に、収率15％(3工程,25mg)で白色の固体145を得た。MS(ESI+)m/z579.4(M+H)。
≪実施例146≫
2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 146
≪実施例146a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 146a
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミンlOle(1g,6.6mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.7g,6.6mmol)、キサントホス(380mg,0.66mmol)、Pd2(dba)3(602mg,0.66mmol)及びCs2C03(4g,13.2mmol)の、ジオキサン(30mL)懸濁液を、密閉チューブ内において、120℃で2時間、窒素下で加熱した。反応後、溶媒をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。黄色の固体を、EtOAcで洗浄し(10mL×3)、黄色の固体146a(1g,45％)を得た。これを更なる精製をすることなく使用した。MS:(M+H)+338。
≪実施例146b≫ 2-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 146b
25mLのバイアルに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 145a(500mg,1.48mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(664mg,1.48mmol)、CH3COONa(243mg,2.96mmol)、PdCl2(dppf)(121mg,0.148mmol)及びK3P04(790mg,2.96mmol)を懸濁させたCH3CN(50mL)及びH2O(3mL)を仕込んだ。次いで、それを110℃で12時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を、0.3％ NH4HCO3の1:5 水/CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体146b(200mg,23％)を得た。MS:(M+H)+596。
2-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート146b(180mg,0.3mmol)が入ったプロパン-2-オール(9mL)、テトラヒドロフラン(9mL)及び水(3mL)に、LiOH(726mg,30mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、白色の固体146(67mg,41％)を得た。MS:(M+H)+554。1H NMR(500MHz,MeOD)δ1.80(s,2H),1.90(s,2H),2.49(s,3H),2.54-2.57(t,2H),2.63-2.67(m,2H),2.93-2.96(t,J=5.5Hz,2H),3.64(s,2H),3.70(s,3H),4.02-4.06(m,3H),4.18-4.23(m,3H),4.49-4.57(m,2H),5.89(s,1H),6.72(s,1H),7.23(s,1H),7.36-7.38(d,1H),7.41-7.42(d,1H),7.49-7.52(t,1H),7.1(s,1H)。
≪実施例147≫ 2-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 147
≪実施例147a≫ 6-クロロ-4-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン 147a
6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-アミン110b(0.8g,5.76mmol)、キサントホス(360mg,0.623mmol)、Pd2dba3(384mg,0.42mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン103e(1.28g,5.76mmol)及びCs2C03(5.05g.17.3mmol)の混合物の1,4-ジオキサン溶液(40mL)を、還流して2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、MeOH(60mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、147a(1.3g,81％)を得た。MS:[M+H]+282。
≪実施例147b≫ 2-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 147b
6-クロロ-4-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン147a(400mg,1.42mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジルアセテート114a(660mg,1.42mmol)、PdCl2(dppf)(155mg,0.21mmol)、K3P04(150mg)及びNaOAc(50mg)が入ったMeCN(20mL)及びH2O(4mL)を、密閉チューブ内において、110℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製して、147b(273mg,33％)を得た。MS:[M+H]+584。
2-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート147b(410mg,0.7mmol)及びLiOH水和物(590mg,14mmol)の混合物が入ったiPrOH(20mL)及びH2O(4mL)を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、147(120mg,32％)を得た。MS:[M+H]+542。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),7.90(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.41-7.37(m,2H),6.51(s,1H),6.04(s,1H),4.74(s,2H),4.62-4.60(m,1H),4.48-4.45(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.18-4.06(m,3H),4.04-3.95(m,4H),3.90-3.85(m,1H),3.75(s,3H),2.60-2.56(m,2H),2.51-2.45(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。
≪実施例148≫ 2-(3-(5-(5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 148
≪実施例148a≫ 5-ブロモ-3-(5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 148a
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、5-フルオロピリジン-2-アミン(0.67g,6mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.34g,5mmol)及び炭酸セシウム(4.89g,15mmol)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(576mg,1mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(460mg,0.5mmol)を加え、反応混合物を還流して15時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(30mL)で洗浄し、ろ過して、148a(900mg,61％)を得た。MS:[M+H]+298。
≪実施例148b≫ 2-(5-(5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 148b
密閉チューブに、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(232mg,0.5mmol)、148a(148mg,0.50mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)、K3P04.3H2O(266mg,1.0mmol)及びNaOAc(82mg,1.0mmol)の混合物のCH3CN溶液(18mL)を仕込んだ。系を脱気して、N2ガスに入れ替えた。反応混合物110℃で2時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、30:1 DCM/MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体148b(200mg,72％)を得た。MS:[M+H]+556。
室温で、148b(200mg,0.36mmol)のTHF/iPA/H2O溶液(6mL/6ml/2mL)に、撹拌しながらLiOH(87mg,3.6mmol)を加えた。この混合物を0.5時間撹拌した。次いで、20mLのH2Oを加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層をNa2S04で乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得た。それを更に分取HPLCによって精製し、白色の固体148(110mg,59％)を得た。LCMS:[M+H]+514。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),8.62(d,J=2.0,1H),8.16(d,J=2.5,1H),7.59(m,,1H),7.47(t,J=7.5,1H),7.39-7.14(m,2H),7.34(m,2H),6.52(s,1H),4.85(s,1H),4.35(d,J=4.0,2H),4.17(m,2H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.61(s,3H),2.60(m,2H),2.48(m,2H),1.80(t,J=5.5,2H),1.70(m,2H)。
≪実施例149≫ 2-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 149
≪実施例149a≫ 2-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 149a
2-(アセトキシメチル)-5-フルオロ-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニルボロン酸210d(150mg,0.38mmol)、5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン110c(122mg,0.38mmol)、PdCl2(dppf)(41mg,0.056mmol)、K3PO4(100mg)及びNaOAc(50mg)の混合物が入ったMeCN(10mL)及びH2O(3mL)を、密閉チューブ内において、110℃で2時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、149a(120mg,53％)を得た。MS:[M+H]+601。
149a(120mg,0.2mmol)及びLiOH水和物(84mg,2mmol)の混合物が入ったiPrOH(10mL)及びH2O(3mL)を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、149(60mg,54％)を得た。MS:[M+H]+559。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.82(s,1H),7.16(s,1H),7.10(d,J=9.0,2H),6.62(s,1H),5.77(s,1H),4.67(s,2H),4.43-4.35(m,2H),4.11-4.07(m,3H),4.00-3.99(m,2H),3.93-3.90(m,3H),3.60(s,3H),2.55-2.52(m,2H),2.46-2.43(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.71-1.67(m,2H)。
≪実施例150≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ}ピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 150
≪実施例150a≫ 3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 150a
1,4-ジオキサン溶液(60mL)中の、5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン110c(1.3g,4.0mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.03g,8mmol)、PdCl2(dppf)(439mg,0.6mmol)及びKOAc(784mg,8.0mmol)の混合物を、還流して15時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムで精製し、150a(446mg,30％)を得た。MS:[M+H]+373。
≪実施例150b≫ [4-フルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ}ピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル アセテート 150b
150a(260mg,0.70mmol)、(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチル アセテート218a(225mg,0.50mmol)、PdCl2(dppf)(55mg,0.075mmol)、2M Na2C03溶液(1.5mL)の混合物が入ったDME(8mL)を、マイクロ波照射下において、120℃で0.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸散させ、残渣を、逆相コンビフラッシュで精製し、150b(154mg,50％)を得た。MS:[M+H]+618。
150b(150mg,0.24mmol)及びLiOH水和物(96mg,2.4mmol)の混合物が入ったiPrOH(15mL)及びH2O(3mL)を、30℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、150(70mg,51％)を得た。MS:[M+H]+576。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),8.00(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.17-7.15(m,1H),5.93(s,1H),4.86-4.85(m,1H),4.71(s,2H),4.36-4.28(m,2H),4.10-3.84(m,7H),3.57(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.90-2.76(m,3H),1.86-1.74(m,4H)。
≪実施例151≫ 2-(3-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 151
≪実施例151a≫ 2-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 151a
マクネチック攪拌棒を備えた44mLの密閉チューブ内に、2NのNa2C03(3mL)、DME(2mL)及びジオキサン(3mL)中に、3-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン155n(60mg,0.18mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(110mg,0.23mmol)、Pd(PPh3)4(21mg,0.0.18mmol)を仕込んだ。反応混合物を100℃で14時間撹拌した後、それを、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)の間に分散し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び塩水(5mL×1)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:MeOH,85:15)によって精製し、40％(40mg)の固体、2-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート151aを得た。
磁気攪拌棒を備えた25mLの一口丸底フラスコに、151a(40mg,0.068mmol)、LiOH・H2O(20mg,0.48mmol)、THF(2mL)、i-PrOH(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、それを、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び塩水(5mL×1)で洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(3mL)に再び溶解した。この溶液にヘキサン(10mL)を加え、得られた沈殿をろ過し、収率88％(33mg)で151を得た。MS(ESI+)m/z551.3(M+H)。
≪実施例152≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-オン 152
≪実施例152a≫ N-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド 152a
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボン酸(1.50g,9.26mmol)及び塩化チオニル(10mL)を仕込んだ。還流して16時間加熱した後、懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをトルエン(10mL)で洗浄し、室温で5時間、真空下で乾燥した。マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mL一口丸底フラスコに、得られた固体を入れ、次いで、クロロホルム(10mL)及び2-ヒドロキシエチルアミン(559mg,9.17mmol)を加えた。16時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(20mL)で粉末にし、真空乾燥機において45℃で乾燥し、収率73％(1.41g)で白色の固体152aを得た。融点194-195℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.74(s,1H),7.71-7.29(m,4H),4.80(s,1H),3.55(dd,2H,J=10.5,5.5Hz),3.38(dd,2H,J=10.5,5.5Hz);MS(APCI+)m/z206.6(M+H)。
≪実施例152ｂ≫ 3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-オン 152b
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、152a(1.41g,6.84mmol)及びDMF(10mL)を仕込み、反応混合物を0℃まで冷却した。塩化チオニル(896mg,7.53mmol)のDMF(5mL)溶液を、滴下して加えた。150℃で2時間加熱して反応させた。その後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率52％(672mg)で茶色の固体152bを得た。融点>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.76(d,1H,J=9.0Hz),7.66(d,1H,J=9.0Hz),7.40(t,1H,J=9.0Hz),7.31(t,1H,J=9.0Hz),4.41(t,2H,J=6.0Hz),3.71(m,2H);MS(APCI+)m/z188.4(M+H)。
≪実施例152c≫ 3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-1-オン 152c
250mLのステンレス製の圧力反応器に、10％パラジウム炭素(50％ウエット,150mg乾燥重量)、及び、152b(670mg,3.58mmol)の酢酸溶液(25mL)を仕込んだ。反応器を脱気し、水素ガスを、圧力が350psiになるまで加え、95℃で16時間撹拌した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを反応器に仕込んだ。セライト521(1.00g)を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に水(10mL)を加え、次いで、炭酸カリウムを加えてpHを9に調整した。混合物をメチレンクロライドで洗浄し(4×20mL)、有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、収率71％で白色の固体152c(487mg)を得た。融点>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),3.98(t,2H,J=6.5Hz),3.51(m,2H),2.50(m,4H),1.75(m,4H);MS(APCI+)m/z192.6(M+H)。
≪実施例152d≫ 2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンジルアセテート 152d
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、152c(485mg,2.54mmol)、104g(1.56g,5.08mmol)、炭酸セシウム(1.66g,5.08mmol)、N,N'-ジメチルエチレン‐ジアミン(447mg,5.08mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(484mg,2.54mmol)を加え、反応混合物を100℃(油浴温度)で16時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルを得た。それを、メチレンクロライド(5mL)に溶解した。アセチルクロライド(506mg,2.54mmol)及びトリエチルアミン(1.28g,12.7mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をメチレンクロライド(50mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率13％(140mg)で黄色のオイル152dを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,1H,J=8.0Hz),7.27(t,1H,J=8.0Hz),7.18(d,1H,J=8.0Hz),5.26(d,1H,J=12.0Hz),5.14(d,1H,J=12.0Hz),4.32(m,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.87(m,1H),2.75(m,2H),2.56(m,2H),2.07(s,3H),1.83(m,4H);MS(APCI+)m/z418.8(M+H)。
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、152d(140mg,0.335mmol)、104h(140mg,0.426mmol)、炭酸ナトリウム(106mg,1.00mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(1mL)を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気し、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(39mg,0.033mmol)を加えた。100℃で5時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率9％(15mg)で黄色の固体152を得た。融点205-206℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.70(d,1H,J=2.5Hz),8.64(m,1H),8.30(d,1H,J=6.0Hz),7.51-7.47(m,2H),7.39(d,1H,J=8.0Hz),7.35(d,1H,J=8.0Hz),7.31(d,1H,J=6.0Hz),4.92(t,1H,J=4.5Hz),4.36(m,2H),4.27(m,2H),4.19(m,1H),3.97(m,1H),3.61(s,3H),2.63(m,2H),2.52(m,2H),1.87(m,4H);MS(ESI+)m/z498.2(M+H)。
≪実施例153≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 153
≪実施例153a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 153a
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、120a(1.14g,2.62mmol)、メチレンクロライド(10mL)及びトリフルオロ酢酸(10mL)を仕込んだ。溶液を2時間室温で撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロライド(100mL)及び1Mのリン酸ジカリウム水溶液(30mL)の間に分配した。水層を、メタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×100mL)。有機抽出物を一緒にし、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、収率68％(600mg)で灰白色の固体153aを得た。融点170-171℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),7.62(m,2H),7.31(s,1H),6.97(d,1H,J=7.8Hz),4.10(br s,1H),3.83(s,2H),3.43(s,3H),2.96(t,2H,J=5.7Hz),2.68(t,2H,J=5.7Hz);MS(ESI+)m/z334.0(M+H)。
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、153a(168mg,0.500mmol)、111a(289mg,0.600mmol)、炭酸ナトリウム(159mg,1.50mmol)、DMF(5mL)、水(2.5mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(58mg,0.050mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、メタノール(2mL)、水(2mL)及び水酸化リチウム一水和物(42mg,1.00mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-10％メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率4％(12mg)で灰白色の固体153を得た。209-210℃ dec;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.74(s,1H),7.61(d,1H,J=7.4Hz),7.53(d,1H,J=8.0Hz),7.46(t,1H,J=8.0Hz),7.40(s,1H),7.32(d,1H,J=7.4Hz),6.90(d,1H,J=8.3Hz),4.77(m,1H),4.53(m,1H),4.43(m,1H),4.02(m,1H),3.87(m,1H),3.77(s,2H),3.58(s,3H),2.91(m,4H),2.79(s,2H),2.63(m,2H),1.78(m,4H);MS(ESI+)m/z568.1(M+H)。
≪実施例154≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 154
≪実施例154a≫ 5-ブロモ-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 154a
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250-mLの三つ口丸底フラスコに、2-アミノピリミジン(376mg,3.95mmol)、3,5-ジブロモ ピリジン-2(1H)-オン(1.00g,3.95mmol)、1MのリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(20ml,20.0mmol)及び1,4-ジオキサン(25mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(194mg,0.211mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(165mg,0.197mmol)を加え、反応混合物を還流して3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、酢酸エチル(20mL)で粉砕し、収率24％(250mg)で灰白色の固体154aを得た。融点150-151℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.27(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,1H,J=6.0Hz),7.85(s,1H),6.64(d,1H,J=6.0Hz);MS(ESI+)m/z268.2(M+H)。
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの三つ口丸底フラスコに、154a(175mg,0.655mmol)、111a(315mg,0.655mmol)、炭酸ナトリウム(208mg,2.00mmol)、DMF(2.5mL)、水(1.2mL)及び1,4-ジオキサン(4mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(76mg,0.065mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、メタノール(2mL)、水(2mL)及び水酸化リチウム一水和物(82mg,1.95mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-10％ メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率5％(15mg)で灰白色の固体154を得た。融点200-201℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),9.34(s,1H),8.57(s,1H),8.21(d,1H,J=6.0Hz),8.00(s,1H),7.62(s,1H),7.44(t,1H,J=7.5Hz),7.35(d,1H,J=7.0Hz),6.70(d,1H,J=5.5Hz),5.05(br s,1H),4.28(t,1H,J=11.0Hz),4.18(d,1H,J=10.0Hz),3.96(m,1H),3.90(m,1H),2.94(m,1H),2.84(m,1H),2.77(m,2H),1.76(m,4H);MS(ESI+)m/z500.1(M+H)。
≪実施例155≫ 5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 155
≪実施例155c≫ エチル 4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート 155c
実施例105bで記載した方法と同じ基本方法を使用して、中間体155a(1.53g)をエチル 2-メルカプトアセテート(1.57g)と反応させた。収率51％(1.46g)で透明なオイルとして、中間体155cを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),4.31(q,2H,J=7.5Hz),2.77(s,2H),1.35(t,3H,J=7.5Hz);MS(ESI+)m/z217(M+H)。
≪実施例155d≫ 4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 155d
実施例105cで記載した方法と同じ基本手順を使用して、中間体155d(1.34g)を鹸化した。収率94％(1.10g)で白色の固体として、中間体155dを得た。融点192-193℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.75(br s,1H),7.40(s,1H),2.73(s,2H)。
≪実施例155e≫ 4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-N-メトキシ-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド 155e
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155d(5.67g,30.1mmol)、メチレンクロライド(100mL)及びDMF(110mg,1.50mmol)を入れ、0℃まで冷却した。得られた溶液に、塩化オキサリル(4.21g,33.1mmol)を滴下して加えた。この添加が完了した後、反応物を室温まで温め、3時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、メチレンクロライド(100mL)に溶解し、得られた溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(9.15g,90.3mmol)及びN,0-ジメチルヒドロキシルアミン ハイドロクロライド(3.23g,33.1mmol)を加えた。添加が完了した後、冷却槽を取り除き、反応混合物を室温で14時間撹拌した。その後、反応混合物を水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(100mL)。一緒にした有機抽出物を水(100mL)、次いで塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,0％-100％酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率90％で白色の固体155e(6.29g)を得た。融点47-48℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),3.76(s,3H),3.31(s,3H),2.77(s,2H);MS(ESI+)m/z232.1(M+H)。
≪実施例155f≫ 1-(4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オン 155f
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155e(6.29g,27.2mmol)及び無水THF(60mL)を仕込み、得られた溶液を-25℃まで、アセトン／氷浴を用いて冷却した。1.0M 臭化ビニルマグネシウムのTHF溶液(32.3mL,32.6mmol)を滴下して加え、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(250mL)及び2M 塩酸(50mL)の間に分配した。各層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(40mL)。一緒にした有機抽出物を水(100mL)、次いで塩水(100mL)で洗浄し硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮して、粗定量的収率（crude quantitative yield）で半固体155f(5.39g)を得た。その物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。
≪実施例155g≫ 3-クロロ-1-(4,4,5,5,6,6-ヘキサジュウテロ-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン 155g
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155f(5.39g,27.2mmol)、メチレンクロライド(60mL)を入れ、得られた溶液を0℃まで冷却した。2M 塩化水素のジエチルエーテル溶液(34mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣のカラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-50％ 酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、定量的収率で灰白色の固体155g(6.38g)を得た。融点51-53℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),3.89(t,2H,J=7.0Hz),3.30(t,2H,J=7.0Hz),2.79(s,2H);MS(ESI+)m/z235.1(M+H)。
≪実施例155h≫ 6,6,7,7,8,8-ヘキサジュウテロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-3(2H)-オン 155h
マグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、155g(6.38g,27.2mmol)及び98％硫酸(50mL)を仕込んだ。95℃で14時間撹拌した後、反応混合物を氷(50g)の中に流し入れ、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,0％-50％ 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率56％(3.03g)で灰白色の固体155hを得た。融点43-44℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.91(m,6H)。
≪実施例155i≫ 6,6,7,7,8,8-ヘキサジュウテロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]シクロペンタ[d]チオフェン-3(2H)-オン オキシム 155i
機械式撹拌器及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン ハイドロクロライド(1.59g,22.9mmol)及びメタノール(40mL)を仕込んだ。氷浴用いて、混合物を0℃まで冷却した。酢酸ナトリウム三水和物(3.19g,22.9mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、155h(3.03g,15.3mmol)を加え、室温で14時間撹拌して反応させた。その後、混合物を濃縮し、水(30mL)と共に、メチレンクロライド(200mL)に再溶解した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率84％(2.72g)で灰白色の固体155iを得た。融点174-176℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.12(m,2H),2.82(m,4H);MS(ESI+)m/z214.1(M+H)。
≪実施例155j≫ 5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 155j
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた50mLの一口丸底フラスコに、155i(2.72g,12.8mmol)及びポリリン酸(150g)を仕込んだ。80℃で14時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(300mL)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌して、ろ過した。ろ過ケーキを水(20mL)で洗浄し、真空乾燥機内において45℃で乾燥して、収率74％(2.00g)で灰白色の固体155jを得た。融点204-205℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.58(s,1H),3.58(m,2H),2.79(s,2H),2.71(t,2H,J=7.0Hz);MS(ESI+)m/z214.1(M+H)。
≪実施例155k≫ 2-ブロモ-6-(5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 155k
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの三つ口丸底フラスコに、155j(1.00g,4.69mmol)、104g(2.89g,9.38mmol)、炭酸セシウム(4.59g,14.1mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(412mg.4.69mmol)及び1,4-ジオキサン(35mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、ヨウ化銅(447mg,2.35mmol)を加え、反応混合物を80℃(油浴温度)で20時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-40％酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、収率35％(715mg)で灰白色の固体155kを得た。融点74-75℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),7.31(m,2H),5.15(d,1H,J=12.0Hz),5.04(d,1H,J=12.0Hz),3.99(m,1H),3.65(m,1H),2.81(m,1H),2.74(s,2H),2.06(s,3H);MS(ESI+)m/z440.1(M+H)。
≪実施例155l≫ 2-(5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 155l
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155k(710mg,1.61mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(819mg,3.22mmol)、酢酸カリウム(474mg,4.83mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせ、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(118mg,0.161mmol)を加え、反応混合物を還流して2時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、定量的収率で、未精製の155l(785mg)を得た。その物質を、更なる精製なしに、次の工程で使用した。
≪実施例155m≫ 第三ブチル 3-(6-(6-ブロモ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート 155m
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、第三ブチル 3-(6-アミノピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(333mg,1.33mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(350mg,1.33mmol)、炭酸セシウム(870mg,2.70mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた溶液中に、30分間、窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(66mg,0.114mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(61mg,0.066mmol)を加え、反応混合物を105℃で3時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをメチレンクロライドで洗浄し(2×10mL)、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率79％(460mg)で緑色の固体155mを得た。融点134-136℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.65(s,1H),8.19(s,1H),7.66(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),7.51(s,1H),7.35(d,1H,J=8.5Hz),4.21(t,2H,J=8.0Hz),3.81(m,2H),3.51(s,3H),1.40(s,9H);MS(ESI+)m/z436.1(M+H)。
≪実施例155n≫ 3-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 155n
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155m(1.20g,2.76mmol)、メチレンクロライド(10mL)及びトリフルオロ酢酸(10mL)を仕込んだ。溶液を、室温で2時間撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、メチレンクロライド(100mL)及び1Mのリン酸二カリウム水溶液(30mL)の間に分配した。水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×100mL)。有機抽出物を一緒にし、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、定量的収率(920mg)で灰白色の固体155nを得た。融点123-124℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.65(d,1H,J=2.3Hz),8.19(d,1H,J=2.1Hz),7.71(dd,1H,J=8.6,2.2Hz),7.51(d,1H,J=2.3Hz),7.33(d,1H,J=8.2Hz),3.74(m,3H),3.58(m,2H),3.52(s,3H);MS(ESI+)m/z335.1(M+H)。
≪実施例155o≫ 2-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 155o
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、未精製の155l(785mg,推定1.61mmol)、155n(450mg,1.34mmol)、炭酸ナトリウム(426mg,4.02mmol)、DMF(10mL)、水(5mL)及び1,4-ジオキサン(16mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(155mg,0.134mmol)を加え、反応混合物を還流して14時間加熱した。残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製の155oを得た。その物質を、更に精製することなく次の工程で使用した。
≪実施例155p≫ 2-(3-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5,5,6,6,7,7-ヘキサジュウテロ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 155p
100mLの一口丸底フラスコに前の工程の未精製155oを仕込み、THF(8mL)、メタノール(4mL)、水(4mL)及び水酸化リチウム一水和物(420mg,10.0mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分散した。有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-10％ メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率15％(140mg)で灰白色の固体155pを得た。融点140-142℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,1H,J=2.0Hz),8.53(s,1H),8.10(d,1H,J=2.4Hz),7.67(m,1H),7.45(t,1H,J=8.0Hz),7.31(m,4H),4.81(t,1H,J=5.0Hz),4.35(m,2H),4.04(m,1H),3.88(m,1H),3.71(m,3H),3.59(s,3H),3.55(m,2H),2.96(m,1H),2.86(m,1H),2.77(s,2H);MS(ESI+)m/z574.3(M+H)。
マグネチックスターラーを備えた150mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、155p(140mg,0.244mmol)、ホルムアルデヒドの37％水溶液(26mg,0.317mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。メタノール(4mL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(48mg,0.732mmol)及び塩化亜鉛(50mg,0.366mmol)の懸濁液を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)の間に分配し、有機層を分離し、水層をメタノールの20％(v/v)メチレンクロライド溶液で抽出した(3×150mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ,0％-10％ メタノール/メチレンクロライド)によって精製し、収率45％(65mg)で白色の固体155を得た。融点190-192℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,1H,J=2.5Hz),8.58(s,1H),8.15(d,1H,J=2.5Hz),7.67(dd,1H,J=8.5,2.5Hz),7.46(t,1H,J=8.0Hz),7.33(m,4H),4.81(t,1H,J=4.0Hz),4.35(m,2H),4.02(m,1H),3.85(m,3H),3.64(m,1H),3.59(s,3H),3.42(m,2H),2.98(m,1H),2.87(m,1H),2.76(s,2H),2.47(s,3H);MS(ESI+)m/z588.2(M+H)。
≪実施例156≫ 2-(3-(5-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 156
≪実施例156a≫メチル 5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート 156a
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた50mLの一口底フラスコを窒素ガスでパージし、5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.86g,5.5mmol)及び無水メタノール(10mL)を仕込み、反応混合物を、氷／水浴を用いて0℃まで冷却した。得られた溶液に、塩化チオニル(1.7g,14.4mmol)を滴下して加えた。添加完了後、槽を除去し、還流下において3時間加熱して反応させた。その後、反応物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、定量的収率で白色の固体156a(0.94g)を得た。MS(ESI-)m/z170(M-H)。
≪実施例156b≫ メチル 1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート 156b
マグネチックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、メチル 5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(156a)(0.94g,5.5mmol)、無水N,N-ジメチルホルムアミド(11mL)、ヨウ化メチル(0.85g,6mmol)及び炭酸カリウム(0.83g,6.1mmol)を仕込んだ。室温で16時間撹拌して反応させた。その後、反応物を水(40mL)で希釈し、メチレンクロライドで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)に供し、収率66％(0.67g)で白色の固体として、メチル 1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート156bを得た。MS(ESI+)m/z186.0(M+H)。位置異性体メチル 1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートもまた、収率15％(0.15g)で白色の固体として分離された。MS(ESI-)m/z186.0(M+H)。
≪実施例156c≫ (1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール 156c
マグネチックスターラー、添加漏斗及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、156b(0.67g,3.6mmol)、THF(20mL)を仕込み、氷浴を用いて0℃まで冷却した。内部反応温度を5℃より低く維持する速度で、2Mの水素化ホウ素リチウム溶液(3.6mL,7.2mmol)を滴下して加えた。添加完了後、冷却槽を除去し、室温で3時間撹拌して反応させた。反応を0℃まで、氷浴を用いて冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(30mL)を滴下して加えた。各層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層を塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ,酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、定量的収率で(0.56g)の灰白色の固体として、(1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(156c)を得た。MS(ESI+)m/z158.1(M+H)。
≪実施例156d≫ 5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール 156d
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた25mLの丸底フラスコを窒素ガスでパージし、156c(0.56g,3.6mmol)及びクロロホルム(10mL)を仕込んだ。氷浴を用いて反応物を0℃まで冷却し、三臭化リン(0.98g,3.6mmol)を滴下して加えた。冷却槽を除去し、還流下において3時間撹拌して反応させた。その後、反応物を0℃まで冷却し、メチレンクロライド(25mL)で希釈した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を、pHが8.5に達するまで加えた。各層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×25mL)。一緒にした有機層を塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的収率(0.79g)の、灰白色の固体156dを得た。MS(ESI+)m/z222.1(M+H)。
≪実施例156e≫ 5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール 156e
マグネチックスターラーを有する密閉チューブに、DMF(5mL)、5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール156d(0.39g,1.78mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン ハイドロクロライド(276mg,2.13mmol)及びDIPEA(0.8mL,4.45mmol)を仕込んだ。反応混合物を65℃で3-5時間加熱した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル(15mL)及び水(15mL)の混合物で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×15mL)。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、定量的収率で黄色のオイル156eを得た。それを、更なる精製なく次の工程で使用した。MS(ESI+)m/z233.0(M+H)。
≪実施例156f≫ 5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン 156f
パール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10％パラジウム炭素(30％ウエット,150mg乾燥重量)及び156e(1.78mmol)のエタノール溶液(25mL)を仕込んだ。ボトルをパールハイドロゲネーターに取り付け、脱気し、圧力が40psiになるまで水素ガスを入れ、2時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、反応混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール(2×25mL)で洗浄し、一緒にしたろ液を減圧下で濃縮し、定量的収率で黄色のオイル156f(360mg)を得た。MS(ESI+)m/z203.1(M+H)。
≪実施例156g≫ 5-ブロモ-3-(5-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 156g
156f(360mg,1.78mmol),3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(0.43g,1.6mmol)、炭酸セシウム(1.56g,4.8mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.15g,0.16mmol)、キサントホス(0.18g,0.32mmol)及び1,4-ジオキサン(18mL)を使用したことを除いては、実施例112aと同様の方法を用いて中間体156gを合成した。反応混合物を115℃で24時間加熱した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5 メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)によって、収率38％(0.23g)で緑色の固体156gを得た。MS(ESI+)m/z390.1(M+H)。
2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(165mg,0.35mmol)、156g(115mg,0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL,1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を使用したことを除き、実施例121cに従う。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)により、黄色のオイル156h(化合物156及びその酢酸塩)(190mg)を得た。その混合物(0.3mmol)を、THF(2mL)、水(1mL)及びイソプロパノール(2mL)の混合物、並びに水酸化リチウム一水和物(80mg,1.90mmol)を用いて脱保護した。後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)により、収率12％(2工程,22mg)で白色の固体156を得た。MS(ESI+)m/z604.4(M+H)。
≪実施例157≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 157
≪実施例157a≫ 5-ブロモ-3-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 157
密閉チューブにマグネチックスターラーを装備し、1,4-ジオキサン(160mL)に、5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-アミン(1.9g,17mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(4.9g,18mmol)及び炭酸セシウム(12g,37mmol)を仕込んだ。溶液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(1.1g,2mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(1.1g,1.2mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。その後、H2O(50mL)及びEtOAc(50mL)を加えた。水層を分離し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。得られた溶液を減圧下で乾燥に近い状態まで濃縮し、目的とした生成物が溶液からとれた。ろ過、Et20(10mL)での洗浄により、収率12％(590mg)で未精製の157aを得た。
≪実施例157b≫ 2-(5-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 157b
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、157a(94mg,0.3mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(180mg,0.4mmol)、DME(4mL)及び1M 炭酸ナトリウム水溶液(0.9mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(18mg,0.02mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波中で130℃になるまで25分間加熱した。その後、EtOAc(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配-60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率19％(33mg)で157bを得た。
マグネチックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、157b(33mg,0.06mmol)、水酸化リチウム(10mg,1.2mmol)、THF(0.3mL)、i-PrOH(0.3mL)及び水(0.6mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、EtOAc(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層をEtOAcで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配-60:35:5 CH2Cl2:Et20:MeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76％(23mg)で157を得た。MS(ESI+)m/z515.4(M+H)。
≪実施例158≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-l,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 158
≪実施例158a≫ 第三ブチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート 158a
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、第三ブチル 2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(1.09g,4.05mmol)、ジフェニル-メタンイミン26(2.20g,12.14mmol)、Pd(OAc)2(181.6mg,0.809mmol)、BINAP(503.8mg,0.809mmol)、Cs2CO3(6.59g,20.23mmol)及びトルエン(16mL)を加えた。反応混合物を110℃で2日間加熱した。反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。残渣158aを直接次の工程で使用した。
≪実施例158b≫ 第三ブチル 2-アミノ-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート 158b
丸底フラスコに、中間体158aを加えた。MeOH(50mL)及びNH2OH HCl(1.76g,25.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルのカラム(MeOH:DCM=10:90)により、黒いオイル158bを851mg(84％、2工程)得た。
≪実施例158c≫ 第三ブチル 2-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート 158c
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、158b(851mg,3.41mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.37g,5.12mmol)、Pd2(dba)3(312.5mg,0.341mmol)、キサントホス(316mg,0.546mmol)、Cs2CO3(3.67g,11.3mmol)及びジオキサン(17mL)を加えた。反応混合物を100℃で一晩加熱した。DCM(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)で洗浄した。DCM(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過して、真空下で溶媒を除去した。DCM/エーテル(1:2,5mL)を加え、次いで、超音波処理し、沈殿物をろ過し、865mg(58％)の緑の固体158cとした。
≪実施例158d≫ 5-[2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-l,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 158d
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、158c(300mg,0.689mmol)、ボロン酸エステル111a(365mg,0.758mmol)、Pd(PPh3)4(39.8mg,0.034mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,2.27ml,2.27mmol)、1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)を加えた。混合物をマイクロ波中において、130℃で10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥させ、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeOH:メチレンクロライド=5:95)により158dを得た。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、158d、THF(5mL)、i-プロパノール(5mL)、水(5mL)、LiOH一水和物(278mg)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、溶媒を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で十分に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(メタノール:メチレンクロライド=10:90)により、黄色の固体158(145mg)を得た。MS(ESI+)m/z568.3(M+H)。
≪実施例159≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-オン 159
≪実施例159a≫ 3-ニトロ-4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン 159a
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、3-ニトロ-4-クロロ-ピリジン(10.0g,63.3mmol)、ピペリジン(16.2g,190mmol)及びエタノール(200mL)を仕込んだ。70℃で2時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)及び10％炭酸カリウム水溶液(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率100％(15.2g)で黄色のオイル159aを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.31(d,1H,J=6.0Hz),6.86(d,1H,J=6.0Hz),3.22(t,4H,J=4.5Hz),1.72(m,6H);MS(APCI+)m/z208.4(M+H)。
≪実施例159b≫ 6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン 159b
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた500mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159a(6.00g,29.0mmol)及びトリエチルフォスファイト(200mL)を仕込んだ。110℃で24時間加熱した後、トリエチルホスファイトを減圧下で除去し、残渣をメチレンクロライド(200mL)及び水(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率53％(2.66g)で黄色の固体159bを得た。融点94-95℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.37(d,1H,J=6.0Hz),7.22(d,1H,J=6.0Hz),4.09(t,2H,J=6.0Hz),3.11(t,2H,J=6.0Hz),2.15(m,2H),2.05(m,2H);MS(APCI+)m/z174.1(M+H)。
≪実施例159c≫ 6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン 159c
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、159b(2.50g,14.4mmol)及びメチレンクロライド(50mL)を仕込み、反応混合物を0℃まで冷却した。3-クロロペルオキシ安息香酸(4.99g,28.9mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率83％(2.26g)で黄色の固体159cを得た。融点178-179℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.15(d,1H,J=6.0Hz),7.19(d,1H,J=6.0Hz),4.12(t,2H,J=6.0Hz),3.12(t,2H,J=6.0Hz),2.18(m,2H),2.05(m,2H);MS(APCI+)m/z190.4(M+H)。
≪実施例159d≫ 6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-オン 159d
還流冷却器及びマグネチックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159c(2.26g,12.0mmol)及び無水酢酸(90mL)を仕込んだ。140℃で1.5時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、収率62％(1.40g)で黄色の固体159dを得た。融点>250℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.3(s,1H),7.24(d,1H,J=7.0Hz),6.39(d,1H,J=6.0Hz),4.07(t,2H,J=6.0Hz),3.11(t,2H,J=6.0Hz),2.13(m,2H),2.02(m,2H);MS(APCI+)m/z190.7(M+H)。
≪実施例159e≫ 3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-オン 159e
250mLのステンレス製圧力反応器に、10％パラジウム炭素(50％ウエット,250mg乾燥重量)及び159d(1.07g,5.66mmol)の酢酸溶液(50mL)を仕込んだ。反応器を脱気し、圧力が350psiになるまで水素ガスを入れ、85℃で48時間撹拌した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスを圧力反応器内に仕込んだ。セライト521(1.00g)を加え、混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に水(10mL)を加え、次いで、炭酸カリウムを加え、pHを9に調製した。混合物をメチレンクロライドで抽出し(4×20mL)、有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、収率69％で白色の固体159e(749mg)を得た。融点>250℃;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.28(s,1H),3.85(t,2H,J=6.0Hz),3.62(m,2H),2.92(t,2H,J=6.0Hz),2.81(t,2H,J=6.0Hz),2.03(m,2H),1.94(m,2H);MS(APCI+)m/z192.7(M+H)。
≪実施例159f≫ 2-ブロモ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジルアセテート 159f
還流冷却器、マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの三つ口丸底フラスコに、159e(745mg,3.90mmol)、104g(2.40g,7.80mmol)、炭酸セシウム(2.54g,7.80mmol)、ヨウ化銅(743mg,3.90mmol)及び1-メチル-2-ピロリジノン(7mL)を仕込んだ。120℃(油浴温度)で16時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド(100mL)及び水(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のオイルを得て、それを、メチレンクロライド(5mL)に溶解した。アセチル クロライド(306mg,3.90mmol)及びトリエチルアミン(1.97g,19.5mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物をメチレンクロライド(50mL)及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した(3×50mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下で濃縮して、収率6％(100mg)でピンク色のオイル159fを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,1H,J=8.0Hz),7.34(t,1H,J=8.0Hz),7.16(d,1H,J=8.0Hz),5.18(m,2H),4.18(m,1H),4.04(m,1H),3.87(m,1H),3.79(m,1H),3.16(m,1H),3.05(m,1H),2.95(m,2H),2.09-1.99(m,7H);MS(APCI+)m/z418.9(M+H)。
マグネチックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、159f(100mg,0.239mmol)、104h(350mg,1.07mmol)、炭酸ナトリウム(183mg,1.72mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物を窒素ガスで30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(66mg,0.057mmol)を加えた。100℃で5時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)に分配した。各層を分離し、水相をメチレンクロライドで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、収率10％(12mg)で淡褐色の固体159を得た。融点>250℃;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.71(d,1H,J=2.0Hz),8.64(s,1H),8.29(dd,1H,J=6.0,1.5Hz),7.53(s,1H),7.45(td,1H,J=6.0,1.5Hz),7.31(m,3H),4.75(m,1H),4.32(m,2H),4.02(m,2H),3.88(m,2H),3.60(s,3H),3.05(m,1H),2.96(m,1H),2.76(t,2H,J=5.5Hz),1.95(m,2H),1.86(m,2H);MS(ESI+)m/z498.2(M+H)。
≪実施例160≫ 3-({4-[(2R)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン 160
2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(167mg,0.36mmol)、5-ブロモ-3-(4-(1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル)フェニルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン160a(WO2009/039397;122mg,0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(0.9mL,0.9mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)-パラジウム(0)(18mg,0.015mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を使用して、実施例121bに従った。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5 メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)により、黄色のオイルである、2-(5-(4-(1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル)フェニルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート160b及び160の混合物を得た。混合物(0.3mmol)を、THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプロパノール(1mL)の混合物、並びに水酸化リチウム一水和物(80mg,1.90mmol)を用いて保護基を除去した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ,60:35:5 メチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)により、収率37％で白色の固体である、化合物160(2工程、70mg)を得た。MS(ESI+)m/z622.4(M+H)。
≪実施例161≫ 2-(3-(5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 161
≪実施例161a≫ 5-ブロモ-3-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 161a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン112a(1.08g,3.8mmol)の無水DMF溶液(10mL)を、窒素下で撹拌しながら、60％NaHの鉱油分散(0.17g,4.3mmol)で処理した。沸騰後、更に30分間撹拌して反応させた。その後、反応物を(2-ブロモエトキシ)(第三ブチル)ジメチルシラン(15-1)(0.908g,3.8mmol)で処理し、窒素下で10時間撹拌し続けた。反応後水(50mL)をゆっくりと加え、混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル/酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、161a(lg,35％)を得た。それを更に精製することなく直接使用した。
≪実施例161b≫ 2-(5-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 161b
161a(750mg,1.7mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(882mg,1.9mmol)、CH3COONa(309mg,3.8mmol)、PdCl2(dppf)(153mg,0.19mmol)及びK3PO4(1g,3.8mmol)の混合物を懸濁させたCH3CN(30mL)及びH2O(2mL)を、アルゴン雰囲気下において、110℃で12時間加熱した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を0.3％NH4HCO3の1:4水/CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体161b(210mg,18％)を得た。LCMS:[M+H]+699。
≪実施例161c≫ 2-(3-(5-(1-(2-第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 161c
イソプロパノール/THF(1:1,10mL)及び水(3mL)中の、161b(210mg,0.4mmol)及びLiOH(372mg,16mmol)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(2×10mL)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を、分取HPLCで精製し、161cを得た。LCMS:[M+H]+657。
161c、カンファースルホン酸(330mg,1.5mmol)のメタノール溶液(30mL)を、室温で3時間撹拌した。反応後メタノールを蒸発させ、残渣を分取HPLCによって精製し、茶色の固体161(63mg,29％,2工程)を得た。LCMS:[M+H]+543。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.96(m,1H),7.45(m,1H),7.33(m,2H),7.24(m,1H),6.51(s,1H),5.87(s,1H),4.86(m,1H),4.77(m,1H),4.36(m,2H),4.15(m,3H),3.90(m,3H),3.64(m,2H),3.57(s,3H),2.51(m,2H),2.46(m,2H),2.19(s,3H),1.79(m,4H)。
≪実施例162≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 162
≪実施例162a≫ 2-メチルピリミジン-4-アミン 162a
内部体積500mLのステンレス製の耐圧ベッセルに、3-メトキシプロパンニトリル(10g,120mmol)、1.1.1-トリメトキシ-エタン(39g,324mmol)及び40.0g(560mmo1,24重量％アンモニア-メタノール溶液)を仕込んだ。混合物を130℃で8時間撹拌した。反応完了後、それをろ過し、濃縮し、黄色の固体を得た。固体を酢酸エチル(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、162a(7.8g,60％)を得た。LCMS:[M+H]+110。
≪実施例162b≫5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 162b
実施例148aに従って、2.0gの162a及び4.0gの3,5-ジブロモ-1-メチル-ピリジン-2(1H)-オンを反応させ、黄色の固体162b(2.3g,50％)を得た。LCMS:[M+H]+3571H NMR(500MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),8.78(s,1H),8.26(d,J=4.5,1H),7.68(s,1H),7.18(d,J=4.5,1H),3.59(s,3H),2.52(s,3H)。
≪実施例162c≫ 2-(1-メチル-5-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 162c
実施例148bに従って、464mgの2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a、及び、443mgの162bを反応させて、黄色の固体162c(386mg,70％)を得た。LCMS:[M+H]+553。
実施例148に従って、160mgの162cを加水分解して、白色の固体162(90mg,60％)を得た。LCMS:[M+H]+514。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.87(s,1H),8.21(s,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),7.36(t,J=6.5,1H),7.12(s,1H),6.52(s,H),4.85(s,1H),4.40(s,1H),4.17-4.10(m,3H),3.92(m,1H),3.61(s,3H),2.60(m,2H),2.47(m,2H),2.42(S,3H),1.80(m,2H),1.69(m,2H)。
≪実施例163≫ 2-(3-(5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 163
≪実施例163a≫ 5-ブロモ-3-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 163a
1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-アミン116b(1.2g,5mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.3g,5mmol)、キサントホス(300mg,0.5mmol)、Pd2(dba)3(460mg,0.5mmol)及びCs2CO3(4g,2.5mmol)の混合物が入ったジオキサン(30mL)を、密閉チューブ内において、120℃で2時間、窒素存在下で加熱した。反応後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、黄色の固体を得た。次に酢酸エチル(6mL×3)で洗浄して、黄色の固体163a(0.80g,38％)を得た。それを更に精製することなく使用した。MS:(M+H)+427。
≪実施例163b≫ 2-(5-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-イル)ベンジルアセテート 163b
163a(800mg,1.88mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(1.3g,2.82mmol)、酢酸ナトリウム(308mg,3.76mmol)、PdCl2(dppf)(153mg,0.188mmol)及びK3PO4(1g,3.76mmol)の混合物を懸濁させたCH3CN(50mL)及び水(3mL)を、110℃で12時間、アルゴン雰囲気下において加熱した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:5 水/CH3CNで溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体163b(350mg,29％)を得た。MS:(M+H)+685。
≪実施例163c≫ 2-(3-(5-(1-(2-(第三ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)- 163c
163b(460mg,0.67mmol)のプロパン-2-オール溶液(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)の溶液に、LiOHの一水和物(1.6g,67mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間撹拌した。それを濃縮し、残渣を、0.3％NH4HCO3の1:4 水/CH3CN溶液で溶出する逆相コンビフラッシュによって精製し、茶色の固体163c(300mg,70％)を得た。MS:(M+H)+643。
163c(300mg,0.50mmol)、カンファースルホン酸(330mg,1.5mmol)のメタノール溶液(30mL)を、室温で3時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製し、茶色の固体163(140mg,57％)を得た。MS:(M+H)+529。1H NMR(500MHz,MeOD)δ1.79(s,2H),1.89(s,2H),2.54-2.56(t,J=5.5Hz,2H),2.62-2.66(m,2H),3.70(s,3H),3.84-3.86(t,J=5.5Hz,2H),4.01-4.02(m,1H),4.09-4.11(t,J=5.5Hz,2H),4.17-4.22(m,3H),4.49-4.57(m,2H),6.05-6.06(d,1H),6.71(s,1H),7.22-7.23(d,1H),7.35-7.37(d,1H),7.40-7.42(d,1H),7.48-7.51(m,2H),7.94-7.95(d,1H)。
≪実施例164≫ 5-[3-(5-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 164
≪実施例164b≫ 第三ブチル 3-(2-シアノアセチル)アゼチジン-1-カルボキシレート 164b
実施例136aに従って、1-第三ブチル 3-エチル アゼチジン-l,3-ジカルボキシレート164aを、黄色のオイル164b(未精製)に変換した。LCMS:(M+H)+424。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.1(dd,J=2,1H),8.38(s,1H),8.04(d,J=2.5,1H),7.36(s,J=2.5,1H),6.06(d,J=2.5,1H),4.18(s,2H),3.80(m,1H),3.49(s,3H),1.39(s,9H)。
≪実施例164c≫ 第三ブチル 3-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート 164c
実施例136bに従って、164bを164cに変換し、更なる精製を行わずに次の工程でそのまま用いた。
≪実施例164d≫ 第三ブチル 5-アミノ-3-(1-(第三ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート 164d
実施例136cに従って、164cを収率26％で164dに変換した。
≪実施例164e≫ 第三ブチル 3-(5-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート 164e
実施例136dに従って、164dを、収率50％で164eに変換した。
≪実施例164e≫ [2-(5-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]第三ブトキシカルボニルアミノ}-1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル アセテート 164e
実施例136eに従って、164d及び(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル アセテート 112bを反応させ、収率39％で164eを得た。
≪実施例164f≫ [2-(5-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル アセテート 164f
164e(300mg,0.42mmol)のジオキサン溶液(2mL)に、室温で、HCl/ジオキサン(4M,6mL)を滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応終了後、それを濃縮して、黒色の固体164f(粗生成物)を得た。それを精製することなく次の工程で用いた。LCMS:(M+H)+617。
実施例136に従って、164fを収率20％で164に変換した。LCMS:(M+H)+575。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.28(d,J=1.5,1H),7.223(s,1H),7.21(s,1H),6.21(s,1H),4.50(m,2H),4.14(m,1H),4.00(m,3H),3.90(m,2H),3.71(s,3H),3.09(m,1H),2.96(m,1H),2.86(m,2H),2.60(m,2H),1.88(m,4H)。
≪実施例165≫ 2-(3-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 165
≪実施例165a≫ 第三ブチル 3-(3-(5-(2-(アセトキシメチル)-5-フルオロ-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート 165a
実施例164fに従って、164e及び4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210dを反応させ、収率20％で165aを得た。LCMS:(M+H)+700。
≪実施例165b≫ 2-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 165b
実施例164gに従って、165aを未精製の165bに変換した。それを、更なる精製なく次の工程でそのまま用いた。LCMS:(M+H)+600。
実施例164に従って、165bを、40％で165に変換(2工程)した。LCMS:(M+H)+575。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.28(d,J=1.5,1H),7.22(s,1H),7.21(s,1H),6.21(s,1H),4.50(m,2H),4.14(m,1H),4.00(m,3H),3.90(m,2H),3.71(s,3H),3.09(m,1H),2.96(m,1H),2.86(m,2H),2.60(m,2H),1.88(m,4H)。
≪実施例166≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-l,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 166
≪実施例166a≫ 第三ブチル 2-(5-(2-(アセトキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート 166a
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、第三ブチル 2-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-l,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート158c(300mg,mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(352mg,0.758mmol)、Pd(PPh3)4(39.8mg,0.035mmol)、Na2C03水溶液(1.0N,2.27ml,2.27mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.5mL)を加えた。混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を水(30mL×3)、塩水(30mL×1)で洗浄し、MgS04で完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(メタノール:メチレンクロライド=5:95)により、166aを得た。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、166a及びメチレンクロライド(10mL)を加えた。氷−水浴内で、溶液を0℃まで冷却した。TFA(1mL)を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去し、ボトルに、THF(10mL)、i-PrOH(10mL)、H2O(10mL)、LiOH H2O(1.00g)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、溶液を水(×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、MgS04乾燥し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(メタノール:メチレンクロライド=10:90)により、53mgの淡褐色の固体166を得た。MS(ESI+)m/z551.3(M+H)。
≪実施例167≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 167
≪実施例167a≫ (E)-エチル 3-(2-クロロ-4,4-ジメチルシクロペント-1-エニル)アクリレート 167a
以下の２つの手順は、オーガニック・プレパレイションズ・アンド・プロスィージャー・インターナショナル（Organic Preparations and Procedures Int）29(4):471-498出典である。マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、2-クロロ-4,4-ジメチルシクロペント-1-エンカルボアルデヒド(38g,240mmol)のベンゼン溶液(240mL)を仕込んだ。その溶液に、エトキシカルボニルメチレン トリフェニルホスホラン(84g,240mmol)を加えた。混合物を14時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン(2L)で粉砕し、生成物を抽出して副生成物のPPh3から分離し（away from）た。有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン−1:1ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率37％(20g)で167aを得た。
≪実施例167b≫ エチル 5,5-ジメチル-l,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート 167b
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、167a(17g,74mmol)のDMSO溶液(100mL)を仕込んだ。溶液にアジ化ナトリウム(9.6g,150mmol)を加えた。次いで、混合物を75℃まで加熱し、8時間撹拌した。室温まで冷却した後、H2O(100mL)及びCH2Cl2(200mL)を加え、有機層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出した(50mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン‐1:1 ヘキサン/酢酸エチル勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率37％(5.7g)で167bを得た。
≪実施例167c≫ エチル 1-(シアノメチル)-5,5-ジメチル-l,4,5,6-テトラヒドロシクロ‐ペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート 167c
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、167b(6.2g,30mmol)のDMF溶液(57mL)を仕込んだ。溶液にNaH(80％鉱油分散,1.26g,42.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、ブロモアセトニトリル(2.94mL,42mmol)を加えた。混合物を14時間撹拌した。次いで、水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率95％(7g)で167cを得た。
≪実施例167d≫ エチル 1-(2-アミノエチル)-5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボキシレート ハイドロクロライド 167d
500mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、10％パラジウム炭素(50％ウエット,2.0g乾燥重量)、167c(4.5g,18mmol)、12％塩酸(9.2mL,37mmol)、酢酸エチル(80mL)及びエタノール(52mL)を仕込んだ。ボトルを、パール水素化装置に取り付け、脱気し、水素ガスを圧力が50psiになるまで入れ、6時間振盪した。その後、水素ガスを脱気し、窒素ガスをボトルに入れた。セライト521(10.0g)を加え、混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノールで洗浄し(2×50mL)、一緒にしたろ液を、乾燥するまで減圧下で濃縮した。未精製の残渣167dを更に精製することなく、次の工程を続けた。
≪実施例167e≫ 4,4-ジメチル-l,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 167e
マグネチックスターラー及び窒素導入口を備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、未精製の167d(〜18mmol)、ナトリウムエトキシド(6.2g,92mmol)及びエタノール(120mL)を仕込んだ。混合物を55℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)及び水(100mL)の間に分配した。溶液をろ過した。固体を酢酸エチル(15mL)で洗浄して、850mgの167eを得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、乾燥に近い状態まで減圧下で濃縮した。溶液をろ過し、固体(1.44g)を酢酸エチル(15mL)で洗浄した。一緒にした固体を、減圧下で乾燥し、収率61％(2.3g)で167eを得た。
≪実施例167f≫ 2-ブロモ-6-(9-オキソ-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリクロロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル)ベンジルアセテート 167f
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、167e(301mg,1.47mmol)、2,6-ジブロモベンジルアセテート104g(1.1g,3.0mmol)、CuI(140mg,0.7mmol)、Cs2C03(961mg,3.0mmol)、N’,N’,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(0.22mL,1.5mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(4.1mL)を仕込んだ。混合物をマイクロ波中において、150℃まで3時間加熱した。その後、混合物をろ過し、得られた固体を9:1 CH2Cl2/MeOH(50mL)で洗浄した。一緒にした有機物を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン-酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し収率32％(200mg)で167fを得た。
≪実施例167g≫ 10-[2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-l,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 167g
マグネチックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン109c(210mg,0.64mmol)、167f(140mg,0.3mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(18mg,0.02mmol)を加えた。混合物を、マイクロ波中において、130℃まで25分間加熱した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配-60:35:5 CH2Cl2:ジエチルエーテル:メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率53％(93mg)で167gを得た。
マグネチックスターラーを有する25mLの丸底フラスコに、水酸化リチウム(35mg,0.8mmol)、THF(0.8mL)、イソプロパノール(0.8mL)及び水(1.7mL)を仕込んだ。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2勾配-60:35:5 CH2Cl2:ジエチルエーテル:メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率76％(23mg)で167を得た。MS(ESI+)m/z511.8(M+H)。
≪実施例168≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 168
≪実施例168a≫ 3-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 168a
室温において、第三ブチル 3-(3-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート164e(1g,2.36mmol)のジオキサン溶液(10ml)に、HCl/ジオキサン(4M,20mL)を滴下して加えた。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、それを濃縮し、黄色の固体168aを得た。それを、精製することなく次の工程で使用した。LCMS:(M+H)+325。
≪実施例168b≫5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 168b
0℃において、メタノール(30mL)及び酢酸(5mL)中の、3-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン168a(未精製,2.36mmol)に、CH2O(30重量％ 水溶液)(12g,120mmol)を加え、次いで、0℃で1時間かけて少量のNaBH4(1.8g,47.2mmol)を添加した。反応完了後、混合物を、pH>7となるまで、2N NaOH水溶液で調節した。次いで、それをメチレンクロライドで抽出し(60mL×3)、Na2S04で十分に乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。更に、0.5％トリエチルアミンを含有する、50:1 メチレンクロライド/メタノールで溶出するフラッシュカラムで精製して、黄色の固体168b(50％,2工程)を得た。
≪実施例168c≫ 2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 168c
実施例136eに従って、168b及び2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114aを反応させて、収率20％で168cを得た。
実施例136に従って、168cを収率54％で168に変換した。LCMS:(M+H)+554。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.45(t,J=8,1H),7.31(m,2H),7.24(d,J=2.5,1H),6.50(s,1H),6.02(s,1H),4.37(m,2H),4.14(m,3H),3.88(m,1H),3.57(s,3H),3.53(m,2H),3.50(m,2H),3.03(m,2H),2.61(m,2H),2.47(m,3H),2.23(s,3H),1.78(m,2H),1.69(m,2H)。
≪実施例169≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][l,4]オキサジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 169
≪実施例169a≫ {2-[1-エチル-6-オキソ-5-({4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イル}アミノ)1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチル アセテート 169a
5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン110c(500mg,1.54mmol)、(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル アセテート111a(750mg,1.56mmol)、PdCl2(dppf)(170mg,0.23mmol)、K3PO4(150mg)及び酢酸ナトリウム(60mg)の混合物が入ったMeCN(25mL)及び水(5mL)を、還流して2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュで精製し、169a(369mg,40％)を得た。MS:[M+H]+600。
イソプロパノール(20mL)及びH2O(4mL)中の、169a(440mg,0.73mmol)及びLiOH水和物(308mg,7.3mmol)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取HPLCで精製し、169(104mg,26％)を得た。MS:[M+H]+558。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.46-7.39(m,3H),7.31-7.24(m,3H),5.73(s,1H),4.78(s,2H),4.61(d,J=11.5,1H),4.42-4.20(m,2H),4.14-3.98(m,4H),3.90-3.82(m,1H),3.69(s,3H),3.04-2.80(m,4H),2.60-2.46(m,2H),1.94-1.82(m,4H)。
≪実施例170≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(モルホリン4-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 170
≪実施例170a≫ (6-アミノピリジン-3-イル)(モルホリノ)メタノン 170a
モルホリン(9.00g,103mmol)のEtOH溶液(400mL)に、EDCI(10.0g,52.2mmol)、HOBt(7.00g 51.8mmol)及び6-アミノニコチン酸(6.00g,43.4mmol)を加えた。18時間撹拌した後、得られた懸濁液をろ過した。固体をMeOH(100mL)及びメチレンクロライド(100mL)の混合物で粉砕して、白色の固体170a(2.7g,30％)を得た。LCMS:(M+H)+208。
≪実施例170b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(モルホリン4-カルボニル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 170b
実施例136eに従って、170a及び3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを反応させ、収率21％で170bを得た。LCMS:(M+H)+394。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.84(d,J=2.5,1H),8.42(d,J=2,1H),7.72(m,1H),7.42(d,J=2,1H),7.11(d,J=8.5,1H),3.72(m,8H),3.63(s,3H)。
≪実施例170c≫ {2-[1-メチル-5-({5-[(モルホリン4-イル)カルボニル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート 170c
実施例136eに従って、170b及び(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 111aを反応させ、収率65％で170cを得た。LCMS:(M+H)+668
実施例148に従って、170cを収率71％で170に変換した。LCMS:(M+H)+626。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.72(d,J=2,1H),8.25(d,J=2,1H),7.64(dd,J=8.5,1H),7.45(m,2H),7.35(m,3H),4.85(t,J=4,1H),4.35(m,2H),4.03(m,1H),3.88(m,1H),3.59(m,7H),3.49(m,4H),2.98(m,1H),2.85(m,1H),2.77(m,2H),2.54(m,2H),1.79(m,4H)。
≪実施例171≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(モルホリン4-カルボニル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 171
≪実施例171a≫ 2-(1-メチル-5-(5-(モルホリン4-カルボニル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 171a
実施例136dに従い、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(モルホリン4-カルボニル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン170a及び2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114aを反応させ、収率27％で171aを得た。LCMS:(M+H)+651。
実施例170に従い、171aを収率60％で171に変換した。LCMS:(M+H)+609。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.85(d,J=2,1H),8.32(d,J=1.5,1H),7.71(dd,J=8.5,1H),7.53(m,1H),7.43(m,3H),7.35(m,3H),7.11(d,J=8,1H),6.72(s,1H),4.56(m,2H),4.21(s,3H),4.03(m,1H),3.71(m,11H),2.65(m,2H),2.55(m,2H),1.89(m,2H),1.80(m,1H)。
≪実施例172≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 172
≪実施例172a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 172a
3-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 155n(469mg、1.4mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液（4g、50mmol）、NaBH3CN（261mg、4.2mmol）及び1M塩化亜鉛の1,2-ジエトキシエタン溶液（4mL、4.2mmol）並びにメタノール（40mL）の混合物を、室温下で2時間、攪拌した。混合物を水（20mL）に加えメチレンクロライド（50mL×3）を用いて抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、10:1メチレンクロライド／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーで溶出させて精製し、黄色の固体172a(0.3g、83%)を得た。MS：[M+H]+ 348
≪実施例172b≫ 2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 172b
172a（167mg、0.48mmol）、2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン114a（231mg、0.48mmol）、Pd(dppf)Cl2（39mg、0.048mmol）及びNa2CO3（101mg、0.96mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド(18mL)の混合物を、密閉チューブに仕込んだ。この系を脱気した後、N2ガスを満たした。更に、反応混合物をマイクロ波中で、150℃で１時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、15:1メチレンクロライド／メタノール溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーで溶出させて精製し、茶色の固体として172b（140mg、50%）を得た。MS：[M+H]+ 606
172b（150mg、0.25mol）のTHF/酢酸イソプロピル／H2O（6mL/6mL/2mL）溶液を室温下で攪拌しながら、LiOH（346mg、14mmol）を加えた。この混合液を２時間攪拌した。次いで、水20ｍＬを混合液に加え、酢酸エチル（60mL×３回）を用いて抽出した。一緒にした有機相を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して、更に、prep-HPLCにより精製し、黄色の固体として172（50mg、35％）を得た。MS：[M+H]+ 565 1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.66(s,1H)、8.54(s,1H)、8.10(s,1H)、7.65(d,J=8,1H)、7.46(m,1H)、7.31(m,4H)、6.51(s,1H)、4.84(s,1H)、4.33(m,2H)、4.13(m,3H)、3.85(m,1H)、3.59(s,3H)、3.53(m,2H)、3.35(m,1H)、3.02(m,2H)、2.60(m,2H)、2.46(m,2H)、2.23(s,3H)、1.77(m,4H)
≪実施例173≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 173
≪実施例173a≫ 10-[2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 173a
マグネティックスターラーを備えた10mLのガラス反応容器中に1-メチル-3-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン197e（210mg、0.49mmol）、10-[2-(アセトキシメチル)-3-ブロモフェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン167f(143mg、0.33mmol)、Pd(PPh3)4（30mg、0.026mmol）の2NのNa2CO3溶液（2mL）、及び、1,2-ジメトキシエタン（5mL）を入れた。反応容器を、栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。反応混合物を125℃で７分間加熱した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、85：15）を用いて精製し、収率26%で固体173a（50mg）を得た。
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、173a（50mg、0.077mmol）、LiOH・H2O（20mg、0.83mmol）、THF（2mL）、イソプパノール（2mL）及び水（2mL）を仕込んだ。反応混合物を室温下で３時間攪拌した後、ジクロロメタン（5mL）及び水（5mL）により分配した後、ジクロロメタン（3×5mL）を用いて、有機層を抽出した。一緒にした有機相を水(5mL×2)及び食塩水(5mL×1)を用いて洗浄し、乾燥(Na2SO4により)した後、濃縮した。未精製の反応生成物を、ジクロロメタン(3mL)中に再溶解した。この溶液に、ヘキサン（10mL)を加え、生じた沈殿をろ過し、収率75%(35mg)で173を得た。MS(ESI+) m/z 608.4(M+H)
≪実施例174≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 174
≪実施例174a≫ 6-(6-(2-(アセトキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-4-メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル 174a
撹拌子が備えられたマイクロ波チューブに、6-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル120a(300mg、0.689mmol)、114a(352mg、0.758mmol)、Pd(PPh3)4(39.8mg、0.0345mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、2.27mL、2.27mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.5mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中で、130℃で10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を、水(30mL×3)及び食塩水(30mL×1)で洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=5:95)により、174aを得た。
撹拌子が備えられた丸底フラスコに、174a及びメチレンクロライド(50mL)を加えた。この溶液を、氷-水浴中で0℃まで冷却し、TFA(1mL)を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。真空中で揮発性物質を全て除去し、次いでTHF(10mL)のボトルに、イソプパノール(10mL)、水(10mL)、LiOHの1水和物(1.00g)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、この溶液を、水(3回30mL)及び食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、更に真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=10:90)により、黄色の固体として174を28mg得た。MS(ESI+) m/z 551.4(M+H)
≪実施例175≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 175
≪実施例175a≫ 3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 175a
マグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、5-ブロモ-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(110c)(250mg、0.77mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(290mg、1.2mmol)、酢酸カリウム(230mg、2.3mmol)及び1,4-ジオキサン(5.5mL)を加えた。生じた懸濁液に、30分間、窒素ガスを通してバブリングさせた後、CH2Cl2と共に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体（PdCl2dppf：CH2Cl2（1:1）、63mg、0.08mmol）を加え、105℃で90分間攪拌して反応させた、この後、混合物を周辺温度まで冷却し、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)の間で分配した。分離された水相をイルアセテート（yl acetate）(2×10mL)を用いて抽出した。一緒にした有機相を、食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた未精製の175aを精製せずに、次の工程に用いた。
≪実施例175b≫ 10-[2-(アセトキシメチル)-3-(l-メチ-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 175b
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、175a(120mg、0.31mmol)、167f(130mg、0.3mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(18mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において130℃で10間加熱した。この後、lアセテート（l acetate）(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離された水層を、lアセテート（l acetate）(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2の勾配溶出−60:35:5 メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノール−溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率74%(140mg)で175bを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、175b(140mg、0.23mmol)、水酸化リチウム、(49mg、1.2mmol)、THF(1.2mL)、i-PrOH(1.2mL)及び水(2.4mL)を入れた。この混合物を室温下で90分間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離された水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、60：35：5 CH2Cl2：ジエチルエーテル：メタノール溶媒の、CH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率79%(100mg)で175を得た。MS(ESI+) m/z 555.3(M+H)
≪実施例176≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 176
≪実施例176a≫ 5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール 176a
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの一口丸底フラスコに、CH3OH(50mL)、5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール156d(8.8g、40mmol)及びCH3ONa(4.3g、80mmol)を仕込んだ。この反応混合物を2時間還流しながら加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣を、酢酸エチル(60mL)及び水(60mL)の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)を用いて抽出した。有機層を一緒にし、食塩水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、黄色のオイル(6.1g、90%)として、176aを得た。LCMS：[M+H]+172
≪実施例176b≫ 5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール3-アミン176b
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、176a(4g、23mmol)、Pd/C(1g)及びC2H5OH(100mL)を入れた。この混合物を室温下で15時間、水素化した。それをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色のオイル(3.3g、99%)として176bを得、これを更に精製することなく、次の工程で用いた。
MS：[M+H]+142
≪実施例176c≫ 5-ブロモ-3-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 176c
実施例148aに従って、176bを1.7g及び3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン3.2gを反応させ、176cを黄色のオイル(2.8g,70%)として得た。
MS：[M+H]+327 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.86(d,J=2.5,1H)、7.38(s,1H)、6.88(d,J=2.5,1H)、5.86(s,1H)、4.41(s,2H)、3.82(s,3H)、3.58(s,3H)、3.36(s,3H)
≪実施例176d≫ 2-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 176d
実施例148bに従って、557mgの2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a、及び、327mgの5-ブロモ-3-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン176cを反応させ、黄色の固体として176d(420mg、72%)を得た。
LCMS：[M+H]+585
実施例148に従って、240mgの176dを白色の固体176に変換した(133mg、60%)。
LCMS：[M+H]+542 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.91(d,J=2,1H)、7.43(m,3H)、7.30(d,J=2,1H)、7.23(s,1H)、6.85(s,1H)、5.96(s,1H)、4.60(d,J=6,1H)、4.40(m,3H)、4.16(m,3H)、3.94(m,1H)、3.76(s,3H)、3.69(s,3H)、3.34(s,3H)、2.60(m,4H)、1.89(m,2H)、1.78(m,2H)
≪実施例177≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 177
≪実施例177a≫ [2-(5-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート(177a)
実施例176dに従って、5-ブロモ-3-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン176bを327mg及び111aを481mg反応させて、黄色の固体177aを得た(420mg、70%)。LCMS：[M+H]+602
実施例176に従って、240mgの177aを、白色の固体177に変換した(112mg、50%)。
LCMS：[M+H]+ 560 1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.90(s,1H)、7.44-7.38(m,3H)、7.30-7.24(m,2H)、5.94(s,1H)、4.62(d,J=11.5,1H)、4.37(m,3H)、4.26(d,J=10.5,1H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.75(s,3H)、3.68(s,3H)、3.34(s,3H)、2.85(m,4H)、2.54(s,2H)、1.89(s,5H)
≪実施例178≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 178
≪実施例178a≫ 4-フルオロ-2-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 178a
密閉チューブに、DMF(18mL)に入った4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(230mg、0.48mmol)、5-ブロモ-3-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン176c(156mg、0.48mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg、0.048mmol)及びNa2CO3(101mg、0.96mmol)の混合物を仕込んだ。この系を真空にし、N2ガスで満たした。更に、反応混合物を110℃で2時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、15：1メチレンクロライド／メタノール溶媒で溶出させるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、茶色の固体(160mg、53%)として178aを得た。MS：[M+H]+ 603
178a(160mg、0.27mol)のTHF/iPA/H2O（6mL/6mL/2mL）溶液を室温下で攪拌し、LiOH(346mg、14mmol)を加えた。次にこの混合物を2時間攪拌した。次に、20mLの水を加え、この混合物を、酢酸エチル(60mL×3)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得、これを更に、prep-HPLCを用いて精製し、白色の固体(60mg、40%)として178を得た。
LCMS：[M+H]+561 1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.16(s,1H)、7.99(m,1H)、7.32(m,2H)、7.18(m,1H)、6.52(s,1H)、6.11(s,1H)、4.89(m,1H)、4.38(m,2H)、4.31(m,2H)、4.17(m,3H)、3.90(m,1H)、3.64(s,3H)、3.57(s,3H)、3.26(s,3H)、2.63(m,2H)、2.51(m,2H)、1.70(m,4H)
≪実施例179≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 179
≪実施例179a≫ [2-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート 179a
実施例176dに従って、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン172a及び(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート111aを反応させて、収率55%で179aを得た。LCMS：(M+H)+ 624
実施例176に従って、179aを、収率42%で179に変換した。LCMS：(M+H)+582 1H NMR(500MHz,MEOD) δ 8.73(s,1H)、8.17(s,1H)、7.74(m,1H)、7.51(m,1H)、7.40(m,3H)、7.10(d,J=3.5,1H)、4.55(m,2H)、4.31(m,2H)、4.13(m,1H)、4.06(s,3H)、3.99(m,1H)、3.71(s,3H)、3.05(m,1H)、2.94(m,6H)、2.59(m,2H)、1.89(m,4H)
≪実施例180≫ 6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン 180
≪実施例180a≫ メチル-6-(6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)ニコチネート 180a
実施例186bに従って、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン103e(4.0g、17.9mmol)、186a(2.7g、17.9mmol)、炭酸セシウム(12.8g、39.4mmol)、及びキサントホス(880mg、8.5mol)、ジオキサン(120ml)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(820mg、5mol%)を反応させ、180aを得た(3.0g、収率57%)。
≪実施例180b≫ 6-クロロ-4-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-オン 180b
実施例186cに従って、180a(3.0g、10.2mmol)、メチレンクロライド(100mL)及びDIBAL-Hの1.0Mメチレンクロライド溶液(30.5mL、30.5mmol)を反応させ、180bを得た(2.3g、収率86%)。
≪実施例180c≫ (6-(6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート 180c
中間体180bをメタンスルホン酸塩化物及びジイソプロピルエチルアミンのメチレンクロライド溶液を用いて0℃で処理し、180cを得た。
≪実施例180d≫ 6-クロロ-4-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン 180d
実施例186cに従って、180c及びメチルイソプロピルアミンを反応させ、180dを得た。
≪実施例180e≫ 2-(5-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリダジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 180e
実施例179aに従って、180d(125mg、0.39mmol)、114a(215mg、0.47mmol)、1N Na2CO3(0.86mL)及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)
(23mg,5mol%)を反応させて、180eを得た(150mg、収率61%)。
実施例179に従って、180e(150mg、0.24mmol)、1NのLiOH(1.2mL)、THF(2mL)及びイソプパノール(2mL)を反応させ、その混合物を、カラムクロマトグラフィー、シリカ及びメタノール／メチレンクロライドを用いて精製し、180を得た(105mg、収率75%)。MS(ESI+) m/z 582.5(M+H)
≪実施例181≫ 5-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 181
≪実施例181a≫ 5-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(アセトキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 181a
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-3-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン138c(250mg、0.637mmol)、ボロン酸エステル111a(308mg、0.701mmol)、Pd(PPh3)4(36.8mg、0.0319mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、2.10mL、2.10mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.0mL)を加えた。この混合物をマイクロ波中において、130℃で10分間加熱した。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を、水(3×30mL)、食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、次いで真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=5：95)を用いて181aを得た。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、181a、THF(5mL)、イソプパノール(5mL)、水(5mL)及びLiOHの1水和物(300mg)を加えた。得られた混合物を室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を全て除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、この溶液を水(30mL×3)及び食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=10:90)により、101mgの赤煉瓦色の固体181を得た。MS(ESI+) m/z 625.4 (M+H) 。
≪実施例182≫ 5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 182］
≪実施例182a≫ 第3ブチル(2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルオキシ)ジメチルシラン 182a
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、197b(5.00g、17.6mmol)、イミダゾール(6.00g、88.0mmol)及びメチレンクロライド(125mL)を加えた。第3ブチルジメチルシリルクロライド(7.96g、52.8mmol)を加え、この反応混合物を室温下で16時間攪拌した。この後、反応物を水(100mL)及びメチレンクロライド(100mL)を用いて希釈した。層を分離し、水相を、メチレンクロライド(100mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。この乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、無色のオイルとして、182aを96%の収率(6.75g)で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.30(d,2H,J=8.0Hz)、4.93(s,2H)、0.93(s,9H)、0.15(s,6H)
≪実施例182b≫ 2-(3-ブロモ-2-((第3ブチルジメチルシロキシ)メチル)-5-フルオロフェニル)-6-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 182b
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた、250mLの一口丸底フラスコに、105h(400mg、1.81mmol)、182a(1.44g、3.62mmol)、炭酸セシウム(1.18g、3.62mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(159mg、1.81mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を入れた。結果として生じた懸濁液に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、ヨウ化銅(174mg、0.905mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を、酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層を分離した。酢酸エチル(2×30mL)を用いて水層を抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、収率57%(554mg)で白色の固体182bを得た。融点38-39℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.32(dd,1H,J=8.0,2.5Hz)、7.00(dd,1H,J=8.0,2.5Hz)、4.74(s,2H)、3.93(m,2H)、2.98(m,1H)、2.80(m,1H)、2.77(s,2H)、2.52(s,2H)、1.28(s,3H)、1.27(s,3H)、0.89(s,9H)、0.11(s,6H)
≪実施例182c≫ 2-((第3ブチルジメチルシロキシ)メチル)-5-フルオロフェニル-6-(6,6-ジメチ-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン(2H)-イル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-オン 182c
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた、100mLの一口丸底フラスコに、182b(554mg、1.03mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(785mg、3.09mmol)、酢酸カリウム(404mg、4.12mmol)及び1,4-ジオキサン(8mL)を入れた。結果として生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(75mg、0.103mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を還流下で8時間加熱した。この後、酢酸エチル(100mL)及び水(75mL)を用いて混合物を希釈し、層分離した。水層を、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、91%の収率(600mg)で、白色の固体182cを得た。融点41-42℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.52(dd,1H,J=8.0,2.5Hz)、7.02(dd,1H,J=8.0,2.5Hz)、5.14(d,1H,J=10.5Hz)、5.70(d,1H,J=10.5Hz)、3.93(m,2H)、2.98(m,1H)、2.80(m,1H)、2.77(s,2H)、2.52(s,2H)、1.34(s,3H)、1.33(s,3H)、1.26(s,12H)、0.84(s,9H)、0.04(s,6H)
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、182c(300mg、0.513mmol)、109b(111mg,0.394mmol)、炭酸ナトリウム(125mg、1.18mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を入れた。この混合物を、窒素ガスを用いて30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(46mg、0.039mmol)を加えた。還流下で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)間で分配した。層分離し、水相を、メチレンクロライド(2×50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をTHF(3mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム3水和物(372mg、1.18mmol)を加えた。室温下で2時間攪拌した後、反応混合物を、水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)間で分配した。層分離し、水層を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率41%(88mg)で、灰白色の固体182を得た。融点 >250℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.22(s,1H)、8.72(d,1H,J=2.0Hz)、8.65(s,1H)、8.29(d,1H,J=6.0Hz)、7.57(d,1H,J=2.0Hz)、7.34(dd,1H,J=8.5,3.0Hz)、7.31(d,1H,J=6.0Hz)、7.29(dd,1H,J=8.5,3.0Hz)、4.87(m,1H),4.31(m,2H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.60(s,3H)、3.03(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 546.2(M+H)
≪実施例183≫ 5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 183
実施例184に従って、131a(300mg、0.606mmol)と110c(151mg、0.466mmol)との反応により、収率51%(129mg)で灰白色の固体183を得た。
融点167-168℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.18(s,1H)、7.95(d,1H,J=2.0Hz)、7.44(t,1H,J=8.0Hz)、7.33(dd,1H,J=8.0,1.0Hz)、7.29(dd,1H,J=8.0,1.0Hz)、7.23(d,1H,J=2.0Hz)、5.92(s,1H)、4.81(m,1H)、4.71(s,2H)、4.36(m,2H)、4.01(m,3H)、3.94(m,2H)、3.85(m,1H)、3.57(s,3H)、3.02(m,1H)、2.86(m,1H)、2.75(m,2H)、2.53(m,2H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 572.3(M+H)
≪実施例184≫ 5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 184
≪実施例184a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 184a
マグネティックスターラー、窒素ガス注入口及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(936mg、3.51mmol)、2-アミノピリジン(300mg、3.19mmol)、炭酸セシウム(3.11g、9.57mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を入れた。結果として生じた溶液中に、20分間窒素ガスをバブリングさせた後、キサントホス(184mg、0.319mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（146mg、0.160mmol）を加え、この反応混合物を100℃で3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率42%(376mg)で、灰白色の固体184aを得た。融点153-154℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8.75(s,1H)、8.69(d,1H,J=2.4Hz)、8.26(dd,1H,J=5.4,1.5Hz)、7.61(m,1H)、7.54(d,1H,J=2.4Hz)、7.33(d,1H,J=5.4Hz)、6.86(m,1H)、3.45(s,3H)
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、131a(300mg、0.606mmol)、184a(131mg、0.466mmol)、炭酸ナトリウム(148mg、1.40mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を入れた。この混合物を、窒素ガスを用いて30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(54mg、0.047mmol)を加えた。100℃で3時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)間で分配した。層を分離し、水相を、メチレンクロライド(2×50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)間で分配した。層を分離し、水相を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率49%(118mg)で、白色の固体184を得た。融点150-151℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.66(d,1H,J=2.0Hz)、8.57(m,1H)、8.16(dd,1H,J=5.0,1.0Hz)、7.57(m,1H)、7.45(t,1H,J=8.0Hz)、7.38(d,1H,J=2.0Hz)、7.36-7.31(m,2H)、7.28(d,1H,J=8.0Hz)、6.78(dd,1H,J=11.0,5.0Hz)、4.82(m,1H)、4.35(m,2H)、4.02(m,1H)、3.86(m,1H)、3.59(s,3H)、3.01(m,1H)、2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 527.2(M+H)
≪実施例185≫ 5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 185
184の調製と同様の基本手順を使用し、131a(300mg、0.606mmol)と142a(138mg、0.466mmol)との反応により、収率41%(104mg)で、黄色の固体185を得た。融点164-165℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 7.93-7.92(m,2H)、7.44(t,1H,J=7.5Hz)、7.33(dd,1H,J=7.5,1.0Hz)、7.29(dd,1H,J=7.5,1.0Hz)、7.21(d,1H,J=2.0Hz)、5.88(s,1H)、4.83(m,1H)、4.36(m,2H)、4.02(m,1H)、3.87(m,1H)、3.57(s,3H)、3.56(s,3H)、3.03(m,1H)、2.86(m,1H)、2.75(m,2H)、2.53(m,2H)、2.17(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 544.2(M+H)
≪実施例186≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 186
≪実施例186a≫ メチル-6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ニコチネート 186a
300mLの密閉チューブに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(4.0g、15.0mmol)、メチル-6-アミノニコチネート(2.3g、15.0mmol)、炭酸セシウム(10.7g、33mmol)及びキサントホス(740mg、8.5mol)を入れた。フラスコを脱気し、窒素ガスを満たし、これを3回行った。ジオキサン(100ml)を加え、この混合物を、窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。更に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(690mg,5mol)を加え、密閉し、120℃で一晩加熱して反応させた。反応物を冷却し、酢酸エチル(500mL)及びNaHCO3飽和水溶液(150mL)で希釈し、層分離させ、酢酸エチルで2回抽出した。有機物を、食塩水を用いて3回洗浄し、Na2SO4を用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ISCO製、80gシリカ、酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、186aを得た。
≪実施例186b≫ 5-ブロモ-3-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(186b)
N2雰囲気のフラスコ中で、186a(500mg、1.5mmol)をメチレンクロライド中に懸濁させ、ドライアイス／アセトン浴中で-78℃まで冷却した。DIBAL-Hの1.0Mメチレンクロライド溶液(4.4mL、4.4mmol)を、シリンジを用いて徐々に添加した。添加が完了した後、ドライアイス／アセトン浴からに氷／水浴に変更して、-20℃まで加温して反応を開始させ、更に0.5時間の間、1NのHCl(~5mL)を徐々に加え、攪拌して反応させた。反応物を、酢酸エチルを用いて希釈し、攪拌し、1時間かけて室温以上の温度まで加温した。1NのNaOHを用いてpHを~7に調整し、ロッシェル塩の飽和水溶液50mLを、加熱した混合物に加え、混合物が透明になるまで40℃で1時間攪拌した。層分離させ、有機層を、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、濃縮して白色の個体186b(420mg、収率90%)を得た。
≪実施例186d≫ 5-ブロモ-3-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 186d
N2雰囲気のフラスコ中で、186b(350mg、1.13mmol)をメチレンクロライド(20mL)中に懸濁させ、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.89mL、5.09mmol)を加え、反応物を氷／水浴中で、0℃まで冷却した。メタンスルホン酸クロライド(518mg、0.35mL、4.52mmol)を加え、室温まで加温し、1時間程攪拌して反応させた。メチレンクロライド用いて反応物を希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。層分離させて、重曹を用いて有機物を再度洗浄し、更に無水硫酸マグネシウムを用いて完全に乾燥し、ろ過し、濃縮してメシラート186cを得た。このメシラート186cをDMF(10mL)に溶解し、この溶液を直ちに圧力フラスコに移し、N-メチルプロパン-2-アミン(1.2mL、830mg、11.3mmol)を加えることにより、直ちに186dが製造された。この反応物を冷却し、酢酸エチル及び水を用いて希釈し、層分離させた。食塩水を用いて有機層を4回洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、濃縮して186dを得た。
≪実施例186f≫ 2-(5-(5-((イソプロピル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 186f
工程１：圧力フラスコに、186d(205mg、0.56mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(213mg、0.84mmol)、酢酸カリウム(220mg、2.24mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物のジクロロメタン錯体(817mg、0.lmol)を入れた。フラスコを脱気してN2を満たし、これを3回繰り返し、ジオキサン(5mL)を加え、フラスコを密封し、90℃で3時間ほど加熱した。反応物を冷却して、酢酸エチルを用いて希釈し、セライトのパッドに通してろ過し、186eを得た。これを減圧下で濃縮して、直接、次の工程で用いた。
工程２：186eをDME(5mL)に溶解し、109a(187mg、0.45mmol)、1NのNa2CO3(1.2ml)及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(32mg、5mol%)が入っている圧力フラスコに移した。フラスコを密封し、一晩100℃で加熱した。次いで、酢酸エチル及び水を用いて反応物を希釈し、分配し、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（ISCO 12g（商品名）シリカ、溶出にメタノール及びCH2Cl2を使用）により精製して、186f(110mg、全体の収率32%)を得た。
実施例119に従って、186f(110mg、0.18mmol)、1NのLiOH(0.88mL)、THF(2mL)及びイソプパノール(2mL)を反応させ、カラムクロマトグラフィー（ISCO製、12g シリカ、メタノール／メチレンクロライド）により精製して、186(80mg、収率77%)を得た。MS(ESI+) m/z 581.4(M+H) 。
≪実施例187≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 187
≪実施例187a≫ 6-クロロ-4-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン 187a
5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール3-アミン176b(600mg、4.26mmol)、キサントホス(300mg、0.51mmol)、Pd2dba3(310mg、0.34mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン(103e)(1.22g、5.53mmol)及びCs2CO3(4.2g、12.8mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)溶液の混合物を、還流下で2時間加熱した。反応完了後、混合物をろ過し、メタノール(100mL)を用いて洗浄した。ろ液を減圧下で脱気し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、187a(1.13g、94%)を得た。MS：[M+H]+ 284
≪実施例187b≫ 2-(5-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 187b
6-クロロ-4-(5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン187a(300mg、1.06mmol)、2-(アセトキシ-メチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニルボロン酸114a(500mg、1.3mmol)、PdCl2(dppf)(116mg、0.16mmol)、K3PO4(100mg)及びNaOAc(50mg)の混合物の、MeCN(15mL)及び水(3mL)溶液を、還流下で2時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、187b(310mg、50%)を得た。MS：[M+H]+ 586
187b(310mg、0.53mmol)及びLiOH水和物(222mg、5.3mmol)混合物の、イソプパノール(20mL)／水(4mL)溶液を、30℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で脱気し、酢酸エチル(20mL×2)を用いて残渣を抽出した。一緒にした抽出物を、真空下で濃縮した。残渣をprep-HPLCを用いて精製し、187(103mg,36%)を得た。MS：[M+H]+ 544 。
1H NMR (500MHz,DMSO) δ 9.25(s,1H)、7.89(s,1H)、7.50-7.47(m,1H)、7.42-7.38(m,2H)、6.51(s,1H)、6.22(s,1H)、4.63-4.60(m,1H)、4.48-4.45(m,1H)、4.40-4.35(m,3H)、4.20-4.05(m,3H)、3.90-3.86(m,1H)、3.75(s,3H)、3.67(s,3H)、3.26(s,3H)、2.65-2.54(m,2H)、2.48-2.42(m,2H)、1.84-1.74(m,2H)、1.74-1.64(m,2H)
≪実施例188≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 188
≪実施例188a≫ 4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル 188a
5-ブロモ-2-ニトロピリジン(30g、148mmol)のDMSO(1L)溶液に、K2CO3(40g、296mmol)及びピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(28g、148mmol)を加えた。この混合物を、65℃で一晩攪拌した。これを冷却した後、水(2L)に注いだ。この個体沈殿物を回収し、減圧下で乾燥した。これを、更にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、20:1石油エーテル／酢酸エチル、その後、メチレンクロライドで溶出させて精製し、黄色の固体188a(17g、37%)を得た。
MS：[M+H]+ 309
≪実施例188b≫ 4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル 188b
500mLのビンを窒素ガスでパージし、188a(3.1g、10mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、1.0g)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。これを脱気し、水素ガスを充填し、室温で16時間攪拌した。水素ガスを除去してから、ビンに窒素ガスを仕込んだ。セライトのパッドを通じて触媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、188b(2.7g、97%)を得た。MS：[M+H]+279
≪実施例188c≫ 第3ブチル4-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート 188c
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、188b(1.3g、4.7mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.24g、4.7mmol)及び炭酸セシウム(3.8g、12mmol)を仕込んだ。生じた混合物に、30分間、窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス(272mg、0.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(430mg、0.47mmol)を加え、反応混合物を、還流下で3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)間で分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)を用いて抽出した。有機層を一緒にし、食塩水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、50:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、188c(1.3g、59%)を得た。MS：[M+H]+464
≪実施例188d≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 188d
188c(3.6g、7.8mmol)及び4.0MのHCl/ジオキサン(10mL)の混合物を、室温で5時間攪拌した。更に、これを減圧下で濃縮した。残渣を1.0MのNaOH水溶液を用いて塩基性化し、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して188d(2.46g、87%)を得た。
MS：[M+H]+ 364
≪実施例188e≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 188e
（188e）
188d(2.75g、7.5mmol)、オキセタン-3-オン(1.6g、22.7mmol)、NaBH3CN(4.75g、22.5mmol)及び塩化亜鉛(3g、22.7mmol)の混合物が入ったメタノール(125mL)を、50℃で5時間攪拌した。この混合物を水に加え、メチレンクロライドを用いて抽出し、これを3回繰り返した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、25:1メチレンクロライド／メタノールで溶出させて精製し、188e(1.92g、61%)を得た。MS：[M+H]+420 。
1H NMR (500MHz,DMSO) δ 8.58(d,J=2.5,1H)、8.55(s,1H)、7.94(d,J=3,1H)、7.54(d,J=2.5,1H)、7.39(dd,J=3,1H)、7.25(d,J=4,1H)、4.56(t,J=6.5,2H)、4.46(t,J=6.5,2H)、3.50(s,3H)、3.43(m,1H)、3.01(m,4H)、2.40(m,4H)
≪実施例188f≫ 2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2[1H]-イル)ベンジルアセテート 188f
実施例148bに従って、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114aを464mgと420mgの188eを反応させ、黄色の固体188f(360mg、54%)を得た。LCMS：[M+H]+678 。
実施例148に従って、270mgの188fを、灰白色の固体188(144mg,54%)に変換した。LCMS：[M+H]+ 635 。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.55(d,J=2.5,1H)、7.89(d,J=3,1H)、7.80(s,1H)、7.47-7.41(m,3H)、7.26-7.21(m,2H)、6.85(s,1H)、6.83(d,J=8.5,1H)、4.72-4.65(m,3H)、4.59(d,J=10.5,1H)、4.43-4.36(m,2H)、4.20-4.13(m,3H)、3.93-3.89(m,1H)、3.59-3.57(m,1H)、3.15(s,3H)、3.05(m,1H)、2.6-2.51(m,7H)、1.89(s,2H)、1.78(S,2H)
≪実施例189≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 189
≪実施例189a≫ 2-ブロモ-4-フルオロ-6-(9-オキソ-4,4-ジメチル-1,10ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル)ベンジルアセテート 189a
密閉チューブにマグネティックスターラーを備え、167e(740mg、3.6mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート197c(2.4g、7.2mmol)及び炭酸セシウム(2.6g、7.9mmol)の1,4-ジオキサン(36mL)溶液を仕込んだ。30分間、窒素ガスを溶液に通してバブリングさせた後、キサントホス(250mg、0.43mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(260mg、0.29mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で16時間加熱した。この後、H2O(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、100%ヘキサン-100%酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、収率56%(910mg)で189aを得た。
≪実施例189b≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 189b
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン109c(170mg、0.5mmol)、189a(150mg、0.33mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)、及び炭酸ナトリウムの1M溶液(1mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(19mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離された水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールの勾配CH2Cl2による溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率37%(71mg)で189bを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、189b(71mg、0.12mmol)、水酸化リチウム(26mg、0.6mmol)、THF(0.6mL)、イソプパノール(0.6mL)及び水(1.2mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で1時間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5のメチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールの、CH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率58%(38mg)で189を得た。MS(ESI+) m/z 529.7(M+H) 。
≪実施例190≫ 10-[3-(5-{[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 190
≪実施例190a≫ 3-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(-4,4,5,5-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 190a
攪拌子を備えた丸底フラスコに、5-ブロモ-3-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン138c(305.6mg、0.696mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(185.4g、0.730mmol)、Pd2(dba)3(63.7mg、0.070mmol)、X-ホス(66.3mg、0.139mmol)、KOAc(102.4mg、1.043mmol)及びジオキサン(5mL)を加えた。この混合物を、90℃で4時間加熱した。この結果生じた混合物を、セライトに通してろ過し、酢酸エチル(200mL)を用いて洗浄した。有機相を、水(50mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて十分に乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、収率190aの粗生成物を得て、これを直接、次の工程で使用した。
≪実施例190b≫ 10-[3-(5-{[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(アセトキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 190b
攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、臭化物167f(150mg、0.348mmol)、190a(306mg、0.696mmol)、Pd(PPh3)4(40.2mg、0.0348mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、1.15mL、1.15mmol)及びDME(4mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、生じた混合物を、水(3×30mL)及び食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド＝5:95)により、190bを得た。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、190b、THF(3mL)、イソプパノール(3mL)、水(3mL)、LiOHの1水和物(200mg)を加えた。生じた混合物を、室温下で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を全て除去し、生じた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、その溶液を水(3×30mL)及び食塩水(30mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH：メチレンクロライド=10:90)により、16mgの黄色の固体190を得た。MS(ESI+) m/z 622.5(M+H) 。
≪実施例191≫ 10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 191
≪実施例191a≫ 10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 191a
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、3-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン150a(200mg、0.5mmol)、189a(150mg、0.34mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)及び炭酸ナトリウム1M水溶液(1mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(19mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率59%(125mg)で191aを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、191a(130mg、0.2mmol)、水酸化リチウム(43mg、1.0mmol)、THF(1mL)、イソプパノール(1mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し収率59%(68mg)で191を得た。MS (ESI+) m/z 573.4(M+H) 。
≪実施例192≫ 6-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,3-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ)-5,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-7(4H)-オン 192
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、182c(300mg、0.513mmol)、110c(167mg、0.513mmol)、炭酸ナトリウム(218mg、2.05mmol)、水(6mL)及び1,4-ジオキサン(30mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスを20分間バブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(60.0mg、0.051mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で4時間加熱した。この後、この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの1:10混合物(30mL)を用いて洗浄した。このろ過物を減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。このようにして得られた残渣、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液、2mL、2.00mmol)及びTHF(6mL)を、マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた、別の50mLの一口丸底フラスコに仕込んだ。この混合物を、室温下で1.5時間攪拌した。この後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率36%(110mg)で灰白色の固体192を得た。融点170-172℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.21(s,1H)、7.99(d,1H,J=2.0Hz)、7.32(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、7.28(d,1H,J=2.0Hz)、7.15(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、5.93(s,1H)、4.86(t,1H,J=5.0Hz)
≪実施例193≫ 5-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル))-1-メチル-3-(ピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 193
実施例204に従って、111b(132mg、0.466mmol)と131a(300mg、0.606mmol)の反応により、収率31%(75mg)で、灰白色の固体193を得た。融点135-136℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.53 (s,1H)、9.15(d,1H,J=1.9Hz)、8.42(m,1H)、8.17(dd,1H,J=4.5,1.4Hz)、7.54(dd,1H,J=7.4,1.0Hz)、7.47(m,2H)、7.34(dd,1H,J=8.0,1.5Hz)、7.30(m,1H)、4.82(m,1H)、4.46(m,2H)、4.01(m,1H)、3.86(m,1H)、3.56(s,3H)、3.02(m,1H)、2.88(m,1H)、2.75(s,2H)、2.54(d,2H,J=6.0Hz)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 528.2(M+H)
≪実施例194≫ 5-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 194
実施例204に従って、197e(176mg、0.466mmol)と、131a(300mg、0.606mmol)との反応により、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、未精製の上記の残渣、THF、(8mL)、メタノール(4mL)、水(4mL)及び水酸化リチウム一水和物(196mg、4.66mmol)を仕込んだ。この混合物を2時間、室温下で攪拌し、減圧下で濃縮した。この残渣を、メタノール20%(v/v)のメチレンクロライド溶液(150mL)及び水(30mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層を、メタノール20%(v/v)のメチレンクロライド溶液(150mL)(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率33%(95mg)で灰白色の固体194を得た。融点142-143℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.54(d,1H,J=2.5Hz)、8.33(s,1H)、7.85(d,1H,J=3.0Hz)、7.45(t,1H,J=7.4Hz)、7.35(m,2H)、7.32(m,2H)、7.20(d,1H,J=9.3Hz)、4.84(m,1H)、4.32(m,2H)、4.03(m,1H)、3.85(m,1H)、3.58(s,3H)、3.03(m,5H)、2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、2.43(m,4H)、2.20(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/ｚ 625.3(M+H)
≪実施例195≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ-[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル3-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 195
実施例138に従って、5-ブロモ-1-メチル3-(5-(4-(1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン220aを、75mgの白色の固体195に変換した。MS(ESI+) m/z622(M+H) 。
≪実施例196≫ 10-(3-{5-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 196
≪実施例196a≫ 3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 196a
マグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、5-ブロモ-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン142a(380mg、1.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(690mg、2.7mmol)、酢酸カリウム(401mg、4.1mmol)及び1,4-ジオキサン(34mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体及びメチレンクロライド（PdCl2dppf：CH2Cl2（1:1）110mg、0.14mmol）を加え、105℃で16時間攪拌して反応させた。この後、この混合物を周辺温度まで冷却し、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)間で分配した。分離した水層を、酢酸エチル(2×10mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(30mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた未精製の196aを更に精製することなく、次の工程で使用した。
≪実施例196b≫ 10-(3-{5-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン(196b)
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、196a(450mg、1.3mmol)、189a(240mg、0.5mmol)、DME(4mL)及び炭酸ナトリウムの1M水溶液(1.5mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(31mg、0.03mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中において、130℃で10分間加熱した。この後、EtOAc(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、EtOAc(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5 メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールのCH2Cl2勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率83%(260mg)で196bを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、196b(260mg、0.5mmol)、水酸化リチウム(94mg、2.2mmol)、THF(2mL)、イソプパノール(2mL)及び水(5mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、バイオテージ（Biotage） KPNH 12+Mカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、収率46%(110mg)で196を得た。MS(ESI+) m/z 545.4(M+H)
≪実施例197≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 197
≪実施例197a≫ 2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド 197a
-35℃まで冷却した1,3-ジブロモ5-フルオロ-2-ヨードベンゼン(50g、132mmol)の無水トルエン溶液(300mL)を、内部温度を-25℃以下に保持しながら、30分かけて、塩化イソプロピルマグネシウム溶液(2.0Mジエチルエーテル溶液、84mL、171mmol)に加えた。茶色の透明な溶液が得られた。攪拌を1.5時間継続した。それから、無水DMF(34mL、436mmol)を30分かけて加えた。反応温度を-19℃まで上げた。この反応混合物を、1時間かけて10℃（室温）まで加温し、この温度下で1.5時間攪拌した。この反応を、NH4Cl飽和水溶液(100mL)を用いて停止させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル50:1〜20:1により溶出)により精製し、黄色の固体197a(20g、収率54%)を得た。
≪実施例197b≫ (2,6-ジブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール 197b
197a(20g、71mmol)のエタノール溶液(500mL)に、NaBH4(10g、284mmol)を加えた。この混合物を、室温(10℃)下で4時間攪拌した。TLCにより出発物質が消滅したことを確認した。HCl溶液(150mL、1M)を用いて反応を停止させた。エタノールの大部分を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。一緒にした有機層を、無水Na2SO4により乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、50:1〜20:1を用いて溶出）により精製し、白色の固体197b(15g、収率75%)を得た。
≪実施例197c≫ 2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート 197c
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、197b(23.0g、81.0mmol)、トリエチルアミン(25.0g、247mmol)の無水メチレンクロライド(100mL)溶液を仕込んだ。酢酸無水物(10.0g、98.0mmol)を加え、この混合物を、室温下で16時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライド(100mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。層分離し、水層を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン0%〜50%)により精製し、収率87%(23.0g)で白色の固体197cを得た。
≪実施例197d≫ 2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2[1H]-イル)ベンジルアセテート 197d
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル101k(3.8g、20mmol)、197c(20g、60mmol)、キサントホス(1.2g、2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.8g、2mmol)、Cs2CO3(16g、50mmol)及び1,4-ジオキサン(120mL)を仕込んだ。この系を脱気し、次いでN2ガスを満たした。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100℃で16時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5：1石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて精製し、収率60%(5.2g)で白色の固体197dを得た。MS：[M+H]+ 435 1H NMR(500MHz,DMSO) δ 7.70(dd,J=3,1H)、7.48(dd,J=3,1H)、6.52(s,1H)、5.01(m,2H)、4.18(m,2H)、4.02(m,1H)、3.73(m,1H)、2.60(m,2H)、2.45(m,2H)、1.98(s,3H)、1.77(m,2H)、1.68(m,2H)
≪実施例197f≫ 1-メチル-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-(4,4,4,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン 197f
マグネティックスターラー及び温度調節器を備えた1Lの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、US 2009/0318448に記載された方法により調製された197e(10.0g、0.027mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.06g、0.032mol)、酢酸カリウム(10.4g、0.11mol)及び1,4-ジオキサン(200mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスの気流を30分間通した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(582mg、0.795mmol)を加えた。得られた反応混合物を、還流下で3時間攪拌した。それから、これを室温まで冷却し、水(400mL)及び酢酸エチル(600mL)間で分配し、セライトのパッドに通してろ過した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル(50mL)及びヘキサン(250mL)の混合液を用いて懸濁させ、この懸濁液をろ過した。このろ過ケーキを、減圧、室温下で乾燥し、収率27%(3.04g)で茶色の固体197fを得た。
≪実施例197g≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート(197g)
マグネティックスターラーを備えた10mLのガラス容器に、2NのNa2CO3(1mL)及びDME(2mL)に添加された197f(244mg、0.58mmol)、197d(200mg、0.46mmol)、Pd(PPh3)4(33mg、0.030mmol)を入れた、この容器を栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。反応混合物を125℃で7分間攪拌した後、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール、85:15)により精製し、収率30%(90mg)で固体197gを得た。
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、197g(90mg、0.14mmol)、LiOH水和物(60mg、1.4mmol)、THF(2mL)、i-PrOH(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。室温下で3時間、この反応混合物を攪拌した後、これをジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)間で分配し、ジクロロメタン(5mL×3)により有機相を抽出した。一緒にした有機層を、水(5mL×2)及び食塩水(5mL×1)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4により)濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン(3mL)に再度溶解した。この溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、その結果生じた沈殿をろ過し、収率81%(69mg)で197を得た。MS (ESI+) m/ｚ 612.5(M+H)
≪実施例198≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 198
≪実施例198a≫ 2,6-ジブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド 198a
1,3-ジブロモ-5-フルオロ-2-ヨードベンゼン(50g、132mmol)の無水トルエン(300mL)溶液を-35℃に冷却し、内部温度を-25℃に保持しながら、30分かけて、塩化イソプロピルマグネシウムのEt2O溶液(84mL、171mmol、2.0M)に加えた(図6)。透明な茶色の溶液が得られた。攪拌を1.5時間継続させた。次いで、無水DMF(34mL、436mmol)を30分かけて加えた。反応物の温度を-19℃に上げた。この反応混合物を、1時間かけて10℃(室温)まで加温し、この温度下で1.5時間攪拌した。NH4Cl飽和水溶液(100mL)を用いて反応を停止させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル50:1〜20:1で溶出)により精製し、黄色の固体198a(20g、収率54%)を得た。
≪実施例198b≫ 2,6-ジブロモ-4-フルオロフェニル)メタノール 198b
198a(20g、71mmol)のEtOH(500mL)溶液に、NaBH4(10g、284mmol)を加えた。この混合物を、室温(10℃)下で4時間攪拌した。TLCにより、出発物質が消滅したことを確認した。HCl溶液(150mL,1M)を用いて、反応を停止させた。EtOHの大部分を、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。有機層を一緒にして無水Na2SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル50:1〜20:1で溶出)により精製し、白色の固体198b(15g、収率75%)を得た。
≪実施例198c≫ 2,6-ジブロモ4-フルオロベンジルアセテート 198c
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、198b(23.0g、81.0mmol)、トリエチルアミン(25.0g、247mmol)が入った無水メチレンクロライド(100mL)を仕込んだ。酢酸無水物(10.0g、98.0mmol)を加え、この混合物を、室温下で16時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライド(100mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。層分離し、水層を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル／ヘキサン0%〜50%)により精製し、収率87%(23.0g)で白色の固体198cを得た。
≪実施例198d≫ 2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 198d
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、1-(2-アミノエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル101k(3.8g,20mmol)、198c(20g、60mmol)、キサントホス(1.2g、2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.8g、2mmol)、Cs2CO3(16g、50mmol)及び1,4-ジオキサン(120mL)を仕込んだ。この系を脱気してから、N2ガスを満たした。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100℃で16時間加熱した。それから、これを室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5:1 PE/EAを用いて溶出させて精製し、収率60%(5.2g)で白色の固体198dを得た。MS：[M+H]+ 435 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 7.70(dd,J=3,1H)、7.48(dd,J=3,1H)、6.52(s,1H)、5.01(m,2H)、4.18(m,2H)、4.02(m,1H)、3.73(m,1H)、2.60(m,2H)、2.45(m,2H)、1.98(s,3H)、1.77(m,2H)、1.68(m,2H)
≪実施例198e≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン 198ｅ
工程１：1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン
US2009/0318448に記載された通り、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2.0g、9.85mmol)のDMSO(10mL)溶液の中に、K2CO3(2.72g、19.7mmol)と1-メチルピペラジン(1.64mL、14.8mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(36mg)を加えた。この混合物を、一晩120℃で攪拌した。これを、1NのHClを用いて冷却すると共に酸性化した。この混合物を、DCMを用いて抽出した。水層を、Na2CO3飽和水溶液を用いて塩基性化し、更にDCMを用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、濃縮し、茶色の固体を得て、これを少量の水を用いて洗浄した。この固体を、減圧下で乾燥し、黄色の粉末の、1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン2.16g(収率99%)を得た。LCMS：(M+H)+223 。
工程２：5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン(5g、22.5mmol)、NH4Cl(12g、225mmol)及びFe(5g、5mmol)のEtOH/H2O(1:1)(100mL)懸濁液を、80℃で3時間攪拌した。TLCにより、出発物質の1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジンが消滅したことを確認した。セライトのパッドによるろ過の後、減圧下で溶媒を除去した。EA及び食塩水をこの混合物に加え、有機層を分離し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、減圧下で濃縮し、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン2.5g(収率60%)を得た。LCMS：(M+H)+193 。
工程３：5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(1g、10.5mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.87g、7mmol)及びCs2CO3(5g、21mmol)を、密閉チューブ中のジオキサン(30mL)に加えた。生じた溶液に15分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス(405mg、0.7mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(320mg、0.35mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で0.5時間攪拌した。ろ過後、この固体を、暖めたEAにより洗浄し、このろ液を濃縮し、未精製の黒色の個体を得た。MeOHからこの粗生成物を再結晶し、1.26g(64%)の198eを得た。LCMS：(M+H)+380 1H NMR (500MHz,DMSO) δ 8.57(d,J=2.5,1H)、8.54(s,1H)、7.93(d,J=3,1H)、7.44(d,J=2.5,1H)、7.38(dd,J=3.5,2H)、7.24(d,J=4.5,1H)、3.50(s,3H)、3.07(m,4H)、2.44(m,4H)、2.21(s,3H)
≪実施例198f≫ 1-メチル-3-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピリジン-2-オン 198f
マグネティックスターラー及び温度調節器を備えた1Lの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、198e(10.0g、0.027mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.06g、0.032mol)、酢酸カリウム(10.4g、0.11mol)及び1,4-ジオキサン(200mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、30分間窒素ガスの気流を通した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(582mg、0.795mmol)を加えた。得られた反応混合物を、還流下で3時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、水(400mL)及び酢酸エチル(600mL)間で分配し、ろ過し、セライトのパッドに通してろ過した。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル(50mL)及びヘキサン(250mL)混合物により懸濁化し、この懸濁液をろ過した。このろ過ケーキを、室温下、真空下で乾燥し、収率27%(3.04g)で茶色の固体198fを得た。
≪実施例198g≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2[1H]-イル)ベンジルアセテート 198g
マグネティックスターラー備えた10mLのガラス容器に、198f(244mg、0.58mmol)、198d(200mg、0.46mmol)及びPd(PPh3)4(33mg、0.030mmol)が入った、2N Na2CO3(1mL)及びDME(2mL)を入れた。この容器を栓で密閉し、マイクロ波キャビティ内に設置した。この反応混合物を、125℃で7分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH85:15)により精製し、収率30%(90mg)で固体の198gを得た。
実施例148に従って、198gを75mgの白色の固体198に変換した。MS(ESI+) m/z 626.6(M+H) 。
≪実施例199≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 199
≪実施例199a≫ 3-ヨードアゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル 199a
3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル(25-3)(3.5g、0.02mol)のトルエン(200mL)溶液を、イミダゾール(4.08g、0.06mol)、PPh3(0.6g、0.04mol)及びI2(7.62g、0.03mol)を用いて処理した。混合物を、100℃で1時間加熱し、室温まで冷却した。次いでこれをNaHCO3飽和水溶液(30mL)に注いだ。I2による着色が消えなくなるまでヨウ素を添加して、有機層における過剰のPPh3を分解した。この混合物を、5%Na2SO3溶液を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、199a(5.31g、93%)を得た。MS：[M+H]+284
≪実施例199b≫ 3-(6-ニトロピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル 199b
199a(2.24g、7.9mmol)、6-ニトロピリジン-3-オール(1g,7.2mmol)及びCs2CO3(2.6g、7.9mmol)の混合物が入ったDMF(8mL)を、密閉チューブ中で、125℃で一晩加熱した。この混合物をろ過し、酢酸エチル(20mL×2)を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、199b(1.25g、59%)を得た。MS：[M+H]+296 。
≪実施例199c≫ 3-(6-アミノピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル 199c
100mLのパール（Parr）製の水素化反応ボトルを、窒素ガスによりパージし、199b(1.07g、3.6mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、0.3g)及びメタノール(60mL)を仕込んだ。このボトルを脱気し、圧力25psiになるまで水素ガスを充填し、パール製水素化装置上で、2時間振とうした。次いで、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。触媒を、セライトのパッドに通してろ過することにより除去し、減圧下で濃縮し、199c(0.95g、99%)を得た。MS：[M+H]+266
≪実施例199d≫ 3-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル 199d
199c(950mg、3.6mmol)、キサントホス(125mg、0.29mmol)、Pd2dba3(260mg、0.29mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.03g、3.9mmol)及びCS2CO3(1.8g、7.2mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(20mL)を、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、混合物をろ過し、メタノール(100mL)を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、199d(1.46g、91%)を得た。MS：[M+H]+451 。
≪実施例199e≫ 3-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン塩酸塩 199e
199d(1.46g、3.2mmol)及びHCl／1,4-ジオキサン(3.2mL、12.8mmol、4M)の混合物が入ったメタノール(20mL)を、80℃で1時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、199e(1.24g、99%)を得た。MS：[M+H]+351 。
≪実施例199f≫ 5-ブロモ-1-メチル3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2(1H)-オン 199f
199e(1.24g、3.2mmol)、HCHO溶液(15mL、37%水溶液)、酢酸(1mL)及びNaBH(OAc)3(1.36g、6.4mmol)の混合物が入ったメタノール(10mL)を、室温下で4時間攪拌した。この溶液を減圧下で脱気し、残渣を、酢酸エチル(20mL×3)を用いて抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、199f(940mg、80%)を得た。MS：[M+H]+365 。
≪実施例199g≫ {4-フルオロ-2-[1-メチル-5-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート 199g
199f(434mg、1.2mmol)、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル212b(600mg、1.2mmol)、PdCl2(dppf)(134mg、0.18mmol)、K3PO4(150mg)及びNaOAc(100mg)の混合物が入ったMeCN(8mL)及び水(2mL)を、110℃で2時間、密閉チューブ中で加熱した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュ（商品名）により精製し、199g(320mg、41%)を得た。
MS：[M+H]+658 。
199g(320mg、0.49mmol)及びLiOH水和物(409mg、9.8mmol)の混合物が入ったイソプパノール(20mL)及び水(3mL)を30℃で2時間攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル(20mL×2)を用いて抽出した。一緒にした抽出物を、減圧下で濃縮した。この残渣を、prep-HPLCにより精製し、199(30mg,10%)を得た。MS：[M+H]+616 。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.52(d,J=2.0,1H)、7.82(s,1H)、7.75(d,J=2.5,1H)、7.48(d,J=2.0,1H)、7.16-7.14(m,1H)、7.11-7.09(m,1H)、6.98-6.96(m,1H)、6.79(d,J=9.0,1H)、4.76-7.72(m,1H)、4.56(d,J=11.5,1H)、4.32-4.25(m,1H)、4.19-4.07(m,2H)、3.97-3.80(m,3H)、3.69(s,3H)、3.23-3.15(m,2H)、3.00-2.81(m,4H)、2.59-2.50(m,2H)、2.47(s,2H)、1.93-1.83(m,4H)
≪実施例200≫
2-(3-(5-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 200
≪実施例200a≫ 5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル3-ニトロ-1H-ピラゾール 200a
実施例156eに従って、5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール156d(1.76g、8mmol)、アゼチジン(550mg、9.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.75mL、10mmol)及びメチレンクロライド(40mL)を、室温下で3〜5時間撹拌した。撹拌後、減圧下で濃縮し、黄色のオイル5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール200a（定量的）を得て、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI+) m/z 197.1(M+H) 。
≪実施例200b≫ 5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン 200b
実施例156fに従って、10%パラジウム炭素(30%wet、乾燥重量480mg)及び200a(1.6g、8mmol)のエタノール(50mL)溶液を反応させた。この反応混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、エタノール(2×30mL)を用いて洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮し、減圧下で乾燥し、黄色オイル5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン200b(定量的)を得た。MS(ESI+) m/z 167.1(M+H) 。
≪実施例200c≫ 3-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 200c
実施例156gに従って、200b(350mg、2mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(0.54g、2mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.18g、0.2mmol)、キサントホス(0.23g、0.4mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を、100℃で8時間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、3：1メチレンクロライド／メタノール)により、収率98%(0.69g)で黄色の固体3-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン200cを得た。MS(ESI+) m/z 354.1(M+H) 。
≪実施例200d≫
2-(5-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 200d
実施例121bに従って、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(202mg、0.42mmol)、3-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン200c(105mg、0.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.2mL、1.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.015mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を、マイクロ波反応装置中で、130℃で10分間加熱した。加熱後、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、3：1塩化メチレ／メタノール)により精製し、黄色の残渣として180mgの化合物200d(定量的、3%の200を含む)を得た。
MS(ESI+) m/z 628.1(M+H) 。
中間体200d(0.3mmol)を、THF(1mL)、水(0.5mL)、イソプパノール(1mL)及び水酸化リチウム1水和物(80mg、1.93mmol)を用いる実施例121の手法を用いて、保護基を除去した。その後、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、収率25%(2段階、45mg)で薄いピンク色の固体200を得た。MS(ESI+) m/z 586.6(M+H)
≪実施例201≫ 2-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアルコール 201
≪実施例201b≫ 2-(5-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 201b
マグネティックスターラーを備えた44mLの密閉チューブに、138e(190mg、0.49mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(200mg、0.79mmol)、酢酸カリウム(190mg、2.0mmol)及び1,4-ジオキサン(5mL)を仕込んだ。この混合物を30分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(40mg、0.049mmol)を加えた。得られた反応混合物を、105℃で6時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。このろ液を濃縮し、未精製のボロノレート生成物（boronolate product）を、DME(2mL)に再溶解し、10mLマイクロ波反応器に移した。この溶液に、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート197d(171mg、0.39mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.025mmol)及び2NのNa2CO3(2mL)を加えた。次いで、この反応混合物を5分間脱気し、マイクロ波キャビティ内に置いた。この反応混合物を、125℃で7分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：MeOH85:15)により精製し、収率46%(120mg)で固体201bを得た。
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、2-(5-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート201b(120mg、0.18mmol)、LiOH・H2O(80mg、1.8mmol)、THF(2mL)、イソプパノール(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温で3時間攪拌し、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)間で分配し、ジクロロメタン(3×5mL)を用いて有機層を抽出した。一緒にした有機層を、水(2×5mL)及び食塩水(5mL)を用いて洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(3mL)に再溶解した。この溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、生じた沈殿物をろ過し、収率40%(45mg)で201を得た。MS(ESI+) m/z 626.4(M+H) 。
≪実施例202≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 202
≪実施例202a≫ 5-ブロモ-1-メチル3-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 202a
実施例142aに従って、5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(500mg、2mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.54g、2mmol)、炭酸セシウム(1.9g、6mmol)、トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(0.18g、0.2mmol)、キサントホス(0.23g、0.4mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を、100℃で8時間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、9:1メチレンクロライド／メタノール)により、収率82%(0.6g)で緑色の固体5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン202aを得た。MS(ESI+) m/z 365.0(M+H) 。
実施例121bに従って、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(338mg、0.7mmol)、202a(181mg、0.5mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(2mL、2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、3：1メチレンクロライド／メタノール)により、4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート及び202の混合物(200mg)を黄色の残渣として得た。
THF(1mL)、水(0.5mL)、イソプパノール(1mL)及び水酸化リチウム1水和物(55mg、1.2mmol)の混合物を使用したこと以外は実施例121に従って、上記残渣の保護基を除去した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率32%(60mg)で黄色の固体202を得た。MS(ESI+) m/z 597.4(M+H) 。
≪実施例203≫ 5-(3-(6,6-ジメチル-5,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 203
マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、105i(226mg、0.506mmol)、109c(200mg、0.610mmol)、炭酸ナトリウム(160mg、1.51mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg、0.052mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この混合物を100℃で2時間加熱した。この後、この混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離させた。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF(3mL)、水(3mL)及びメタノール(3mL)の混合液に溶解した。水酸化リチウム1水和物(61mg、1.45mmol)を加え、室温下で2時間攪拌して反応させた。この後、この混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層分離させた。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×75mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、次いで、メタノール(10mL)により沈降させ、収率37%(57mg)で非晶質の白色の固体203を得た。融点170-171℃；
1H MR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.18(s,1H)、8.74(d,1H,J=3.5Hz)、8.65(s,1H)、8.29(d,1H,J=10.0Hz)、7.93(d,1H,J=10.0Hz)、7.57(d,1H,J=3.5Hz)、7.43(t,1H,J=13.0Hz)、7.32(m,2H)、7.24(d,1H,J=13.0Hz)、7.19(d,1H,J=13.0Hz)、4.83(m,1H)、4.38(d,2H,J=6.5Hz)、3.60(s,3H)、2.90(s,2H)、2.74(s,2H)、1.28(s,6H)；MS(ESI+) m/ｚ 526.2(M+H)
≪実施例204≫ 5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H) 204
還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素ガス注入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、197e(170mg、0.450mmol)、182c(300mg、0.513mmol)、炭酸ナトリウム(143mg、1.35mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.045mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド(100mL)及び水(30mL)を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライド(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスによりパージし、上記した未精製の残渣、THF(10mL)及び1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(4.50mmol、4.5mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で1時間攪拌した。この後、この混合物を、メチレンクロライド(100mL)を用いて希釈し、水(30mL)を用いて洗浄した。この有機層を分離し、水層をメチレンクロライド(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率53%(154mg)で灰白色の固体204を得た。融点143-145℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.54(d,1H,J=2.5Hz)、8.35(s,1H)、7.86(d,1H,J=3.0Hz)、7.34(m,3H)、7.21(d,1H,J=8.9Hz)、7.17(dd,1H,J=9.3,3.0Hz)、4.85(m,1H)、4.32(m,2H)、4.04(m,1H)、3.85(m,1H)、3.58(s,3H)、3.03(m,5H)、2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、2.43(m,4H)、2.20(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/ｚ 643.3(M+H)
≪実施例205≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 205
≪実施例205a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 205a
2-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボン酸第3ブチル158c(3.2g、7.4mmol)を、メチレンクロライド(20mL)中に懸濁させ、塩化水素を飽和させたジオキサン(20mL)を、滴下して添加した。この反応混合物を20分間攪拌し、減圧下で濃縮して205aを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC/MS：m/z 336(M+H)+ 。
≪実施例205b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 205b
205a(2.75g、7.5mmol)、ホルムアルデヒド(37％水溶液、30mL、375mmol)、NaBH(OAc)3(4.75g、22.5mmol)及び酢酸(25ml、150mmol)のメタノール(125ml)溶液の混合物を、室温下で4時間攪拌した。次いで、NaOH飽和溶液によってこの混合物を塩基状態にし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、4:1酢酸エチル／メタノールで溶出させて精製し、205b(2.0g、77%)を得た。LC/MS：m/z 349(M+H)+ 。
≪実施例 205c≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 205c
マグネティックスターラーを備えた15mLマイクロ波反応ビンに、205b(0.35g、1mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(0.48g、1mmol)、リン酸カリウム(0.54g、2mmol)、酢酸ナトリウム(0.17g、2mmol)、アセトニトリル(10mL)、水(1mL)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロロメタン(0.08g、0.1mmol)を仕込んだ。この混合物をアルゴン雰囲気下で、110℃で2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて40:1 DMC／メタノールにより溶出させて精製し、205c(0.22g、36%)を得た。LC/MS：m/z 625 (M+H)+ 。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、化合物4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート205c(0.2g、0.32mmol)、LiOH(2g、48mmol)、THF(5mL)、イソプパノール(5mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。このろ液を、減圧下で濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、205(100mg、53%)を得た。LC/MS：m/z 583 (M+H)+ 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.79(d,J=2,1H)、8.45(s,1H)、7.44(d,J=2,1H)、7.31(m,2H)、7.20(m,1H)、7.08(d,J=9,1H)、6.52(s,1H)、4.89(m,1H)、4.34(m,2H)、4.17(m,3H)、3.89(m,1H)、3.59(s,3H)、3.38(m,2H)、2.75(m,2H)、2.62(m,4H)、2.51(m,2H)、2.33(s,3H)、1.70(m,4H)
≪実施例206≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(1-(2-(メチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 206
≪実施例206a≫ 2-(2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン 206a
4-ニトロ-1H-ピラゾール(10g、88.5mmol)の無水DMF(250mL)溶液を、窒素ガス下で攪拌しながら、60%NaH鉱物油分散液(4.6g、115mmol)により処理した。沸騰後も、更に30分間攪拌して反応させた。この後、反応物を、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(18-2)(25g、97.3mmol)を用いて処理し、引き続き、窒素ガス下で3時間攪拌した。次いで、水(50mL)を徐々に加え、この混合物をろ過し、白色の固体206を得て(20g、80%)、これを精製することなく直接使用した。LCMS：(M+H)+ 287 。
≪実施例206b≫ 2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン 206b
206a(2.0g、7.0mmol)のエタノール(30mL)溶液を、ヒドラジン水和物(1mL、21mmol)に加え、この混合物を、室温下で3時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、10:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、白色の固体206bを得た(0.8g、80%)。MS：(M+H)+ 157 。
≪実施例206c≫ 2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチルカルバミン酸第3ブチル 206c
206b(18g、115mmol)のメチレンクロライド(400mL)溶液に、(Boc)2O(50g、230mmol)及びトリエチルアミン(35g、346mmol)を加えた。この混合物を、室温下で5時間攪拌した。次いでこれを濃縮し、シリカゲルカラムにより、1:1石油エーテル／酢酸エチルで溶出させて精製し、白色の固体206cを得た(24g、80%)。MS：(M+H)+ 257 。
≪実施例206d≫ メチル(2-(3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)カルバミン酸第3ブチル 206d
206c(5g、19.5mmol)のTHF(40mL)溶液に、NaH(938mg、23.4mmol)を加えた。この混合物を、室温で30分間攪拌した。ヨードメタン(1.7mL、25.4mmol)を加え、この混合物を更に15時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラムにより2:1石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、白色の固体206dを得た(4.5g、85%)。 MS：(M+H)+ 271 。
≪実施例206e≫ 2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸第3ブチル 206e
206d(4.5g、1.7mmol)のエタノール(40mL)溶液に、Fe(4.7g、8.5mmol)及びNH4Cl(900mg、17mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で4時間攪拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラムにより2:1石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、茶色の固体206eを得た(3.2g、80%)。MS：(M+H)+ 241 。
≪実施例206f≫ 2-(3-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸第3ブチル 206f
206e(2g、8.3mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.2g、8.3mmol)、キサントホス(482mg、0.83mmol)、Pd2(dba)3(762mg、0.83mmol)及びCs2CO3(6.8g、21mmol)の混合物が入ったジオキサン(80mL)を、窒素ガス下で、100℃で15時間加熱した。次いでこれをろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムにより2:1石油エーテル／酢酸エチルで溶出し、黄色の固体206fを得た(2.7g,77%)。MS：(M+H)+ 426 。
≪実施例206g≫ 2-(5-(l-(2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 206g
CH3CN(30mL)及びH2O(2mL)中に懸濁させた、206f(800mg、1.9mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(114a)(873mg、1.9mmol)、CH3COONa(309mg、3.8mmol)、PdCl2(dppf)(153mg、0.19mmol)及びK3PO4(1g、3.8mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、110℃で15時間加熱した。次いで、これを濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより、NH4HCO3の1:4水/CH3CN 0.3%溶液を用い、溶出させて精製し、茶色の固体206gを得た(800mg、63%)。MS：(M+H)+ 684 。
≪実施例206h≫ 2-(3-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル(メチル)カルバミン酸第3ブチル 206h
206g(750mg、1.1mmol)のプロパン-2-オール(15mL)溶液、テトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)に、LiOH(2.6g,110mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。次いでこれを濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより、NH4HCO3の1:3水/CH3CN 0.3%溶液を用い、溶出させて精製し、茶色の固体206hを得た(500mg、71%)。MS：(M+H)+ 642 。
206h(500mg、0.78mmol)のHCl／酢酸エチル(5mL)溶液を、室温で2時間攪拌した。次いで、これを濃縮し、残渣を、prep-HPLCにより精製し、茶色の固体206(134mg、35%)を得た。MS：(M+H)+ 542 。
1H NMR(500MHz,MeOD) δ 1.79(s,2H)、1.89(s,2H)、2.35(s,3H)、2.54-2.56(t,J=6Hz,2H)、2.63-2.67(m,2H)、2.97-2.99(t,J=6Hz,2H)、3.71(s,3H)、4.00-4.03(m,1H)、4.14-4.23(m,5H)、4.50-4.60(m,2H)、6.06-6.07(d,1H)、6.71(s,1H)、7.23-7.24(d,1H)、7.37-7.43(m,2H)、7.49-7.52(m,2H)、8.01-8.02(d,1H)
≪実施例207≫ 2-(3-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 207
≪実施例207a≫ 3-メチル1-(6-ニトロピリジン-3-イル)アゼチジン-3-オール 207a
5-ブロモ-2-ニトロピリジン(3.28g、16.3mmol)、キサントホス(1.13g、1.96mmol)、Pd2dba3(1.19g、1.30mmol)、3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩(2g、16.3mmol)及びCs2CO3(15.9g、48.9mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(70mL)を、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、この混合物をろ過し、MeOH(100mL)を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207aを得た(2.5g、71%)。MS：[M+H]+ 210 。
≪実施例207b≫ 1-(6-アミノピリジン-3-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール 207b
100mLのパール水素化ボトルを窒素ガスでパージし、207a(2.3g、11mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、1.0g)及びメタノール(100mL)を仕込んだ。このボトルを脱気し、圧力25psiになるまで水素ガスを充填し、パール水素化装置上で、2時間振とうした。次いで、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。触媒を、セライトのパッドに通してろ過することにより除去し、減圧下で濃縮して207b(1.85g、92%)を得た。MS：[M+H]+ 180 。
≪実施例207c≫ 5-ブロモ-3-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 207c
207b(1.84g、10.3mmol)、キサントホス(714mg、1.24mmol)、Pd2dba3(755mg、0.82mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(3.27g、12.3mmol)及びCs2CO3(10g、30.9mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(50mL)を、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、この混合物をろ過し、MeOH(100mL)を用いて洗浄した。このろ液を真空下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207c(2.11g,54%)を得た。MS：[M+H]+ 365 。
≪実施例207d≫ 2-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 207d
207c(364mg、1.0mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート114a(510mg、1.1mmol)、PdCl2(dppf)(110mg、0.15mmol)、K3PO4(100mg)及びNaOAc(50mg)の混合物が入ったMeCN(20mL)及び水(4mL)を、還流下で2時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、207d(267mg、43%)を得た。MS：[M+H]+ 623 。
207d(350mg、0.56mmol)及びLiOH水和物(236mg、5.6mmol)の混合物が入ったiPrOH(20mL)及び水(4mL)を攪拌し、30℃で2時間加熱した。この混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(20mL×2)を用いて残渣を抽出した。一緒にした抽出物を、減圧下で濃縮した。更に残渣を、prep-HPLCにより精製し、207を得た(130mg、40%)。MS：[M+H]+581 。
1H NMR (500MHz,DMSO) δ 8.48(s,1H)、8.25(s,1H)、7.48-7.44(m,2H)、7.34-7.28(m,3H)、7.17(d,J=8.5,1H)、6.89-6.87(m,1H)、6.51(s,1H)、5.47(s,1H)、4.84-4.83(m,1H)、4.33(d,J=4.5,2H)、4.18-4.06(m,3H)、3.90-3.86(m,1H)、3.70(d,J=7.5,2H)、3.58(s,3H)、3.53-3.52(m,2H)、2.64-2.54(m,2H)、2.47-2.45(m,2H)、1.82-1.75(m,2H)、1.73-1.65(m,2H)、1.43(s,3H)
≪実施例208≫ 2-(3-(5-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 208
≪実施例208a≫ 2-(5-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 208a
実施例136eの手法に従い、5-ブロモ-3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン及び4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210dを、収率42%で、208aに変換した。LCMS；(M+H)+ 639 。
実施例136の手法に従い、208aを、収率40%で208に変換した。LCMS：(M+H)+ 597 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.80(d,J=2,1H)、8.45(s,1H)、7.45(d,J=2,1H)、7.31(m,2H)、7.20(dd,J=10,1H)、7.07(d,J=9,1H)、6.53(s,1H)、4.36(s,2H)、4.14(m,3H)、3.90(m,1H)、3.60(s,3H)、2.74(m,2H)、2.68(m,2H)、2.59(m,2H)、2.47(m,3H)、1.79(m,2H)、1.69(m,2H)、1.08(t,J=7.5,3H)
≪実施例209≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 209
≪実施例209a≫ {2-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート 209a
実施例148cの手法に従い、481mgの111a及び420mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン188eを反応させ、黄色の固体209を得た(347mg、50%)。 MS：[M+H]+ 695 。
実施例148の手法に従って、230mgの209aを、白色の固体209に変換した(108mg、50%)。MS：[M+H]+ 653 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.56(d,J=2.5,1H)、8.37(s,1H)、7.86(d,J=3.0,1H)、7.45(d,J=7.5,1H)、7.36-7.30(m,4H)、7.23(d,J=9.0,1H)、4.82(s,1H)、4.55(t,J=6.5,2H)、4.45(t,J=6.0,2H)、4.35(s,2H)、4.02(m,1H)、3.82(m,1H)、3.58(s,3H)、3.42(m,2H)、3.06(t,J=4.5,4H)、2.92-2.80(m,2H)、2.78(s,2H)、2.53(m,1H)、2.38(s,4H)、1.80(s,4H)
≪実施例210≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 210
≪実施例210a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-[5-(4-第三-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン 210a
工程1：4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル
5-ブロモ-2-ニトロピリジン(30g、148mmol)のDMSO(1L)溶液に、K2CO3(40g、296mmol)及びピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(28g、148mmol)を加えた。この混合物を一晩65℃で攪拌した。これを冷却後、水(2L)中に注いだ。この沈降物を回収し、減圧下で乾燥した。更に、これをフラッシュカラムにより、PE:EA(20:1)溶出液、次いでDCMを用いて溶出させて精製し、黄色の固体17gmの4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(収率37%)を得た。MS：[M+H]+ 309 。
工程2：4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル
500mLのビンを窒素ガスでパージし、4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(3.1g、10mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、1g)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトル内を脱気し、水素ガスを充填し、16時間室温下で攪拌した。次いで、水素ガスを除去し、ビン内に窒素ガスを充填した。セライトのパッドに通してろ過することにより触媒を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(2.7g、97%)を得た。MS：[M+H]+ 279 。
工程3：マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、US 7456168の記載に従って調製された4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボン酸第3ブチル(1.3g、4.7mmol)、3,5-ジブロモ1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.24g、4.7mmol)及び炭酸セシウム(3.8g、12mmol)を仕込んだ。得られた溶液に、30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス(272mg、0.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(430mg、0.47mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で3時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)間で分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。有機層を一緒にして食塩水(50mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。この乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムにより、DCM:MeOH(50:1)用いて溶出させて精製し、210a(1.3g,59%)を得た。MS：[M+H]+ 464 。
≪実施例210b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-[5-(ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン 210b
化合物210a(3.6g、7.8mmol)を、4.0MのHCl／ジオキサン溶液(10mL)中に懸濁させた。この反応混合物を、5時間、室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。この所望の生成物を、1.0MのNaOH水溶液により塩基性化し、メチレンクロライドを用いて抽出した。一緒にした有機層を、H2Oを用いて洗浄し、減圧下で濃縮し、収率87%で、2.46gの210bを得た。MS：[M+H]+ 364 。
≪実施例210c≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-[5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-1H-ピリジン-2-オン 210c
210b(2.75g、7.5mmol)、オキセタン-3-オン(1.6g、22.7mmol)、NaBH3CN(4.75g、22.5mmol)及び塩化亜鉛(3g、22.7mmol)の混合物が入ったメタノール(125mL)を、50℃で5時間攪拌した。この混合物を水に加え、メチレンクロライドを用いて、3回抽出した。この有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、メチレンクロライド：メタノール=25:1溶出液を用いて溶出させて精製し、210c(1.92g、61%)を得た。MS：[M+H]+ 420 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.58(d,J=2.5,1H)、8.55(s,1H)、7.94(d,J=3,1H)、7.54(d,J=2.5,1H)、7.39(dd,J=3,1H)、7.25(d,J=4,1H)、4.56(t,J=6.5,2H)、4.46(t,J=6.5,2H)、3.50(s,3H)、3.43(m,1H)、3.01(m,4H)、2.40(m,4H)
≪実施例210d≫ 2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 210d
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、197d(3.8g、8.65mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11g、43.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4g、0.5mmol)、KOAc(2.5g、26mmol)及び1,4-ジオキサン(150mL)を仕込んだ。この系を脱気し、N2ガスを再充填した。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を、100℃で15時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5:1石油エーテル／酢酸エチル溶出液を用いて溶出させて精製し、収率77%(3.2g)で黄色の固体210dを得た。MS：[M+H]+ 483 。
≪実施例210e≫ 5-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 210e
密閉チューブに、210d(337mg、0.7mmol)、210c(294mg、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)、K3PO4・3H2O(372mg、1.4mmol)及びNaOAc(115mg、1.4mmol)の混合物が入った20mLCH3CNを仕込んだ。この系を脱気し、N2ガスを再充填した。この反応混合物を、110℃で2時間加熱した。これを室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、30:1のDCM／MeOH溶出液を用いて溶出させて精製し、収率54%(263mg)で黄色の固体210eを得た。MS：[M+H]+696 。
210e(250mg、0.36mol)のTHF／イソプパノール／水(6mL/6mL/2mL)溶液に、LiOH(87mg、3.6mmol)を室温下で攪拌しながら加えた。この混合物を0.5時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、酢酸エチル(30mL×3)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。これを更にprep-HPLCにより精製し、白色の固体210(134mg,収率57%)を得た。LCMS：[M+H]+ 654 。
1H NMR(500MHz,MEOD) δ 8.53(d,J=2.5,1H)、7.93(d,J=3,1H)、7.42(dd,J=3,1H)、7.34(d,J=2.5,1H)、7.23(s,1H)、7.21(s,1H)、7.03(d,J=4.5,1H)、6.72(s,1H)、4.73(t,J=2,2H)、4.64(t,J=1.5,2H)、4.51(m,2H)、4.21(s,3H)、4.03(m,1H)、3.71(s,3H)、3.57(m,1H)、3.17(t,J=4.5,4H)、2.65(m,2H)、2.55(m,6H)、1.90(m,2H)、1.79(m,2H)
≪実施例211≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 211
≪実施例211a≫ {4-フルオロ-2-{1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート 211a
実施例148hの手法に従い、400mgの(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b、及び、336mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン210cを反応させ、黄色の固体211a(319mg、56%)を得た。LCMS：(M+H)+ 713 。
実施例148の手法に従い、270mgの211aを、白色の固体211に変換した(120mg,48%)。LCMS：[M+H]+671 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.56(s,1H)、8.39(s,1H)、7.87(s,1H)、7.38-7.16(m,5H)、4.8(s,1H)、4.56(t,J=6.52H)、4.46(t,J=6.5,2H)、4.33(s,1H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.58(s,3H)、3.43(t,J=6,2H)、3.06(m,4H)、2.88-2.78(m,4H)、2.38(t,J=5,1H)、1.79(m,4H)
≪実施例212≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 212
≪実施例212a≫ 2-ブロモ-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 212a
104e(3g,14.5mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート197c(14g、43.5mmol)、キサントホス(839mg、1.45mmol)、Pd2(dba)3(1.33g、1.45mmol)及びCs2CO3(9.4g、29mmol)のジオキサン(200mL)溶液を、窒素雰囲気下で、100℃で15時間加熱した。ろ過後、ろ液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムにより、酢酸エチル／石油エーテル(1:1)を用いて溶出させて精製し、黄色の固体212a(5g、収率77%)を得た。LCMS：(M+H)+452 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 7.71(dd,J=2.5,1H)、7.51(dd,J=3,1H)、5.04(m,1H)、4.10(m,1H)、3.68(m,1H)、2.86(m,2H)、2.77(m,2H)、2.55(m,3H)、1.98(s,3H)、1.78(m,4H)
≪実施例212b≫ 2-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 212b
212a(3g、6.65mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(10g、40mmol)のジオキサン(160mL)溶液に、PdCl2(dppf)(543mg、0.66mmol)及びCH3COOK(3.9g、40mmol)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で、100℃で15時間攪拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムにより酢酸エチル／石油エーテル(1:2)を用いて溶出し、黄色の固体212b(2.5g、収率76%)を得た。LCMS：(M+H)+500 。
≪実施例212c≫ [4-フルオロ-2-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート 212c
25mLの密閉チューブに、212b(990mg、2mmol)、CH3CN(25mL)及び水(1mL)中に懸濁させた5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン198e(500mg、1.3mmol)、CH3COONa(220mg、2.6mmol)、K3PO4(700mg、2.6mmol)及びPdCl2(dppf)(110mg、0.13mmol)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間加熱した。これを濃縮し、残渣を、20:1メチレンクロライド／メタノールを用いたシリカゲルカラムにより精製し、茶色の固体212c(500mg、56%)を得た。LCMS：[M+H]+670 。
212c(500mg、0.75mmol)のプロパン-2-オール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)及び水(1.5mL)溶液に、LiOH(964mg、40mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。次いで、20mLのH2Oをこの混合物に加え、酢酸エチル(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、Na2SO4を用いて乾燥し、濃縮し、黄色の固体を得、更にこれを、prep-HPLCにより精製し、白色の固体212(200mg、48%)を得た。LCMS：[M+H]+629 。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.56(d,J=2,1H)、8.37(s,1H)、7.85(d,J=2.5,1H)、7.34(m,3H)、7.19(m,2H)、4.86(s,1H)、4.32(s,2H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.57(s,3H)、3.02(m,4H)、2.96(m,1H)、2.87(m,1H)、2.77(m,2H)、2.54(m,1H)、2.43(m,4H)、2.19(s,3H)、1.79(m,4H)
≪実施例213≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 213
≪実施例213a≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 213a
実施例148bの手法に従い，482mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d及び350mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン172aを反応させ、黄色の固体213aを得た(324mg,52%)。MS：[M+H]+
625 。
実施例148に記載された手順により、出発物質として220mgの213aを用いて、白色の固体として化合物213を得た(82mg、40%)。MS：[M+H]+ 583 。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.64(d,J=2.0,1H)、8.13(d,J=2.5,1H)、7.89(s,1H)、7.58(m,1H)、7.50(d,J=2.5,1H)、7.16(dd,J=9.0,1H)、6.96(dd,J=8.5,1H)、6.86(s,1H)、6.83(d,J=8.5,1H)、4.55(d,J=11.5,1H)、4.40(s,1H)、4.30(s,1H)、4.16(m,2H)、3.91(m,1H)、3.72(m,5H)、3.60(m,1H)、3.14(t,J=7.0,2H)、2.59(m,4H)、2.38(s,3H)、1.90-1.79(m,5H)
≪実施例214≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 214
≪実施例214a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 214a
4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸第3ブチル(121a)(0.53g、1.08mmol)、トリフルオロ酢酸(0.9mL、10.8mmol)及びメチレンクロライド(20mL)を用いたこと以外は、実施例121cと同様の手法を用いて、化合物214aを合成した。合成後、濃縮して，化学量論的な収率で、黄色のオイル214a(390mg)を得た。これを精製することなく、次の工程で使用した。
≪実施例214b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(l-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)-ピラジン-2(1H)-オン 214b
マグネティックスターラーを備えた100mLの密閉チューブを、窒素ガスによりパージし、214a(390mg、1.08mmol)、オキセタン-3-オン(800mg、11mmol)及びメタノール(10mL)を仕込んだ。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(208mg、3.3mmol)及び塩化亜鉛(225mg、1.65mmol)のメタノール(10mL)懸濁液を加え、48℃で12時間加熱して反応させた。この後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)及び10%炭酸カリウム水溶液(10mL)間で分配した。水層を、酢酸エチル(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、60:35:5メチレンクロライド／ジエチルエチル（diethyl ethyl）／メタノール）により精製し、収率60%(270mg)で黄色の固体5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(214b)を得た。MS(ESI+) m/ｚ 421.2(M+H) 。
≪実施例214c≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 214c
実施例121bの手法に従い、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(217mg、0.45mmol)、214b(158mg、0.375mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.5mL、1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、0.019mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.5mL)を、マイクロ波反応装置中で、130℃で15分間加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5 メチレンクロライド／ジエチルエーテル／メタノール)により、収率62%(160mg)で茶色のオイル214cを得た。MS(ESI+) m/z 696.1(M+H) 。
THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプパノール(1mL)の混合物と、214c(160mg、0.23mmol)並びに水酸化リチウム1水和物(80mg、2mmol)を用いたこと以外は、実施例121と同様の手法を用いて、化合物214を合成した。合成後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率34%(52mg)で黄色の固体214を得た。MS(ESI+) m/z 653.6(M+H) 。
≪実施例215≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 215
≪実施例215a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 215a
マグネティックスターラーを備えた44mLの密閉チューブに、298c(160mg、0.48mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(180mg、0.71mmol)、酢酸カリウム(188mg、1.9mmol)及び1,4-ジオキサン(5mL)を仕込んだ。この混合物を30分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(39mg、0.048mmol)を加えた。生じた反応混合物を、105℃で4時間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。このろ液を濃縮し、未精製混合物を1,2-ジメトキシエタン(2mL)に再溶解し、10mLのマイクロ波反応器内に移した。この溶液に、10-[2-(アセトキシメチル)-3-ブロモ-5-フルオロフェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン189a(172mg、0.38mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.024mmol)及び2NのNa2CO3(2mL)を加えた。次いで、この反応生成物を5分間脱気し、マイクロ波キャビティ内に設置した。この反応混合物を125℃で10分間攪拌した後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、3:1）により精製し、収率20%(49mg)で215aを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの一口丸底フラスコに、215a(49mg、0.077mmol)、LiOH・H2O(16mg、0.38mmol)、THF(2mL)、イソプロパノール(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温で3時間攪拌した後、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)間で分配し、有機相を、ジクロロメタン(3×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機相を、水(2×5mL)及び食塩水(5mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4により)、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン(3mL)に再溶解した。この溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、生じた沈殿物をろ過し、収率74%(34mg)で215を得た。MS(ESI+) m/z 597.5(M+H) 。
≪実施例216≫ 2-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)ベンジルリン酸二ナトリウム 216
≪実施例216a≫ ビス(2-シアノエチル)2-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ-[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)ベンジルホスフェート(216a)
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、105(850mg、1.61mmol)、1H-テトラゾール(451mg、6.44mmol)及びメチレンクロライド(20mL)を仕込んだ。ビス(2-シアノエチル)-N.N-ジイソプロピルホスホルアミダイト(1.31g、4.83mmol)のメチレンクロライド(5mL)溶液を室温下で加え、この反応混合物を、窒素雰囲気下で3時間攪拌した。この後、この反応混合物を0℃まで冷却し、第3ブチルヒドロペルオキシドの5.5Mデカン溶液(2.00mL、11.0mmol)を滴下して加え、反応混合物を、窒素雰囲気下の、0℃で3時間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で、体積5mLまで濃縮し、生じた懸濁液をシリカゲルカラムに取り込み、90:10メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させ、収率39%(450mg)で白色の半固体216aを得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.77(d,J=0.5Hz,1H)、8.73(d,J=2.0Hz,1H)、8.36(d,J=5.5Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.55(t,J=7.5Hz,1H)、7.38-7.35(m,2H)、7.09(d,J=2.0Hz,1H)、6.76(dd,J=6.0,1.5Hz,1H)、5.21-5.14(m,2H)、4.15-4.04(m,5H)、3.86-3.83(m,1H)、3.72(s,3H)、3.21-3.18(m,1H)、2.90-2.82(m,1H)、2.79(d,J=3.5Hz,2H)、2.63-2.48(m,6H)、1.28(s,3H)、1.27(s,3H)；MS(ESI+) m/z 714.2(M+H)
≪実施例216b≫ 2-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-6-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)ベンジルリン酸二アンモニウム 216b
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた250mLの一口丸底フラスコに、216a(450mg、0.631mmol)及びアセトニトリル(8mL)を仕込み、この混合物を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(4mL)、続いてビストリメチル-シリルトリフルオロアセトアミド(4mL)を加え、この混合物を、室温で40時間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、40:20:40 クロロホルム／メタノール／アンモニア)により精製し、収率52%(210mg)で非晶質の黄色の固体216bを得た。融点260-262℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6 δ 9.12(s,1H)、8.66(s,1H)、8.62(d,J=2.0Hz,1H)、8.27(d,J=4.0Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.43(t,J=7.5Hz,1H)、7.32-7.27(m,3H)、7.15(br s,2H)、4.69(d,J=9.0Hz,1H)、4.46(d,J=7.0Hz,1H)、3.87-3.83(m,3H)、3.57(s,3H)、3.36-3.17(br s,8H)、2.77-2.63(m,3H)、1.23(s,3H)、1.21(s,3H)；MS(ESI+) m/z 608.2(M+H C29H30N5O6PS)
マグネティックスターラーを備えた200mLの一口丸底フラスコに、216b(210mg、0.327mmol)、メタノール(10mL)及び水(5mL)を仕込んだ。水酸化ナトリウムの0.1M水溶液(6.50mL、0.65mmol)を室温下で加え、この混合物を30分間攪拌した。この後、この混合物を減圧下で濃縮し、45℃の真空下で14時間乾燥し、収率92%(197mg)で非晶質の黄色の固体216を得た。融点256-258℃ dec；1H NMR(500MHz,DMSO-d6/D20(15:1)) δ 8.65(s,1H)、8.63(d,J=1.5Hz,1H)、8.28(d,J=6.0Hz,1H)、8.09(d,J=1.5Hz,1H)、7.47(t,J=7.5Hz,1H)、7.38(d,J=7.5Hz,1H)、7.24(d,J=7.5Hz,1H)、7.16(d,J=6.0Hz,1H)、4.72(d,J=9.5Hz,1H)、4.45(d,J=8.0Hz,1H)、4.23-4.21(m,1H)、3.83-3.78(m,1H)、3.71(s,3H)、3.48-3.41(m,1H)、2.78-2.73(m,3H)、2.59-2.49(m,2H)、1.23(s,3H)、1.22(s,3H)；MS(ESI+) m/z 608.2(M+H C29H30N5O6PS)
≪実施例217≫ 5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-3-(5-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 217
≪実施例217a≫ 1-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン 217a
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた250mLの三口丸底フラスコに、2-ニトロ-5-ブロモピリジン(5.00g、24.6mmol)、ピペラジン(5.66g、65.7mmol)及びアセトニトリル(70mL)を仕込んだ。この反応混合物を、還流下で20時間加熱した。この後、この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル(1:1、30mL)を用いて滴定し、収率41%(2.10g)で黄色の固体217aを得た。融点113-115℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.23(d,1H,J=3.5Hz)、8.13(d,1H,J=9.0Hz)、7.44(dd,1H,J=9.0,3.5Hz)、3.41(t,4H,J=5.0Hz)、2.82(t,4H,J=5.0Hz)、1.90(s,1H)；MS(ESI+) m/z 209.1(M+H)
≪実施例217b≫ 1-(2-フルオロエチル)-4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン 217b
マグネティックスターラー、還流冷却器及び窒素注入口を備えた250mL一口丸底フラスコに、217a(598mg、2.87mmol)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(1.09g、8.61mmol)、炭酸カリウム(1.19g、8.61mmol)、THF(10mL)及びDMF(10mL)を仕込んだ。この反応混合物を窒素雰囲気下で、85℃で14時間加熱した。この後、混合物を、90:10メチレンクロライド・メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、95:5メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率63%(460mg)で黄色の半固体217bを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.16(d,J=9.0Hz,1H)、8.14(d,J=3.0Hz,1H)、7.21(dd,J=9.0,2.0Hz,1H)、4.67(t,J=5.0Hz,1H)、4.57(t,J=5.0Hz,1H)、3.49(t,J=5.0Hz,4H)、2.81(t,J=5.0Hz,1H)、2.75(t,J=5.0Hz,1H)、2.73(t,J=5.5Hz,4H)；MS(ESI+) m/z 255.1(M+H)
≪実施例217c≫ 5-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン 217c
250mLのパール反応ボトルを、窒素ガスを用いてパージし、10%パラジウム炭素(50%wet、乾燥重量75mg)及び217b(455mg、1.79mmol)のエタノール溶液(20mL)を仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気し、圧力が50psiになるまで水素ガスを充填し、3時間震とうした。この後、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。セライト521(3.50g)を加え、この混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、エタノール(2×50mL)を用いて洗浄し、一緒にしたろ液を濃縮し、減圧下で乾燥し、定量的に(425mg)黄色の半固体217cを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.75(d,J=3.0Hz,1H)、7.20(dd,J=9.0,3.0Hz,1H)、6.51(d,J=8.5Hz,1H)、4.66(t,J=5.0Hz,1H)、4.56(t,J=5.0Hz,1H)、4.35-4.15(br s,2H)、3.08(t,J=5.0Hz,4H)、2.79(t,J=5.0Hz,1H)、2.74(t,J=4.5Hz,1H)、2.71(t,J=5.0Hz,4H)；MS(ESI+) m/ｚ 225.1(M+H)
≪実施例217d≫ 5-ブロモ-3-(5-(4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 217d
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、217c(402mg、1.79mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチル-ピリジン-2(1H)-オン(478mg、1.79mmol)、炭酸セシウム(1.75g、5.37mmol)及び1,4-ジオキサン(15mL)を仕込んだ。得られた懸濁液中に、30分間窒素をバブリングさせた後、キサントホス(93mg、0.161mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(82mg、0.090mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100℃で3時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド/メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、95:5メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率62%(459mg)で非晶質の黄色の固体217dを得た。融点141-143℃；1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H)、7.99(d,J=3.0Hz,1H)、7.74(s,1H)、7.24(d,J=3.0Hz,1H)、6.93(d,J=2.0Hz,1H)、6.76(d,J=9.0Hz,1H)、4.67(t,J=5.0Hz,1H)、4.57(t,J=5.0Hz,1H)、3.59(s,3H)、3.16(t,J=5.0Hz,4H)、2.80(t,J=5.0Hz,1H)、2.75(t,J=5.0Hz,1H)、2.73(t,J=5.5Hz,4H)；MS(ESI+) m/z 410.1(M+H)
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、217d(177mg、0.431mmol)、182c(315mg、0.539mmol)、炭酸ナトリウム(100mg、0.862mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、0.086mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を90℃で1時間加熱した。この後、反応混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF混合液に溶解した。1.0Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1.10mL、1.10mmol)を加え、この混合物を、室温下で3時間攪拌した。この後、混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(75mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、95:5メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率25%(73mg)で非晶質の黄色の固体217を得た。融点158-160℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.55(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.86(d,J=3.0Hz,1H)、7.37-7.31(m,3H)、7.22(d,J=9.0Hz,1H)、7.17(dd,J=9.5,3.0Hz,1H)、4.85(t,J=4.0Hz,1H)、4.61(t,J=5.0Hz,1H)、4.51(t,J=5.0Hz,1H)、4.35-4.30(m,2H)、4.08-4.02(m,1H)、3.87-3.82(m,1H)、3.58(s,3H)、3.05-2.99(m,5H)、2.91-2.87(m,1H)、2.75(s,2H)、2.68(t,J=5.0Hz,1H)、2.62(t,J=4.5Hz,1H)、2.57-2.53(m,4H)、2.52(d,J=4.5Hz,2H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 675.3M+H)
≪実施例218≫ 5-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 218
≪実施例218a≫ (2-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート 218a
25mLの密閉チューブに、(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-メチルアセテート(212b)(893mg、1.8mmol)、5-ブロモ-3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(500mg、1.4mmol)、CH3COONa(226mg、2.75mmol)、K3PO4(733mg、2.75mmol)、PdCl2(dppf)(112mg、0.14mmol)を懸濁させたCH3CN(25mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間攪拌した。反応後、この溶液を、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、20:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、茶色の固体218aを得た(400mg、44%)。MS:(M+H)+656 。
218a(350mg、0.53mmol)の、プロパン-2-オール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)の溶液に、LiOH(1.28g、53mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。反応後、この混合物を濃縮し、残渣を、prep-HPLCにより精製し、黄色の固体218を得た(124mg、38%)。MS：(M+H)+614 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 1.06-1.09(t,J=7.5Hz,3H)、1.80(s,4H)、2.55-2.58(m,2H)、2.67-2.68(d,2H)、2.74-2.79(d,4H)、2.85-2.98(m,2H)、3.43(s,2H)、3.60(s,3H)、3.87-3.89(m,1H)、4.05-4.07(m,1H)、4.37-4.38(d,2H)、4.87-4.89(t,J=4.5Hz,1H)、7.07-7.09(d,1H)、7.19-7.21(m,1H)、7.29-7.34(m,2H)、7.45-7.46(d,1H)、8.46(s,1H)、8.79-8.80(d,1H)
≪実施例219≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 219
≪実施例219a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 219a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩205a(800mg、2.16mmol)、オキセタン-3-オン(778mg、10.8mmol)、NaBH3CN(681mg、10.8mmol)及び塩化亜鉛(1.47g、10.8mmol)の混合物が入ったメタノール(30mL)を、50℃で4時間攪拌した。この混合物をH2O(30mL)に加え、DCM(50mL×3)を用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、10:1酢酸エチル／メタノールを用いて溶出させて精製し、黄色の固体219aを得た(750mg、89%)。MS：[M+H]+391 。
≪実施例219b≫ [4-フルオロ-2-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート 219b
25mLの密閉チューブに、(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b(512mg、1.0mmol)、219a(400mg、1.0mmol)、CH3COONa(168mg、2.0mmol)、K3PO4(546mg、2.0mmol)及びPdCl2(dppf)(84mg、0.1mmol)を懸濁させたCH3CN(25mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間攪拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、10:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、茶色の固体219bを得た(450mg、64%)。MS：(M+H)+684 。
219b(400mg、0.58mmol)の、プロパン-2-オール(12mL)、テトラヒドロフラン(12mL)と水(2mL)の溶液に、LiOH(1.4g、8mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。反応後、混合物を濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、黄色の固体219を得た(213mg、57%)。MS：(M+H)+642 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 1.80(s,4H)、2.55-2.58(m,3H)、2.77-2.79(d,4H)、2.85-2.89(m,1H)、2.96-2.98(m,1H)、3.36(s,2H)、3.60-3.61(d,4H)、3.87-3.89(m,1H)、4.05-4.07(m,1H)、4.37-4.38(d,2H)、4.50-4.52(t,J=5Hz,2H)、4.59-4.62(t,J=6.5Hz,2H)、4.87-4.90(t,J=4Hz,2H)、7.08-7.10(d,1H)、7.19-7.21(m,1H)、7.29-7.34(m,2H)、7.45-7.46(d,1H)、8.46(s,1H)、8.79-8.80(d,1H)
≪実施例220≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 220
≪実施例220a≫ 5-ブロモ-3-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 220a
5-ブロモ-1-メチル3-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン188d(1.2g、3.3mmol)及びアセトン(1.0g、16.5mmol)の混合物が入った、メタノール／酢酸(30mL/3mL)を、5分間、室温下で攪拌し、続いて、NaBH(OAc)3(3.5g、16.5mmol)を添加した。この混合物を50℃で2時間攪拌した。これを室温まで冷却し、H2O(50mL)を加えた。この混合物を、DCM(50mL)を用いて抽出し、これを3回繰り返した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、25:1DCM／メタノールを用いて溶出させて精製し、220aを得た(2.97g、81%)。MS：[M+H]+406 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.58(d,J=3.0,1H)、8.53(s,1H)、7.92(d,J=3.0,1H)、7.44(d,J=2.5,1H)、7.37(d,J=2.5,1H)、7.25(d,J=8,1H)、3.51(s,3H)、3.06(t,J=4.5,4H)、2.69(s,1H)、2.57-2.50(m,4H)、1.00(d,J=7,6H)
≪実施例220b≫ {4-フルオロ-2-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート 220b
400mgの(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b、及び、340mgの5-ブロモ-3-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン220aを出発物質として、実施例148bに記載された手法に従い、黄色の固体として化合物220bを得た(446mg、82%)。MS：[M+H]+699 。
200mgの220bを出発物質として、実施例148bに記載された手法に従い、白色の固体として化合物220を得た(70mg、37%)。MS：[M+H]+657 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.56(d,J=2.5,1H)、8.37(s,1H)、7.85(d,J=2.5,1H)、7.34(m,3H)、7.23(m,2H)、4.68(s,1H)、4.32(s,2H)、4.06(s,1H)、3.85(s,1H)、3.58(s,3H)、3.02(s,4H)、2.78(m,4H)、2.55(m,7H)、1.80(d,J=3.5,4H)、1.00(d,J=7,6H)
≪実施例221≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 221
≪実施例221a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 221a
6-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル120a(3.6g、8.3mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、塩化水素の飽和ジオキサン(20mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を、20分間攪拌し、減圧下で濃縮して221aを得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LC/MS：m/z 336(M+H)+ 。
≪実施例221b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 221b
221a(2.75g、7.5mmol)、ホルムアルデヒド(37%H2O溶液、30mL、375mmol)、NaBH(OAc)3(4.75g、22.5mmol)及びAcOH(25ml、150mmol)の混合物が入ったメタノール(125ml)を4時間、室温下で攪拌した。この混合物を、飽和NaOH溶液を用いて塩基状態にし、酢酸エチルを用いて抽出した。Na2SO4を用いて有機層を完全に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、4:1酢酸エチル／メタノールを用いて溶出させて精製し、221bを得た(0.9g、34.4%)。LC/MS：m/z 350(M+H)+
≪実施例221c≫ (4-フルオロ-2-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート 221c
マグネティックスターラーを備えた15mLのマイクロ波反応容器に、5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(0.42g、1.2mmol)、212b(0.6g、1.2mmol)、リン酸カリウム(0.64g、2.4mmol)、酢酸ナトリウム(0.2g、2.4mmol)、アセトニトリル(10mL)、水(1mL)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン(0.1g、0.12mmol)を仕込んだ。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で2時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、40:1DMC／メタノールを用いて溶出させて精製し、221cを得た(0.667g、86.6%)。LC/MS： m/z 642(M+H)+ 。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、221c(0.647g、1.0mmol)、LiOH(2.1g、50mmol)、THF(10mL)、イソプパノール(10mL)及び水(5mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLCにより精製し、221を得た。LC/MS：m/z 600(M+H)+ 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 9.13(s,1H)、7.80(s,1H)、7.62(d,J=8.5,1H)、7.51(s,1H)、7.39(d,J=10,1H)、7.30(d,J=6.5,,1H)、6.97(d,J=8.5,1H)、4.86(m,1H)、44.51(m,3H)、4.41(m,1H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.55(m,6H)、2.77(m,3H)、2.55(m,3H)、2.31(m,3H)、1.80(m,4H)
≪実施例222≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 222
≪実施例222a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ)ピラジン-2(1H)-オン 222a
5-ブロモ-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン221a(2.75g、7.5mmol)、オキセタン-3-オン(2.5g、37.5mmol)、NaBH3CN(4.75g、22.5mmol)及び塩化亜鉛(5g、37.5mmol)の混合物が入ったメタノール(125ml)を、4時間、室温下で攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、20:1 DCM／メタノールを用いて溶出させて精製し、222aを得た(0.76g、25.9%)。LC/MS：m/z 392(M+H)+ 。
≪実施例222b≫ [4-フルオロ-2-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート 222b
マグネティックスターラーを備えた250mLの丸底フラスコに、222a(0.31g、0.8mmol)、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-メチルアセテート212b(0.4g、0.8mmol)、リン酸カリウム(0.43g、1.6mmol)、酢酸ナトリウム(0.13g、1.6mmol)、アセトニトリル(30mL)、水(2mL)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン(0.07g、0.08mmol)を仕込んだ。この反応混合物を、一晩、アルゴン雰囲気下で還流した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、40:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、222bを得た(0.491g、89.3%)。LC/MS：m/z 684(M+H)+ 。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、222b(0.471g、0.69mmol)、LiOH(1.45g、34.5mmol)、THF(10mL)、イソプパノール(10mL)及び水(5mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLCにより精製し、白色の固体222を得た(20mg、11%)。LC/MS：m/z 642(M+H)+ 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 9.14(s,1H)、7.82(s,1H)、7.63(d,J=8.5,1H)、7.51(s,1H)、7.39(d,J=10,1H)、7.30(d,J=6.5,,1H)、6.97(d,J=8.5,1H)、4.86(m,1H)、4.84(m,2H)、4.51(m,3H)、4.41(m,1H)、4.05(m,1H)、3.87(m,1H)、3.55(m,5H)、2.88(m,1H)、2.77(m,1H)、2.53(m,4H)、1.80(m,4H)、1.23(m,2H)
≪実施例223≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 223
≪実施例223a≫ (4-フルオロ-2-{1-メチル-5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート 223a
5-ブロモ-1-メチル-3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン205b、及び、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212bを出発物質として、実施例136eに記載された手法に従い、収率50%で化合物223aを得た。
223aを出発物質として、実施例136fに記載された手法に従い、化合物223を収率33%で得た。LCMS：(M+H)+600 。
1H NMR(500MHz,MEOD) δ 8.87(d,J=2,1H)、7.40(d,J=2.5,1H)、7.35(d,J=8,1H)、7.23(s,1H)、7.21(s,1H)、6.88(d,J=8,1H)、4.56(m,2H)、4.16(m,1H)、4.01(m,1H)、3.72(s,3H)、3.57(s,2H)、3.05(m,1H)、2.95(m,3H)、2.84(m,4H)、2.59(m,2H)、2.49(s,3H)、1.90(m,4H)
≪実施例224≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 224
≪実施例224a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 224a
実施例186fの手法に従い、186e(365mg、0.64mmol)及び189(230mg、0.51mmol)を反応させて224aを得た(80mg、収率20%)。
実施例186の手法に従い、224a(80mg、0.12mmol)、1NのLiOH(0.61mL)、THF(2mL)及びイソプパノール(2mL)を反応させ、EtOAcを用いて沈殿させ、224を得た(57mg、収率76%)。MS(ESI+) m/z 613.6(M+H) 。
≪実施例225≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン 225
実施例118に記載された基本手順と同様の手順を使用して、112a(200mg、0.706mmol)及び118f(330mg、0.710mmol)を反応させることにより、緑黄色の固体225を収率17%(60mg)で得た。融点199-200℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 11.69(s,1H)、7.99(s,1H)、7.93(s,1H)、7.41(t,1H,J=8.0Hz)、7.25(d,3H,J=8.5Hz)、6.00(s,1H)、5.86(s,1H)、4.69(br s,1H)、4.31(m,2H)、3.97(m,1H)、3.91(m,1H)、3.79(m,2H)、3.56(s,3H)、3.01(m,1H)、2.90(m,1H)、2.70(m,2H)、2.15(s,3H)、1.90(m,2H)、1.74(m,2H)；MS(ESI+) m/z 499.2(M+H)
≪実施例226≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン 226
≪実施例226a≫ 7-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル 226a
マグネティックスターラー、窒素注入口及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(536mg、2.01mmol)、7-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル(500mg、2.01mmol)、炭酸セシウム(1.44g、4.40mmol)及び1,4-ジオキサン(30mL)を仕込んだ。得られた混合物に、窒素ガスを通して20分間バブリングさせた後、キサントホス(98.4mg、0.170mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(91.6mg、0.100mmol)を加え、反応混合物を、100℃で6時間加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率96%(840mg)で黄色の固体226aを得た。融点126-128℃；1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.60(d,1H,J=2.5Hz)、8.10(s,1H)、7.79(s,1H)、6.95(d,1H,J=2.5Hz)、6.55(s,1H)、4.53(s,2H)、3.64(t,2H,J=5.0Hz)、3.59(s,3H)、2.77(t,2H,J=5.0Hz)、1.49(s,9H)；MS(ESI+) m/z 435.0(M+H)
≪実施例226b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 226b
マグネティックスターラーを備えた50mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスを用いてパージし、226a(840mg、1.94mmol)及びメチレンクロライド(12mL)を仕込んだ。トリフルオロ酢酸(6mL)を加えた。室温で2時間攪拌して反応させた。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣226bを直接、次の工程で使用した。
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、上記で調製された未精製の226bの量の1/2(推定0.898mmol)、118f(416mg、0.898mmol)、炭酸ナトリウム(381mg、3.59mmol)、水(4mL)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、20分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(104mg、0.090mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で4時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノール及びメチレンクロライドの1:10混合液(30mL)を用いて洗浄した。このろ液を、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた、他の50mL一口丸底に、上記により得られた残渣、THF(10mL)、エタノール(10mL)、水(10mL)及び水酸化リチウム(86.0mg、3.59mmol)を仕込んだ。この混合物を、50℃の温度下で2時間攪拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率7.7%(38mg)で灰白色の固体226を得た。融点197-199℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.53(d,1H,J=2.0Hz)、8.23(s,1H)、7.90(s,1H)、7.43(t,1H,J=7.5Hz)、7.35(d,1H,J=2.0Hz)、7.28(s,1H)、7.27(s,1H)、6.93(s,1H)、6.00(s,1H)、4.72(t,1H,J=5.0Hz)、4.32(d,2H,J=5.0Hz)、3.96(m,1H)、3.90(m,1H)、3.82(m,2H)、3.75(s,2H)、3.58(s,3H)、3.00(m,1H)、2.94(m,1H)、2.90(t,2H,J=5.0Hz)、2.70(m,2H)、2.56(m,2H)、1.92(m,2H)、1.76(m,2H)；MS(ESI+) m/ｚ 551.2(M+H)
≪実施例227≫ 2-(3-(5-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン 227
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、155n(312mg、0.931mmol)、118f(472mg、1.12mmol)、炭酸ナトリウム(296mg、2.79mmol)、DMF(2mL)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素をバブリングさせた後、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(215mg、0.186mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を、100℃で14時間加熱した。この後、混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、THF(5mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)の混合液に溶解した。水酸化リチウム1水和物(195mg、4.66mmol)を加え、この混合物を室温下で3時間攪拌した。この後、この混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×75mL)用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、90:10メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率7%(36mg)で非晶質の灰白色の固体227を得た。融点227-229℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.66(d,J=1.5Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.11(s,1H)、7.68(d,J=7.0Hz,1H)、7.44(t,J=8.0Hz,1H)、7.39(s,1H)、7.29(m,3H)、6.01(s,1H)、4.72(t,J=4.5Hz,1H)、4.33(s,2H)、3.99-3.88(m,3H)、3.84-3.75(m,2H)、3.59(m,3H)、3.51(m,5H)、3.02-2.91(m,2H)、2.72(t,J=5.5Hz,2H)、1.92(t,J=5.0Hz,2H)、1.77-1.73(m,2H)；MS(ESI+) m/z 551.2(M+H)
≪実施例228≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン 228
226の調製と同様の基本手順を使用して、153a(400mg、1.19mmol)を118f(718mg、1.55mmol)と反応させ、次いで加水分解することにより、収率12%(88mg)で白色の固体228を得た。融点218-220℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.03(s,1H)、7.73(s,1H)、7.63(dd,1H,J=7.5,2.0Hz)、7.52(dd,1H,J=7.5,2.0Hz)、7.43(t,2H,J=8.0Hz)、7.25(dd,1H,J=7.5,1.0Hz)、6.90(d,1H,J=8.0Hz)、6.00(s,1H)、4.71(dd,1H,J=7.0,3.5Hz)、4.46(m,2H)、3.94(m,2H)、3.82(m,2H)、3.77(s,2H)、3.54(s,3H)、3.00(m,1H)、2.93(m,1H)、2.90、(t,2H,J=5.0Hz)、2.70(t,2H,J=6.0Hz)、2.62(t,2H,J=6.0Hz)、2.45(m,1H)、1.92(m,2H)、1.76(m,2H)；MS(ESI+) m/z 551.2(M+H) 。
≪実施例229≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン 229
≪実施例229a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 229a
226bの調製と同様の基本手順を使用して、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.51g、5.65mmol)を5-(1-メチルピロリジン-2-イル)-2-アミノピリジン(1.00g、5.65mmol)と反応させることにより、収率81%(1.65g)で黄色の固体229aを得た。融点143-145℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8.73(s,1H)、8.68(d,1H,J=2.4Hz)、8.15(d,1H,J=2.1Hz)、7.55(dd,1H,J=8.9,2.1Hz)、7.52(s,1H)、7.30(d,1H,J=8.9Hz)、3.52(s,3H)、3.13(t,1H,J=7.5Hz)、2.99(t,1H,J=7.5Hz)、2.19(m,1H)、2.10(m,1H)、2.05(s,3H)、1.79(m,2H)、1.71(m,1H)；MS(ESI+) m/z 363.3(M+H) 。
226の調製と同様の基本手順を使用して、229a(500mg、1.38mmol)を118f(705mg、1.52mmol)と反応させ、次いで加水分解することにより、収率27%(215mg)で白色の固体229を得た。融点146-148℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.67(dd,1H,J=2.0Hz)、8.52(s,1H)、8.05(s,1H)、7.53(dd,1H,J=8.5,2.5Hz)、7.44(t,1H,J=8.0Hz)、7.39(d,1H,J=2.5Hz)、7.29-7.24(m,3H)、6.00(s,1H)、4.72(t,1H,J=5.0Hz)、4.32(d,2H,J=5.0Hz)、3.99(m,1H)、3.90(m,1H)、3.81(m,2H)、3.58(s,3H)、3.11(t,1H,J=8.0Hz)、3.00(m,1H)、2.93(m,2H)、2.71(t,2H,J=6.0Hz)、2.17(q,1H,J=9.0Hz)、2.06(m,1H)、2.03(s,3H)、1.92(t,2H,J=6.0Hz)、1.83-1.72(m,4H)、1.59(m,1H)；MS(ESI+) m/z 579.2(M+H) 。
≪実施例230≫ 10-[3-(5-{[5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 230
≪実施例230a≫ 2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4-フルオロ-6-(9-オキソ-4,4-ジメチル-l,10ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル)ベンジルアセテート 230a
実施例211dに従って、2-ブロモ-4-フルオロ-6-(9-オキソ-4,4-ジメチル-l,10ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル)ベンジルアセテート189a(450mg、1.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(635mg、2.5mmol)、酢酸カリウム(393mg、4.0mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)CH2Cl2錯体(PdCl2dppf：CH2Cl2(1:1)、66mg、0.08mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を、100℃で5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキを、酢酸エチル(2×25mL)を用いて洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮して乾燥し、黒色のオイルとして化合物230a(定量的収率)を得て、これを直接、次の工程に使用した。MS(ESI+) m/z 497.3(M+H) 。
≪実施例230b≫ 10-[3-(5-{[5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 230b
化合物230a(223mg、0.45mmol)、3-(5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(200c)(160mg、0.45mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.5mL、1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg、0.022mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(4.5mL)を用いたこと以外は、実施例121bと同様の手法により、実施例230bの合成をした。この反応混合物をマイクロ波反応器中で、130℃で15分間加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、9:1メチレンクロライド／メタノール)により、収率43%(120mg)で茶色のオイルとして化合物230bを得た。MS(ESI+) m/z 643.1(M+H) 。
THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプパノール(1mL)の混合液を用いたこと以外は121の手法に従って、化合物230b(120mg、0.2mmol)及び水酸化リチウム1水和物(50mg、1.2mmol)を反応させた。反応後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率30%(36mg)で、薄緑色の固体として化合物230を得た。MS(ESI+) m/z 600.6(M+H) 。
≪実施例231≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 231
≪実施例231a≫ 5-ニトロイソインドリン 231a
イソインドリン(2g、16.8mmol)の98%H2SO4(10mL)懸濁液に、0℃下で、濃硝酸(2mL)及び98%硫酸(2mL)の混合物を滴下して加えた。この混合物を、0℃で45分間攪拌した。次に、その結果生じた黄色の溶液を、氷水の中に注いだ。沈降した白色の固体を回収し、ろ過した。この固体を水(20mL×2)で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色の固体231a(700mg、51%)を得た。MS：[M+H]+165 。
≪実施例231b≫ 5-ニトロイソインドリン2-カルボン酸第3ブチル 231b
5-ニトロイソインドリン(600mg、3.66mmol)及び(Boc)2O(1.6g、7.31mmol)の混合物が入ったTHF(30mL)を、室温下で2時間攪拌した。次に、生じた赤色の溶液を、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5:1石油エーテル／酢酸エチルを用い、溶出させて精製し、黄色の固体231bを得た(750mg、80%)。MS：[M+H]+209 。
≪実施例231c≫ 5-アミノイソインドリン-2-カルボン酸第3ブチル 231c
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、5-ニトロイソインドリン2-カルボン酸第3ブチル(650mg、2.5mmol)及びC2H5OH(50mL)を仕込んだ。Pd/C(160mg)を用いて、室温下で15時間かけて、この溶液に水素添加した。次に、これをろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、黄色のオイル231cを得て(585mg、99%)、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。MS：[M+H]+179 。
≪実施例231d≫ 5-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)イソインドリン-2-カルボン酸第3ブチル 231d
600mgの5-アミノイソインドリン-2-カルボン酸第3ブチル(231c)及び685mgの3,5-ジブロモ1-メチルピラジン-2(1H)-オンを出発物質として、実施例129aに記載された手法に従い、黄色の固体231dを得た(732mg、68%)。MS：[M+H]+421 。
≪実施例231e≫ 5-ブロモ-3-(イソインドリン-5-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 231e
460mgの5-(6-ブロモ-4-メチル3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)イソインドリン-2-カルボン酸第3ブチル231eを出発物質として、実施例129に記載された手法に従い、黄色の固体231eを得た(352mg、99%)。MS：[M+H]+321 。
≪実施例231f≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 231f
36mgの5-ブロモ-3-(イソインドリン-5-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オンを出発物質として、実施例220aに記載された手法に従い、黄色の固体として化合物231fを得た(237mg、75%)。MS：[M+H]+337 。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.31(s,1H)、7.67(s,1H)、7.52(t,J=7.0,1H)、7.18(d,J=8.0,1H)、6.74(s,1H)、3.94(s,2H)、3.89(s,2H)、3.52(s,3H)、2.60(s,3H)
≪実施例231g≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 231g
400mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d及び278mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン231fを出発物質として、化合物148hの記載された通りの手法により、黄色の固体として化合物231gを得た(258mg、51%)。MS：[M+H]+611 。
実施例148の手法に従い、231gを白色の固体231に変換した(116mg、50%)。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 9.23(s,1H)、7.90(s,1H)、7.73(d,J=8,1H)、7.51(s,1H)、7.37(dd,J=10.0,1H)、7.31(dd,J=10.0,1H)、7.13(d,J=8.0,1H)、6.53(s,1H)、4.88(s,1H)、4.50(d,J=8.0,1H)、4.50(d,J=11.5,1H)、4.40(m,1H)、4.13(m,3H)、3.89(m,1H)、3.78(m,4H)、3.52(s,3H)、2.59(m,2H)、2.48(m,5H)、1.79(s,2H)、1.70(s,2H)
≪実施例232≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 232
≪実施例232a≫ (4-フルオロ-2-{4-メチル-6-[(2-メチル2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート 232a
499mgの(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b及び335mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オンを出発物質として、148hに記載された手法に従い、黄色の固体の化合物232aを得た(320mg、51%)。MS：[M+H]+628 。
148に記載された手法に従い、300mgの232aを出発物質として、白色の固体として化合物232を得た(117mg、42%)。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 9.23(s,1H)、7.90(s,1H)、7.72(s,1H)、7.51(d,J=8.0,1H)、7.36(s,1H)、7.31(s,1H)、7.13(s,1H)、4.85(s,1H)、4.50(s,1H)、4.40(m,1H)、4.05(s,1H)、3.87(s,1H)、3.78(d,J=6.5,4H)、3.56(s,3H)、3.33(s,3H)、2.97(s,1H)、2.87(s,1H)、2.79(s,2H)、2.50(m,3H)、1.80(s,4H)
≪実施例233≫ 5-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 233
≪実施例233a≫ [2-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート 233a
5-ブロモ-3-(5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(250a)及び(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212bを出発物質として、136eに記載された手法に従い、収率67%で化合物233aを得た。LCMS：(M+H)+597 。
233aを出発物質として、136に記載された手法に従い、収率58%で化合物233を得た。LCMS：(M+H)+614 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.66(d,J=2,1H)、8.56(s,1H)、8.11(d,J=2,1H)、7.65(dd,J=9,1H)、7.41(d,J=2,1H)、7.33(dd,J=9.5,1H)、7.28(d,J=8,1H)、7.18(dd,J=9,1H)、4.86(t,J=4,1H)、4.32(d,J=4.5,2H)、4.05(m,1H)、3.86(m,1H)、3.59(s,3H)、3.49(m,3H)、2.97(m,3H)、2.86(m,1H)、2.78(m,2H)、2.56(m,1H)、2.40(m,2H)、1.79(m,4H)、0.87(t,J=7,3H)
≪実施例234≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 234
≪実施例234a≫ {4-フルオロ-2-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,-6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル}メチルアセテート 234a
25mLの密閉チューブに、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(210d)(500mg、1.0mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(146a)(350mg、1.0mmol)、CH3COONa(170mg、2.0mmol)、K3PO4(552mg、2.0mmol)及びPdCl2(dppf)(85mg、0.1mmol)を懸濁させたCH3CN(25mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間加熱した。次にこれを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、20:1メチレンクロライド／メタノールを用い、溶出させて精製し、茶色の固体234aを得た(400mg、63%)。MS：(M+H)+614 。
234a(400mg、0.65mmol)の、プロパン-2-オール(10mL)／テトラヒドロフラン(10mL)／水(2mL)溶液にLiOH(1.57g、65mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。これを濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、黄色の固体234を得た(119mg、32%)。MS：(M+H)+572 。
1H NMR(500MHz,MEOD) δ 1.78-1.80(t,2H)、1.89-1.90(d,2H)、2.49(s,3H)、2.54-2.56(t,J=6Hz,2H)、2.64-2.66(m,2H)、2.94-2.96(t,2H)、3.64(s,2H)、3.67(s,3H)、4.04-4.06(m,3H)、4.20(s,3H)、4.46-4.51(m,2H)、5.89(s,1H)、6.72(s,1H)、7.20-7.22(d,2H)、7.26-7.27(d,1H)、7.91(s,1H)
≪実施例235≫ 5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1-メチル-3-(2-メチルイソインドリン-5-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 235
還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの三口丸底フラスコに、231e(150mg、0.447mmol)、131a(340mg、0.581mmol)、炭酸ナトリウム(142mg、1.34mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.045mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、メチレンクロライド(100mL)及び水(30mL)を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライド(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコを窒素ガスでパージし、未精製の残渣、THF(10mL)及び1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムTHF(4.50mmol、4.5mL)溶液を仕込んだ。この混合物を、室温下で2時間攪拌した。この後、混合物を、メチレンクロライド(100mL)を用いて希釈し、水(30mL)を用いて洗浄した。有機層を分離し、水層を、メチレンクロライド(3×30mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率44%(120mg)で灰白色の固体235を得た。融点 218-220℃(dec)；1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.21(s,1H)、7.89(d,1H,J=1.0Hz)、7.70(dd,1H,J=8.1,2.0Hz)、7.50(s,1H)、7.34(dd,1H,J=9.9,3.0Hz)、7.30(dd,1H,J=9.1,2.5Hz)、7.13(d,1H,J=8.0Hz)、4.82(m,1H)、4.50(m,1H)、4.04(m,1H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.75(m,4H)、3.54(s,3H)、3.02(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(d,2H,J=6.5Hz)、2.46(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 600.2(M+H)
≪実施例236≫ 5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-3-(5-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 236
≪実施例236a≫ 5-(3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-ニトロピリジン 236a
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた500mLの一口丸底フラスコに、ベンゼンスルホン酸3-メチルアゼチジニウム(4.02g、17.5mmol)、2-ニトロ-5-ブロモピリジン(3.56g、17.5mmol)、炭酸セシウム(28.5g、87.7mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素をバブリングさせた後、キサントホス(862mg、1.50mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(800mg、0.900mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、この反応混合物を還流下で3時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機抽出物を、食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜80%酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、収率69%(2.35g)で非晶質の黄色の固体236aを得た。融点141-143℃；1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.12(d,1H,J=9.0Hz)、7.60(d,1H,J=2.5Hz)、6.66(dd,1H,J=9.0,2.5Hz)、4.23(t,2H,J=8.5Hz)、3.68(m,2H)、2.99(m,1H)、1.36(d,3H,J=7.0Hz；MS(ESI+) m/z 194.0(M+H)
≪実施例236b≫ 5-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-アミン 236b
250mLのパール反応ボトルを窒素ガスによりパージし、10%パラジウム炭素(50%wet、乾燥重量800mg)及び236a(2.58g、13.4mmol)の、エタノール(25mL)／酢酸エチル(25mL)混合溶液を仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気し、圧力50psiまで水素ガスを充填し、3時間震とうした。この後、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトル内に充填した。セライト521(3.50g)を加え、セライト521のパッドに通してこの混合物をろ過した。このろ過ケーキを、エタノール(2×50mL)を用いて洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮して乾燥し、紫色のオイル236bを定量的(2.21g)に得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 7.19(d,1H,J=3.0Hz)、6.66(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、6.36(d,1H,J=8.5Hz)、5.13(br s,2H)、3.81(t,2H,J=7.5Hz)、3.21(t,2H,J=6.5Hz)、2.70(m,1H)、1.18(d,3H,J=7.0Hz)；MS(ESI+) m/z 164.1(M+H) 。
≪実施例236c≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 236c
121aの調製と同様の手法を使用し、236b(1.04g、6.40mmol)と3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.90g、7.12mmol)との反応により、収率44%(980mg)で茶色の固体236cを得た。融点135-136℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.49(d,1H,J=5.5Hz)、8.42(s,1H)、7.50(d,1H,J=4.5Hz)、7.41(d,1H,J=7.0Hz)、7.20(d,1H,J=14.5Hz)、6.85(dd,1H,J=14.5,5.0Hz)、3.91(m,2H)、3.49(s,3H)、3.34(m,2H)、2.75(m,1H)、1.21(d,3H,J=11.5Hz)；MS(ESI+) m/z 350.2(M+H)
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、236c(140mg、0.400mmol)、182c(304mg、0.520mmol)、炭酸ナトリウム(130mg、1.23mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。懸濁液中に30分間窒素をバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg、0.043mmol)を加えた。還流冷却器を、フラスコに設置し、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機層を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、生じた残渣をTHFに溶解した。1Mのフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF(1.20mL、1.20mmol)溶液を加え、この混合物を、室温下で14時間攪拌した。この後、混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(75mL)及び水(50mL)を用いて希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)を用いて抽出し、一緒にした有機抽出物を、食塩水(100mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メチレンクロライド／メタノール)により精製し、収率14%(35mg)で非晶質の茶色の固体236を得た。融点170-171℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.45(d,1H,J=2.5Hz)、8.22(s,1H)、7.31(m,2H)、7.15(m,2H)、6.83(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、4.83(t,1H,J=4.5Hz)、4.32(m,2H)、4.05(m,1H)、3.88(m,3H)、3.02(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,3H)、2.54(m,4H)；MS(ESI+) m/z 614.3(M+H)
≪実施例237≫ 6-(3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,3-(5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ)-5,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-7(4H)-オン 237
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの三口丸底フラスコに、210c(160mg、0.382mmol)、182c(300mg、0.512mmol)、炭酸ナトリウム(162mg、1.53mmol)、水(6mL)及び1,4-ジオキサン(30mL)を仕込んだ。生じた懸濁液に、20分間、窒素ガスをバブリングさせて通した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(44.0mg、0.038mmol)を加え、この反応混合物を、100℃で4時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを、メタノールとメチレンクロライドの1:10混合液(30mL)を用いて洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、茶色の残渣を得た。マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた、他の50mLの一口丸底フラスコに、前記で得られた残渣、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0MのTHF溶液、1.54mL、1.54mmol)及びTHF(10mL)を仕込んだ。この混合物を室温下で1.5時間攪拌した。この後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率24%(86mg)で黄色の固体237を得た。融点175-177℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.55(d,1H,J=2.0Hz)、8.36(s,1H)、7.86(d,1H,J=3.0Hz)、7.35(m,3H)、7.22(d,1H,J=9.0Hz)、7.16(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、4.85(t,1H,J=5.0Hz)、4.55(t,2H,J=6.5Hz)、4.45(t,2H,J=6.0Hz)、4.32(m,2H)、4.04(m,1H)、3.86(m,1H)、3.58(s,3H)、3.44(m,1H)、3.06(t,4H,J=4.5Hz)、3.03(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,2H)、2.52(m,2H)、2.38(t,4H,J=4.5Hz)；MS(ESI+) m/z 685.4(M+H)
≪実施例238≫ 10-[3-(5-{[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 238
≪実施例238a≫ 10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 238a
攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、189a(381.9mg、0.850mmol)、3-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(201a)(560mg、1.275mmol)、Pd(PPh3)4(49.1mg、0.043mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、2.81mL、2.81mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中、130℃で10分間反応させ、メチレンクロライド(200mL)を加え、この混合物を水(30mL×3)及び食塩水(30mL×1)で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=5:95)により、238aを得た。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、238a、THF(5mL)、i-PrOH(5mL)、H2O(5mL)、LiOH・H2O(200mg)を加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、生じた残渣を、メチレンクロライド(200mL)に加え、この溶液を、水(30mL×3)及び食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH：メチレンクロライド／10:90)により、143mgのピンク色の固体238 53を得た。MS(ESI+) m/z 640.6(M+H) 。
≪実施例239≫ 5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-3-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 239
実施例236に記載された手法と同様の手法を用いて、220a(165mg、0.410mmol)と182c(312mg、0.533mmol)の反応により、収率21%(57mg)で灰白色の固体239を得た。融点191-192℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.54(d,1H,J=2.0Hz)、8.34(s,1H)、7.85(d,1H,J=3.0Hz)、7.33(m,3H)、7.20(d,1H,J=9.0Hz)、7.15(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、4.84(t,1H,J=4.0Hz)、4.32(m,2H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.57(s,3H)、3.02(m,5H)、2.87(m,1H)、2.75(br s,2H)、2.63(m,1H)、2.55(m,6H)、1.22(s,6H)、0.98(d,6H,J=3.0Hz)；MS(ESI+) m/z 671.3(M+H)
≪実施例240≫ 5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 240
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、182c(300mg、0.513mmol)、205b(138mg、0.394mmol)、炭酸ナトリウム(125mg、1.18mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物を、窒素ガスにより30分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(46mg、0.039mmol)を加えた。還流下で2時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水(40mL)及びメチレンクロライド(100mL)間で分配した。層分離し、水相を、メチレンクロライド(2×50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、THF(3mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム3水和物(372mg、1.18mmol)を加えた。室温下で2時間攪拌した後、反応混合物を、水(20mL)及びメチレンクロライド(20mL)間で分配した。層分離し、水相を、メチレンクロライド(2×20mL)を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率22%(53mg)で黄色の固体240を得た。融点142-143℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.77(d,1H,J=2.0Hz)、8.43(s,1H)、7.44(d,1H,J=2.0Hz)、7.31(dd,1H,J=9.5,2.5Hz)、7.27(d,1H,J=8.0Hz)、7.19(dd,1H,J=9.5,2.5Hz)、7.06(d,1H,J=8.0Hz)、4.86(m,1H)、4.38(m,2H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.59(s,3H)、3.38(s,2H)、3.03(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,4H)、2.62(m,2H)、2.53(m,2H)、2.34(s,3H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 614.3(M+H)
≪実施例241≫ 5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 241
240の調製と同様の基本手順を使用して、5-ブロモ-3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(143mg、0.394mmol)と182c(300mg、0.513mmol)との反応により、収率28%(70mg)で黄色の固体241を得た。融点134-135℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.78(d,1H,J=2.0Hz)、8.43(s,1H)、7.44(d,1H,J=2.0Hz)、7.31(dd,1H,J=9.5,2.5Hz)、7.28(d,1H,J=8.0Hz)、7.18(dd,1H,J=9.5,2.5Hz)、7.06(d,1H,J=8.0Hz)、4.86(m,1H)、4.38(m,2H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.59(s,3H)、3.43(s,2H)、3.03(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,4H)、2.62(m,2H)、2.53(m,2H)、2.50(m,2H)、1.23(s,6H)、1.08(t,3H,J=7.0Hz)；MS(ESI+) m/z 614.3(M+H)
≪実施例242≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 242
≪実施例242a≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 242a
攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(130c)(240mg、0.636mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(336mg、0.763mmol)、Pd(PPh3)4(37mg、0.0318mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、2.1mL、2.1mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4.2mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中で、130℃で10分間加熱した。メチレンクロライド(200mL)を加え、この混合物を、水(3×30mL)、食塩水(30mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=5:95)により、242aを得た。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、242a、THF(5mL)、i-PrOH(5mL)、H2O(5mL)、LiOHの水和物(300mg)を加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。減圧下で、溶媒を全て除去し、生じた残渣にメチレンクロライド(200mL)を加え、この溶液を、水(30mL×3)及び食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH：メチレンクロライド=10:90)により、56mgの茶色の固体242を得た。MS(ESI+) m/z 611.5(M+H) 。
≪実施例243≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 243
≪実施例243a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 243a
実施例243aは、化合物230a(446mg、0.9mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(229a)(281mg、0.8mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(2.7mL、2.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(47mg、0.040mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(6.5mL)を使用したこと以外は、121bと同様の手法により合成した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、130℃で15分間加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、9:1メチレンクロライド／メタノール)により、収率67%(350mg)で茶色のオイル243aを得た。MS(ESI+) m/ｚ 653.1(M+H) 。
THF(2mL)、水(1mL)及びイソプパノール(2mL)、化合物243a(350mg、0.54mmol)及び水酸化リチウム1水和物(150mg、3.5mmol)の混合物を使用したこと以外は、実施例121に従って合成を行った。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率29%(95mg)で黄白色の固体として化合物243を得た。：MS(ESI+) m/z 611.5(M+H) 。
≪実施例244≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-6-({4-[l-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 244
≪実施例244a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-[4-メチル-6-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 244a
化合物230a(188mg、0.38mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン214b(160mg、0.38mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(1.5mL、1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、0.019mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を使用したこと以外は、実施例121bに従って合成した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中で、15分間130℃で加熱した。加熱後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5メチレンクロライド／ジエチルエーテル／メタノール)により、黄色のオイルとして、化合物244aと244の混合物(270mg)を得た。
THF(2mL)、水(1mL)及びイソプパノール(2mL)混合液、並びに、水酸化リチウム1水和物(85mg、2mmol)を用いたこと以外は、実施例121と同様の手法を用いて、244aから得た混合物(270mg)の保護基を除去した。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率63%(167mg)で化合物244を黄白色の固体として得た。MS(ESI+) m/z 667.6(M+H) 。
≪実施例245≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 245
≪実施例245a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 245a
マグネティックスターラーを備えた44mLの密閉チューブに、220a(400mg、1.0mmol)、7(508mg、2.0mmol)、酢酸カリウム(392mg、4.0mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。この混合物を30分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(82mg、0.10mmol)を加えた。得られた反応混合物を、105℃下で6時間攪拌した。次いでこれを室温まで冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。このろ液を濃縮し、未精製の混合物を、DME(2mL)に再溶解し、10mLのマイクロ波反応容器内に移した。この溶液に、10-[2-(アセトキシメチル)-3-ブロモ-5-フルオロフェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン(189a)(270mg、0.60mmol)、Pd(PPh3)4(50mg、0.050mmol)及び2NのNa2CO3(2mL)を加えた。次に、この反応混合物を5分間脱気し、マイクロ波キャビティ内に設置した。反応混合物を、125℃下で7分間攪拌した後、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール、85:15)により精製し、収率49%(150mg)で245aを得た。
マグネティックスターラーを備えた100mLの一口丸底フラスコに、245a(150mg、0.22mmol)、LiOH・H2O(100mg、2.2mmol)、THF(2mL)、イソプパノール(2mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で3時間攪拌した後、これを、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)間で分配し、ジクロロメタン(5mL×3)を用いて、有機相を抽出した。一緒にした有機相を、水(5mL×2)及び食塩水(5mL×1)を用いて洗浄し、(Na2SO4により)乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン(3mL)に再溶解した。この溶液にヘキサン(10mL)を加え、生じた沈殿をろ過し、収率49%(70mg)で245を得た。MS(ESI+) m/z 654.6(M+H) 。
≪実施例246≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 246
≪実施例246a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 246a
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-1-メチル3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン146a(210mg、0.6mmol)、230a(460mg、0.9mmol)、1,2-ジメトキシエタン(8mL)及び炭酸ナトリウムの1M水溶液(2mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(36mg、0.03mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中で、135℃で15分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。水層を分離して、酢酸エチル(2×5mL)を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、60:35:5メチレンクロライド／ジエチルエーテル／メタノールによるメチレンクロライドの勾配溶出を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率37%(140mg)で246aを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、246a(140mg、0.2mmol)、水酸化リチウム(200mg、4.8mmol)、THF(3mL)、イソプパノール(3mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で1時間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)を用いて.抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、バイオテージ（Biotage） KPNH 12+Mカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を行って精製し、収率86%(120mg)で246を得た。MS(ESI+) m/z 586.6(M+H) 。
≪実施例247≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 247
≪実施例247a≫ (2-ブロモ-6-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロフェニル)メチルアセテート 247a
4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン(105h)(2g、9.05mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジルアセテート(197c)(8.8g、27.15mmol)、キサントホス(524mg、0.9mmol)、Pd2(dba)3(828mg、0.9mmol)及びCs2CO3(5.9g、18mmol)の混合物が入ったジオキサン(200mL)を、窒素雰囲気下、100℃で15時間加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムにより、1:1酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出させて精製し、黄色の固体247a(3g、71%)を得た。MS：(M+H)+466 。
≪実施例247b≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 247b
247a(3g、6.45mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(9.8g、38.7mmol)のジオキサン(160mL)溶液に、PdCl2(dppf)(525mg、0.65mmol)及びCH3COOK(3.8g、38.7mmol)を加えた。この混合物を、アルゴン雰囲気、100℃下で15時間攪拌した。反応後、この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を、シリカカラムにより、1:2酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出させて精製し、黄色の固体247bを得た(2.5g、76%)。MS：(M+H)+514 。
≪実施例247c≫ (2-{4,4-ジメチル9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル)メチルアセテート 247c
25mLの密閉チューブに、247b(590mg、1.15mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン221b(400mg、1.15mmol)、CH3COONa(189mg、2.3mmol)、K3PO4(611mg、2.3mmol)、CH3CN(25mL)中に懸濁したPdCl2(dppf)(94mg、0.11mmol)、及び水(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより、20:1メチレンクロライド／メタノールを用いて溶出させて精製し、茶色の固体247cを得た(400mg、53%)。MS：(M+H)+656 。
247c(400mg、0.61mmol)のプロパン-2-オール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)と水(1.5mL)の溶液にLiOH(1.46g、61mmol)を加えた。この混合物を30℃下で2時間攪拌した。次にこれを濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、黄色の固体247を得た(124mg、33%)。MS：(M+H)+614 。
1H NMR(500MHz,MeOD) δ 1.29(s,6H)、2.46(s,3H)、2.59-2.60(d,2H)、2.74-2.76(t,2H)、2.81(s,2H)、2.93-2.98(m,3H)、3.07-3.09(m,1H)、3.59(s,2H)、3.64(s,3H)、3.95-3.97(m,1H)、4.01-4.12(m,1H)、4.48-4.51(d,1H)、4.58-4.61(d,1H)、7.03-7.05(d,1H)、7.18-7.21(m,1H)、7.38-7.41(m,2H)、7.52-7.54(d,1H)、7.64(s,1H)
≪実施例248≫ 10-(3-{6-[(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 248
≪実施例248a≫ 5-ブロモ-3-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 248a
実施例220aに記載された手法により、385mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(221a)を出発物質として、黄色の固体248aを得た(292mg、70%)。MS：[M+H]+364 。
≪実施例248b≫ 2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-6-{6-[(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-4-フルオロフェニル)メチルアセテート 248b
実施例129aに記載された手法により、400mgの(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート(247b)、及び、283mgの5-ブロモ-3-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-1-メチルピラジン-2(1H)-オンを出発物質として、黄色の固体248bを得た(260mg、50%)。
実施例148に記載された手法により、230mgの248bを出発物質として、127mgの白色の固体248を得た(59%)。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 9.15(s,1H)、7.81(s,1H)、7.63(dd,J=8,1H)、7.52(s,1H)、7.39(dd,J=9.5,1H)、7.31(d,J=9.5,1H)、6.97(d,J=8.0,1H)、4.88(s,1H)、4.50(s,1H)、4.45(s,1H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.54(s,3H)、3.47(s,2H)、3.03(m,1H)、2.91(m,1H)、2.76(s,3H)、2.62-2.45(m,6H)、1.23(s,6H)、1.08(t,J=7.5,3H)
≪実施例249≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 249
≪実施例249a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 249a
実施例148bに記載された手法により、247b及び305mgの222aを出発物質として、277mgの黄色の固体249aを得た(51%)。MS：[M+H]+698 。
化合物148の実施例に記載された手法により、250mgの249aを出発物質として、117mgの白色の固体249を得た(50%)。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 9.17(s,1H)、7.85(d,J=1.5,1H)、7.65(dd,J=8,1H)、7.52(s,1H)、7.39(dd,J=9.5,1H)、7.31(d,J=9.5,1H)、6.97(d,J=8.0,1H)、4.80(s,1H)、4.61(m,2H)、4.52(m,1H)、4.43(m,1H)、4.04(m,1H)、3.85(m,1H)、3.56(m,4H)、3.34(s,2H)、3.01-2.57(m,6H)、2.53(m,5H)、1.23(s,6H)
≪実施例250≫ 2-(3-(5-(5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 250
≪実施例250a≫ 5-ブロモ-3-(5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-1(2H)-オン(250a)
0℃下で、3-(5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン155n(未精製物、4.6mmol)のメタノール(50mL)溶液及び酢酸(5mL)に、CH3CHO水溶液(40重量%)(10g、92mmol)を加え、次に、NaBH(CH3O)3(20g、92mmol)を、1時間かけて少しずつ注いで加えた。反応が終了した後、この混合物を、2NのNaOHを用いてpH＞7に調整した。次に、この混合物を、DCM(80mL×3)を用いて抽出し、Na2SO4を用いて完全に乾燥し、濃縮して黄色の固体を得た。これを、フラッシュカラムを用いて、Et3Nを0.5%含有する50:1DCM／MeOHにより溶出させて精製し、黄色の固体250aを得た(43%、2工程全体の)。LCMS：(M+H)+364 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.72(s,1H)、8.66(d,J=3,1H)、8.21(d,J=3,1H)、7.68(dd,J=9,1H)、7.52(d,J=2.5,1H)、7.32(d,J=9,1H)、3.54(m,6H)、2.99(m,2H)、2.42(m,2H)、0.89(t,J=7,3H)
≪実施例250b≫ 2-(5-(5-(l-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 250b
250a及び4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210dを出発物質として、実施例136eの手法に従い、収率65%で250bを得た。LCMS：(M+H)+639 。
250bを出発物質として、実施例135の手法に従い、収率63%で250を得た。LCMS：(M+H)+597 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.66(d,J=2,1H)、8.56(s,1H)、8.11(d,J=1.5,1H)、7.66(dd,J=8.5,1H)、7.42(d,J=2.5,1H)、7.33(dd,J=9.5,1H)、7.28(d,J=8.5,1H)、7.19(dd,J=9,1H)、6.53(s,1H)、4.87(t,J=4,1H)、4.31(d,J=4.5,2H)、4.15(m,3H)、3.89(m,1H)、3.59(s,3H)、3.47(m,3H)、2.97(m,2H)、2.62(m,3H)、2.40(m,3H)、1.79(m,2H)、1.69(m,2H)、0.88(t,J=7,3H)
≪実施例251≫ 5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ))-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 251
≪実施例251a≫ 3-(6-ニトロピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル 251a
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた100mLの一口丸底フラスコに、2-ニトロ-5-ヒドロキシピリジン(2.00g、14.3mmol)、3-ヨードアゼチジン-l-カルボン酸第3ブチル(6.06g、21.5mmol)、水素化ナトリウム(800mg、20.2mmol)及びDMF(30mL)を仕込んだ。この反応混合物を、110℃で24時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、収率95%(4.00g)で黄色のオイル251aを得た：1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.27(d,1H,J=9.0Hz)、8.14(d,1H,J=3.0Hz)、7.26(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、5.04(m,1H)、4.39(m,2H)、4.06(m,2H)、1.44(s,9H)；MS(ESI+) m/z 196.1(M-Boc+H)
≪実施例251b≫ 3-(6-アミノピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル 251b
250mLのパール反応ボトルを窒素ガスでパージし、酸化白金(200mg)、251a(2.00g、6.78mmol)、酢酸エチル(30mL)及びエタノール(30mL)を仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気して水素ガスを圧力50psiまで充填し、20時間震とうした。この後、水素ガスを排気し、ボトル内に窒素ガスを充填した。セライト521(10.0g)を加え、この混合物を、セライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、メタノール(2×50mL)で洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、収率100%(2.01g)で白色の固体251bを得た。融点83-84℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 7.53(d,1H,J=3.0Hz)、7.04(dd,1H,J=9.0,3.0Hz)、6.41(d,1H,J=9.0Hz)、5.32(br s,2H)、4.21(t,2H,J=6.5Hz)、3.75(t,2H,J=6.5Hz)、3.25(m,1H)、1.37(s,9H)；MS(ESI+) m/z 266.2(M+H)
≪実施例251c≫ 3-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノピリジン-3-イルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸第3ブチル 251c
250aの調製について記載された手法を用いて、251b(1.01g、3.80mmol)と3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.01g、3.80mmol)との反応により、収率81%(1.40mg)で茶色の固体251cを得た。融点120-121℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.70(s,1H)、8.57(d,1H,J=2.5Hz)、7.86(d,1H,J=3.0Hz)、7.48(d,1H,J=2.5Hz)、7.35(d,1H,J=9.0Hz)、7.28(m,1H)、4.95(m,1H)、4.3(m,2H)、3.80(m,2H)、3.50(s,3H)、1.38(s,9H)；MS(ESI+) m/z 452.3(M+H) 。
≪実施例251d≫ 3-(5-(アゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 251d
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコに、251c(1.14g、3.10mmol)、メチレンクロライド(10mL)及びトリフルオロ酢酸(5mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で2時間攪拌した。この後、混合物を、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、メチレンクロライド(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄した。水層をメチレンクロライド(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、濃縮して、収率92%(1.10g)で無色のオイル251dを得た。この化合物を、精製することなく、直接次の工程で使用した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.65(s,1H)、8.55(d,1H,J=2.5Hz)、7.82(d,1H,J=3.0Hz)、7.48(d,1H,J=2.5Hz)、7.30(d,1H,J=9.0Hz)、7.21(m,1H)、4.95(t,1H,J=6.0Hz)、3.76(m,1H)、3.48(m,5H)；MS(ESI+) m/z 353.0(M+H)
≪実施例251e≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 251e
マグネティックスターラーを備えた250mLの一口丸底フラスコを、窒素ガスでパージし、251d(1.10g、2.95mmol)、37%ホルムアルデヒド水溶液(111mg、3.70mmol)及びメタノール(15mL)を仕込んだ。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(540mg、8.60mmol)と塩化亜鉛(600mg、4.40mmol)のメタノール(10mL)懸濁液を加え、室温下で4時間攪拌して反応させた。この後、反応混合物を濃縮し、残渣を、90:10メチレンクロライド／メタノール(250mL)と10%炭酸カリウム水溶液(100mL)間で分配した。この水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(3×150mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜50%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率80%(830mg)で茶色の固体251eを得た。融点100-101℃；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.66(s,1H)、8.55(d,1H,J=2.5Hz)、7.86(d,1H,J=3.0Hz)、7.47(d,1h,J=2.5Hz)、7.31(d,1H,J=9.0Hz)、7.24(dd,1H,J=9.5,3.5Hz)、4.76(m,1H)、3.77(t,2H,J=7.5Hz)、3.50(s,3H)、3.03(t,2H,J=7.5Hz)、2.26(s,3H)；MS(ESI+) m/ｚ 366.0(M+H)
239の調製について記載された手法と同様の手法により、251e(145mg、0.400mmol)と182c(304mg、0.520mmol)との反応により、収率15%(37mg)で灰白色の固体251を得た。融点160-161℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.53(d,1H,J=2.5Hz)、8.49(s,1H)、7.77(d,1H,J=2.5Hz)、7.36(d,1H,J=2.0Hz)、7.32(dd,1H,J=9.0,2.5Hz)、7.27(d,1H,J=9.0Hz)、7.22(dd,1H,J=9.0,2.5Hz)、7.16(dd,1H,J=9.0,2.5Hz)、4.84(t,1H,J=4.0Hz)、4.69(m,1H)、4.30(m,2H)、3.84(m,1H)、3.69(m,2H)、3.58(s,3H)、3.02(m,1H)、2.92(m,3H)、2.75(m,2H)、2.54(m,2H)、2.27(s,3H)；MS(ESI+) m/ｚ 630.3(M+H) 。
≪実施例252≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 252
≪実施例252a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 252a
実施例214bの手法に従い、5-ブロモ-1-メチル-3-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン126a(250mg、0.78mmol)、オキセタン-3-オン(600mg、8.3mmol)を、メタノール(8mL)に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(148mg、3mmol)及び塩化亜鉛(165mg、1.5mmol)がは入ったメタノール(8mL)を加え、48℃で12時間加熱して反応させた。この後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5メチレンクロライド／ジエチルエーテル／メタノール)により、収率34%(100mg)で薄緑色の個体252aを得た。MS(ESI+) m/z 382.1(M+H) 。
230a(135mg、0.26mmol)、252a(100mg、0.26mmol)、炭酸ナトリウムの1M溶液(1mL、1mmol)、テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(2.5mL)を使用したこと以外は、実施例121bに従った。この反応混合物を、マイクロ波反応器内で、130℃で15分間加熱した。この後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5メチレンクロライド／ジエチルエーテル／メタノール)により、黄色のオイルとして252b及び252の混合物(80mg)を得た。THF(1mL)、水(0.5mL)及びイソプパノール(1mL)混合液、並びに、水酸化リチウム1水和物(25mg、0.6mmol)を用いたこと以外は実施例121の手法に従い、この混合物(80mg)から保護基を除去した。この後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率40%(30mg)で白色の固体252を得た。MS(ESI+) m/z 628.5(M+H) 。
≪実施例253≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 253
≪実施例254≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 254
実施例253及び254は、ラセミ化合物202のエナンチオマーである。このラセミ混合物202を、Chiralpak AD（商品名）及び4.6×50mm、3μmカラム（移動相：55%イソプパノール(w/0.1%トリエチルアミン)／45%CO2、流速5mL/分)により、40℃下でキラル分離にかけ、先に254、後から253を溶出させて、個々のエナンチオマーを得た。
実施例253 MS(ESI+) m/z 597.4(M+H) 。
実施例254 MS(ESI+) m/z 597.4(M+H) 。
≪実施例255≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 255
≪実施例255a≫ 4-(6-ニトロピリジン-3-イル)モルホリン 255a
5-ブロモ-2-ニトロピリジン2g及びモルホリン968mgを出発物質として、実施例188aに記載された手法に従い、黄色の固体255aを得た(1g、50%)。MS：[M+H]+210 。
1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.18(d,J=9.0,1H)、8.15(d,J=3.0,1H)、7.22(dd,J=3.0,1H)、3.90(t,J=5.0,4H)、3.42(t,J=5.0,4H)
≪実施例255b≫ 5-モルホリノピリジン-2-アミン 255b
4-(6-ニトロピリジン-3-イル)モルホリン1gを出発物質として、実施例188bに記載された手法に従い、黄色の固体255bを得た(840mg、98%)。MS：[M+H]+210
≪実施例255c≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 255c
3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.15g、4.3mmol)及び5-モルホリノピリジン-2-アミン(770mg、4.3mmol)を出発物質として、実施例188cに記載された手法に従い、黄色の固体255cを得た(986mg、63%)。MS：[M+H]+365 。
≪実施例255d≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 255d
400mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d及び302mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オンを出発物質として、実施例148cに記載された手法に従い、黄色の固体255dを得た(281mg、53%)。MS：[M+H]+641 。
4-フルオロ-2(1-メチル-5-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート270mgを出発物質として、化合物148について記載された手法に従い、白色の固体255を得た(103mg、41%)。MS：[M+H]+599 。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.56(d,J=2.0,1H)、8.38(s,1H)、7.87(d,J=3.0,1H)、7.36-7.32(m,3H)、7.25(d,J=9.5,,2H)、7.19(d,J=9.0,1H)、6.52(s,1H)、4.87(s,1H)、4.32(d,J=4,2H)、4.15(m,3H)、3.82(m,1H)、3.72(t,J=4.0,1H)、3.50(s,3H)、3.02(t,J=4.5,3H)、2.61(m,2H)、2.47(m,2H)、1.80(s,2H)、1.68(S,2H)
≪実施例256≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 256
≪実施例256a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メチルアセテート 256a
400mgの(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート247b、及び、284mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン255cを出発物質とし、実施例148bに従い、277mgの黄色の固体256aを得た(53%)。MS：[M+H]+672 。
270mgの256aを出発物質として、実施例148の手法に従い、103mgの白色の固体256を得た(41%)。MS：[M+H]+630 。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.56(d,J=2.0,1H)、8.38(s,1H)、7.88(d,J=3.0,1H)、7.36-7.32(m,3H)、7.25(d,J=9.5,,2H)、7.19(d,J=9.0,1H)、4.85(s,1H)、4.32(d,J=4,2H)、4.07(m,3H)、3.86(m,1H)、3.72(t,J=4.0,1H)、3.50(s,3H)、3.02(t,J=4.5,3H)、2.89(m,1H)、2.76(s,2H)、2.53(m,2H)、1.23(s,6H)
≪実施例257≫ 10-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 257
≪実施例257a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-6-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロフェニル)メチルアセテート 257a
5-ブロモ-3-(5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン250a及び(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート247bを出発物質とし、実施例136aの手法に従い、収率37%で化合物257aを得た。
257aを出発物質とし、実施例136の手法に従い、収率46%で化合物257を得た。LCMS：(M+H)+628 。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 8.66(d,J=2,1H)、8.55(s,1H)、8.12(d,J=2.5,1H)、7.65(dd,J=8.5,1H)、7.42(d,J=2,1H)、7.33(dd,J=9.5,1H)、7.28(d,J=9,1H)、7.19(dd,J=9,1H)、4.86(t,J=4,1H)、4.33(m,2H)、4.05(m,1H)、3.86(m,1H)、3.59(s,3H)、3.49(m,3H)、3.04(m,1H)、2.97(m,2H)、2.89(m,1H)、2.76(s,2H)、2.55(m,2H)、2.40(m,2H)、1.79(m,4H)、1.23(s,6H)、0.88(t,J=7,3H)
≪実施例258≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 258
≪実施例258a≫ 6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル 258a
100mLの丸底フラスコに、6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸第3ブチル(2g、8mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.8g、6.7mmol)、炭酸セシウム(4.4g、13.4mmol)、キサントホス(0.41g、0.7mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.64g、0.7mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を仕込んだ。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、2時間還流した。この後、混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより、25:1ジクロロメタン／メタノールで溶出させて精製し、258a(2.18g、63%)を得た。LC/MS：m/z 435(M+H)+ 。
≪実施例258b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 258b
化合物258a(2.18g、5mmol)をジオキサン(10mL)中に懸濁させた。塩酸の飽和ジオキサン(20mL)溶液を、滴下して加えた。この反応混合物を、20分間攪拌し、減圧下で濃縮して258bを得、これを精製することなく次の工程で使用した。LC/MS：m/z 335(M+H)+ 。
≪実施例258c≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 258c
258b(1.7g、5mmol)、オキセタン-3-オン(1.8g、25mmol)、NaBH3CN(1g、15mmol)及び塩化亜鉛(3.4g、25mmol)の混合物が入ったメタノール(50mL)を室温下で4時間攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、25:1ジクロロメタン／メタノールで溶出させて精製し、258c(1.8g、92%)を得た。LC/MS：m/z 391(M+H)+ 。
≪実施例258d≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 258d
マグネティックスターラーを備えた15mLマイクロ波反応ボトルに、258c(0.39g、1mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(0.48g、1mmol)、リン酸カリウム(0.54g、2mmol)、酢酸ナトリウム(0.17g、2mmol)、アセトニトリル(10mL)、水(1mL)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン(0.08g、0.1mmol)を仕込んだ。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、110℃で2時間加熱した。この後、室温まで冷却し、ろ過した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、40:1ジクロロメタン／メタノールで溶出させて精製し、258dを得た(0.3g、50%)。LC/MS：m/z 666(M+H)+ 。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、258d(0.6g、0.9mmol)、LiOH(2g、48mmol)、THF(5mL)、イソプパノール(5mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この反応混合物を、室温下で30分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、prep-HPLCにより精製し、258を得た。LC/MS：m/z 624(M+H)+ 。1H NMR(500MHz,DMSO) δ 7.62(s,1H)、7.82(s,1H)、7.34(m,3H)、7.20(m,1H)、7.09(m,2H)、6.94(m,1H)、4.86(m,1H)、4.96(m,1H)、4.60(m,2H)、4.51(m,2H)、4.31(m,2H)、4.14(m,3H)、3.87(m,1H)、3.58(m,4H)、3.33(m,3H)、2.75(m,2H)、2.60(m,3H)、2.50(m,3H)、1.78(m,4H)
≪実施例259≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 259
≪実施例259a≫ {2-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート 259a
25mLの密閉チューブに、(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-メチルアセテート111a(571mg、1.2mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン146a(400mg、1.2mmol)、CH3COONa(195mg、2.4mmol)、K3PO4(631mg、2.4mmol)、PdCl2(dppf)(97mg、0.12mmol)を懸濁させたCH3CN(25mL)及びH2O(1mL)を仕込んだ。この混合物を、110℃で2時間加熱した。次いで、それを濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、20:1メチレンクロライド／メタノールで溶出させて精製し、茶色の固体259aを得た(500mg、69%)。MS：(M+H)+613 。
259a(500mg、0.82mmol)の、プロパン-2-オール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、水(2mL)溶液に、LiOH(1.96g、82mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。次いでこれを濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、黄色の固体259を得た(159mg、34%)。MS：(M+H)+571 。
1H NMR(500MHz,DMSO) δ 1.79(s,4H)、2.35(s,2H)、2.53-2.55(m,1H)、2.76-2.79(m,4H)、2.84-2.88(m,1H)、2.96-2.98(m,1H)、3.48(s,2H)、3.57(s,3H)、3.87-3.93(m,3H)、3.99-4.03(m,1H)、4.35(s,2H)、4.81(s,1H)、5.88(s,1H)、7.23-7.24(d,2H)、7.29-7.34(m,2H)、7.43-7.46(d,1H)、7.97-7.98(d,1H)、8.10(s,1H)
≪実施例260≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 260
≪実施例260a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 260a
攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン130c(162mg、0.429mmol)、ボロン酸エステル212b(347mg、0.700mmol)、Pd(PPh3)4(24.8mg、0.022mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、1.42mL、1.42mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中、130℃で15分間反応させた。ジクロロメタン(200mL)を加え、得られた混合物を、水(3×30mL)、食塩水(30mL×1)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン=5:95)により、260aを得た。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、260a、THF(5mL)、i-PrOH(5mL)、H2O(5mL)、LiOH H2O(300mg)を加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。真空下で全ての溶剤を除去し、残渣にジクロロメタン(200mL)を加え、この溶液を、水(3×30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH：ジクロロメタン=10：90)により、48mgの黄色の固体として、アルコール260を得た。MS(ESI+) m/z 625.5(M+H) 。
≪実施例261≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)3-{1-メチル5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 261
≪実施例261a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-{1-メチル5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 261a
マグネティックスターラーを備えた10mLのマイクロ波反応器に、5-ブロモ-1-メチル-3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン205b(150mg、0.43mmol)、10-[2-(アセトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-フルオロフェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン230a(248mg、0.50mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)が入ったNa2CO3の2N液(2mL)及び1,2-ジメトキシエタン(2mL)を入れた。反応混合物を125℃で10分間攪拌し、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール、3:1)により精製し、収率36%(100mg)で固体261aを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの一口丸底フラスコに261a(100mg、0.16mmol)、LiOH・H2O(200mg、4.8mmol)、THF(2mL)、イソプパノール(2mL)及び水(2mL)を、仕込んだ。この反応混合物を、室温下で2時間攪拌した後、これを、ジクロロメタン(5mL)及び水(5mL)間で分配し、ジクロロメタン(5mL×3)で有機相を抽出した。一緒にしたこの有機相を、水(2×5mL)及び食塩水(5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン(3mL)に再溶解した。この溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、生じた沈殿をろ過して、収率36%(34mg)で261を得た。
MS(ESI+) m/z 597.5(M+H) 。
≪実施例262≫ 10-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 262
≪実施例262a及び262b≫
実施例271aの手法に従い、、実施例271bの工程1において250a(305mg、0.84mmol)を使用し、工程2において189a(302mg、0.67mmol)を使用して262bを製造した。この生成物を、カラムクロマトグラフィー：ISCO製12gシリカ、0-10%MeOHにより精製し、所望の262bを得た(105mg、収率19%)。
実施例119の手法に従い、262a(105mg、0.36mmol)、1NのLiOH(0.8mL)、THF(2mL)及びイソプパノール(2mL)を反応させて、262を得た(85mg、収率87%)。MS(ESI+) m/z 611.5(M+H) 。
≪実施例263≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 263
≪実施例263a≫ 5-ブロモ-3-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 263a
実施例112aの手法に従い、2-メトキシピリミジン-4-アミン(0.625g、5mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(1.34g、5mmol)、炭酸セシウム(4.88g、15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.465g、0.5mmol)、キサントホス(0.58g、1mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を、100℃で24時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライト521のパッドに通してろ過した。このろ過ケーキを、9:1メチレンクロライド／メタノール(2×25mL)で洗浄し、一緒にしたろ液を、濃縮して乾燥した。この残渣を、メチレンクロライドに溶解し、ジエチルエチル（diethyl ethyl）を加え、生じた沈殿をろ過し、緑色の個体263aを定量的に(1.57g)得た。MS(ESI+) m/z 313.1(M+H) 。
≪実施例263b≫ 4-フルオロ-2-(5-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 263b
実施例121bの手法に従い、263a(158mg、0.5mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(242mg、0.5mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(2mL、2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を、マイクロ波反応装置内で、130℃で15分間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5メチレンクロライド／ジエチルエーテル／メタノール)により、収率98%(290mg)で黄色のオイル263bを得た。MS(ESI+) m/z 587.6(M+H) 。
実施例121の手法に従い、THF(2mL)、水(1mL)及びイソプパノール(2mL)、263b(290mg、0.5mmol)及び水酸化リチウム1水和物(105mg、2.5mmol)の混合物を反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率26%(70mg)で固体263を得た。MS(ESI+) m/z 545.1(M+H) 。
≪実施例264≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 264
≪実施例264a≫ 4-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸第3ブチル 264a
実施例112aの手法に従い、4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボン酸第3ブチル(1.9g、5.5mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.47g、5.5mmol)、炭酸セシウム(5.36g、16.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.53g、0.55mmol)、キサントホス(0.63g、1.1mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を、100℃で8時間加熱した。その後、乾燥するまで濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過し、収率56%(1.4g)で灰色の固体264aを得た。MS(ESI+) m/z 465.2(M+H) 。
≪実施例264b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル
アミノ)ピリジン-2(1H)-オン 264b
実施例121cの手法に従い、264a(0.58g、1.25mmol)、トリフルオロ酢酸(0.96mL、12.5mmol)及びメチレンクロライド(20mL)を反応させた。その後濃縮し、黄色のオイル264bを定量的(454mg)に得、これを精製することなく、次の工程で使用した。MS(ESI+) m/z 365.2(M+H) 。
≪実施例264c≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 264c
実施例214bの手法に従い、264b(450mg、1.25mmol)と、オキセタン-3-オン(800mg、11.1mmol)が入ったメタノール(10mL)を混合した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(236mg、3.75mmol)及び塩化亜鉛(256mg、1.88mmol)が入ったメタノール(10mL)を加え、48℃で12時間加熱して反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5メチレンクロライド／ジエチルエーテル／メタノール)により、収率30%(160mg)で薄緑色の個体264cを得た。MS(ESI+) m/z 421.1(M+H) 。
実施例121bの手法に従い、264c(160mg、0.38mmol)、230a(188mg、0.38mmol)、炭酸ナトリウムの1M溶液(1.5mL、1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(22mg、0.019mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(3.5mL)を、マイクロ波反応装置内で、130℃で15分間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、9:1メチレンクロライド／メタノール)により、黄色のオイルとして化合物264c及び264の混合物(110mg)を得た。THF(1mL)、水(0.5mL)とイソプパノール(1mL)混合物、及び、水酸化リチウム1水和物(50mg、1.2mmol)を使用したこと以外は、化合物121と同様の手法により、前記混合物(110mg)の保護基を除去した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率56%(60mg)で黄色の固体化合物264を得た。MS(ESI+) m/z 667.6(M+H) 。
≪実施例265≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 265
≪実施例265a≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 265a
実施例121bの手法に従い、264c(210mg、0.5mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(242mg、0.5mmol)、炭酸ナトリウムの1M溶液(2mL、2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を、マイクロ波反応装置内で、130℃で15分間加熱した。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、9:1メチレンクロライド／メタノール)により、収率69%(240mg)で茶色のオイル265aを得た。MS(ESI+) m/z 695.5(M+H) 。
実施例121の手法に従い、THF(2mL)、水(1mL)とイソプパノール(2mL)の混合液、265a(240mg、0.35mmol)及び水酸化リチウム1水和物(100mg、2.5mmol)を反応させた。その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル／ヘキサン)により、収率30%(70mg)で黄色の固体265を得た。MS(ESI+) m/z 653.6(M+H) 。
≪実施例266≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 266
≪実施例266a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 266a
マグネティックスターラーを備えた100mLの丸底フラスコに、258b(350mg、0.8mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液、4.1mmol)、NaBH3CN(150mg、2.4mmol)、ZnCl2(170mg、1.2mmol)が入ったメタノール(46mL)を仕込んだ。この混合物を、16時間、室温下で攪拌した。この後、混合物を減圧下及びK2CO3の10%水溶液(25mL)により濃縮した。この混合物を砕いて目的物を取り出し、ろ過した。ジエチルエーテル(20mL)を用いて洗浄し、収率85%(240mg)で266aを得た。
≪実施例266b≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 266b
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、266a(240mg、0.7mmol)、210d(460mg、0.9mmol)、1,2-ジメトキシエタン(8mL)及び炭酸ナトリウムの1M水溶液(2mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(40mg、0.03mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中、120℃で10分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、9:1メチレンクロライド：メタノールのメチレンクロライド勾配溶出を用いて精製し、収率27%(120mg)で266bを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、266b(120mg、0.2mmol)、水酸化リチウム(40mg、0.9mmol)、THF(1mL)、イソプパノール(1mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を、食塩水(10mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、バイオテージ（Biotage） KPNH 12+Mカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、収率45%(50mg)で266を得た。MS(ESI+) m/z 597.4(M+H) 。
≪実施例267≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 267
≪実施例267a≫ [4-フルオロ-2-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート 267a
密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン130c(400mg、1.0mmol)、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート247b(534mg、1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(87mg、0.1mmol)、K3PO4・3H2O(569mg、2.0mmol)及びNaOAc(175mg、2.0mmol)の混合物が入ったCH3CN(20mL)を仕込んだ。この系を脱気し、次いで、N2ガスを満たした。更に、この反応混合物を110℃で2時間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、ろ過した。このろ液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、10:1のメチレンクロライド／メタノールで溶出させて精製し、茶色の固体267aを得た(350mg、49%)。MS：[M+H]+670 。
267a(100mg、0.15mmol)のプロパン-2-オール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)と水(1mL)の溶液に、LiOH(358mg、15mmol)を加えた。この混合物を、30℃で2時間攪拌した。次に、これを濃縮し、残渣をprep-HPLCにより精製し、黄色の固体267を得た(18mg、19%)。MS：(M+H)+628 。
1H NMR(500MHz,MEOD) δ 1.83-1.96(m,8H)、2.53-2.66(m,8H)、2.85(t,2H)、2.92-2.97(m,1H)、3.04-3.07(m,1H)、3.23-3.26(d,2H)、3.98-4.01(m,1H)、4.12-4.15(m,1H)、4.48-4.55(m,2H)、7.05(d,1H)、7.20-7.23(m,2H)、7.39(d,1H)、7.55-7.57(m,1H)、8.12(s,1H)、8.65(s,1H)
≪実施例268≫ 5-{3-[5-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 268
≪実施例268a≫ N,N-ジメチル-2-(6-ニトロピリジン-3-イルオキシ)エタンアミン 268a
6-ニトロピリジン-3-オール(0.5g、3.57mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチル-エタンアミン(0.61g、4.29mmol)及びCs2CO3(2.56g、7.85mmol)の混合物が入ったDMF(7mL)を攪拌し、密閉チューブ内で、120℃で15時間加熱した。この混合物をろ過し、ろ液に酢酸エチル及び水を混ぜ合わせた。水層を、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製し、268aを得た(0.46g、61%)。MS：[M+H]+212 。
≪実施例268b≫ 5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-アミン 268b
100mLのパール水素化ボトルを窒素ガスでパージし、268a(0.92g、4.36mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、0.2g)及びメタノール(30mL)を仕込んだ。このボトルを脱気し、水素ガスを圧力25psiまで充填し、パール水素化装置により、2時間震とうした。次いで、水素ガスを排気し、窒素ガスをボトルに充填した。触媒をセライトのパッドに通してろ過することにより除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、268bを得た(0.66g、83%)。MS：[M+H]+182 。
≪実施例268c≫ 5-ブロモ-3-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 268c
268b(570mg、3.15mmol)、キサントホス(109mg、0.19mmol)、Pd2dba3(230mg、0.25mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(918mg、3.46mmol)及びCs2CO3(2.05g、6.3mmol)の混合物が入った1,4-ジオキサン(20mL)を、還流下で2時間加熱した。反応の完了後、この混合物をろ過し、メタノール(100mL)を用いて洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、268cを得た(922mg、80%)。MS：[M+H]+367 。
≪実施例268d≫ {2-[5-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート 268d
268c(360mg、0.99mmol)、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート212b(494mg、0.99mmol)、PdCl2(dppf)(86mg、0.12mmol)、K3PO4(150mg)及びNaOAc(50mg)の混合物が入ったMeCN(6mL)及び水(2mL)を、密閉チューブ内で、110℃で2時間加熱した。この溶液を真空下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー、コンビフラッシュにより精製し、268d(367mg、60%)を得た。MS：[M+H]+660 。
268d(700mg、1.06mmol)及びLiOH水和物(446mg、10.6mmol)が入ったイソプパノール(15mL)及び水(5mL)を、30℃下で2時間攪拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮した。この残渣をprep-HPLCにより精製し、268を得た(94mg、14%)。MS：[M+H]+618 。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 8.54(d,J=2.0,1H)、7.95(d,J=3.0,1H)、7.80(s,1H)、7.48(d,J=2.5,1H)、7.23-7.21(m,1H)、7.16-7.14(m,1H)、6.98-6.96(m,1H)、6.81(d,J=9.0,1H)、4.57(d,J=11.5,1H)、4.30(t,J=10.5,1H)、4.20-4.02(m,4H)、3.87-3.80(m,1H)、3.69(s,3H)、3.00-2.84(m,4H)、2.75-2.73(m,2H)、2.59-2.48(m,2H)、2.37(s,6H)、1.94-1.83(m,4H)
≪実施例269≫ 5-[3-(5-{[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 269
≪実施例269a≫ 5-[3-(5-{[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 269a
攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-3-(5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン138c(300mg、0.765mmol)、ボロン酸エステル212b(420.1mg、0.841mmol)、Pd(PPh3)4(44.2mg、0.038mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、2.52mL、2.52mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中、130℃で15分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、この混合物を、水(3×30mL)及び食塩水(30mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=5:95)により酢酸エステル269aを得た。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、269a、THF(5mL)、イソプパノール(5mL)、水(5mL)、LiOH・H2O(300mg)を加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、生じた残渣にメチレンクロライド(200mL)を加え、この溶液を、水(3×30mL)及び食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=10:90)により158mgの淡褐色の個体269を得た。MS(ESI+) m/z 643.4(M+H) 。
≪実施例270≫ 3-(5-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルアミノ)-5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ-[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)フェニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 270
≪実施例270a≫ N1,N1,N2-トリメチル-N2-(6-ニトロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジアミン 270a
マグネティックスターラーを備えた100mLの丸底フラスコに、1e(3.00g、14.8mmol)、N1,N1,N2-トリメチル-エタン-1,2-ジアミン(2.26g、22.2mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)を仕込んだ。N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(3.69g、28.6mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(8.18g、22.8mmol)を加え、この反応混合物を、90℃で14時間攪拌した。この後、反応物を室温まで冷却し、水(20mL)の中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、収率75%(2.50g)で黄色のオイル270aを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.15(d,1H,J=9.1Hz)、7.98(d,1H,J=3.2Hz)、7.00(dd,1H,J=9.1,3.2Hz)、3.58(t,1H,J=6.9Hz)、3.14(s,3H)、2.52(t,2H,J=7.1Hz)、2.29(s,6H)；MS(ESI+) m/ｚ 225.1(M+H)
≪実施例270b≫ N5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N5-メチルピリジン-2,5-ジアミン 270b
250mLのパール反応ボトルを、窒素ガスによりパージし、10%パラジウム炭素(50%wet、乾燥重量1.00g)及び270a(2.20g、9.80mmol)のエタノール(150mL)溶液を仕込んだ。このボトルを、パール水素化装置に設置し、脱気して水素ガスを圧力50psiまで充填し、3時間震とうさせた。この後、水素ガスを排気し、ボトル内に窒素ガスを充填した。セライト521(1.00g)を加え、この混合物をセライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキを、エタノール(2×25mL)を用いて洗浄し、一緒にしたろ液を、減圧下で濃縮して乾燥し、紫色のオイル270bを定量的(1.91g)に得た。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ 7.67(d,1H,J=2.9Hz)、7.05(dd,1H,J=8.5,2.9Hz)、6.48(dd,1H,J=8.9,0.5Hz)、4.04(br s,2H)、3.28(t,2H,J=7.1Hz)、2.84(s,3H)、2.43(t,2H,J=7.4Hz)、2.26(s,6H)；MS(ESI+) m/z 195.2(M+H)
≪実施例270c≫ 5-ブロモ-3-(5-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 270c
還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの二口丸底フラスコに、270b(1.00g、5.20mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.53g、5.72mmol)、炭酸セシウム(5.09g、15.6mmol)及び1,4-ジオキサン(52mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、窒素ガスを30分間バブリングさせた後、キサントホス(257mg、0.442mmol)及びトリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)(239mg、0.260mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で3時間加熱した。この後、この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をメタノール(20mL)により粉砕し、収率63%(700mg)で灰白色の固体270cを得た。融点161-163℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8.50(d,1H,J=2.3Hz)、8.39(s,1H)、7.75(d,1H,J=2.4Hz)、7.40(d,1H,J=2.4Hz)、7.17(m,2H)、3.50(s,3H)、3.56(t,2H,J=6.9Hz)、2.86(s,3H)、2.35(t,2H,J=7.1Hz)、2.16(s,6H)；MS(ESI+) m/z 380.1(M+H)
≪実施例270d≫ 3-(5-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 270d
還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、270c(500mg、1.32mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(668mg、2.63mmol)、酢酸カリウム(389mg、3.96mmol)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(97mg、0.132mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で1時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製の270dを定量的に得た。この残渣を精製せずに使用した。
還流冷却器、マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた50mLの三口丸底フラスコに、247a(420mg、0.901mmol)、270d(290mg、0.690mmol)、炭酸ナトリウム(220mg、2.07mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に30分間窒素ガスをバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80mg、0.069mmol)を加え、この反応混合物を、還流下で2時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、THF(10mL)、メタノール(10mL)及び水(10mL)の混合液中に溶解した。溶液に水酸化リチウム1水和物(420mg、10.0mmol)を加えた。この混合物を、室温下で2時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル(150mL)及び水(30mL)間で分配した。有機層を分離し、水層をメタノールの20%(体積／体積)メチレンクロライド溶液(3×150mL)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜20%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率14%(53mg)で灰白色の固体270を得た。融点106-107℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.45(d,1H,J=2.5Hz)、8.20(s,1H)、7.69(d,1H,J=2.5Hz)、7.32(m,2H)、7.17(m,3H)、4.84(t,1H,J=4.0Hz)、4.33(m,2H)、4.04(m,1H)、3.84(m,1H)、3.58(s,3H)、3.03(m,1H)、2.89(m,1H)、2.75(s,2H)、2.53(d,2H,J=8.9Hz)、2.32(t,2H,J=7.2Hz)、2.14(s,6H)、1.23(s,6H)；MS(ESI+) m/z 645.3(M+H)
≪実施例271≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 271
≪実施例271a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 271a
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(172a)(216mg、0.6mmol)、230a(390mg、0.8mmol)、1,2-ジメトキシエタン(8mL)及び炭酸ナトリウムの1M水溶液(2mL)を仕込んだ。15分間N2ガスをバブリングさせた後、Pd(PPh3)4(36mg、0.03mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中、130℃で15分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、9:1メチレンクロライド：メタノールのメチレンクロライド勾配溶出を用いて精製し、収率30%(120mg)で271aを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、271a(110mg、0.2mmol)、水酸化リチウム(40mg、0.9mmol)、THF(1mL)、イソプパノール(1mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物を、室温下で30分間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン−酢酸エチルの勾配溶出を用いたBiotage KPNH 12+Mカラムにより精製し、収率88%(94mg)で271を得た。MS(ESI+) m/z 597.4(M+H) 。
≪実施例272≫ 10-[3-(5-{[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 272
≪実施例272a≫ 10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 272a
攪拌子を備えたマイクロ波チューブに、182b(270mg、0.579mmol)、3-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン201a(382mg、0.868mmol)、Pd(PPh3)4(34mg、0.029mmol)、Na2CO3水溶液(1.0N、1.91mL、1.91mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4.0mL)を加えた。この混合物を、マイクロ波中、130℃で15分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、混合物を水(30mL×3)、食塩水(30mL×)で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=5:95)により272aを得た。
攪拌子を備えた丸底フラスコに、272a、THF(5mL)、イソプロパノール(5mL)、水(5mL)、LiOH・H2O(300mg)を加えた。得られた混合物を、室温下で1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣をメチレンクロライド(200mL)に加え、この溶液を、水(30mL×3)、食塩水(30mL×1)で洗浄し、MgSO4を用いて完全に乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：メチレンクロライド=10:90)により、143mgの黄色の固体272を得た。MS(ESI+) m/z 657.6(M+H) 。
≪実施例273≫ 10-{5-フルオロ-3-[5-({5-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 273
≪実施例273b≫ 10-{5-フルオロ-3-[5-({5-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(アセトキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 273b
実施例186fの手法に従い、273a（217dを出発物質として、270dの調製の条件により得られた）(200mg、0.49mmol)及び189a(176mg、0.39mmol)を反応させて、273bを得た(115mg、収率33%)。
実施例186の手法に従い、273b(115mg、0.16mmol)、LiOHの1N溶液(0.82mL)、THF(3mL)及びイソプパノール(3mL)を反応させ、HPLC(アセトニトリル／水／TFA)により精製した。この残渣に酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、この混合物を15分間攪拌した。層分離し、有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて完全に乾燥してろ過し、真空下で濃縮し、273を得た(23mg、収率22%)。MS(ESI+) m/z 658.5(M+H) 。
≪実施例274≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 274
≪実施例274a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 274a
実施例186dの手法に従い、化合物274aを調製した。
≪実施例274c≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 274c
実施例186e及び186fの手法に従い、工程1において274a(300mg、0.79mmol)から274bを調製し、次に工程2において、これを189a(284mg、0.63mmol)と反応させ、274cを得た(250mg、収率46%)。
実施例119の手法に従い、274c(250mg、0.36mmol)、LiOHの1N溶液(1.5mL)、THF(3mL)及びイソプパノール(3mL)を反応させ、カラムクロマトグラフィー：ISCO12gシリカ及び0-10%メタノールにより精製し、次いでメチレンクロライド／ジエチルエーテルにより粉砕し、274を得た(89mg、収率39%)。MS(ESI+) m/z 627.5(M+H)
≪実施例275≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン 275
マグネティックスターラー及び窒素注入口を備えた100mLの一口丸底フラスコに、197e(210mg、0.560mmol)、118f(330mg、0.710mmol)、炭酸ナトリウム(175mg、1.70mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(8mL)を仕込んだ。生じた懸濁液中に、30分間窒素をバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64mg、0.055mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに設置し、反応混合物を、100℃で2時間加熱した。この後、この混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(75mL)で希釈し、層分離した。水層を90:10メチレンクロライド／メタノール(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、THF(3mL)、水(3mL)及びメタノール(3mL)の混合液に溶解した。水酸化リチウム1水和物(100mg、2.40mmol)を加え、室温下で2時間攪拌して反応させた。この後、この混合物を、90:10メチレンクロライド／メタノール(100mL)及び水(50mL)で希釈し、層分離した。水層を、90:10メチレンクロライド／メタノール(2×75mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。乾燥剤をろ過により除去した。このろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜10%メタノール／メチレンクロライド)により精製し、収率8%(35mg)で非晶質の灰白色の固体275を得た。融点180-181℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 8.54(d,1H,J=2.5Hz、8.31(s,1H)、7.84(d,1H,J=2.5Hz)、7.42(t,1H,J=8.0Hz)、7.35(m,1H)、7.26(d,2H,J=8.0Hz)、7.19(d,1H,J=9.0Hz)、6.00(s,1H)、4.69(t,1H,J=5.0Hz)、4.31(d,2H,J=4.5Hz)、3.99(m,1H)、3.95(m,1H)、3.88(m,2H)、3.57(s,3H)、3.05(m,5H)、2.90(m,1H)、2.70(t,2H,J=6.0Hz)、2.42(m,5H)、2.19(s,3H)、1.91(m,2H)、2.73(m,2H)；MS(ESI+) m/z 594.3(M+H)
≪実施例276≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 276
≪実施例276a≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)3-{1-メチル5-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 276a
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン112a(150mg、0.5mmol)、230a(350mg、0.7mmol)、1,2-ジメトキシエタン(6.4mL)及び炭酸ナトリウムの1M水溶液(1.6mL)を仕込んだ。N2ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh3)4(31mg、0.03mmol)を加えた。この混合物を、マイクロ波中で、130℃で15分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。
分離した水層を、酢酸エチルと共に抽出した(2x5mL)。
一体となった有機物を10mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過した後減圧下で濃縮した。結果物である残渣をカラムクロマトにより、メチレンクロライド：ヂエチルエーテル：メタノールが60：35：5の勾配を持ったメチレンクロライドを用いて溶出させて精製し、16％の収率で50mgの276aを得た。
マグネティックスターラーを有する25mLの丸底フラスコに、276a（50mg、0.1mmol)、水酸化リチウム(18mg、0.4mmol)、THF(0.4mL)、イソプロパノール(0.4mL)及び水(1mL)を仕込んだ。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を、酢酸エチルと共に抽出した(2x5mL)。一体となった有機物を10mLの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥し、ろ過した。減圧下で濃縮した混合物をほぼ乾燥に至るまで濃縮し、所望の生成物を砕き出して、ろ過した。ジエチルエーテル(10mL)を用いて洗浄し、87%の収率で、40mgの276を得た。質量分析の結果は、MS(ESI+) m/z 531.4(M+H)であった。
≪実施例277≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 277
≪実施例277a≫ 5-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 277a
実施例186に従い、生成した186e(270mg、0.74mmol)をそのまま、工程２で212a(267mg、0.59mmol)と反応させた。カラムクロマトによる精製：ISCO 12g シリカ、50-100%の酢酸エチル/ヘキサン、次いで0-15%のメタノール/メチレンクロライドを用いて277a(270mg、収率55%)を得た。
実施例119に従い、277a(270mg、0.41mmol)、1NのLiOH(2.0mL)、THF(4mL)及びイソプロパノール(4mL)を反応させ、エーテルを用いて粉砕し、277(185mg、収率73%)を得た。質量分析：MS(ESI+) m/z 616.4(M+H)。
≪実施例278≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 278
≪実施例278a≫ 10-[5-フルオロ-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)ベンジル アセテート]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 278a
実施例136dに従って、282c及び(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル アセテート247bを反応させ、収率62%で278aを得た。LCMS：(M+H)＋684 。
実施例136に従って、278aを39%の収率で278に変換した。LCMS：(M+H)+642。１H NMR(500MHz、DMSO)δ9.22(s,1H)、7.90(s,1H)、7.87(s,1H)、7.48(s,1H)、7.36(dd,J=9.5,1H)、7.31(dd,J=9,1H)、7.16(s,1H)、7.14(s,1H)、4.46(m,2H)、4.05(m,2H)、3.85(m,2H)、3.54(s,3H)、3.01(m,1H)、2.92(m,3H)、2.75(s,2H)、2.53(m,2H)、2.44(m,1H)、2.27(s,3H)、2.13(m,2H)、1.70(m,4H)、1.22(s,6H)。
≪実施例279≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシルメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 279
≪実施例279a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル)メチル アセテート 279a
密閉した25mLのチューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 146a(340mg、1.0mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル アセテート 247b(480mg、1.0mmol)、酢酸ソーダ(168mg、2.0mmol)、K３PO４(546mg、2.0mmol)、CH３CN(25mL)中に分散させたPdCl2(dppf)(84mg、0.1mmol)及び水(1mL)を仕込んだ。混合物を１１０℃で2時間加熱し、蒸発させ、残渣を、カラムクロマトを用い、15：1のメチレンクロライド/メタノールで溶出させて精製し、褐色固体の279a(300mg,46%)を得た。質量分析の結果は、MS：(M+H)＋645であった。
プロパン−２−オール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)に279a(300mg,0.46mmol)を溶解させた溶液にLiOH(1.1g,57mmol)を加えた。混合物を３０℃で2時間攪拌した。次いでそれを蒸発させ、残渣をprep-HPLCによって精製し、279(99mg,35%)を白色の固体として得た。質量分析の結果は、MS:(M+H)＋603であった。１H NMR(500MHz、MEOD)δ1.29(d,6H)、2.49(s,3H)、2.59(d,2H)、2.81(s,2H)、2.94-2.97(m,3H)、3.07-3.14(m,1H)、3.64(s,2H)、3.70(s,3H)、3.97-3.99(m,1H)、4.05-4.07(t,2H)、4.12-4.15(m,1H)、4.47-4.54(m,2H)、5.89(s,1H)、7.19-7.22(m,2H)、7.26(d,1H)、7.91(s,1H)。
≪実施例280≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシルメチル)-3-[1-メチル-5-({6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 280
≪実施例280a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メチル アセテート 280a
密閉した25mLのチューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(6-オキセタン-3-イル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 219a(400mg、1.0mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル アセテート 247b(493mg、1.0mmol)、酢酸ナトリウム(168mg、2.0mmol)、K３P0４(546mg、2.0mmol)、CH３CN(25mL)及び水(1mL)中に分散させたPdCl2(dppf)(84mg、0.1mmol)を仕込んだ。混合物を１１０℃で2時間加熱した。次いでそれを蒸発させ、残渣を、カラムクロマトを用い、20：1のメチレンクロライド/メタノールで溶出させて精製し、褐色固体の280a(400mg、56%)を得た。質量分析の結果は、MS:(M+H)＋698であった。
プロパン−２−オール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)中に280a(400mg,0.57mmol)を溶解させた溶液にLiOH(1.4g、57mmol)を加えた。混合物を３０℃で2時間攪拌した。次いでそれを蒸発させ、残渣をprep-HPLCによって精製し、280(52mg,14%)を白色の固体として得た。質量分析の結果は、MS(M+H)＋656であった。１H NMR(500MHz、MEOD)δ1.29(d,6H)、2.56-2.63(q,2H)、2.70-2.72(t,2H)、2.81(s,2H)、2.93-2.99(m,3H)、3.08-3.12(m,1H)、3.47(s,2H)、3.72-3.74(m,4H)、3.96-4.01(m,1H)、4.13-4.18(m,1H)、4.51-4.60(q,2H)、4.68-4.71(t,2H)、4.76-4.79(t,2H)、6.89(d,1H)、7.21-7.23(d,2H)、7.34(d,1H)、7.40(s,1H)、8.78(s,1H)。
≪実施例281≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 281
≪実施例281a≫ [4-フルオロ-2-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル]メチル アセテート 281a
実施例136dに従って、282c)及び(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル アセテート 212bを反応させ、収率73%で281aを得た。 LCMS：(M+H)＋670
実施例136に従って、281aを収率73%で281に変換した。
LCMS：(M+H）＋628 。
1H NMR(500MHz、DMSO)δ 9.21(s,1H)、7.87(s,1H)、7.85(s,1H)、7.47(s,1H)、7.35(dd,J=10,1H)、7.30(dd,J=9,1H)、7.16(s,1H)、7.14(s,1H)、4.84(m,1H)、4.48(m,1H)、4.40(m,1H)、3.86(m,1H)、3.53(s,3H)、2.96(m,1H)、2.87(m,4H)、2.78(m,2H)、2.42(m,2H)、2.19(s,3H)、1.96(m,2H)、1.80(m,4H)、1.62(m,5H)。
≪実施例282≫
2-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-（4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルアミノ）-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 282
≪実施例282a≫ 4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸第3ブチル 282a
4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸第3ブチル(2.5g、9.06mmol)と3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(2.2g、8.23mmol)のイソプロパノール(30mL)混合溶液を85℃で15時間加熱した。反応終了後ろ過し、固形物をイソプロパノールで洗浄して白色の固形物282a(2.9g、80％)を得た。 LCMS：(M+H)＋463 。
≪実施例282b≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 282b
実施例247aに従い、282aを99%の収率で282bに変換した。
≪実施例282c≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルアミノ）ピラジン-2（1H)-オン 282c
実施例247bに従って、282bを収率65%で282cに変換した。
≪実施例282d≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルアミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-{1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 282d
実施例247cに従って、282cと4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジル アセテート 210dを反応させ、41%の収率で282dを得た。
実施例136に従って、282dを36%の収率で282に変換した。
LCMS：(M+H)＋611 。
1H NMR(500 MHz、DMSO)δ 9.22(s,1H)、7.90(s,1H)、7.88(s,H)、7.49(s,1H)、7.36(dd,J=9.5,1H)、7.30(dd,J=9.5,1H)、7.17(s,H)、7.15(s,1H)、6.54(s,1H)、4.47(m,2H)、4.15(m,3H)、3.88(m,2H)、2.91(m,2H)、2.59(m,2H)、3.05(m,H)、2.46(m,3H)、2.25(s,3H)、2.07(m,2H)、1.80(m,2H)、1.70(m,6H)。
≪実施例283≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 283
≪実施例283a≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2（1H)-イル)ベンジル アセテート 283a
実施例148bに従って、290mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 210d及び209mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 221bを反応させて、黄色個体の283aを得た(217mg、58%)。 MS:[M+H]＋699 。
実施例148に従って、283aを白色個体の283に変換した(84mg、43%)。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 9.15(s,1H)、7.82(s,1H)、7.65(d,J=8,1H)、7.52(s,1H)、7.39(dd,J=10,1H)、7.31(dd,J=10,1H)、6.96(d,J=8.0,1H)、6.53(s,1H)、4.87(s,1H)、4.49(m,1H)、4.42(m,1H)、4.13(m,3H)、3.88(m,1H)、3.54(s,3H)、3.41(s,2H)、3.30(s,1H)、2.76(d,J=5.5,6H)、2.58(m,5H)、23.2(s,3H)、1.79(s,2H)、1.70(s,2H)。
≪実施例284≫ 10-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 284
マグネティックスターラーを備えた48mLの密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(143mg、0.4mmol)、10-[2-(アセトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]-オキサボロラン-2-イル）-5-フルオロフェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]-ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン230a(496mg,1.0mmol)、2NのNa2C03(4mL)に入れたPd(PPh３)４(23mg,0.020mmol)及びDME(4mL)を仕込んだ。反応混合物を100℃で1時間攪拌した後、フラッシュ クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝3:1)によって精製し、7％の収率で284を18mg得た。
MS(ESI+) m/z 611.5(M+H) 。
≪実施例285≫ 10-{3-[5-({5-エチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル）アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 285
≪実施例285a≫ 5-エチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン 285a
マグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール101c(2.8g、9mmol)、及びTHF(27mL)中に溶解した2Mのエチルアミンを仕込んだ。得られた混合物を35℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水(50mL)と酢酸エチル(50mL)を加えた。水層を分離して酢酸エチルで２回抽出した(2x50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し硫酸ナトリウムで十分乾燥した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、未精製の285aを100%の収率で得た(1.8g)。
≪実施例285b≫ 5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン 285b
500-mLのParr水素添加反応ボトルに、285a(1.8g、9mmol)、10%パラジウム炭素(水分率50%、乾燥重量500mg)及びエタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルを脱気して水素ガスを50psiの圧まで充填し、Parr水素添加装置上で１時間振動させた。セライト521のパッドに通して触媒をろ過除去し、1:1メチレンクロライド:メタノール(500mL)で洗浄した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、未精製の285bを71%の収率(1.7g)で得た。
≪実施例285c≫ 5-ブロモ-3-(5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 285c
マグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、285b(1.1g、6.4mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 5(1.7g、6.4mmol)及び1,4-ジオキサン(64mL)に溶解した炭酸セシウム(4.6g、14mmol)を仕込んだ。溶液中に30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、キサントホス(440mg、0.8mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(400mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いで、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した(2x50mL)。一緒にした有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分乾燥した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、60:35:5メチレンクロライド：ジエチルエーテル：メタノールの傾斜メチレンクロライドを用いて溶出させて精製し、28%の収率で、285c(620mg)を得た。
≪実施例285d≫ 10-{3-[5-({5-エチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6,4,0,0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 285d
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、285c(190mg、0.5mmol)、230a(350mg、0.7mmol)、1,2-ジメトキシエタン(6.4mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.6mL)を仕込んだ。窒素ガスで15分間バブリングさせた後、Pd(PPh３)４(31mg、0.03mmol)を加えた。混合物をマイクロ波中で15分間130℃に加熱した。次いで、酢酸エチル(5mL)と水(5mL)を加えた。分離した水層から、酢酸エチルで2回抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過してから減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチレンクロライド:ジエチルエーテル：メタノールが60:35:5に傾斜したメチレンクロライドで溶出させ、35%の収率で、120mgの285dを得た。
マグネティックスターラーを有する25mLの丸底フラスコに、285d(120mg、0.2mmol)、水酸化リチウム(40mg、1mmol)、THF(1mL)、イソプロパノール(1mL)及び水(2mL)を仕込んだ。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層から酢酸エチルで2回抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分乾燥し、ろ過した。混合物を減圧下に乾燥近くまで濃縮して所望の生成物を掻き出し、ろ過した。ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、収率78%で90mgの285を得た。MS(ESI+) m/z 600.6(M+H) 。
≪実施例286≫ 2-(3-(5-(5-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 286
実施例270に従って、212a(550mg、1.20mmol)と270d(428mg、1.00mmol)を反応させ、8%の収率で(49mg)灰白色の286を得た。
mp:122-123℃;１H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.45(d,1H,J=2.0Hz)、8.20(s,1H)、7.69(d,1H,J=2.4Hz)、7.31(m,2H)、7.17(m,3H)、4.83(t,1H,J=4.6Hz)、4.32(d,2H,J=4.3Hz)、4.06(m,1H)、3.87(m,1H)、3.58(s,3H)、2.96(m,1H)、2.86(m,1H)、2.83(s,3H)、2.78(m,2H)、2.54(m,1H)、2.32(t,2H,J=7.0Hz)、2.14(s,6H)、1.80(m,4H); MS(ESI+) m/z 631.3(M+H) 。
≪実施例287≫ 5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル）フェニル)-1-メチル-3-(5-(1-メチルピロリジン-3-イル）ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 287
≪実施例287a≫ 1-メチル-3-(5-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 287a
マグネティックスターラーと窒素ガスの吹き込み口を備えた100-mLの一口丸底フラスコに、202a(481mg、1.33mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(675mg、2.66mmol)、酢酸カリウム(392mg、3.99mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、Pd(dppf)Cl2(97.0mg、0.133mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を100℃で3時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチル(100mL)と水(75mL)で希釈し、2層に分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し(2×50mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下に濃縮し、未精製で茶褐色の半固体287aを定量的に得た(548mg)。未精製の混合物をそれ以上精製することなく次工程に使用した。MS(ESI+) mJz 411.2(M+H) 。
マグネティックスターラーと窒素ガスの吹き込み口を備えた250-mLの一口丸底フラスコに、未精製の287a(274mg、0.668mmol、定量的と見なした）、247a(420mg、0.865mmol)、炭酸ナトリウム(207mg、1.99mmol)、水(2mL)及び1,4-ジオキサン(10mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(151mg、0.133mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を90℃で1時間加熱した。次いで混合物を、90:10のメチレンクロライド/メタノール(100mL)と水(75mL)で希釈し、２層に分離した。水層から90:10のメチレンクロライド/メタノールで2回抽出し(2×50mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、THF(5mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)に溶解した。
水酸化リチウム一水和物(47mg、1.12mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで混合物を、90:10のメチレンクロライド/メタノール(100mL)と水(50mL)で希釈し、２層に分離した。水層から90:10のメチレンクロライド/メタノールで2回抽出し(2×75mL)、一緒にした有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、80:20のメチレンクロライド/メタノール)によって精製し、無定型で灰白色の固体287を27%の収率(110mg)で得た。mp：181-183℃ ;１H NMR(500MHz、DMSO-ｄ６)
δ 8.64(d,J=2.0Hz,1H)、8.49(s,1H)、8.07(d,J=2.5Hz,1H)、7.54(dd,J=8.5,2.5Hz,1H)、7.40(d,J=2.0Hz,1H)、7.34(dd,J=9.0,2.5Hz,1H)、7.25(d,J=8.5Hz,1H)、7.19(dd,J=9.5,2.5Hz,1H)、4.86(t,J=4.0Hz,1H)、4.34-4.32(m,2H)、4.10-4.03(m,1H)、3.87-3.83(m,1H)、3.59(s,3H)、3.25-3.20(m,1H)、3.05-2.99(m,1H)、2.91-2.87(m,1H)、2.81-2.77(m,1H)、2.75(s,2H)、2.60-2.58(m,2H)、2.55-2.50(m,2H)、2.49-2.32(m,1H)、2.27(s,3H)、2.22-2.17(m,1H)、1.71-1.67(m,1H)、1.23(s,6H);
MS(ESI+) m/z 628.3(M+H) 。
≪実施例288≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 288
実施例286に従って、212a(450mg、1.04mmol)と287b(328mg、0.810mmol)を反応させ、26%の収率で(130mg)灰色がかった白色の固体288を得た。
mp：164-166℃ ; １H NMR(500MHz、DMSO-ｄ６) δ 8.67(d,1H,J=2.0Hz)、8.55(s,1H)、8.06(d,1H,J=2.4Hz)、7.53(dd,1H,J=8.5,2.4Hz)、7.41(d,1H,J=2.4Hz)、7.32(dd,1H,J=9.1,2.1Hz)、7.26(d,1H,J=9.0Hz)、7.19(dd,1H,J=9.0,2.0Hz)、4.85(t,1H,J=4.2Hz)、4.32(m,2H)、4.04(m,1H)、3.87(m,1H)、3.59(s,3H)、3.13(m,1H)、2.95(m,2H)、2.84(m,1H)、2.78(m,2H)、2.54(m,1H)、2.18(q,1H,J=4.0Hz)、2.04(m,4H)、1.80(m,6H)、1.58(m,1H); MS(ESI+) m/z 614.3(M+H) 。
≪実施例289≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロベンゾチエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-オン 289
≪実施例289a≫ 1-メチル-3-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-オキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン 289a
マグネティックスターラーと窒素ガス導入口を備えた250-mLの一口丸底フラスコに、255c(610mg、1.70mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(850mg、3.40mmol)、酢酸カリウム(492mg、5.00mmol)及び1,4-ジオキサン(20mL)を仕込んだ。得られた懸濁液に30分間窒素ガスを通してバブリングさせた後、Pd(dppf)Cl2/CH２Cl２(122mg、0.200mmol)を加えた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を90℃で2時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチル(100mL)と水(75mL)で希釈して、２層に分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除去した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチル(80:20、25mL)で粉砕し、精製して、定量的に茶褐色の固体289a(688mg)を得た。mp：100-101℃。１H NMR(500MHz、DMSO-ｄ６） δ 8.45(d,1H,J=1.5Hz)、8.21(s,1H)、7.91(s,1H)、7.89(d,1H,J=3.0Hz)、7.66(d,1H,J=6.5Hz)、7.14(d,1H,J=9.0Hz)、3.73(t,4H,J=4.5Hz)、3.55(s,3H)、3.05(t,4H,J=4.5Hz)、1.29(s,12H);
MS(ESI+) m/z 413.0(M+H) 。
マグネティックスターラーと還流冷却器を備えた100-mLの一口丸底フラスコを窒素ガスで満たし、289a(485mg、0.415mmol)、247a(488mg、1.10mmol)、炭酸ナトリウム(264mg、2.50mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を仕込んだ。この混合物に窒素ガスを30分間流して脱気した。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(96mg、0.083mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、水(40mL)とメチレンクロライド(100mL)の間に分配した。層を分離し、水層をメチレンクロライドで2回抽出した(2×50mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム(745mg、5.40mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を水(20mL)とメチレンクロライド(20mL)の間に分配した。層を分離し、水槽をメチレンクロライドで2回抽出した(2×20mL)。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0%〜15%のメタノール/メチレンクロライド)で精製し、51%の収率で、黄色固体289を130mg得た。mp：220-221℃ 。
１H NMR(500MHz、DMSO-ｄ６) δ 8.55(d,1H,J=2.0Hz)、8.37(s,1H)、7.87(d,1H,J=3.0Hz)、7.34(m,3H)、7.23(d,1H,J=9.0Hz)、7.16(dd,1H,J=9.5,3.0Hz)、4.83(t,1H,J=4.0Hz)、4.32(m,2H)、4.05(m,1H)、3.86(m,1H)、3.71(t,4H,J=4.5Hz)、3.58(s,3H),3.01(t,4H,J=4.5Hz)、2.98(m,1H)、2.87(m,1H)、2.77(m,2H)、2.54(m,1H)、1.79(m,4H); MS(ESI+) m/z 616.2(M+H) 。
≪実施例290≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 290
≪実施例291≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 291
化合物290及び291は、ラセミ化合物243の光学異性体である。ラセミ混合物243を、キラルパック（Chiralpak）AD、4.6x50mm、3μmのカラム(移動相は45%イソプロパノール(w/0.1%トリエチルアミン)/55%CO2、流量：5mL/分)40℃でキラル分離し、個々の光学異性体を得た。最初に290が溶出し、MS(ESI+) m/z 611.5(M+H)、続いて実施例291が溶出した；MS(ESI+) m/z 611.5(M+H) 。
≪実施例292≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 292
≪実施例292a≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 292a
マグネティックスターラーを備えた10mLのマイクロ波反応容器に、5-ブロモ-1-メチル-3-(6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 219a(250mg、0.64mmol)、10-[2-(アセトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]オキサボロラン-2-イル)-5-フルオロフェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 230a(635mg、1.3mmol)、2NのNa２CO３(2mL)に溶解したPd(PPh３)４(37mg、0.03mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(2mL)を仕込んだ。反応混合物を125℃で10分間攪拌した後、フラッシュ クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノールが3:1)で精製し、12%の収率で(50mg)292aの固体を得た。
磁石の攪拌棒を装着した25-mLの一口丸底フラスコに、292a(50mg、0.078mmol)、LiOH・H２0(50mg、1.2mmol)、THF(2mL)、i-PrOH(2mL)、及び水(2mL)を仕込んだ。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、それをジクロロメタン(5mL)と水(5mL)の間に分配し、有機相をジクロロメタンで抽出した(5mL×3)。一緒にした有機相を、水(5mL×2)、及び、塩水(5mL×1)で洗浄し、Na２S0４で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン(3mL)に再溶解した。この溶液に、ヘキサン(10mL)を加え、生じた沈殿をろ過し、収率12％(6mg)で292を得た。
MS(ESI+) m/z 639.5(M+H) 。
≪実施例293≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 293
≪実施例293a≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 293a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イルオキシ)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 199f(200mg、0.55mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 210d(270mg、0.56mmol)、PdCl２(dppf)(40mg、0.055mmol)、K３P0４(150mg)、MeCN(8mL)及び水(2mL)中に溶解したNaOAc(50mg)の混合物を、密閉チューブ内で、110℃2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を逆相コンビ−フラッシュ（Combi-flash）で精製し、293aを70%の収率(307mg)で得た。MS:[M+H]＋641 。
293a(287mg、0.45mmol)と、イソプロパノール(25mL)及び水(5mL)に溶解したLiOHの水和物(188mg、4.5mmol)からなる混合物を30℃で2時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。一緒にした混合物を減圧下に濃縮した。prep-HPLCを用いて残渣を精製し、25％の収率で293を60mg得た。MS:[M+H]＋599 。 １H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.51(s,1H)、7.81(s,1H)、7.74(s,1H)、7.48(s,1H)、7.16-7.14(m,1H)、7.11-7.09(m,1H)、6.95-6.93(m,1H)、6.86(s,1H)、6.79(d,J=9.0,1H)、4.76-4.72(m,1H)、4.53(d,J=8.5,1H)、4.34-4.25(m,2H)、4.20-4.13(m,3H)、3.95-3.84(m,3H)、3.69(s,3H)、3.24-3.13(m,2H)、2.64-2.52(m,4H)、2.46(s,3H)、1.93-1.84(m,2H)、1.81-1.75(m,2H) 。
≪実施例294≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 294
≪実施例294a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロオピラジン-2-イル）フェニル）メチルアセテート 294a
実施例150bに従って、282cと(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 230aを反応させて、81％の収率で294aを得た。LCMS:(M+H)＋667 。
実施例150に従って、294aを47％の収率で294に変換した。
LCMS:(M+H)＋625. １H NMR(500MHz、DMSO) δ 9.20(s,1H)、7.89(s,1H)、7.87(s,1H)、7.48(s,1H)、7.36(dd,J=10,1H)、7.31(dd,J=9.5,1H)、7.17(s,1H)、7.15(s,1H)、6.52(s,1H)、4.85(m,1H)、4.49(m,1H)、4.40(m,1H)、4.20(m,2H)、4.12(m,1H)、3.87(m,1H)、3.54(s,3H)、2.84(d,J=10.5,1H)、2.57(s,2H)、2.42(s,2H)、2.38(m,1H)、2.18(s,3H)、1.93(t,J=9,2H)、1.66(m,4H)、1.22(s,6H) 。
≪実施例295≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 295
≪実施例295a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メチルアセテート 295a
密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 282c(350mg、0.93mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 247b(448mg、0.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(76mg、0.09mmol)、K３P0４.3H２0(495mg、1.86mmol)、及びCH３CN(20mL)に溶解したNaOAc(153mg、1.86mmol)からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してから窒素ガスを再充填した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、15:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させ、47％の収率で、茶褐色の固体295aを300mg得た。 MS:[M+H]＋684
295a(250mg、0.37mmol)の、プロパン-2-オール(8mL)、テトラヒドロフラン(8mL)及び水(1mL)溶液にLiOH(878mg、37mmol)を加え、30℃で2時間攪拌した。次いで、蒸発させた残渣をprep-HPLCで精製し、黄色の固体 295を得た(76mg、32%)。MS:(M+H)＋642 。 １H NMR(500MHz、MEOD) δ 1.29(d,6H)、1.94-2.02(m,2H)、2.18(d,2H)、2.56-2.64(m,2H)、2.81(s,2H)、2.94-3.03(m,5H)、3.08-3.19(m,3H)、3.66(d,1H)、3.74(s,3H)、3.92-3.97(m,1H)、4.14-4.19(m,1H)、4.50(s,1H)、7.21-7.28(m,2H)、7.84(s,1H)、7.95(d,1H)、8.13(s,1H) 。
≪実施例296≫ 10-{3-[5-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 296
≪実施例296a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-6-[5-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-4-フルオロフェニル)メチルアセテート 296a
5-ブロモ-3-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 268c(244mg、0.67mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 247b(342mg、0.67mmol)、PdCl２(dppf)(59mg、0.08mmol)、K３P0４(150mg)と、MeCN(6mL)及び水(2mL)に溶解したNaOAc(50mg)の混合物を、密閉チューブ中で110℃2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュ（Combi-flash）で精製し、収率60％で296a(287mg）を得た。MS:[M+H]＋674 。
296a(186mg、0.28mmol)と、イソプロパノール(25mL)及び水(5mL)中に溶解したLiOH水和物(116mg、2.8mmol)の混合物を30℃で2時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製して、71%の収率で296(126mg)を得た。 MS:[M+H]＋632
≪実施例297≫ 2-(3-(5-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 297
≪実施例297a≫ 2-(5-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 297a
5-ブロモ-3-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 268c(205mg、0.56mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 210d(270mg、0.56mmol)、PdCl２(dppf)(51mg、0.07mmol)、K３P0４(100mg)、及びMeCN(6mL)と水(2mL)に溶解したNaOAc(40mg)の混合物を、密閉チューブ中で110℃2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相コンビフラッシュ（Combi-flash）で精製し、収率50％で297a(206mg)を得た。
MS:[M+H]＋643 。
297a(186mg、0.29mmol)とイソプロパノール(15mL)及び水(3mL)中に溶解したLiOH水和物(122mg、2.9mmol)の混合物を30℃で2時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。一緒にした抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製して、48%の収率で297(84mg)を得た。
MS:[M+H]＋601 。 １H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.53(d,J=2.5,1H)、7.94(d,J=3.0,1H)、7.80(s,1H)、7.47(d,J=2.0,1H)、7.23-7.21(m,1H)、7.16-7.14(m,1H)、6.95-6.93(m,1H)、6.86(s,1H)、6.81(d,J=9.0,1H)、4.55(d,J=10.5,1H)、4.40-4.26(m,2H)、4.22-4.15(m,3H)、4.15-4.04(m,2H)、3.94-3.86(m,1H)、3.69(s,3H)、2.75-2.73(m,2H)、2.62-2.54(m,4H)、2.37(s,6H)、1.92-1.86(m,2H)、1.82-1.76(m,2H) 。
≪実施例298≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 298
≪実施例298a≫ 第3ブチル3-(4-アミノフェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート 298a
第3ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(1g、3.53mmol)、4-アミノフェニルボロン酸(630mg、4.59mmol)、Nil２(66mg、0.212mmol)、NaHMDS(1.94g、10.6mmol)、イソプロパノール(8mL)中に溶解された(lR,2S)-2-アミノシクロヘキサノール(24mg、0.212mmol)の混合物を、マイクロ波中、150℃で2時間攪拌した。次いでそれを蒸発させ、残渣を水及び酢酸エチルで溶解した。水槽を分離し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで十分乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、40％の収率で298a(360mg)を得た。MS:[M+H]＋249 。
≪実施例298ｂ≫ 第3ブチル3-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート 298b
298a(500mg、2.02mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(536mg、2.02mmol)及びトリエチルアミン(0.6mL、4.04mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液の混合物を加熱して四日間環流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、逆相コンビ-フラッシュ（Combi-flash）で精製し、298b(690mg、66%)を得た。
MS:[M+H]＋435 。
≪実施例298c≫ 3-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-ブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン塩酸塩（Hydrochloride）298c
298b(690mg、1.6mmol)及びHCl/l,4-ジオキサン(8M、8mL)のメタノール(30mL)溶液からなる混合物を、一晩室温で攪拌した。混合物を真空中で蒸発させて、残渣を逆相コンビ-フラッシュ（Combi-flash）で精製し、298c(100mg、17%)を得た。MS:[M+H]＋335 。
≪実施例298ｄ≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニルアミノ）ピラジン-2(1H)-オン 298d
298c(100mg、0.24mmol)、NaBH(OAc)３(100mg、0.48mmol)、HCHO(10mL)及び酢酸(1mL)のメタノール(15mL)溶液からなる混合物を室温で4時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を、pHが8になるまでNaHCO３溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、減圧下に濃縮して298d(100mg)を得、それ以上精製せずに次工程に使用した。MS:[M+H]＋349 。
≪実施例298e≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 298e
密閉チューブに、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート247b(100mg、0.19mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン298d(68mg、0.19mmol)、PdCl２(dppf)(14mg、0.019mmol)、K３P0４(60mg)、及びNaOAc(30mg)のMeCN(5mL)並びに水(1mL)溶液からなる混合物を仕込んだ。それを110℃で2時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させ、残渣を逆相コンビ-フラッシュ（Combi-flash）で精製し、298e(100mg、82%)を得た。 MS:[M+H]＋656 。
298e(100mg、0.16mmol)と、イソプロパノール(10mL)及び水(2mL)中のLiOH水和物(66mg、1.6mmol)の混合物を30℃で2時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。一緒にした抽出物を減圧下に濃縮した。残渣をpre-HPLCで精製し、298(60mg、63%)を得た。
MS:[M+H]＋614 。 １H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.29(s,1H)、7.72(d,J=7.5,2H)、7.55(s,1H)、7.45-7.43(m,1H)、7.30(s,1H)、7.01-6.99(m,1H)、4.56(d,J=11.5,1H)、4.41-4.30(m,2H)、4.10-4.05(m,1H)、3.90-3.85(m,1H)、3.82-3.72(m,2H)、3.64(s,3H)、3.22-3.10(m,2H)、3.04-2.97(m,1H)、2.93-2.88(m,1H)、2.79(s,2H)、2.57-2.50(m,2H)、2.39(s,3H)、1.27(s,6H) 。
≪実施例299≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 299
実施例121bに従って、化合物247b(256mg、0.5mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン264e(210mg、0.5mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(2mL、2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を反応させた。反応溶液をマイクロ波反応器の中で、130℃で15分間加熱した。終了後フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、9:1のメチレンクロライド/メタノール)にかけて、黄色のオイルとして、化合物299aと299の混合物を得た。
THF(2mL)、水(1mL)、イソプロパノール(2mL）及び水酸化リチウム一水和物(105mg、2.5mmol)を使用したこと以外は121と同じ工程を用いて、上記残渣(0.5mmol)の保護基を外した。終了後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、12%の収率で40mgの黄白色固体299を得た。 MS(ESI+) m/z 684.5(M+H) 。
≪実施例300≫
10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 300
≪実施例300a≫ 5-ブロモ-3-(2-メトキシピリミジン-4-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 300a
実施例121aに従って、2-メトキシピリミジン-4-アミン(0.625g、5mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン(1.34g、5mmol)、炭酸セシウム(4.88g、15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(0.465g、0.5mmol)、キサントホス(0.58g、1mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を反応させた。反応混合物を100℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却してから、セライト521のパッドに通してろ過した。ろ過ケーキを9:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で洗浄し(2×25mL)、一緒にしたろ液を濃縮して乾燥した。残渣をメチレンクロライドに溶解し、ジエチルエチルを加え、生じた沈殿物をろ過して、定量的に緑色固体300aを1.57g得た。MS(ESI+) m/z 313.1(M+H) 。
≪実施例300b≫ 10-[5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 300b
実施例121bに従って、300a(242mg、0.5mmol)、230a(210mg、0.5mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(2mL、2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)を混合した。反応混合物をマイクロ波反応器内で130℃15分間加熱した。終了後、フラッシュ カラムクロマトグラフィー(シリカ、60:35:5のメチレンクロライド/ジエチルエーテル/メタノール)にかけ、67%の収率(200mg)で黄色の固体300bを得た。
MS(ESI+) m/z 602.4(M+H) 。
実施例121に従って、THF(2mL)、水(1mL)及びイソプロパノール(2mL)、300b(200mg、0.33mmol)及び水酸化リチウム一水和物(105mg、2.5mmol)の混合物を反応させた。終了後、フラッシュ カラムクロマトグラフィー(NH-シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、29%の収率で白色固体の化合物300(55mg)を得た。MS(ESI+) m/z 559.4(M+H) 。
≪実施例301≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 301
≪実施例301a≫ 第3ブチル4-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ）ピリジン-3-イル）ピペラジン-1-カルボキシレート 301a
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、第3ブチル4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.00g、7.18mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(2.87g、10.77mmol)、Pd２(dba)３(657mg、0.718mmol)、キサントホス(665mg、1.15mmol)、Cs２CO３(7.72g、23.7mmol)及びジオキサン(40mL)を仕込んだ。反応混合物を100℃で40時間加熱した。酢酸エチル(200mL)を加えた反応混合物を水で3回(30mL×3)、塩水で1回(30mL×1)洗浄し、MgS0４で十分に乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。メチレンクロライド／エーテル(1:2、5mL)を加えて超音波処理し、沈殿物をろ過し、黄色固体の301aを58%の収率で1.946g得た。
≪実施例301b≫ 第3ブチル4-(6-(5-(2-(アセトキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ）ピリジン-３-イル）ピペラジン-１-カルボキシレート 301b
攪拌棒を備えたマイクロ波チューブに、301a(500mg、1.077mmol)、2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 114a(546mg、1.292mmol)、Pd(PPh３)４(62mg、0.054mmol)、Na２CO３水溶液(1.0N、3.55mL、3.55mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4.3mL)を仕込んだ。マイクロ波中で混合物を10分間反応させた。メチレンクロライド(200mL)を加え、得られた混合物を水で3回(3×30mL)、塩水で1回(30mL)洗浄し、MgS0４で十分に乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲル カラムクロマトグラフィー(メタノール:メチレンクロライド=5:95)に掛けて、301bを得た。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、301b、及びメチレンクロライド(10mL)を加えた。氷水浴中で溶液を0℃に冷却した。TFA(1mL)を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。全ての揮発物を真空中で除去し、次いでボトルに、THF(5mL)、イソプロパノール(5mL)、H２0(5mL)及びLiOH一水和物(300mg)を加えた。得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。全ての溶媒を真空中で除去し、得られた残渣にメチレンクロライド(200mL)を加え、溶液を水で3回(3×30mL)、塩水(30mL)で1回洗浄し、MgS0４で十分に乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲル カラム(メタノール:メチレンクロライド=10:90)、次いでprep-HPLCに掛けて、黄色の固体301を9mg得た。 MS(ESI+) m/z 580.4(M+H) 。
≪実施例302≫ 10-(3-{5-[(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 302
≪実施例302a≫ 5-ブロモ-3-(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2-(1H)-オン 302a
密閉チューブにマグネティックスターラーを取り付け、1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(870mg、7mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.9g、7mmol)及び炭酸セシウム(5g、15mmol)の1,4-ジオキサン(69mL)溶液を仕込んだ。溶液中に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホス(480mg、0.8mmol)、及び、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(450mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。この後、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。一緒にした抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、で十分に乾燥した。混合物を、殆ど乾燥するまで減圧下に濃縮し、所望の生成物を掻き出して、ろ過した。ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、40%の収率(870mg)で 302aを得た。
≪実施例302b≫ 10-(3-{5-[(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}]-5-フルオロ-2-(アセトキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 302b
マグネティックスターラーを備えたマイクロ波チューブに、302a(170mg、0.5mmol)、230a(350mg、0.7mmol)、1,2-ジメトキシエタン(4mL)及び1Mの炭酸ナトリウム水溶液(1.6mL)を仕込んだ。N２ガスを15分間バブリングさせた後、Pd(PPh３)４(31mg、0.03mmol)を加えた。マイクロ波中130℃で混合物を15分間加熱した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、60:35:5のメチレンクロライド:ジエチルエーテル:メタノールからなる傾斜メチレンクロライドで溶出させ、60%の収率(190mg)で、302bを得た。
マグネティックスターラーを備えた25mLの丸底フラスコに、302b(190mg、0.3mmol)、水酸化リチウム(70mg、1.6mmol)、THF(1.6mL)、イソプロパノール(1.6mL)及び水(3.2mL)を仕込んだ。混合物を室温で2時間攪拌した。この後、酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えた。分離した水層を酢酸エチルで抽出した(2×5mL)。一緒にした有機物を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、そしてろ過した。混合物を、殆ど乾燥するまで減圧下に濃縮し、所望の生成物を掻き出して、ろ過した。ジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、51%の収率(90mg)で302を得た。 MS(ESI+) m/z 559.4(M+H) 。
≪実施例303≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 303
実施例299に従って、化合物212bを303に変換した。
MS(ESI+) mJz 670.3(M+H) 。
≪実施例304≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 304
≪実施例304a≫ (2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル-6-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}]-フェニル)メチルアセテート 304a
実施例21Idに従って、(2-ブロモ-6-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}]フェニル)メチルアセテート 167fを、85%の収率で304aに変換した。 LCMS:(M+H)＋479 。
≪実施例304b≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}]-6-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル）メチルアセテート 304b
密閉チューブに、304a(335mg、0.7mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 188e(294mg 0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)、K３P0４・3H２0(372mg、1.4mmol)、及びNaOAc(115mg、1.4mmol)のCH３CN(20mL)溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してN２ガスを再充填した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。次いでそれを室温迄冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させ、黄色の固体304bを得た(208mg、43%)。 MS:[M+H]＋696 。
室温で、304b(200mg、0.29mol)のTHF/イソプロパノール/水(6mL/6mL/2mL)溶液に、攪拌しながらLiOH(70mg、2.9mmol)を加えた。この混合物を0．5時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得、これを更にprep-HPLCで精製し、白色固体の304(100mg、53%)を得た。LCMS:[M+H]＋635 。１H NMR(500MHz、DMSO) δ 1.22(s,6H)、2.37-2.42(m,6H)、2.56(d,J=11.0Hz,1H)、3.06(d,J=4.5Hz,,4H)、3.41-3.44(m,2H)、3.59(s,3H)、3.85-3.90(m,1H)、4.08-4.21(m,3H)、4.35(d,J=4.5Hz,2H)、4.45-4.47(m,2H)、4.54-4.57(m,2H)、4.84-4.86(m,1H)、6.45(s,1H)、7.22(d,J=9.0Hz,1H)、7.31-7.47(m,4H)、7.86(d,J=3.0Hz,1H)、8.37(s,1H)、8.56(d,J=2.0Hz,1H) 。
≪実施例305≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-6-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 305
≪実施例305a≫ {2-[4-メチル-6-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル}メチルアセテート 305a
実施例136eに従って、5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 214b及び(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 111aから、68%の収率で305aを得た。 LCMS:(M+H)＋694 。
実施例136に従って、51%の収率で305aを305に変換した。
LCMS:(M+H)＋652 。 １H NMR(500MHz、DMSO) δ 9.18(s,1H)、7.88(s,1H)、7.86(s,1H)、7.52(d,J=7.5,1H)、7.46(t,J=7.5,1H)、7.38(s,1H)、7.17(s,1H)、7.32(d,J=7.5,1H)、7.15(d,J=8.5,2H)、4.78(m,1H)、4.52(m,3H)、4.43(m,3H)、4.01(m,1H)、3.87(m,1H)、3.54(s,3H)、3.37(m,1H)、2.96(m,1H)、2.86(m,1H)、2.78(m,4H)、2.43(m,2H)、1.82(s,6H)、1.72(m,2H)、1.60(m,2H) 。
≪実施例306≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 306
≪実施例306b≫ 10-[2-(アセトキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 306b 。
工程 １: 圧力フラスコ中に、5-クロロ-1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)ピリダジン-2(1H)-オン(300mg、1.26mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(577mg、2.27mmol)、酢酸カリウム(247mg、2.32mmol)、X-ホス(2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)(120mg、20mol%)、及び、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(115mg、10mol%)を仕込んだ。フラスコの脱気と窒素の充填を3回繰返してからジオキサン(12mL)を加え、容器をシールして、90℃で2時間加熱した。放冷してから酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通してろ過し、減圧下に濃縮して306aを得、それを直接次工程に使用した。
工程 2: 306aをジオキサン(7mL)に溶解し、189a(448mg、l.Ommol)、10%のK２C0３/水(2.5ml)及びビス(ジ-第3ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン）ジクロロパラジウム(II)(45mg、5mol%)を有する圧力フラスコに移した。フラスコをシールして100℃で一晩加熱した。次いで、反応物を酢酸エチルと水で希釈し、分離してから塩水で3回洗浄し、Na２S0４で十分乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ISCO、24gシリカ）で精製し、50-100%酢酸エチル/ヘキサン溶液で溶出させ、２工程を通して35%の収率で306b(250mg）を得た。
実施例119に従って、306b(250mg、0.44mmol)、INのLiOH(2.2mL)、THF(4.5mL)及びイソプロパノール(4.5mL)を反応させた。生成物をエーテルで粉砕し、真空下で乾燥して、灰色がかった白色の固体306(185mg）を80%の収率で得た。MS(ESI+) m/z 529.3(M+H) 。
≪実施例307≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 307
≪実施例307a≫ 6-クロロ-2-メチル-4-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン 307a
実施例119bに従って、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-3(2H)-オン(1.5g、6.7mmol)、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミン(1.3g、6.7mmol)、炭酸セシウム(4.8g、39.4mmol)、及びキサントホス(330mg、8.5mol)、ジオキサン(50ml)並びにトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(307mg、5mol)を反応させた。カラムクロマトグラフィー（イスコ（ISCO） 40gシリカ、50-100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで0-10%メタノール）にかけて精製し、淡褐色の固体307a(1.2g、53%)を得た。
≪実施例307c≫ 2-(2-(アセトキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 307c
実施例306bに従って、307a(422mg、1.26mmol)を、鈴木の条件下で109a(420mg、1.Ommol)と結合したボロン中間体307bに変換した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（ISCO 24g シリカ、50-100%の酢酸エチル/ヘキサン次いで0-10%のMeOH）。収率３６％で307cを285mg得た。
実施例119に従って、307c(285mg、0.45mmol)、INのLiOH(2.2mL)、THF(5mL)及びイソプロパノール(5mL)を反応させ、酢酸エチルを用いて粉砕し、真空下で乾燥して、307(115mg)を43%の収率で薄い黄色固体として得た。
MS(ESI+) m/z 595.6(M+H) 。
≪実施例308≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 308
実施例270に従って、ホー素化された212bをブロム剤202aと反応させて308を得た。 MS (ESI+) m/z 614.3(M+H) 。
≪実施例309≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}]フェニル]-1-メチル-3-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][l,4]オキサジン-2-イルアミノ}-l,2-ジヒドロピリジン-2-オン 309
実施例270に従って、ホー素化された113aをブロム剤110cと反応させ、309を得た。MS (ESI+) m/z 541.2 (M+H) 。
≪実施例310≫ 3-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}]フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン 310
実施例270に従って、ホー素化された113aをホー素剤138cと反応させて310を得た。MS(ESI+) m/z 608.3(M+H) 。
≪実施例311≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 311
≪実施例311a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}]-6-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1-メチルアセテート 311a
密閉チューブに、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}]-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 304a(335mg、0.7mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 188e(294mg、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl２(33mg、0.04mmol)、K３PO４・3H２O(372mg、1.4mmol)、及びNaOAc(115mg、1.4mmol)のCH３CN(20mL)溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してから窒素ガスを充填した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。次いで室温に冷却し、ろ過した。ろ過液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させ、黄色の固体311a(208mg、43%)を得た。 MS:[M+H]＋696 。
311a(200mg、0.29mol)のTHF/イソプロパノール/水(6mL/6mL/2mL)溶液に、室温で攪拌しながらLiOH(70mg、2.9mmol)を加えた。この混合物を0．5時間攪拌した。次いで20mLの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。
一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得、これを更にprep-HPLCで精製し、白色固体311を得た(100mg、53%)。LCMS:[M+H]＋635 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 1.22(s,6H)、2.37-2.42(m,6H)、2.56(d,J=11.0Hz,1H),3.06(d,J=4.5Hz,,4H)、3.41-3.44(m,2H)、3.59(s,3H)、3.85-3.90(m,1H)、4.08-4.21(m,3H)、4.35(d,J=4.5Hz、2H)、4.45-4.47(m,2H)、4.54-4.57(m,2H)、4.84-4.86(m,1H)、6.45(s,1H)、7.22(d,J=9.0Hz,1H)、7.31-7.47(m,4H)、7.86(d,J=3.0Hz,1H)、8.37(s,1H)、8.56(d,J=2.0Hz,1H).
≪実施例312≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 312
≪実施例312a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-6-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル)メチルアセテート 312a
実施例136eに従って、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(24-7)及び(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル]-6-(テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 131aを、63%の収率で312aに変換した。
LCMS:(M+H)＋709
実施例136に従って、312aを60%の収率で312に変換した。
LCMS:(M+H)＋667 。 １H NMR(500MHz、MEOD) δ 8.52(s,1H)、7.93(m,1H)、7.50(m,1H)、7.42(m,3H)、7.30(s,1H)、7.05(m,1H)、4.73(t,J=6.5,2H)、4.64(t,J=6,2H)、4.56(m,2H)、4.14(m,1H)、3.98(m,1H)、3.71(s,3H)、3.67(m,1H)、3.16(m,4H)、3.11(m,1H)、2.96(m,1H)、2.81(s,2H)、2.60(m,2H)、2.53(s,4H)、1.29(d,J=3,6H)。
≪実施例313≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(2S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 313
≪実施例314≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(2R)-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 314
化合物313及び314はラセミ化合物288の光学異性体である。ラセミ混合物288をキラルパック（Chiralpak）AD、4.6×50mm、3μm カラム(移動相：55%のイソプロパノール(w/0.1%トリエチルアミン)/45%CO２、流量5mL/分)を用い、40℃でキラル分離し、個々の光学異性体を得た。最初に313が溶出し、314が続いて溶出した。
≪実施例315≫ 5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 315
≪実施例315a≫ [2-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-l(9),2(7）-ジエン-5-イル}フェニル]メチルアセテート 315a
密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 130c(400mg、1.06mmol)、(2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 111a(512mg、1.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(87mg、0.1mmol)、K３P0４・3H２0(566mg、2.12mmol)及びNaOAc(174mg、2.12mmol)のCH３CN(25mL)溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してからN2ガスを再充填した。110℃で2時間反応させてから、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、10:1のメチレンクロライド/メタノールで溶出させて、43%の収率で茶褐色の固体315a(300mgを得た。MS:[M+H]＋652
315a(250mg、0.38mmol)のプロパン-2-オール(10mL)溶液、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(1.5mL)の溶液に、LiOH(922mg、38mmol)を加え、30℃で2時間混合物を攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相コンビ−フラッシュ（Combi-flash）で精製し、0.3%NH４HC0３の水/CH３CN（1：4）溶液で溶出させて、16%の収率で白色固体の315を得た(37mg)。MS:(M+H)＋610 。
１H NMR(500MHz、MeOD) δ 1.74-1.84(m,4H)、1.87-1.95(m,4H)、2.13-2.18(t,J=11.5,2H)、2.32(s,3H)、2.52-2.61(m,3H)、2.85-2.87(t,J=4.5,2H)、2.92-3.06(m,4H)、3.71(s,3H)、3.99-4.03(m,1H)、4.12-4.17(m,1H)、4.52-4.59(m,2H)、7.03(d,1H)、7.34(d,1H)、7.39(d,1H)、7.42(d,1H)、7.51(d,1H)、7.56(d,1H)、8.08(s,1H)、8.62(s,1H) 。
≪実施例316≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}]フェニル]-1-メチル-3-[(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル)アミノ)-l,2-ジヒドロピラジン-2-オン 316
≪実施例316a≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 316a
密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン298c(200mg、0.58mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート210d(280mg、0.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(40mg、0.06mmol)、K３PO４・3H２O(300mg、1.16mmol)、及びNaOAc(100mg、1.16mmol)のCH３CN(20mL)溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してからN２ガスを再充填し、反応混合物を110℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却しろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、15:1のメチレンクロライド/メタノールで溶出させ、42%の収率で茶褐色の固体216a(150mg)を得た。MS:[M+H]＋625
316a(130mg、0.21mmol)のプロパン-2-オール(7mL)溶液、テトラヒドロフラン(7mL)、及び水(1mL)からなる溶液に、LiOH(500mg、21mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間攪拌した。それを濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製し、12％の収率で白色固体316(14mg)を得た。MS:(M+H)＋583。
１H NMR(500MHz、MEOD) δ 1.77-1.81(m,2H)、1.89-1.95(m,2H)、2.46(s,3H)、2.55(t,J=6,2H)、2.60-2.68(m,2H)、3.64(s,3H)、3.73-3.77(m,1H)、3.85(s,2H)、4.16-4.27(m,1H)、4.46-4.59(m,2H)、6.72(s,1H)、7.19-7.21(d,1H)、7.8-7.30(d,2H)、7.31-7.41(dd,2H)、7.78(d,2H) 。
≪実施例317≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 317
≪実施例317a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-6-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メチルアセテート 317a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 252a(275mg、0.7mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 131a(356mg、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(59mg、0.07mmol)、K３P0４・3H２0(317mg、1.4mmol)、及びNaOAc(118mg、1.4mmol)のCH３CN(20mL)溶液からなる混合物を、密閉チューブに仕込んだ。系を脱気してからN２ガスを再充填し、反応混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させ、61%の収率で黄色固体317a(300mg)を得た。MS:[M+H]＋669 。
317a(300mg、0.5mol)のTHF/イソプロパノール/水(6mL/6mL/2mL)溶液に、室温で攪拌しながらLiOH(70mg、2.9mmol)を加え、この混合物を0．5時間攪拌した。次いでH２20mLを加え、そして酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色の固体を得、それ以上prep-HPLCで精製することなく、白色固体317を得た(93mg、28%)。MS:[M+H]＋627 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 1.24(s,6H)、2.65(s,1H)、2.75(d,J=8.5Hz,4H)、2.88-2.91(m,1H)、3.00-3.03(m,1H)、3.50(s,2H)、3.57(s,3H)、3.67(t,J=6.0Hz,1H)、3.84-3.89(m,1H)、3.93(t,J=6.0Hz,2H)、4.00-4.05(m,1H)、4.34-4.36(m,2H)、4.49(t,J=6.0Hz,2H)、4.59(t,J=7.0Hz,2H)、4.83(d,J=5.0Hz,1H)、5.91(s,1H)、7.24(d,J=2.0Hz,1H)、7.24-7.35(m,2H)、7.45(t,J=7.0Hz,1H)、7.98(d,J=2.0Hz,1H)、8.13(s,1H) 。
≪実施例318≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 318
≪実施例318a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メチルアセテート 318a
密閉チューブに、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}]-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 247b(300mg、0.584mmol)、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 252a(222mg、0.584mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg、0.0584mmol)、K３PO４・3H２O(311mg、1.168mmol)、及びNaOAc(96mg、1.168mmol)のCH３CN(20mL)の溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してからN２ガスを再充填し、反応混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させて、74%の収率で黄色固体318a(304mg)を得た。MS:[M+H]＋687
318a(300mg、0.44mol)のTHF/イソプロパノール/水(6mI/6mL/2mL)溶液に、室温でLiOH(100mg、4.16mmol)を加えた。得られた混合物を0．5時間攪拌した後、20mLのH２0を加え、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprep-HPLCで精製して、52.3%の収率で、白色固体318(68.7mg)を得た。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.17(s,1H)、7.98(d,J=6Hz,1H)、7.30(t,2H)、7.17(t,1H)、5.91(s,1H)、4.88(t,1H)、4.58(t,2H)、4.48(t,2H)、4.32(d,1H)、4.05(t,1H)、4.02(m,3H)、3.94(m,2H)、3.92(s,1H)、3.83(s,1H)、3.30(s,1H)、3.02(m,1H)、2.88(s,4H)、2.73(s,2H)、1.20(s,6H) 。
≪実施例319≫ 2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 319
≪実施例319a≫ [2-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{1-オキソ1H,2H,-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]メチル アセテート 319a
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(オキセタン-3-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 252a(265mg、0.7mmol)、2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 114a(320mg、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(56mg、0.07mmol)、K３P0４・3H２0(367mg、1.4mmol)、及びNaOAc(113mg、1.4mmol)のCH３CN(20mL)溶液からなる混合物を、密閉チューブに仕込んだ。系を脱気してからN２ガスを再充填し、反応混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させて、38%の収率で黄色固体319a(200mg)を得た。MS:[M+H]＋638 。
319a(150mg、0.24mol)のTHF/イソプロパノール/水(6mL/6mL/2mL)に、室温で攪拌しながらLiOH(70mg、2.9mmol)を加え、この混合物を0．5時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprep-HPLCで精製して白色固体319(50mg、収率28%)を得た。MS:[M+H]＋596 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 1.23(t,J=7.0Hz,2H)、1.70-2.08(m,5H)、2.74-2.76(m,2H)、3.50(s,2H)、3.57(s,3H)、3.67(s,1H)、3.91-3.94(m,3H)、4.03-4.16(m,4H)、4.35(s,2H)、4.48-4.50(m,2H)、4.58-4.60(m,2H)、4.61(s,1H)、5.91(s,1H)、6.51(s,1H)、7.23(s,1H)、7.30-7.34(m,2H)、7.44-7.47(m,1H)、7.98(d,J=2.0Hz,1H)、8.12(s,1H) 。
≪実施例320≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 320
≪実施例320a≫ N-メチル(1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタンアミン 320a
MeNH２(30質量%水溶液)(2.5g、20mmol)の攪拌したアセトン(10mL)溶液に、0℃(氷り浴）でK２CO３(415mg、3mmol)を加え、次いで、5-(ブロモメチル)-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール(220mg、1mmol)のアセトン(5mL)溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、3時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をメチレンクロライドで抽出し(15mL×3)Na２S0４で十分に乾燥し、濃縮して黄色のオイル320a(170mg、99%)を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS:(M+H)＋171 。
≪実施例320b≫ N-メチル-N-((1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メチル）オキセタン-3-アミン 320b
メタノール(4mL)に320a(170mg、1mmol)を入れた混合物に、ZnCl２(1mmol/Lジエチルエーテル溶液)(2mL、2mmol)及びオキセタン-3-オン(150mg、2mmol)を窒素ガスの保護下で加え、次いで、NaBH３CN(130mg、2mmol)を加えた。反応混合物を50℃に温めて3時間攪拌した後室温に冷却し、溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させて、黄色固体320b(180mg、2工程の収率80%)を得た。LCMS:(M+H)＋227 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 6.99(s,1H)、4.52(t,J=6.5,2H)、4.42(t,J=6,2H)、3.98(s,3H)、3.63(m,1H)、3.50(s,2H)、2.03(s,3H) 。
≪実施例320c≫ 1-メチル-5-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-3-アミン 320ｃ
320b(1.8g、7.96mmol)のエタノール(20mL)及び水(20mL)溶液に、NH４CI(3.3g、63.6mmol)及び鉄粉(1.80g、31.8mmol)を加えた。反応混合物を70℃で２時間加熱したのち、混合物を室温に冷却しろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をメチレンクロライドで抽出し(30mL×3)、Na２S0４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュ カラムで精製し、0.5%のトリエチルアミンを含有する50:1のメチレンクロライド/メタノールで溶出させ、黄色のオイル320c(1.3g、収率83%)を得た。LCMS:(M+H)＋197
≪実施例320d≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(1-メチル-5-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ）メチル）-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 320d
実施例136dに従って、320cと3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オンを反応させ、収率63%で320dを得た。LCMS:(M+H)＋383 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.35(s,1H)、7.99(d,J=2.5,1H)、7.36(d,J=2.5,1H)、5.99(s,1H)、4.50(t,J=7,2H)、4.40(t,J=6.5,2H)、3.77(s,3H)、3.57(m,1H)、3.49(s,3H)、3.35(s,2H)、2.01(s,3H) 。
≪実施例320e≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(1-メチル-5-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 320e
実施例136eに従って、210dを収率71%で320eに変換した。
実施例136に従って、320eを収率66%で320に変換した。LCMS:(M+H)＋616
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.07(s,1H)、7.97(s,1H)、7.30(m,2H)、7.17(d,J=9.5,1H)、6.53(s,1H)、6.02(s,1H)、4.88(m,1H)、4.50(t,J=6.5,2H)、4.40(t,J=5.5,2H)、4.32(s,2H)、4.14(m,3H)、3.89(m,1H)、3.70(s,3H)、3.57(m,4H)、2.59(m,2H)、2.47(m,2H)、2.00(s,3H)、1.80(m,2H)、1.70(m,2H) 。
≪実施例321≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(1-メチル-5-{[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 321
≪実施例321a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-{1-メチル-5-[(1-メチル-5-{[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル)メチル 321a
実施例136eに従って、5-ブロモ-1-メチル-3-(1-メチル-5-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 320dと230aを反応させ、収率65%で321aを得た。
LCMS:(M+H)＋672
実施例136に従って、59%の収率で、321aを321に変換した。
LCMS:(M+H)＋630 。 １H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.07(s,1H)、7.97(d,J=2.5,1H)、7.33(d,J=2.5,1H)、7.31(d,J=3,1H)、7.29(d,J=2,1H)、7.17(dd,J=9.5,1H)、6.51(s,1H)、6.02(s,1H)、4.89(t,J=4.5,1H)、4.50(t,J=6.5,2H)、4.40(t,J=6,2H)、4.33(d,J=4.5,2H)、4.21(m,2H)、4.13(m,1H)、3.88(m,1H)、3.70(s,3H)、3.57(m,4H)、2.57(s,2H)、2.42(s,2H)、2.00(s,3H)、1.22(s,6H) 。
≪実施例322≫ 10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(1-メチル-5-{[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 322
≪実施例322a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-{1-メチル-5-[(1-メチル-5-{[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル)メチル アセテート 322a
密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(1-メチル-5-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 320d(250mg、0.65mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-4-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 247b(334mg、0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(55mg、0.07mmol)、K３P0４・3H２0(345mg、1.3mmol)、及びNaOAc(105mg、1.3mmol)のCH３CN(20mL)溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気し、窒素ガスを最充填した。反応混合物を110℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーで精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させ、黄色固体322aを得た(300mg、56%)。
MS:[M+H]＋689 。
322a(250mg、0.35mol)のTHF/イソプロパノール/水(6mL/6mL/2mL)溶液に、室温で攪拌しながらLiOH(70mg、2.9mmol)を加え、この混合物を0.5時間攪拌した。次いで20mLの水を加え、酢酸エチルで混合物の抽出処理を行った(30mL×3)。有機層を一緒にし、Na２S0４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprep-HPLCを用いて精製し、白色固体322(94mg、36%)を得た。MS:[M+H]＋647 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 1.23(s,6H)、2.01(s,3H)、2.50-2.52(m,2H)、2.76(s,2H)、2.88-2.91(m,1H)、3.04(s,1H)、3.55-3.57m,4H)、3.70(s,3H)、3.86(t,J=6.0Hz,1H)、4.06(d,J=5.5Hz,1H)、4.33-4.41(m,4H)、4.50(t,J=6.5Hz,2H)、4.88(t,J=5.0Hz,1H)、6.02(s,1H)、7.16-7.18(m,1H)、7.29-7.34(m,2H)、7.97(d,J=2.5Hz,1H)、8.07(s,1H) 。
≪実施例323≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン 323
≪実施例323a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-6-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソピリジン-3-イル）フェニル）メチル アセテート 323a
25mLの密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 282c(376mg、1.0mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-2(6),7-ジエン-10-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 304a(478mg、1.0mmol)、CH３COONa(168mg、2.0mmol)、K３P0４(546mg、2.0mmol)、CH３CN(25mL)に懸濁したPdCl２(dppf)(84mg、0.1mmol)、及びH２0(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で２時間加熱し、次いで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、15:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させて、茶褐色の固体323a(278mg、43%)を得た。MS:(M+H)＋649 。
プロパン-2-オール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)に323a(200mg、0.3mmol)を入れた溶液に、LiOH(1.1g、57mmol)を加えた。得られた混合物を30℃で２時間攪拌し、次いで濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製して、白色固体323(41mg、22%)を得た。MS:(M+H)＋607 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.65(s,1H)、8.50(s,1H)、8.05(s,1H)、7.51(m,2H)、7.46(m,3H)、7.31(d,J=8.5,1H)、6.50(s,1H)、4.83(m,1H)、4.39(m,2H)、4.13(m,1H)、3.85(m,1H)、3.59(s,3H)、3.03(m,1H)、2.91(m,3H)、2.84(m,2H)、2.64(m,1H)、2.46(m,1H)、2.17(s,3H)、1.80(m,2H)、1.60(m,4H)、1.22(s,6H) 。
≪実施例324≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(1-メチル-5-{[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン 324
≪実施例324a≫ (4-フルオロ-2-{1-メチル-5-[(1-メチル-5-{[メチル(オキセタン-3-イル)アミノ]メチル}-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}]-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート 324a
密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(1-メチル-5-((メチル(オキセタン-3-イル)アミノ)メチル)-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 320d(150mg、0.39mmol)、(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-5-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 247b(195mg、0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)、K３PO４・3H２O(207mg、0.78mmol)、及びNaOAc(63mg、0.78mmol)のCH３CN(20mL)溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気し、N２を再充填した。この混合物を110℃で2時間加熱し、室温に冷却してからろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させ、黄色固体324a(150mg、56%)を得た。MS:[M+H]＋675 。
324a(150mg、0.22mol)のTHF/イソプロパノール/水(6mL/6mL/2mL)溶液に、室温で攪拌しながらLiOH(70mg、2.9mmol)を加えた。この混合物を0.5時間攪拌してから20mLのH２0を加え、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprep-HPLCで精製して、白色固体324(43mg、31%)を得た。MS:[M+H]＋633 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 1.75-1.80(m,4H)、2.00(s,4H)、2.85(s,4H)、2.36(s,1H)、2.64(s,1H)、2.78(s,2H)、2.83-2.89(m,1H)、2.94-3.01(m,1H)、3.58(s,3H)、3.69(s,3H)、3.86-3.89(m,1H)、4.02-4.07(m,1H)、4.32(d,J=3.0Hz,2H)、4.39(t,J=6.5Hz,2H)、4.49(t,J=6.5Hz,2H)、4.85(d,J=4.5Hz,1H)、6.01(s,1H)、7.15-7.18(m,1H)、7.28-7.32(m,2H)、7.96(d,J=2.0Hz,1H)、8.06(s,1H) 。
≪実施例325≫ 10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン 325
≪実施例325a≫ (2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-6-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル）ピリジン-２-イル]アミノ}-６-オキソピリジン-３-イル）フェニル)メチルアセテート 325a
25mLの密閉チューブに、5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 282c(376mg、1.0mmol)、(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６}]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチルアセテート 131a(495mg、1.0mmol)、CH３COONa(168mg、2.0mmol)、K３P0４(546mg、2.0mmol)、CH３CN(25mL)に懸濁されたPdCl２(dppf)(84mg、0.1mmol)及び水(1mL)を仕込んだ。この混合物を110℃で２時間加熱し、次いで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させて、茶褐色の固体325a(278mg、42%)を得た。MS:(M+H)＋666
イソプロパノール(10mL)に入れた325a(200mg、0.3mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)並びに水(2mL)の溶液に、LiOH(1.1g、57mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間攪拌し、次いで濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製し、白色固体325(54mg、29%)を得た。MS:(M+H)＋624 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.66(s,1H)、8.50(s,1H)、8.10(s,1H)、7.51(m,2H)、7.46(m,3H)、7.31(d,J=8.5,1H)、4.83(m,1H)、4.39(m,2H)、4.13(m,1H)、3.85(m,1H)、3.59(s,3H)、3.03(m,1H)、2.91(m,3H)、2.84(m,2H)、2.64(m,1H)、2.46(m,1H)、2.23(s,3H)、1.80(m,2H)、1.66(m,4H)、1.20(s,6H)。
≪実施例326≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 326
≪実施例326a≫ 4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 326a
実施例102c及び102dに従って326aを調製した。
≪実施例326b≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 326b
実施例148hに従って、478mgの326aと378mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 197dを反応させて黄色固体326b(324mg、50%)を得た。MS:[M+H]＋650 。
実施例148に従って、260mgの326bを白色固体326(100mg、41%)に変換した。MS:[M+H]＋607 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.58(d,J=2.0,1H)、8.39(s,1H)、7.87(d,J=3.0,1H)、7.73(d,J=8.0,1H)、7.63(d,J=8.0,1H)、7.46(dd,J=9.0,1H),7.36(m,3H)、7.23(m,2H)、7.17(m,2H)、4.99(d,J=4.5,1H)、4.65(m,1H)、4.50(m,1H)、4.38(s,2H)、4.29(m,1H)、4.10(m,1H)、3.59(s,3H)、3.04(t,J=4.0,4H)、4.36(t,J=4.0,4H)、2.20(s,3H) 。
≪実施例327≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 327
≪実施例327a≫ 第3ブチル4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート 327a
実施例188aに従って、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.8g、20mmol)とN-Boc-ピペラジン(11g、60mmol)を反応させて黄色固体327a(3g、51%)を得た。
MS:[M+H]＋308 。
≪実施例327b≫ 第3ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート 327b
実施例188bに従って、327aを黄色の固体327b(1.35g、99%)に還元した。
MS:[M+H]＋278
≪実施例327c≫ 第3ブチル4-(4-(6-ブロモ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-イルアミノ）フェニル）ピペラジン-1-カルボキシレート 327c
実施例188cに従って、327b(2.6g、9.4mmol)と3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(2.5g、9.4mmol)を反応させて、黄色の固体327c(2.96g、68%)を得た。 MS:[M+H]＋464 。
≪実施例327d≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 327d
実施例188dに従って、327cから保護基を外して黄色の固体327d(1.57g、99%)を得た。 MS:[M+H]＋364
≪実施例327e≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1イル)フェニルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン 327e
実施例188eに従って、1.2g(3mmol)の327dを黄色の固体327e(943mg、75%)に変換した。 MS:[M+H]＋420 。
≪実施例327f≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(4-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-(1H)-イル)ベンジルアセテート 327f
実施例148hに従って、300mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジル アセテート 210dと287mgの327eを反応させて、黄色の固体327f(220mg、51%)を得た。LCMS:[M+H]＋696 。
実施例148に従って、220mgの327fを、白色の固体327(87mg、42%)に変換した。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 9.11(s,1H)、7.81(d,J=8.5,1H)、7.43(s,1H)、7.35(t,J=7.0,1H)、7.29(d,J=9.0,1H)、6.88(d,J=8.5,2H)、6.53(s,1H)、4.86(s,1H)、4.56(t,J=6.5,2H)、4.67(d,t=5.5,3H)、4.42(m,1H)、4.11(m,3H)、3.89(m,1H)、3.53(s,3H)、3.43(s,1H)、3.10(t,J=4.5,4H)、2.62(m,2H)、2.46(m,2H)、2.39(t,J=4.5,4H)、1.79(s,2H)、1.70(s,2H) 。
≪実施例328≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 328
≪実施例328a≫ 4-(6-(6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート 328a
マグネティックスターラーと還流冷却器を備えた100-mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、第3-ブチル4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート 188b(2.0g、7.2mmol)、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジン-3(2H)-オン(1.6g、7.2mmol)及び炭酸セシウム(4.7g、14.4mmol)を仕込んだ。得られた混合物に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホス(500mg、0.9mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(450mg、0.45mmol)を加え、反応混合物を環流温度で3時間加熱した。その後混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間に分配し、ろ過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて十分に乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュ カラムで精製し、石油エーテル/酢酸エチル溶媒で溶出させて、328a(1.4g、43%)を得た。MS:[M+H]＋421 。
≪実施例328b≫ 6-クロロ-2-メチル-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ）ピリダジン-3(2H)-オン ハイドロクロライド 328b
中間体328a(1.4g、3.3mmol)を4.0MのHCl/ジオキサン(10mL)溶液に懸濁させた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下に濃縮して、328b(1.1、96%)を得た。MS:[M+H]＋321 。
≪実施例328c≫ 6-クロロ-2-メチル-4-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピペラジン-1-)ピリジン-2-イルアミノ)ピリダジン-3(2H)-オン 328c
328b(1.2g、3.5mmol)、オキセタン-3-オン(0.5g、7.0mmol)、NaBH３CN(0.44g、7.0mmol)、及びメタノール(125ml)に入れた塩化亜鉛(0.93g、7.0mmol)の混合物を50℃で3．5時間攪拌した。混合物に水を加え、メチレンクロライドで抽出した。有機層を一緒にし、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、25:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で抽出して328c(0.63g、50%)を得た。 MS:[M+H]＋377 。
≪実施例328d≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル）-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2-(1H)-イル)ベンジルアセテート 328d
密閉チューブに、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート 210d(420mg、0.9mmol)、328c(300mg、0.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(66mg、0.078mmol)、K３PO４・3H２O(360mg、1.56mmol)、及び、CH３CN(20ml)に入れたNaOAc(130mg、1.56mmol)からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してから、N２ガスを再充填し、反応混合物を110℃で2時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーで精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させて、黄色固体328d(400mg、72%)を得た。 MS:[M+H]＋696 。
328d(350mg、0.5mol)のTHF/iPA/H２0(6ml/6ml/2ml)溶液に、室温で攪拌しながらLiOH(600mg、25mmol)を加え、この混合物を0.5時間攪拌した。次いで20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprep-HPLCで精製して白色固体328(100mg、27%)を得た。
１HNMR(500MHz、DMSO) δ 9.25(s,1H)、8.41(s,1H)、7.97(d,J=3.5Hz,1H)、7.39-7.45(m,3H)、7.25-7.28(m,1H)、6.52(s,2H)、4.66(t,J=5.0Hz,2H)、4.55(t,J=6.5Hz,2H)、4.41-4.46(m,3H)、4.31-4.34(m,1H)、4.11-4.18(m,3H)、3.85-3.87(m,1H)、3.77(s,3H)、3.43(t,J=6.5Hz,1H)、3.12(t,J=5.0Hz,4H)、2.54-2.63(m,2H)、2.46(t,J=6.0Hz,2H)、2.39(t,J=5.0Hz,4H)、1.79(t,J=5.5Hz,2H)、1.69(s,2H)。
≪実施例329≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),10,12-テトラエン-6-オン 329
≪実施例329a≫ (2Z)-3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)プロパ-2-エン酸（prop-2-enoic Acid） 329a
ベンゾ[b]チオフェン-3-カルバアルデヒド(4.9g、30mol)、マロン酸(6.6g、60mmol)及びピペリジン(1mL)の100mL 無水ピリジン懸濁液を、110℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。残渣を100mLの水中に入れ、1Nの塩酸を加えてpHを約3に調節した。得られた懸濁液をろ過し、黄色の固体を集め、水で洗浄し(3×30mL)、真空中で乾燥して、黄色の固体329a(5.5g、89%)を得た。 MS:[M+H]＋205 。
≪実施例329b≫ 3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)プロパン酸 329b
329a(5.5g、27mmol)及び10%のパラジウム炭素（Pd/C）(600mg)の1:1メタノール/酢酸エチル(100mL)懸濁液を、パーの装置（Parr apparatus）中、50psiの圧力で、一晩水素化した。混合物を、セライトのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、未精製の茶褐色の固体329b(5.0g、90%)を得、それ以上精製することなく次の工程に使用した。 MS:[M+H]＋207 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 2.81-2.84(t,J=8.5,2H)、3.18-3.21(m,2H)、7.16(s,1H)、7.34-7.41(m,2H)、7.74-7.76(d,1H)、7.85-7.87(d,1H) 。
≪実施例329ｃ≫ 3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)プロパノイル クロライド 329c
中間体329b(5.0g、24mmol)の塩化チオニル（sulfurous dichloride）(15mL)溶液を100℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣に30mLのメチレンクロライドを加え、得られた混合物を減圧下に濃縮して、茶褐色の固体329c(5.3g、97%)を得、それ以上精製することなく次の工程に使用した。 MS:[M+H]＋225 。
≪実施例329d≫ 7-チアトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6),9,l1-テトラエン-5-オン
329d
メチレンクロライド(50mL)中の329c(5.0g、22.3mmol)に対して無水3塩化アルミニウム(5.9g、44.6mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、20:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させて、黄色固体329d(2.3g、55%)を得た。 MS:[M+H]＋189 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 3.05-3.07(m,2H)、3.21-3.23(m,2H)、7.45-7.52(m,2H)、7.88-7.91(m,2H) 。
≪実施例329e≫ N-[(5Z)-7-チアトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6),9,11-テトラエン-5-イリデン]ヒドロキシルアミン 329e
NH２OH・HCl(18.4g、266mmol)のMeOH(600mL)溶液に、0℃でゆっくりとCH3COONa(21.8g、266mmol)を加えた。0℃で30分間攪拌した後、329d(10g、53mmol)を加えた。反応溶液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮した。残渣に水100mLを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(500mLx3)。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下に濃縮し、黄色の固体329e(10g、92%)を得た。MS:[M+H]＋203 。
≪実施例329f≫ 8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),10,12-テトラエン-6-オン 329f
329e(5g、25mmol)のピペミド酸（PPA）(80mL)溶液を、オイル浴中150℃で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、150mLの水/氷で希釈した。固形物をろ過して集め、50mLの水で3回洗浄し（3×50mL）、真空炉中、減圧下で乾燥して未生成物を得、更にカラムクロマトグラフィーで精製し、1:1の酢酸エチル/石油エーテル溶液で溶出させて、黄色固体329f(3g、60%)を得た。MS:[M+H]＋204 。
≪実施例329g≫ (2-ブロモ-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),10,12-テトラエン-5-イル}フェニル)メチルアセテート 329g
329f(700mg、3.4mmol)、197c(3.35g、10.2mmol)、キサントホス(200mg、0.34mmol)、Pd２(dba)３(316mg、0.34mmol)及びCs２CO３(2.25g、6.8mmol)をジオキサン(50mL)に入れた混合物を100℃で5時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。次いでそれをろ過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、1:3の酢酸エチル/石油エーテル溶媒で溶出させ、白色の固体329g(500mg、33%)を得た。 MS:[M+H]＋448 。
≪実施例329h≫ [4-フルオロ-2-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-6-{6-オキソ-8-チア-5アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]-トリデカ-1(9),2(7),10,12-テトラエン-5-イル}フェニル]メチル 329h
密閉チューブに、329g(300mg、0.66mmol)、1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルボロン酸 197f(690mg、1.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(54mg、0.066mmol)、及び、Na２C0３(141mg、1.32mmol)をDMF(22mL)に入れた混合物を仕込んだ。系を脱気してからN２ガスを再充填し、反応混合物をマイクロ波中で1時間130℃に加熱した。次に、混合物を室温に冷却してろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、15:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させて、茶褐色の固体329h(300mg、67%)を得た。
MS:[M+H]＋667
329h(250mg、0.38mol)をTHF/イソプロパノール/水(10mL/10mL/2mL)に入れた溶液に、室温で攪拌しながらLiOH(90mg、38mmol)を加えた。この混合物を2時間攪拌してから、20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更にprep-HPLCで精製して、茶褐色の固体329(37mg、16%)を得た。MS:[M+H]＋625
１H NMR(500MHz、MEOD) δ 1.31(s,3H)、2.39(s,4H)、2.65-2.69(m,4H)、3.30-3.33(m,2H)、3.68(s,3H)、4.11-4.16(m,1H)、4.24-4.30(m,1H)、4.50-4.56(m,2H)、6.99(d,1H)、7.20(d,1H)、7.22(d,1H)、7.30(s,1H)、7.36-7.38(m,1H)、7.47-7.54(m,2H)、7.89-7.95(m,2H)、7.97(d,1H)、8.53(s,1H)
≪実施例330≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル）ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 330
≪実施例330a≫ 第3ブチル4-(6-アミノピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
330a
マグネティックスターラーを備えた100-mLの一口丸底フラスコに、6-クロロピリダジン-3-アミン(2.58g、20mmol)及びN-Boc-ピペラジン(22.3g、120mmol)を仕込んだ。反応混合物140℃に加熱して2時間攪拌した後、室温に冷却した。得られた固形物を酢酸エチル(lOOmL)で洗浄し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーによって精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させ、黄色固体330a(3.5g、60%)を得た。 MS:[M+H]＋280。
≪実施例330b≫ 第3ブチル4-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート 330b
実施例188cに従って、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(536mg、2.0mmol)と330a(558mg、2.0mmol)を反応させ、黄色固体330b(560mg、60%)を得た。 MS:[M+H]＋467 。
≪実施例330c≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(6-(ピペラジン-1-イル）ピリダジン-3-イルアミノ）ピリジン-2（1H)-オン 330c
実施例188dに従って、560mg(1.2mmol)の330bから保護基を外して、黄色固体330c(440mg、99%)を得た。 MS:[M+H]＋367 。
≪実施例330d≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル）ピリダジン-3-イルアミノ）ピリジン-2(1H)-オン 330d
実施例210aに従って、400mg(1.1mmol)の330cを黄色固体330d(312mg、68%)に変換した。 MS:[M+H]＋421 。
≪実施例330e≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル）ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジル アセテート 330e
実施例210aに従って、207mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル）-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル）ベンジルアセテート 210d(0.43mmol)と180mgの330d(0.43mmol)を反応させて、黄色固体330e(156mg、51%)を得た。
MS:[M+H]＋697 。
実施例210に従って、330e(150mg、0.22mmol)を水素化して、黄色固体330(60mg、42%)を得た。 LCMS:[M+H]＋655 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.67(d,J=2.5,1H)、7.77(s,1H)、7.48(d,J=2.0,1H)、7.12(dd,J=8.5,1H)、6.98(m,3H)、6.86(s,1H)、4.69(m,4H)、4.51(d,J=ll,1H)、4.20(m,5H)、3.86(m,1H)、3.71(s,3H)、3.56(m,5H)、2.60(m,4H)、2.47(m,4H)、1.90(s,2H)、1.80(s,2H) 。
≪実施例331≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル）フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H) 331
≪実施例331a≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イルアミノ）ピラジン-2（1H)-オン 331a
米国特許出願US 2009/0318448に従って調製した6-(4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-アミン(1g、5.2mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピラジン-2(1H)-オン(1.7g、6.2mmol)及びイソプロパノール(20mL)の混合物を環流温度で16時間攪拌した。反応が完結した後、溶媒を除去して茶褐色の固体331a(500mg、30%)を得た。 MS:[M+H]＋379 。
≪実施例331b≫ 4-フルオロ-2-(4-メチル-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-3-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2（1H)-イル）ベンジル アセテート 331b
331a(400mg、1mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル）ベンジルアセテート210d(578mg、1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg、0.1mmol)、K３PO４・3H２O(760mg、2mmol)及びCH３CN(10mL)に入れたNaOAc(164mg、2mmol)からなる混合物を、密閉チューブに仕込んだ。系を脱気してからN２ガスを再充填し、反応混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーで精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させ、黄色の固体331b(100mg、14%)を得た。MS:[M+H]＋655 。
331b(100mg、0.15mmol)のTHF/イソプロパノール/水(2mL/2mL/1mL)溶液にLiOH(15mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を30℃で1時間攪拌してから、20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した(90mLx3)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、それをprep-HPLCで精製し黄色固体331(42mg、45%)を得た。MS:[M+H]＋613 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 9.26(s,1H)、8.67(d,J=2.5,1H)、8.35(q,J=2.5,1H)、7.44(s,1H)、7.32(m,2H)、6.82-6.80(d,J=9,1H)、6.52(s,1H)、4.46-4.36(m,2H)、4.16-4.09(m,3H)、3.88-3.87(m,1H)、3.52(s,3H)、3.40-3.34(m,5H)、2.60-2.57(m,2H)、2.51-2.45(m,2H)、2.39-2.37(m,4H)、2.20(s,3H)、1.79-1.69(m,4H) 。
≪実施例332≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 332
≪実施例332a≫ 第3ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート 332a
攪拌棒を備えた、乾燥した100mLの一口丸底フラスコに、ピペラジン-2-オン(5.0g、50mmol)、無水ジクロロメタン(60mL)及びEt３N(3.2mL、22.5mmol)を仕込み、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。有機層を減圧下に濃縮して332a(10g、99%)を得た。
≪実施例332b≫ 第3ブチル4-(6-ニトロピリジン-3-イル）-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート 332b
マイクロ波用ガラス瓶に、30mLの無水1,4-ジオキサンに入れた332a(1.5g、7.5mmol)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(1.27g、6.25mmol)、ジアセトキシパラジウム(71.8mg、0.32mmol)、キサントホス(278mg、0.48mmol)及びCs２CO３(2.04g、6.25mmol)を仕込んだ。真空/アルゴン フラッシュのサイクルを3回行った後、マイクロ波照射下にそれを1．5時間120℃に加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル-カラムクロマトグラフィーによって精製し、3:1の石油エーテル/酢酸エチル溶液で溶出させ、332b(1.1g、54%)を黄色固体として得た。MS:[M+H]＋323 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.68(d,J=2.5Hz、1H)、8.31(d,J=9Hz、1H)、8.15(m、1H)、4.33(s、2H)、3.91(m、4H) 。
≪実施例332ｃ≫ 第3ブチル4-(6-アミノピリジン-3-イル）-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート 332c 。
332b(1.1g、3.4mmol)のメタノール(20mL)溶液中に、Pd/C(10%)(250mg)を加えた。真空と水素フラッシュのサイクルを3回行った後、水素ガス下、室温で10時間混合物を攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて332c(946mg、95%)を得、更に精製することなくこれを次の工程に使用した。
MS：[M+H]＋293 。
≪実施例332d≫ 第3ブチル4-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ）ピリジン-3-イル）-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート 332d
40mLの無水1,4-ジオキサンに入れた332c(946mg、3.2mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.11g、4.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(146mg、0.16mmol)、キサントホス(185mg、0.32mmol)及びCs２CO３(2.6g、8.0mmol)を、反応容器に仕込んだ。真空/アルゴンフラッシュのサイクルを3回繰返した後、110℃で4時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させて黄色固体332dを得た(706mg、46%)。MS：[M+H]＋479 。
≪実施例332e≫ 1-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン 332e
マグネティックスターラーと還流冷却器を備えた50-mLの丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(20mL)に入れたHC1及び332d(706mg、1.47mmol)を仕込んだ。混合物を65℃で6時間攪拌した。次いでそれを減圧下に濃縮し、黄色固体332e(500mg、90%)を得た。MS：[M+H]＋379 。
≪実施例332f≫ 1-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ）ピリジン-3-イル）-4-メチルピペラジン-2-オン 332f
1-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン(332e)(500mg,1.32mmol)のメタノール(20mL)溶液に、Na(OAc)３BH(2.0g、13.2mmol)、ホルムアルデヒド(30%水溶液、8mL)及び酢酸(2.7mL、45mmol)を加え、混合物を4時間攪拌した。反応混合物のpHを、NaOH(1M)を加えて11-13に調整し、次いで、メチレンクロライドで3回抽出した。一緒にした有機層を，無水Na2SO４を用いて十分乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトで精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で抽出し、灰色の固体332f(312mg、60%)を得た。MS：[M+H]＋393 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.61(d,J=2.5Hz、1H)、8.17(d,J=2.5Hz、1H)、7.88(s,1H)、7.45(dd,J=9Hz、1H)、6.92(d,J=2.5Hz、1H)、6.74(d,J=9Hz、1H)、3.64(m,2H)、3.53(s,3H)、3.22(s,2H)、2.74(m,2H)、2.35(s,3H) 。
≪実施例332g≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル）ベンジルアセテート 332g
1-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル）-4-メチルピペラジン-2-オン(332f)(0.3g、0.76mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル）-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル）ベンジルアセテート 210d(0.37g、0.76mmol)、PdCl２(dppf)(65mg、0.076mmol)、K３P0４(325mg、1.53mmol)、及び、NaOAc(125mg、1.53mmol)を、MeCN(15mL)と水(1mL)に入れた混合物を、反応容器に仕込んだ。次いで、アルゴンガスを15分間バブリングさせ、110℃で3時間加熱した。真空中で溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムで精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させ、332g(0.4g、63%)を得た。
MS：[M+H]＋668 。
イソプロパノール(3mL)に入れた332g(350mg、0.52mmol)とLiOH水和物(1.1g、26mmol)、THF(3mL)及び水(3mL)の混合物を30℃で1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をメチレンクロライドで抽出した(30mL×3)。一緒にした抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させて、黄色固体332(120mg、32%)を得た。
MS：[M+H]＋626 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.78(d,J=2Hz、1H)、8.17(d,J=2.5Hz、1H)、7.58(dd,J=8.5Hz、1H)、7.42(d,J=2.5Hz、1H)、7.23(s,1H)、7.21(s,1H)、7.12(d,J=9Hz、1H)、6.73(s,1H)、4.53(m,2H)、4.22(s,2H)、4.03(m,1H)、3.73(s,4H)、3.27(s,2H)、2.87(m,2H)、2.65(m,1H)、2.55(m,2H)、2.43(s,3H)、1.89(m,2H)、1.79(m,2H) 。
≪実施例333≫ 2-(5-フルオロ-2-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 333
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン197(200mg、0.33mmol)及びK２CO３(135mg、0.99mmol)のDMF(30mL)溶液に、ヨードメタン(70mg、0.50mmol)のDMF(5mL)溶液を室温で加えた。反応混合物1時間攪拌し、ろ過し、残渣をprep-HPLCで精製し、黄色の固体333(165mg、80%)を得た。MS：[M+H]＋626 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.59(d,J=2.0,1H)、8.49(s,1H)、7.97(d,J=2.0,1H)、7.44(s,1H)、7.39(s,1H)、7.32(m,2H)、7.17(m,1H)、6.52(s,1H)、4.31(s,2H)、4.14(m,3H)、3.88(s,1H)、3.56(s,3H)、3.54(s,4H)、3.44(s,4H)、3.12(s,6H)、2.58(m,2H)、2.46(s,2H)、1.79(s,2H)、1.68(s,2H) 。
≪実施例334≫ {4-フルオロ-2-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{7-オキソ-3,6-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-6-イル}]フェニル}メチル アセテート 334
≪実施例334a≫ 3-クロロビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-カルバアルデヒド 334a
マグネティックスターラーと還流冷却器を備えた250-mLの三口丸底フラスコを窒素ガスで洗浄し、無水1,2-ジクロロエタン(24mL)及び無水DMF(9.12g、125mmol)を仕込んだ。反応混合物を0℃に冷やしてオキシ塩化リン(15.3g、100mmol)を5分間掛けて加え、その間、反応温度を0〜10℃に維持した。冷却浴を外し、室温で30分間攪拌した。ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン(5.50g、50.0mmol)の1,2-ジクロロエタン(10mL)溶液を加え、得られた混合物を一晩80℃に加熱した。その後、反応物をリン酸一水素カリウム(43.5g、250mmol)の水(200mL)溶液に注いで15分間攪拌した。
有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残渣をメチレンクロライド(300mL)に溶解し、2回水で洗浄した(2×50mL)。メチレンクロライド層を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1:100の酢酸エチル/石油エーテル溶媒で溶出させ、黄色のオイル334a(2.2g、28%)を得た。 MS：[M+H]＋157 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 9.80(s,1H)3.42(s,1H)、3.07(d,J=1.7Hz,1H,)、1.95-1.77(m,2H)、1.67(t,J=8.9Hz,1H)、1.41-1.17(m,3H) 。
≪実施例334b≫ (E)-エチル 3-(3-クロロビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エン-2-イル）アクリレート 334b
334a(9.0g、57.7mmol)のメチレンクロライド(250mL)溶液に、エチル2-(トリフェニル-λ５-フォスファニリデン)アセテート(20g、57.7mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応後反応液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1:100の酢酸エチル／石油エーテル溶媒で溶出させ、黄色のオイル 334b(6.0g、46%)を得た。MS：[M+H]＋227 。
≪実施例334c≫ エチル3-アザトリシクロ[5.2.1.0２，６]デカ-2(6),4-ジエン-4-カルボキシレート 334c
334b(5.0g、22mmol)のDMSO(30mL)溶液にNaN３(2.2g、33mmol)を加え、混合物を6時間105℃に加熱した。混合物を室温に冷却した後、反応物に水(13mL)を加え、得られた混合物をメチレンクロライドで3回抽出した(50mL×3)。有機相を乾燥(Na2SO４)し、濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、20:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で抽出して、茶褐色の固体334c(2.7g、60%)を得た。 MS：[M+H]＋206 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 11.51(s,1H)、6.45(dd,1H)、4.14-4.19(m,2H,)、3.25(d,2H,)、1.79-1.82(m,2H)、1.73(d,1H)、1.22-1.25(t,J=6.5,3H)、0.89-0.91(m,2H) 。
≪実施例334d≫ エチル3-(シアノメチル)-3-アザトリシクロ[5.2.1.02，6]デカ-2(6),4-ジエン-4−カルボキシレート 334d
334c(3.0g、14.6mmol)の無水DMF(30mL)溶液に、NaH(880mg、22mmol)を加えた。混合物を室温で30分攪拌した。2-ブロモアセトニトリル(3.5g、29.3mmol)を加えて得られた混合物を1時間65℃に加熱した。次にそれを室温に冷やし、一晩攪拌した。反応後、水(30mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した(3×200mL)。有機相を蒸発させて乾燥した。カラムクロマトグラフィーで精製し、20:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で抽出し、茶褐色の固体 334d(2.6g、72%)を得た。 MS：[M+H]＋245 。
≪実施例334e≫ エチル3-(2-アミノエチル)-3-アザトリシクロ[5.2.1.0２，６]デカ-2(6),4-ジエン-4-カルボキシレート 334e
334d(4.0g、16mmol)とラネーNi(400mg)のメタノール(60mL)懸濁液を、50psiの圧力のパール装置中で一晩水素化した。混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、20:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させ、黄色固体の334e(2g、50%)を得た。 MS：[M+H]＋249 。
≪実施例334f≫ 3,6-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-7-オン 334ｆ
エチル3-(2-アミノエチル)-3-アザトリシクロ[5.2.1.02,６]デカ-2(6),4-ジエン-4-カルボキシレート(334e)(1.8g、7.2mmol)のエタノール(40mL)溶液に、ナトリウムメトキシド（sodium meth-oxide）(2.5g、36mmol)を加え、混合物を65℃で12時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を飛ばして乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、20:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させて、茶褐色の固体 334f(800mg、53%)を得た。MS:[M+H]＋203 。
≪実施例334g≫ (2-ブロモ-4-フルオロ-6-{7-オキソ-3,6-ジアザテトラシクロ[9,2,1,02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-6-イル}フェニル)メチルアセテート 334g
ジオキサン(25mL)に入れた334f(800mg、4mmol)と197c(3.8g、12mmol)、及び炭酸セシウム(2.6g、8mmol)を密閉チューブ中に仕込んだ。得られた溶液中に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホス(230mg、0.4mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(362mg、0.4mmol)を添加し、反応混合物を100℃で4時間加熱した。その後反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで3回抽出した(50mL×3)。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し(20mL×3)、硫酸ナトリウムで十分乾燥した。ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、1:5の酢酸エチル/石油エーテル溶媒で溶出させ、茶褐色の固体 334g(1.3g、72%)を得た。
MS：[M+H]＋447 。
≪実施例334h≫ (4-フルオロ-2-{7-オキソ-3,6-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-6-イル}-6-(テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル）フェニル）メチル アセテート 334h
334g(450mg、1.0mmol)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(770mg、3.0mmol)のジオキサン(40mL)溶液に、PdCl２(dppf)(82mg、0.1mmol)及びCH３COOK(593mg、6mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下で、混合物を100℃で12時間攪拌した。反応後、混合物をろ過し真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1:4の酢酸エチル/石油エーテル溶媒で溶出させて、茶褐色の固体 334h(400mg、80%)を得た。
MS：[M+H]＋495 。
≪実施例334i≫
{4-フルオロ-2-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{7-オキソ-3,6-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-6-イル}フェニル}メチルアセテート 334i
密閉チューブに、334h(300mg、0.6mmol)、188e(254mg、0.6mmol)、Na２C0３(129mg、1.2mmol)、PdCl２(dppf)(50mg、0.06mmol)のDMF(20mL)懸濁液、及び水(1mL)を仕込んだ。混合物を80℃で5時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで十分乾燥してから濃縮した。残渣を逆相コンビ-フラッシュで精製し、0.3%NH４HCO３の1:5水/CH３CN溶媒で溶出させて、茶褐色の固体 334i(300mg、70%)を得た。MS：[M+H]＋708 。
334i(280mg、0.4mol)のTHF/イソプロパノール/水(10mL/lOmL/2mL)溶液に、室温で、攪拌しながらLiOH(950mg、40mmol)を添加した。この混合物を2時間攪拌した。次いで、20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、それを更に逆相コンビ-フラッシュで精製し、0.3%NH４HC0３の1:4水/CH３CN溶媒で溶出させ、白色固体 334(160mg、67%)を得た。MS：[M+H]＋666 。
１H NMR(500MHz、MEOD) δ 8.53(s,1H)、7.93(d,1H)、7.43(d,1H)、7.34(s,1H)、7.20-7.22(m,2H)、7.04(d,1H)、6.67(s,1H)、4.72-4.75(t,J=6.5,1H)、4.63-4.66(t,J=6,2H)、4.47-4.56(M,2H)、4.21-4.39(m,3H)、3.98-4.06(m,1H)、3.71(s,3H)、3.56-3.60(m,1H)、3.48(s,1H)、3.17-3.19(t,J=4.5,4H)、2.71(s,1H)、2.53-2.55(t,J=5,4H)、1.88-1.95(m,3H)、1.67-1.69(m,1H)、1.04-1.17(m,2H) 。
≪実施例335≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(5-メチル-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 335
≪実施例335a≫ 第3-ブチル5-(6-ニトロピリジン-3-イル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート 335a
実施例188aに従って、404mgの第3-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2mmol)と566mgの5-フルオロ-2-ニトロピリジン(1.1mmol)を反応させ、黄色固体335a(234mg、35%)を得た。
MS：[M+H]＋335 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.18(d,J=9.0,1H)、7.87(d,J=3.5,1H)、7.06(dd,J=9.0,1H)、3.66(s,2H)、3.55(s,2H)、3.36(s,2H)、3.18(s,2H)、3.05(s,2H)、1.39(s,9H) 。
≪実施例335b≫ 第3ブチル5-(6-アミノピリジン-3-イル）-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート 335b
実施例188bに従って、234mgの335a(0.7mmol)を還元して黄色固体335b(213mg、99%)を得た。 MS：[M+H]＋305
≪実施例335c≫ 第3ブチル5-(6-(5-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-l,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル）-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート 335c
実施例188cに従って、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(212mg、0.79mmol)と335b(200mg、0.66mmol)を反応させて、黄色固体335c(194mg、60%)を得た。MS：[M+H]＋492 。
≪実施例335d≫ 5-ブロモ-3-(5-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル）ピリジン-2-イルアミノ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 335d
実施例188dに従って、194mg(0.4mmol)の335cの保護基を外して、黄色固体335d(154mg、99%)を得た。 MS：[M+H]＋392 。
≪実施例335e≫ 5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(5-メチル-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル）ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン 335e
実施例188eに従って、154mg(0.4mmol)の335dをメチル化して、黄色固体(119mg、75%)を得た。 MS：[M+H]＋404 。
≪実施例335f≫ 4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(5-メチル-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2（1H)-イル）ベンジルアセテート 335f
実施例148hに従って、142mgの4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル）-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル）ベンジルアセテート210d(0.29mmol)と119mgの335e(0.29mmol)を反応させて、黄色固体335f(100mg、51%)を得た。
LCMS:[M+H]＋680 。
実施例148に従って、100mgの335f(0.15mmol)から、白色固体335(39mg、42%)を得た。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.45(d,J=2.0,1H)、7.70(d,J=2.5,1H)、7.67(s,1H)、7.42(d,J=2.5,1H)、7.17(m,1H)、7.04(dd,J=9.0,1H)、6.95(dd,J=6.0,1H)、6.86(s,1H)、6.79(d,J=9.0,1H)、4.54(d,J=11.0,1H)、4.31(m,1H)、4.16(m,3H)、3.91(m,1H)、3.70(s,3H)、3.27(s,2H)、3.18(s,2H)、2.99(s,2H)、2.83(s,2H)、2.59(m,4H)、2.46(m,2H)、2.38(s,3H)、1.90(s,2H)、1.80(s,2H) 。
≪実施例336≫ 2-(5-フルオロ-3-(5-(5-(3-(フルオロメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 336
≪実施例336a≫ 1-第3ブチル2-メチル4-ベンジルピペラジン-l,2-ジカルボキシレート 336a
攪拌棒を備え、乾燥した100mLの丸底フラスコに、N２ガスの存在下で、1-第3ブチル2-メチルピペラジン-l,2-ジカルボキシレート(5g、20.5mmol)、無水アセトニトリル(60mL)、ベンジル ブロマイド(2.7mL、22.5mmol)及びトリエチルアミン(8.5mL、61.5mmol)を加えた。反応混合物を71℃で45分間加熱し、減圧下に濃縮した。次いでメチレンクロライドで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をNa２S0４で十分に乾燥してろ過し、減圧下に濃縮した。粗化合物をフラッシュ カラムクロマトグラフィーで精製し、8:1の石油エーテル/酢酸エチル溶媒で溶出させ、336a(4.5g,66%)を得た。 MS：[M+H]＋335 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 7.28(m,5H)、4.60(m,1H)、3.78(m,4H)、3.57(m,1H)、3.43(m,1H)、3.28(m,2H)、2.77(m,1H)、2.19(m,1H)、2.11(m,1H)、1.47(s,5H)、1.42(s,4H) 。
≪実施例336b≫ (4-ベンジル-1-メチルピペラジン-2-イル）メタノール336b
336a(1g、2.99mmol)の100mL無水テトラヒドロフラン溶液に、0℃でゆっくりとリチウムアルミニウムハイドライド(342mg、8.98mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。次いでそれを3時間還流させ、反応混合物を氷の一部に（onto ice portion-wise）注いだ。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣に100mLの塩水を加え、メチレンクロライドで抽出した(100mL×3)。一緒にした有機層をNa２S0４で十分に乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色のオイル 336b(0.60g、91%)を得た。 MS：[M+H]＋221。
≪実施例336c≫ 4-ベンジル-2-(フルオロメチル)-1-メチルピペラジン 336c
氷で冷却した、ジエチルアミノサルファートリフルオライド(10.8mL、81.8mmol)のメチレンクロライド溶液に、N２ガスの存在下で、336b(9.0g、40.9mmol)のメチレンクロライド溶液を滴下して加えた。黄色の溶液を、0℃Tで1時間、室温で15時間攪拌した。次いで反応混合物をNaHCO３で希釈し、有機層を分離して、Na２S0４で十分に乾燥した。粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させて、黄色のオイル 336c(3.0g、33%)を得た。 MS：[M+H]＋223 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 7.28(m,5H)、4.50(m,0.5H)、4.43(m,1H)、4.35(m,0.5H)、3.45(s,2H)、2.67(m,2H)、2.60(m,1H)、2.29(m,1H)、2.24(s,3H)、2.20(m,1H)、2.11(m,1H)、1.94(m,1H) 。
≪実施例336d≫ 2-(フルオロメチル)-1-メチルピペラジン 336d
マグネティックスターラーを備えた250-mLの一口丸底フラスコに、336c(3.0g、13.5mmol)、メタノール(80mL)及びPd/C(10%)(300mg)を仕込んだ。反応混合物をH２ガスの存在下、25℃で15時間攪拌した。反応が完了した後、それをろ過し、濃縮して黄色のオイル 336d(1.6g、90%)を得た。
≪実施例336e≫ 2-(フルオロメチル)-1-メチル4-(6-ニトロピリジン-3-イル)ピペラジン 336e
マグネティックスターラーと還流冷却器を備えた100-mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(50mL)、336d(1.6g、12.1mmol)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(3.7g、18.2mmol)及び炭酸セシウム(9.9g、30.2mmol)を仕込んだ。得られた溶液に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホス(700mg、0.12mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(550mg、0.06mmol)を加えた。真空／アルゴンフラッシュのサイクルを3回行った後、反応混合物を15時間還流加熱した。次に、反応物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して、黒色固体の粗生成物を得、更にカラムクロマトグラフィーによって精製し、100:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させ、黄色固体336e(2.6g、76%)を得た。 MS：[M+H]＋255 。
１H NMR(500MHz、MeOD) δ 8.20(m,2H)、7.52(dd,J=9,1H)、4.72(m,0.5H)、4.64(m,1H)、4.56(m,0.5H)、4.01(m,1H)、3.94(m,1H)、3.19(m,1H)、3.06(m,1H)、3.00(m,1H)、2.50(m,2H)、2.46(s,3H) 。
≪実施例336f≫ 5-(3-(フルオロメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-アミン 336f
マグネティックスターラーを備えた250-mLの一口丸底フラスコに、336e(2.6g、10.2mmol)、メタノール(50mL)及びPd/C(10%)(260mg)を仕込んだ。反応混合物を、H２ガスの存在下で15時間攪拌した。反応が終了した後、それをろ過し、濃縮して黒色オイルの336fを得、それ以上精製することなくそれを次工程で使用した。 MS：[M+H]＋225 。
≪実施例336g≫ 5-ブロモ-3-(5-(3-(フルオロメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 336g
マグネティックスターラーと還流冷却器を備えた100-mLの一口丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(60mL)、336f(未精製、14.1mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(4.5g、16.9mmol)及び炭酸セシウム(11.5g、35.2mmol)を仕込んだ。得られた溶液に窒素ガスを通して30分間バブリングさせた後、キサントホス(820mg、1.41mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(645mg、0.7mmol)を加えた。真空／アルゴンフラッシュのサイクルを3回行った後、反応混合物を還流温度で15時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して黒色固形物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチレンクロライド/メタノール(100:1から50:1へ)で溶出させて黄色固体336g(3.1g、50%)を得た。 MS：[M+H]＋410 。
≪実施例336h≫ 4-フルオロ-2-(5-(5-(3-(フルオロメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル）ベンジル アセテート 336h
反応容器に、336g(1g、2.4mmol)、4-フルオロ-2-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル）-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル）ベンジル アセテート 210d(1.3g、2.68mmol)、PdCl２(dppf)(190mg、0.24mmol)、K３PO４(1g、4.8mmol)、及びMeCN(15mL)と水(1.5mL)に入れたNaOAc(390mg、4.8mmol)の混合物を仕込んだ。30分間窒素ガスをバブリングさせた後、110℃で3時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、5:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させて、336h(0.80g、45%)を得た。MS：[M+H]＋686 。
336h(750mg、1.09mmol)とLiOH水和物(2.3g、55mmol)のイソプロパノール(10mL)液、THF(10mL)及び水(10mL)からなる混合物を、30℃で1時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をメチレンクロライドで抽出した(30mL×3)。抽出物を一緒にして減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、50:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させて、黄色固体336(700mg、93%)を得た。 MS：[M+H]＋644 。
１H NMR(500MHz、MeOD) δ 8.54(d,J=2Hz,1H)、7.92(d,J=1.5Hz,1H)、7.42(m,1H)、7.33(m,1H)、7.22(s,1H)、7.20(s,1H)、7.02(m,1H)、6.72(s,1H)、4.46-4.69(m,4H)、4.20(s,3H)、4.02(m,1H)、3.70(s,3H)、3.49(d,J=11.5Hz,1H)、3.42(d,J=11.5Hz,1H)、2.94(m,1H)、2.85(m,1H)、2.71(m,1H)、2.64(m,2H)、2.56(m,4H)、2.44(s,3H)、1.88(m,2H)、1.79,(m,2H) 。
≪実施例337≫ 6-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-6-オキソ-5-[(ピリミジン-4-イル)アミノ]-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-3,6-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-7-オン 337
≪実施例337a≫ (4-フルオロ-2-{1-メチル-6-オキソ-5-[(ピリミジン-4-イル)アミノ]-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-6-{7-オキソ-3,6-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-6-イル}フェニル)メチル アセテート 337a
密閉チューブに、DMF(20mL)及び水(1mL)に懸濁した、(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{7-オキソ-3,6-ジアザテトラシクロ-[9.2.1.02,10.03,8テトラデカ-2(10),8-ジエン-6-イル}フェニル)メチル アセテート 334g(400mg、0.9mmol)、1-メチル-3-(ピリミジン-4-イルアミノ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル）ピリジン-2(1H)-オン 109c(294mg、0.9mmol)、Na２C0３(190mg、1.8mmol)、及びPdCl２(dppf)(73mg、0.09mmol)を仕込んだ。混合物を60℃で6時間攪拌した。次に、それを水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、15:1のメチレンクロライド/メタノール溶液で溶出させて、茶褐色の固体 337a(300mg、58%)を得た。 MS：[M+H]＋569 。
337a(270mg、0.47mol)のTHF/イソプロパノール/水(10mL/lOmL/2mL)溶液に、室温で攪拌しながらLiOH(1.1g、47mmol)を加えた。この混合物を2時間攪拌した後、20mLの水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。一緒にした有機層をNa２S0４で乾燥し、濃縮して黄色固体を得、更に逆相コンビフラッシュで精製し、0.3%NH４HC0３の1:5水/CH３CN溶液で溶出させ、白色固体 337(138mg、48%)を得た。 MS：[M+H]＋527 。
１H NMR(500MHz、MEOD) δ 8.87(s,1H)、8.67(s,1H)、8.29(d,1H)、7.55(s,1H)、7.22-7.24(m,2H)、7.10(d,1H)、6.68(d,1H)、4.48-4.55(m,2H)、4.18-4.40(m,3H)、3.98-4.06(m,1H)、3.72(s,3H)、3.45-3.48(m,1H)、1.88-1.98(m,3H)、1.67-1.69(m,1H)、1.30(m,1H)、1.12-1.17(m,1H)、1.02-1.07(m,1H) 。
≪実施例338≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-l,4-ジアゼパン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 338
≪実施例338a≫ 1-メチル-4-(6-ニトロピリジン-3-イル）-l,4-ジアゼパン 338a
1-メチル-1,4-ジアゼパン(1g、8.8mmol)のDMSO(20mL)溶液に、K２CO３(2.4g、18mmol)及び5-ブロモ-2-ニトロピリジン(51-7)(1.78g、8.8mmol)を加えた。混合物を65℃で一晩攪拌した。室温に放冷し、水中に注いだ。生じた固体を集め真空下で乾燥した。固体を更にフラッシュ カラムで精製し、3:1の石油エーテル/酢酸エチル溶媒、次いでメチレンクロライドで溶出させ、黄色固体338a(800mg、69%)を得た。 MS：[M+H]＋236 。
≪実施例338b≫
1-メチル4-(6-ニトロピリジン-3-イル）-l,4-ジアゼパン 338b
500-mLのボトルを窒素ガスで満たし、(0.8g、3.4mmol)、炭素(50%wet、100mg)上に10％付着したパラジウム及びメタノール(100mL)を仕込んだ。ボトルを排気して水素ガスを充填し、室温で16時間攪拌した。次いで水素ガスを排気し、ボトルに窒素ガスを充填した。触媒を、セライトのパッドを通すろ過によって除去し、減圧下で濃縮して338b(0.6g、未精製）を得た。 MS：[M+H]＋207 。
≪実施例338c≫
5-ブロモ-1-メチル-3-(5-(4-メチル-l,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ）ピリジン-2(1H)-オン 338c
100-mLの、マグネティックスターラーと環流コンデンサを備えた一口丸底フラスコに、338b(968mg、4.7mmol)、3,5-ジブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.24g、4.7mmol)及び炭酸セシウム(3.8g、12mmol)を仕込んだ。得られた溶液中に窒素ガスを30分間通してバブリングさせた後、キサントホス(272mg、0.47mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(430mg、0.47mmol)を加えた。反応混合物を3時間環流温度で加熱した。この後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と水（100mL)の間に分配してろ過した。水層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで十分に乾燥した。乾燥剤をろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ カラムで精製し、石油エーテル/酢酸エチルで溶出させて338c(918mg、50%)を得た。 MS：[M+H]＋392 。
≪実施例338d≫
4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-l,4-ジアゼパン-1-イル）ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル）ベンジルアセテート 338d
密閉チューブに、338c(274mg、0.7mmol)、210d(337mg、0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg、0.04mmol)、K３P0４・3H２0(372mg、1.4mmol)、及びNaOAc(115mg、1.4mmol)のCH３CN(20ml)溶液からなる混合物を仕込んだ。系を脱気してから、N２ガスを再充填した。反応混合物にマイクロ波を照射しながら、110℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷やしてろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーで精製し、30:1のメチレンクロライド/メタノール溶媒で溶出させて、黄色固体338d(120mg、43%)を得た。
MS：[M+H]＋668 。
338d(120mg、0.18mmol)のプロパン-2-オール(10mL)液、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(2mL)の溶液に、LiOH(1.1g、57mmol)を加えた。混合物を30℃で2時間攪拌した。次いで濃縮し、残渣をprep-HPLCによって精製し、白色の固体338(60mg、54%)を得た。 MS：[M+H]＋626 。
１H NMR(500MHz、MeOD) δ 8.18(s,1H)、7.62(s,1H)、7.16(s,1H)、7.06(m,3H)、6.88(d,J=11.5,2H)、6.59(s,1H)、4.38(m,2H)、4.07(m3H)、3.87(m,1H)、3.57(s,3H)、3.42(m,2H)、3.31(m,2H)、3.20(s,3H)、2.60(m,2H)、2.50(m,4H)、2.42(m,2H)、1.75(m,6H) 。
≪実施例339≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）フェニル]-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-6-オン 339
≪実施例339a≫ [4-フルオロ-2-(1-メチル-5-{[5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）-6-{6-オキソ-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-5-イル}フェニル]メチル アセテート 339a
実施例210eに従って、150mg(0.30mmol)の(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-5-イル}-6-(テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル）フェニル)メチル アセテート 341bを黄色固体339a(129mg、60%)に変換した。MS：[M+H]＋712 。
実施例148に従って、120mgの339a(0.17mmol)を白色固体339(56mg、50%)に変換した。 MS：[M+H]＋700 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 8.56(d,J=3.0Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.41(s,1H)、7.88(d,J=3.0Hz,1H)、7.37(m,4H)、7.23(d,J=9.5Hz,1H)、4.60(t,J=10.0Hz,1H)、4.56(t,J=13.0Hz,2H)、4.46(t,J=12.0Hz,2H)、4.28(s,2H)、3.58(s,3H)、3.43(m,1H)、3.07(t,J=9.0Hz,4H)、 2.93(s,2H)、2.85(s,2H)、2.38(t,J=9.0Hz,4H)、1.87(m,4H) 。
≪実施例340≫ 2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 340
≪実施例340a≫ {4-フルオロ-2-[1-メチル-5-({5-[4-メチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-6-{7-オキソ-3,6-ジアザテトラシクロ[9,2,1,02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-6-イル}フェニル}メチル アセテート 340a
(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{7-オキソ-3,6-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.03,8]テトラデカ-2(10),8-ジエン-6-イル}]フェニル)メチルアセテート 334g(293mg、0.65mmol)、1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルボロン酸 197f(450mg、1.3mmol)、PdCl２(dppf)(54mg、0.065mmol)、2.0MのNa２C0３(2.0当量)、及び1,2-ジメトキシエタン(18mL)を、マグネティックスターラーを備えたマイクロ波ガラス瓶に仕込んだ。真空／アルゴンフラッシュのサイクルを3回行った後、マイクロ波照射下で、混合物を130℃で0.5時間加熱した。次いでろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィーで精製し、10:1のジクロロメタン/メタノール溶媒で溶出させて、茶褐色の固体 340a(130mg、33%)を得た。 LCMS：[M+H]＋666 。
340a(130mg、0.20mmol)及びLiOH(470mg、20.0mmol)のイソプロパノール/THF(1:1,10mL)液、並びに水(3mL)の混合物を、30℃で2時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した(30mL×2)。一緒にした酢酸エチル抽出物を減圧下に濃縮し、残渣をprep-HPLCで精製して 340(50mg、41%)を得た。 LCMS：[M+H]＋624 。
１H NMR(500MHz、MEOD) δ 8.54(s,1H)、7.93(s,1H)、7.41-7.43(m,1H)、7.34(s,1H)、7.20-7.22(m,2H)、7.02-7.04(d,J=9.0Hz,1H),6.67-6.68(d,J=3.0Hz,1H)、4.46-4.55(m,2H)、4.18-4.38(m,3H)、3.98-4.06(m,1H)、3.71(s,3H)、3.46-3.48(m,1H)、3.14-3.18(m,4H)、2.62-2.64(t,J=4.5Hz,4H)、2.36(s,3H)、1.88-1.95(m,3H)、1.67-1.69(m,1H)、1.01-1.30(m,2H) 。
≪実施例341≫ 5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-6-オン 341
≪実施例341a≫
(2-ブロモ-4-フルオロ-6-{6-オキソ-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7,4,0,02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-5-イル}フェニル)メチル アセテート 341a
マグネティックスターラーを備えた、100-mLの一口丸底フラスコに、8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-6-オン(1g、4.85mmol)、2,6-ジブロモ-4-フルオロベンジル アセテート197c(4.8g、14.6mmol)、ヨウ化銅(I)(553mg、2.9mmol)、N１,N２-ジメチルエタン-l,2-ジアミン(512mg、5.82mmol)、Cs２CO３(3.2g、9.7mmol)、及び1,4-ジオキサン(50mL)を仕込んだ。系を脱気してからN２ガスを再充填した。還流冷却器をフラスコに装着し、反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いで、それを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、5:1の石油エーテル/酢酸エチル溶媒で溶出させて、黄色固体 341a(437mg、20%)を得た。 MS：[M+H]＋451 。
≪実施例341b≫
(4-フルオロ-2-{6-オキソ-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-5-イル}-6(テトラメチル-1,3,2-オキサボロラン-2-イル)フェニル)メチル アセテート 341b
実施例210dに従って、341a(400mg、0.88mmol)を黄色固体341b(353mg、80%)に変換した。 MS：[M+H]＋499 。
≪実施例341c≫
[4-フルオロ-2-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-{6-オキソ-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ-[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7),3-トリエン-5-イル}フェニル]メチル アセテート341c
実施例210aに従って、180mg(0.36mmol)の341bを黄色固体341c(120mg、50%)に変換した。 MS：[M+H]＋670
実施例148に従って、120mgの341c(0.18mmol)を白色固体341(46mg、41%)に変換した。 MS：[M+H]＋628 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.58(d,J=2.5,1H)、8.26(s,1H)、7.95(d,J=3.0,1H)、7.77(s,1H)、7.45(d,J=2.0,1H)、7.31(m,1H)、7.25(m,1H)、7.11(dd,J=8.0,1H)、6.82(d,J=9.0,1H)、4.31(s,1H)、4.01(s,1H)、3.71(s,3H)、3.15(t,J=4.5,4H)、2.99(t,J=5.0,2H)、2.87(t,J=5.5,2H)、2.60(t,J=5.0,4H)、2.37(s,3H)、1.99(s,4H) 。
≪実施例342≫
2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン 342
≪実施例342a≫
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-アミン 342a
マグネティックスターラーを備えた密閉チューブに、6-クロロピリダジン-3-アミン(1.3g、10mmol)及び1-メチルピペラジン(15mL)を仕込んだ。反応混合物を170℃で3時間加熱した。次に、それを室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をCH３CN(20mL)で洗浄し、黄色固体 342a(1.5g、78%)を得た。
MS：[M+H]＋194 。
１H NMR(500MHz、DMSO) δ 7.12(d,J=9.0Hz,1H)、6.74(d,J=9.0Hz,1H)、5.72(s,2H)、3.27(t,J=4.5Hz,4H)、2.40(t,J=4.5Hz,4H)、2.20(s,3H) 。
≪実施例342b≫
5-ブロモ-1-メチル-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ）-ピリジン-2(1H)-オン 342b
実施例188cに従って、342a(580mg、3.0mmol)を黄色固体342b(920mg、80%)に変換した。 MS：[M+H]＋381 。
≪実施例342c≫
4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート 342c
実施例188fに従って、482mgの342b(1.0mmol)と379mgの5-ブロモ-1-メチル-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(1.0mmol)を反応させて黄色固体342c(261mg、40%)を得た。
MS：[M+H]＋655 。
実施例188に従って、342c(150mg、0.23mmol)を白色固体342(73mg、52%)に変換した。LCMS：[M+H]＋613 。
１H NMR(500MHz、CDC1３) δ 8.68(d,J=2.5Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.46(d,J=2.0Hz,1H)、7.12(dd,J=9.0Hz,1H)、7.0(m,2H)、6.90(dd,J=9.0Hz,1H)、6.86(s,1H)、4.50(dd,J=11.0Hz,1H)、4.27(m,2H)、4.16(m,3H)、3.88(m,1H)、3.71(s,3H)、3.54(m,4H)、2.58(m,7H)、2.35(s,3H)、1.90(m,2H)、1.71(m,2H) 。
≪実施例901≫生化学的Btk分析
式Ｉの化合物を検査するために用いることのできる、標準的な生化学的Btkキナーゼ分析の、一般化された手法は以下の通りである。1×セルシグナリングキナーゼバッファー(25mM Tris-HCl、pH7.5、5mM β-グリセロフォスフェート、2mM ジチオスレイトール、0.1mM Na３V0４、10mM MgCl２)、0.5μMのプロメガPTKビオチン化ペプチド基質2、及び、0.01%BSAを含む、マスターミックスマイナスBtk酵素を調製した。1×セルシグナリングキナーゼバッファー、0.5μM PTKビオチン化ペプチド基質2、0.01%BSA、及び100ng/ウェル(0.06mU/ウェル)Btk酵素を含む、マスターミックスプラスBtk酵素を調製した。Btk酵素は次のようにして調製された：バキュロウイルスにエピトープ標識したBtkを運ばせるために、C末端にV5及び6×Hisタグを有する、全長ヒトワイルドタイプBtk(アクセッション番号NM-000061)を、pFastBacベクターにサブクローニングした。公表されたプロトコル、「Bac-to-Bacバキュロウイルス発現システム」(Cat.Nos.10359-016及び10608-016)に詳述されている、インビトロジェンの取扱説明書に基づいて、バキュロウイルスを生成させた。継代３のウイルス（passage 3 virus）を、組み換えBtkタンパク質を過剰に発現するSf9細胞に感染させるために用いた。
次に、Btkプロテインを、Ni-NTAカラムを使って精製し、等質にした。最終タンパク質製剤のSypro-Ruby高感度染色に基づく純度は、95%を上回った。200μM ATP溶液を水で調製し、1NのNaOHでpH7.4に調節した。化合物の5%DMSO溶液1.25μL量を、96ウェル ハーフエリア コスターポリスチレンプレートに移した。化合物を、一つずつ、11ポイント用量反応曲線(開始濃度は10μM;1:2希釈)を用いて検査した。18.75μL量のマスターミックスマイナス酵素(ネガティブコントロールとして)及びマスターミックスプラス酵素を、96ウェル ハーフエリア コスターポリスチレンプレートの適切なウェルに移した。最終ATP濃度が40μMとなるように、200μMのATP5μLを、96ウェル ハーフエリア コスターポリスチレンプレート内の混合物に添加した。室温で1時間インキュベートして反応させた。30mMのEDTA、20nMのSA-APC、及び1nMのPT66 Abを含むパーキンエルマー１Xの検出用バッファーを用いて、反応を停止させた。
励起フィルター330nm、発光フィルター665nm、及び第二発光フィルター615nmを用いるパーキンエルマーエンヴィジヨン（Perkin Elmer Envision）を用い、時間分解蛍光によってプレートを読んだ。次いでIC50値を計算した。或いは、リン酸化ペプチド生成物を定量化してBtk活性を評価するために、ランタスクリーンアッセイ（Lanthascreen assay）を用いることができる。ペプチド生成物上の蛍光色素と検出抗体上のテルビウムとの間で起こるFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)は、ペプチドのリン酸化反応を減少させるBtk阻害剤の添加と共に減少した。25uLの最終反応体積中で、50mMのHepes pH7.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、2mMのDTT、0.2mMのNaV04、0.01%のBSA、及び0.4uMの蛍光色素ポリ-GATと共に、Btk(h)(0.1ng/25ul反応)をインキュベートした。ATPを25uM(ATPのKm)となるまで添加することによって、反応を開始させた。室温で60分間インキュベートした後、最終濃度の2nM Tb-PY20検出抗体の60mM EDTA溶液を、室温で30分間、添加することによって反応を中止させた。パーキンエルマーエンヴィジョンを用いて、励起波長340nMに対する波長495nm及び520nmの発光を検出し測定した。典型的なBtk阻害IC50値は、表１、２、及び３に示されている。
≪実施例902≫ラモス細胞Btk分析
式Ｉ化合物を検査するために用いることのできる、標準的な細胞Btkキナーゼ分析のための、他の一般化手法は以下の通りである。37℃で1時間、検査化合物の存在下、0.5×l07細胞/mlの密度で、ラモス細胞をインキュベートする。次に、37℃で５分間、10μg/mlの抗ヒトIgM F(ab)2でインキュベートすることによって細胞を刺激する。細胞をペレット状にし、溶解し、透明にされた溶解液でプロテインアッセイを行った。各サンプルの等量のプロテインについて、Btk自己リン酸化を評価するための抗ホスホBtk(Tyr223)抗体(セルシグナリングテクノロジー#3531;エピトミクス、cat.#2207-1)若しくはホスホBtk(Tyr551)抗体(BDトランスダクションラボ〔BD Transduction Labs〕、#558034)、又は、それぞれの分解液中のトータルBtk量を調整するための抗Btk抗体(BDトランスダクションラボラトリー、#611116)のどちらかを用いて、SDS-PAGE及びウェスタンブロッティングを行った。
≪実施例903≫B細胞増殖分析
式Ｉ化合物を検査するために用いることのできる、標準的な細胞B細胞増殖分析の一般化された手法は以下の通りである。B細胞アイソレーションキット(ミルテニーバイオテック、Cat#130-090-862)を用いて、生後8-16週齢のBalb/cマウスの脾臓から、B細胞を精製した。検査する化合物を0.25%DMSOで希釈し、2.5×105の、精製されたマウスの脾臓のB細胞と共に30分間培養した後、抗マウスIgM抗体(サザンバイオテクノロジーアソシエイツ、Cat#1022-01)を10μg/ml添加し、最終量を100μlとした。24時間培養した後、1μCi3H-チミジンを添加し、プレートを36時間追加培養し、その後SPA[3H]チミジン取り込みアッセイシステム(アマシャム バイオサイエンス、# RPNQ0130)のためのメーカープロトコルを用いて回収した。SPAビーズベースの蛍光発光を、マイクロベータカウンター(ウォレストリプレックス1450、パーキンエルマー)で計数した。
≪実施例904≫T細胞増殖分析
式Ｉ化合物を検査するために用いることのできる、標準的な細胞T細胞増殖分析の一般化された手法は以下の通りである。パンT細胞アイソレーションキット(ミルテニーバイオテック、Cat#130-090-862)を用いて、生後8-16週齢のBalb/cマウスの脾臓から、T細胞を精製した。検査する化合物を0.25%のDMSOで希釈し、37℃で90分間、抗-CD3(BD #553057)及び抗-CD28(BD #553294)抗体それぞれ10μg/mlでプレコートされた透明な平底プレート内において、2.5×105の精製されたマウスの脾臓のT細胞共に培養し、最終量を100μlとした。24時間培養した後、1μCi3H-チミジンを添加し、プレートを36時間追加培養し、その後SPA[3H]チミジン取り込みアッセイシステム(アマシャム バイオサイエンス、# RPNQ0130)のためのメーカープロトコルを用いて回収した。SPAビーズベースの蛍光発光を、マイクロベータカウンター(ウォレストリプレックス1450、パーキンエルマー)で計数した。
≪実施例905≫CD86阻害分析
式Ｉ化合物を検査するために用いることのできる、B細胞活性阻害のための標準的な分析の一般化された手法は以下の通りである。赤血球を溶解する(BD Pharmingen、#555899)ことによって、生後8-16週齢のBalb/cマウスの脾臓から、マウスの全脾細胞を精製した。検査する化合物を0.5%のDMSOで希釈し、37℃で60分間、透明な平底プレート(ファルコン353072)内において、1.25×106の脾細胞と共に培養し、最終量を200μlとした。次に、15μg/mlのIgM(ジャクソンイムノリサーチ、115-006-020)を添加して細胞を刺激し、37℃、5%C02の環境で24時間培養した。その後、細胞を円錐底の透明な96ウェルプレートに移し、1200xgで5分間、遠心分離することによってペレット状にした。細胞をCD16/CD32(BD Pharmingen #553142)でプレブロックし、その後、CD19-FITC(BD
Pharmingen #553785)、CD86-PE(BD Pharmingen #553692)、及び7AAD(BD Pharmingen #51-68981E)によってトリプル染色した。細胞をBD FACSCaliburで選別し、CD19+/7AAD-集団をゲートした。ゲートされた集団におけるCD86表面発現レベルを、検査化合物濃度と対比して測定した。典型的な結果を表4に示す。
≪実施例906≫ B-ALL細胞生存分析
以下は、生存細胞の数を測定するためのXTT読み出しを用いて、標準的なB-ALL(急性リンパ性白血病)細胞生存の研究をするための手法である。式I化合物に、培養液中でB-ALL細胞の生存を阻害する能力があるかを検査するために、この分析を用いることができる。使用可能な、ヒトB細胞急性リンパ性白血病株は、ATCCから入手できるヒトPre-B-cell ALL株である、SUP-B15である。
マルチプル96-ウェルマイクロタイタープレートのイスコフ培地+20%FBS100μl中に、SUP-B15 pre-B-ALL細胞を、5×105cells/mlの濃度で蒔いた。次に検査化合物を、最終濃度が0.4%DMSOとなるように添加した。細胞を37℃、5%C02の環境で3日間にわたり培養した。3日後、細胞を、検査化合物を含むフレッシュ96ウェルプレートの中に1:3に分けて入れ（split 1:3）、さらに3日成長するに任せた。24時間後ごとに、XTT溶液50ulを複製96ウェルプレートの一つに添加し、メーカーの説明書に従って、2時間、4時間及び20時間後の吸光度を読み取った。次に、分析の直線範囲内(0.5-1.5)で、DMSOのみで処理された細胞の光学密度を読み取り、化合物で処理されたウェルにおける生存細胞のパーセンテージをDMSOのみで処理された細胞と対比して測定した。
≪実施例907≫ CD69全血分析
ヒトの血液を、以下の条件付きで、健康な志願者から得た：1週間一切薬を使わず、非喫煙者であること。血液(8つの化合物を検査するための約20ml)を、静脈穿刺によって、ヘパリンナトリウムを含むバキュテナー〔登録商標〕(ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニ)チューブに採取した。
10mMの式I化合物のDMSO溶液を、1:10の比率で100%DMSOを用いて希釈し、次いで、10点用量反応曲線用に、３倍段階希釈法（three-fold serial dilutions）によって、100%DMSOで希釈した。化合物をさらにPBSで1:10に希釈し、次に各化合物の5.5μlアリコートを、2mlの96ウェルプレートに、2連形式で（in duplicate）添加した;10%DMSOのPBS溶液5.5μlを、コントロール及び刺激なしウェルとして添加した。ヒト全血HWB(100μl)を各ウェルに添加した。混合した後、プレートを37℃、5%C02、湿度100%の環境で30分間培養した。ヤギF(ab')2抗ヒトIgM(500μg/ml溶液の10μl、50μg/ml最終)を、混合しながら各ウェル(刺激なしウェルを除く)に添加し、プレートを、さらに20時間培養した。20時間の培養の終わりに、37℃、5%C02、湿度100%の環境で30分間、サンプルを蛍光標識された抗体と共に培養した。補償調整及び初期電圧設定のための、誘導コントロール、非染色及び単一染色を含む。次にメーカーの説明書に従って、サンプルをPharM Lyse〔登録商標〕(BD Biosciences Pharmingen)で溶解した。その後、BDバイオサイエンスHTS 96ウェルシステムをLSRIIマシーンで実行するのに適した96ウェルプレートに、サンプルを移した。データを取得し、BD Biosciences DIVAソフトウェアを用いて、平均蛍光強度値を得た。最初に結果をFACS解析ソフトウエアー(Flow Jo)によって解析した。検査化合物に対するIC50を、抗IgMで刺激された、CD20陽性でもあるCD69細胞のパーセント陽性(刺激なしの背景における8つウェルの平均を差し引いた後の、8つのコントロールウェルの平均)が50%減少する濃度として定義した。IC50値を、プリズムヴァージョン5により、非線形回帰曲線フィットを用いて計算した。
表1、2、及び3から選択された化合物の、CD69全血分析における典型的なIC50値は、以下の通りである。：

Claims (42)

  1. 下記の式Ｉから選択される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容されるそれらの塩；
    Ｉ
    但し、式中のＲ１は、H、D、F、Cl、CN、-NH２、-NHCH３、-N(CH３)２、-OH、-OCH３、-OCH２CH３、-OCH２CH２OH、イミダゾリル及びピラゾリルの中から選択されたヘテロアリール、オキセタニル及びアゼチジニルの中から選択されたヘテロサイクリル、若しくはＣ１−Ｃ３のアルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、H、D、F、Cl、-NH２、-NHCH３、-N(CH３)２、-OH、-OCH３、-OCH２CH３、-OCH２CH２OH、及びＣ１−Ｃ３のアルキルの中から選択され；
    Ｒ５は、適宜置換された、Ｃ６−Ｃ２０のアリール、Ｃ３−Ｃ１２のカルボサイクリル、Ｃ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ２０のヘテロアリール、-(Ｃ６−Ｃ２０のアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０のヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０のヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ６のアルキル)、又は-(Ｃ１−Ｃ２０のヘテロアリール)-Ｃ(=Ｏ)-(Ｃ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル);
    Ｒ６は、H、F、-NH２、-OH、又は適宜置換されたＣ１−Ｃ３のアルキル;
    Xは、S、S(=0)、S(=0)２、N、NR６、Ｏ又はCＲ７;
    Ｒ７は、それぞれ独立に、H、D、F、Cl、-CH３、-CH２CH３、-CN、-CH２F、-CHF２、-CF３、-NH２、-OH及び-OCH３の中から選択され;
    Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立に、ＣＲ６及びNの中から選択され;
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立に、Ｃ、ＣＲ７及びＮの中から選択され;
    Ｚ５は、-C(Ｒ３)２-、-C(=0)-、-N(Ｒ６)-、-C(Ｒ３)２C(Ｒ３)２-、-C(Ｒ３)２C(=0)-、-ＣＲ３=CＲ３-、-CＲ３=N-、-N(Ｒ６)C(Ｒ３)２-、-N(Ｒ６)C(Ｒ３)２C(Ｒ３)２-及び-OC(Ｒ３)２C(Ｒ３)２-の中から選択され;
    Ｚ１及びＺ２の内の一方、又は、ＸとＺ１（ここでＸは、S、S(=0)、S(=0)２ではない。）は、５、６、又は７員の、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリール環を形成し；
    ここで、アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、及びヘテロアリールは、適宜、下記の基の中から独立に選択される１以上の基で置換されている；
    D、F、CI、Br、I、-CH３、-CH２CH３、-CH２CH(CH３)２、-CH２OH、-CH２CH２OH、-C(CH３)２OH、-CH(OH)CH(CH３)２、-C(CH３)２CH2OH、-CH2CH2S02CH３、-CH２OP(0)(OH)２、-CN、-CH２F、-CHF２、-CF３、-C0２H、-COCH３、-C0２CH３、-C0２C(CH３)３、-COCH(OH)CH３、-CONH２、-CONHCH３、-CON(CH３)２、-C(CH３)２CONH２、-N0２、-NH２、-NHCH３、-N(CH３)２、-NHCOCH３、-N(CH３)COCH３、-NHS(0)２CH３、-N(CH３)C(CH３)２CONH２、-N(CH３)CH２CH２S(0)２CH３、=0、-OH、-OCH３、-OCH２CH２N(CH３)２、-OP(0)(OH)２、-S(0)２N(CH３)２、-SCH３、-CH２OCH３、-S(0)２CH３、シクロプロピル、アゼチジニル、1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ、N-メチル-N-オキセタン-3-イルアミノ、アゼチジン-1-イルメチル、オキセタニル及びモリホルノ。
  2. 下記の式Ia-cから選択される、請求項１に記載された化合物；

  3. 下記の式Id-fから選択される、請求項１に記載された化合物；
  4. 下記の式Iｇ-ｎから選択される、請求項１に記載された化合物；
  5. 下記の式Io-tから選択される、請求項１に記載された化合物；
  6. 下記の式Iu-zから選択される、請求項１に記載された化合物；
  7. Ｚ１及びＺ２が、５、６、又は７員の、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリール環を形成した下記の式Iaa-apから選択される、請求項１に記載された化合物；
  8. ＳでないＸとＺ１が、５、６、又は７員の、アリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、又はヘテロアリール環を形成した下記の式Iaq-bfから選択される、請求項１に記載された化合物；
  9. 下記の基
    が、下記の構造を形成する請求項１に記載された化合物；
    但し、波線は結合位置を示す。
  10. 前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれＨである、請求項１〜８に記載された化合物。
  11. 前記Ｒ１がF、-CH３、-CH２F、-CHF２及び-CF３の中から選択される、請求項１に記載された化合物。
  12. 前記Ｒ１が-ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜８に記載された化合物。
  13. 前記Ｒ３がＦである、請求項１〜８に記載された化合物。
  14. 前記Ｒ１が-ＣＨ２ＯＨ、Ｒ２及びＲ４がそれぞれＨ、及びＲ３がＦである、請求項１〜８に記載された化合物。
  15. 前記Ｒ５が、フェニル及びナフチルから選択される、適宜置換されたＣ６−Ｃ２０のアリール基である、請求項１〜８に記載された化合物。
  16. 前記Ｒ５が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される、適宜置換されたＣ３−Ｃ１２のカルボサイクリル基である、請求項１〜８に記載された化合物。
  17. 前記Ｒ５が、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びテトラヒドロピラニルから選択される、適宜置換されたＣ２−Ｃ２０のヘテロサイクリル基である、請求項１〜８に記載された化合物。
  18. 前記Ｒ５が、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、5−メチル-4，5，6，7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、5-アセチル-4，5，6，7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、6,7-ジヒドロ-4Ｈ-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イル、及び1-メチル-5-（5-（4-メチルピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イルから選択される、適宜置換されたＣ１−Ｃ２０のヘテロアリール基である、請求項１〜８に記載された化合物。
  19. 前記Ｒ５がF、Cl、-CH３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル及びモルホリノの中から選択される１以上の基によって置換されている、請求項１8に記載された化合物。
  20. 前記Ｒ５が下記の構造式から選択される、請求項１〜８に記載された化合物；

    但し、波線は結合位置を示す。
  21. 前記Ｒ６がＨである、請求項１〜８に記載された化合物。
  22. 前記ＸがＳである、請求項１に記載された化合物。
  23. 前記ＸがＮである、請求項１に記載された化合物。
  24. 前記ＸがＣＲ７である、請求項１に記載された化合物。
  25. 前記Ｙ１がＣＲ６でありＹ２がＮである、請求項１に記載された化合物。
  26. 前記Ｙ１がＮでありＹ２がＣＲ６である、請求項１に記載された化合物。
  27. 前記Ｙ１及びＹ２がＣＲ６である、請求項１に記載された化合物。
  28. 下記の化合物から選択される、請求項１に記載された化合物；
    2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    4-{2-メチル-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル}-7-チア-4-アザトリシクロ[6.4.0.0２，６]ドデカ-1(8),2(6),9,11-テトラエン-5-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    2-(3-(5-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-モルホリノピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(3-(5-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(3-(5-(6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(3-(6-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[3-(6-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    2-(2-メチル-3-(5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-1-オン;
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[3,4-b]インドリジン-1(2H)-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.0２，７]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-[(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(3-(5-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;及び、
    5-(3-(6,6-ジメチル-3,4,6,7-テトラヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1(2H)-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-メチル-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン。
  29. 下記の化合物の中から選択される請求項１に記載された化合物；
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02，7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-({5-シクロプロピル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-(3-{5-[(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    3-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-{[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)フェニル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    2-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    3-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-{3-[5-({5-シクロプロピル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
    3-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    3-{[5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    11-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-1,8,11-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),8-ジエン-10-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    11,11,12,12,13,13-ヘキサヒドロゲニオ-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    3-({5-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル}アミノ)-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-[(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-1,5,8-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),8-ジエン-6-オン;
    3-({4-[(2R)-1,4-ジメチル-3-オキソピペラジン-2-イル]フェニル}アミノ)-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[3-(5-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    3-{[5-(アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
    5-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-(3-{5-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-4-{[5-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イル-アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-5-オキソ-6-(ピリジン-3-イルアミノ)-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-(3-{5-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    3-{[5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6),11-トリエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({1-[2-(メチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-3-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-{[5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    [(2-{4,4-ジメチル-9-オキソ-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-10-イル}-6-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル)メトキシ]ホスホン酸;
    10-{5-フルオロ-3-[5-({5-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン-3-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-{[5-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[3-(5-{[5-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(3-メチルアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-6-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-({5-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-(3-{6-[(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    3-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[2-(オキセタン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[3-(5-{[5-(1-エチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-3-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{4-メチル-6-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-{3-[5-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-(3-{5-[(5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}ピリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-oxo-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[3-(5-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-{5-フルオロ-3-[5-({5-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-メチル-5-[(5-{[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]メチル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4--イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    10-(3-{5-[(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-{3-[5-({5-エチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-(3-{5-[(5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}ピリジン-2-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[6-(オキセタン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-{3-[5-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル}-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    3-({5-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン-2-イル}アミノ)-5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-{[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]アミノ}-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{5-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-(3-{5-[(1-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[4-メチル-6-({4-[1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル]フェニル}アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    6-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-{[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{4H,6H,7H-ピラゾロ[3,2-c][1,4]オキサジン-2-イルアミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    3-{[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(2S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-{[5-(2R)-(1-メチルピロリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[2-(ヒドロキシメチル)-5-[1-メチル-5-({4-[1-メチルピペリジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-[(4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル)アミノ)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    3-({5-[5-(オキセタン-3-イル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル]アミノ]-5-[2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピリド[3,4-b]インドリジン-2-イル}フェニル]-3-{1-メチル-5-(N-メチル,N-オキセタン-3-イルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({1-メチル-5-(N-メチル,N-オキセタン-3-イルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    10-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({1-メチル-5-(N-メチル,N-オキセタン-3-イルアミノメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ-[6.4.0.02,6]-ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-メチルピペラジン-4-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-4,4-ジメチル-1,10-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]-ドデカ-2(6),7-ジエン-9-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-5-[1-メチル-5-({1-メチル-5-(N-メチル,N-オキセタン-3-イルアミノメチル)-1H-ピラゾール-3-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-5-アザトリシクロ-[7.4.0.02,7]トリデカ-1(9),2(7)-ジエン-6-オン;
    10-[2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[1-(メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-4,4-ジメチル-7-チア-10-アザトリシクロ-[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),2(6)-ジエン-9-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]}フェニル}アミノ}-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-2-メチル-4-{[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]}フェニル}アミノ}-2,3-ジヒドロピラジン-3-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-[1]ベンゾチオロ[2,3-c]ピリジン-1-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピラジン-2-イル}アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-{1-オキソ-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-ピラジノ[1,2-a]インドール-2-イル}フェニル]-1-メチル-3-{[4-メチルピペラジン-1-イル]フェニル]アミノ}-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(5-メチル-1,3,3a,6a-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-ピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-3-フルオロメチル-ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(ピリミジン-4-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02,7]-トリデカ-1(9),2(7),3-(4)-トリエン-6-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    5-[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-[1-メチル-5-({5-[4-メチルピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェニル]-8-チア-4,5-ジアザトリシクロ[7.4.0.02，7]-トリデカ-1(9),2(7),3-(4)-トリエン-6-オン;及び
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン。
  30. 下記の化合物の中から選択される、請求項１に記載された化合物；
    2-(5-フルオロ-2-(メトキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    4-(6-(5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1-メチルピペラジン1-オキシド;
    1-(6-(5-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)フェニル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン1,4-ジオキシド;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(9-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メチル-6-(6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(3-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリド-6-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリド-6-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-6-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-3H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリダジン-4-オン;
    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-(4-オキセタン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル}-フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-6-オキソ-5-(3-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-6-イルアミノ)-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-6,9-メタノピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    4-フルオロ-2-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-6-(1-オキソ-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2(1H)-イル)ベンジルアセテート;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアジノ[4,5-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアジノ[4,5-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(5-(4-(オキセタン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;
    2-(5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-3-(1-メチル-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン;及び
    2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-(4-オキセタン-3-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}-フェニル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-c]ピリジン-1-オン。
  31. 薬剤的に許容されるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤と、請求項1〜30に記載された何れか一つの化合物を含む薬剤組成物。
  32. 更に第２の治療薬を含む、請求項31に記載された薬剤組成物。
  33. 薬剤的に許容されるキャリヤーと、請求項1〜30の何れかに記載された1つの化合物と組み合わせる、薬剤組成物の製造方法。
  34. 請求項１〜３０の何れかに記載された1つ化合物を、免疫異常、がん、心疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害、並びにブルトン型チロシンキナーゼによりもたらされた疾患から選択された疾患または障害を持つ患者に、治療に効果的な量投与する、疾患又は障害を治療する方法。
  35. 前記疾患又は障害が免疫異常である請求項34に記載された方法。
  36. 前記疾患又は障害が、全身性及び局所性炎症、関節炎、免疫抑制に関する炎症、臓器移植拒絶反応、アレルギー反応、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、ぜんそく、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、抗好中球細胞質抗体(ANCA)血管炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬である、請求項35に記載された方法。
  37. 前記疾患が関節リウマチである、請求項36に記載された方法。
  38. 前記疾患又は障害が、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、睾丸、泌尿生殖器、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨、大腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌と胆汁道、腎臓癌、膵臓、骨髄性疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳と中枢神経、ホジキンの白血病、気管支、甲状腺、肝臓と肝内胆管、肝細胞、胃、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓と腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔と咽頭、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、絨毛上結腸腺腫から選択されたがんである、請求項34に記載された方法。
  39. 更に、抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法剤、向神経因子、心疾患を治療するための薬、肝疾患を治療するための薬、抗ウィルス薬、血液疾患を治療するための薬、糖尿病を治療するための薬、そして免疫不全疾患を治療するための薬から選択された、治療薬を追加して投与する、請求項34に記載された方法。
  40. a）請求項1〜30の何れかに記載された1つの化合物を含む第１の医薬組成物、及びｂ）使用説明書からなる、ブルトン型チロシンキナーゼによりもたらされた状態を治療するためのキット。
  41. 免疫異常、がん、心疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害、並びに、ブルトン型チロシンキナーゼによりもたらされた疾患から選択された疾患又は障害の治療において、薬剤として使用するための、請求項1〜30の何れかに記載された化合物。
  42. ブルトン型チロシンキナーゼを媒介する薬剤であって、免疫異常、がん、心疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜30の何れかに記載された化合物の使用。
JP2013509305A 2010-05-07 2011-05-06 ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法 Active JP5832524B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33235310P 2010-05-07 2010-05-07
US61/332,353 2010-05-07
US201161443952P 2011-02-17 2011-02-17
US61/443,952 2011-02-17
PCT/US2011/035596 WO2011140488A1 (en) 2010-05-07 2011-05-06 Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013528595A true JP2013528595A (ja) 2013-07-11
JP2013528595A5 JP2013528595A5 (ja) 2014-05-15
JP5832524B2 JP5832524B2 (ja) 2015-12-16

Family

ID=44475130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013509305A Active JP5832524B2 (ja) 2010-05-07 2011-05-06 ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法

Country Status (20)

Country Link
US (4) US8618107B2 (ja)
EP (1) EP2566869B1 (ja)
JP (1) JP5832524B2 (ja)
KR (2) KR101954044B1 (ja)
CN (3) CN110818724B (ja)
AR (1) AR085683A1 (ja)
AU (1) AU2011249912A1 (ja)
BR (1) BR112012028530A2 (ja)
CA (2) CA3034600C (ja)
ES (1) ES2573716T3 (ja)
HK (2) HK1180326A1 (ja)
IL (3) IL222918B (ja)
MX (1) MX2012012975A (ja)
MY (1) MY160349A (ja)
NZ (1) NZ604004A (ja)
RU (2) RU2017112518A (ja)
SG (1) SG185462A1 (ja)
TW (1) TWI503319B (ja)
WO (1) WO2011140488A1 (ja)
ZA (1) ZA201209205B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502933A (ja) * 2013-12-05 2017-01-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 求電子性官能基を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物
JP2017529376A (ja) * 2014-10-27 2017-10-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 三環式ラクタム化合物の製造法
JP2019514926A (ja) * 2016-04-28 2019-06-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製のためのプロセス
JP2019535784A (ja) * 2016-12-15 2019-12-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂｔｋ阻害剤を調製するプロセス
JP2020183397A (ja) * 2011-11-03 2020-11-12 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｂｔｋ活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物
JP2021514390A (ja) * 2018-02-19 2021-06-10 グアンジョウ・ルペン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｂｔｋおよびその変異体の阻害剤

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011249912A1 (en) * 2010-05-07 2012-11-29 Genentech, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
EP2593107A1 (en) * 2010-07-12 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
CN103201277B (zh) * 2010-09-01 2015-11-25 吉利德康涅狄格有限公司 哒嗪酮、其制备方法及使用方法
US9249123B2 (en) * 2010-09-01 2016-02-02 Genentech, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
AR088642A1 (es) * 2011-11-03 2014-06-25 Genentech Inc Compuestos de piperazina alquilados
CA2852964A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic piperazine compounds
WO2013067264A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 Genentech, Inc. 8-fluorophthalazin-1 (2h) - one compounds as inhibitors of btk activity
WO2013161848A1 (ja) * 2012-04-27 2013-10-31 カルナバイオサイエンス株式会社 新規１，２，４－トリアジン誘導体
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
CA2891634A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2014108820A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors
US11039617B2 (en) 2013-01-30 2021-06-22 Agrofresh Inc. Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness
US10070649B2 (en) 2013-01-30 2018-09-11 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
WO2014125410A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
US9326985B2 (en) 2013-07-03 2016-05-03 Genentech, Inc. Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds
CN107011441B (zh) 2013-09-13 2020-12-01 百济神州(广州)生物科技有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
KR102003754B1 (ko) 2014-07-03 2019-07-25 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
CN111303159A (zh) 2014-10-02 2020-06-19 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
EP3253753A4 (en) 2015-01-20 2018-06-27 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
US9676776B2 (en) 2015-01-20 2017-06-13 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
MX2018010010A (es) * 2016-02-19 2018-11-09 Novartis Ag Compuestos tetraciclicos de piridona como antivirales.
JP6577143B2 (ja) 2016-02-29 2019-09-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤を含む剤形組成物
RS64770B1 (sr) 2016-03-07 2023-11-30 Agrofresh Inc Sinergistički postupci upotrebe jedinjenja benzoksaborola i gasova za prezerviranje kao antimikrobnih agenasa za useve
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
JP7402685B2 (ja) 2016-08-16 2023-12-21 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー （ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラ－ヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
WO2018053437A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF
KR102398659B1 (ko) * 2017-03-17 2022-05-16 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 피롤로트리아진 유도체
AU2018275873A1 (en) 2017-06-01 2019-12-19 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
JP7100125B2 (ja) 2017-10-27 2022-07-12 フレゼニウス・カビ・オンコロジー・リミテッド リボシクリブおよびその塩の改善された調製のためのプロセス
TWI694995B (zh) * 2017-11-06 2020-06-01 美商美國禮來大藥廠 Btk抑制劑化合物
MX2020005405A (es) * 2017-11-24 2020-08-13 Novartis Ag Derivados de piridinona y su uso como inhibidores selectivos de alk-2.
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
WO2020081450A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
EP3930717A1 (en) * 2019-02-25 2022-01-05 Guangzhou Lupeng Pharmaceutical Company Ltd. Inhibitor of btk and mutants thereof
WO2020210508A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
MX2021013751A (es) 2019-05-17 2022-01-26 Nurix Therapeutics Inc Compuestos de ciano ciclobutilo para la inhibicion del protooncogen b de linfoma de linaje b de casitas (cbl-b) y usos de los mismos.
WO2021030091A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating metabolic disease
US20220363689A1 (en) * 2019-10-05 2022-11-17 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitor of btk and mutants thereof
US20230322715A1 (en) * 2019-10-14 2023-10-12 The Regents Of The University Of California Broad spectrum anti-cancer compounds
WO2021091575A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
EP4069237A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
WO2021164735A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Hutchison Medipharma Limited Heteroaryl heterocyclic compounds and uses thereof
WO2021183980A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Fmc Corporation Substituted pyrimidines and triazines as herbicides
CN115715291A (zh) * 2020-06-18 2023-02-24 上海华汇拓医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
TW202220998A (zh) 2020-09-21 2022-06-01 大陸商和記黃埔醫藥（上海）有限公司 雜芳基雜環化合物及其用途
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
TW202334089A (zh) 2021-11-02 2023-09-01 美商夫雷爾醫療公司 Ｐｐａｒｇ反向激動劑及其用途
CN114751910B (zh) * 2022-05-17 2023-02-24 重庆文理学院 一种可诱导细胞巨泡式死亡的化合物及其制备方法和应用
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009039397A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, methods of making, use thereof for the treatment of diseases such as cancer
WO2009137596A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
WO2009156284A1 (en) * 2008-06-24 2009-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
WO2010000633A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
JP2010504287A (ja) * 2006-09-11 2010-02-12 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ある種の置換アミド、その製造方法および使用方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
BR0211073A (pt) 2001-07-12 2004-12-14 Avecia Ltd Sistema de catalisador, e, processos para a preparação de um catalisador microencapsulado, de bifenilas opcionalmente substituìdas, de alcenos opcionalmente substituìdos, de um produto hidrogenado e de dióis
RU2418788C2 (ru) * 2005-03-10 2011-05-20 Сги Фармасьютиклз, Инк. Некоторые замещенные амиды, способ их получения и способ их применения
ATE504565T1 (de) 2005-10-07 2011-04-15 Exelixis Inc Azetidine als mek-inhibitoren bei der behandlung proliferativer erkrankungen
CN101437820A (zh) * 2006-03-07 2009-05-20 阿雷生物药品公司 杂二环吡唑化合物和使用方法
BRPI0713736A2 (pt) * 2006-06-20 2014-11-18 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano e emprego destes
EP2079729A1 (en) * 2006-11-03 2009-07-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5587193B2 (ja) * 2007-10-23 2014-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なキナーゼ阻害剤
ES2420846T3 (es) * 2008-02-05 2013-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas piridinonas y piridazinonas
AU2011249912A1 (en) 2010-05-07 2012-11-29 Genentech, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010504287A (ja) * 2006-09-11 2010-02-12 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ある種の置換アミド、その製造方法および使用方法
WO2009039397A2 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, methods of making, use thereof for the treatment of diseases such as cancer
WO2009137596A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
WO2009156284A1 (en) * 2008-06-24 2009-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
WO2010000633A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020183397A (ja) * 2011-11-03 2020-11-12 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｂｔｋ活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物
JP2017502933A (ja) * 2013-12-05 2017-01-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 求電子性官能基を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物
JP2017529376A (ja) * 2014-10-27 2017-10-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 三環式ラクタム化合物の製造法
JP2019514926A (ja) * 2016-04-28 2019-06-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの調製のためのプロセス
JP2019535784A (ja) * 2016-12-15 2019-12-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂｔｋ阻害剤を調製するプロセス
US10882864B2 (en) 2016-12-15 2021-01-05 Genentech, Inc. Process for preparing BTK inhibitors
US11661424B2 (en) 2016-12-15 2023-05-30 Genentech, Inc. Process for preparing BTK inhibitors
JP2021514390A (ja) * 2018-02-19 2021-06-10 グアンジョウ・ルペン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド Ｂｔｋおよびその変異体の阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201209205B (en) 2013-08-28
IL222918B (en) 2019-11-28
CN103038233A (zh) 2013-04-10
IL269858A (en) 2019-11-28
MY160349A (en) 2017-02-28
US20170073356A1 (en) 2017-03-16
US8618107B2 (en) 2013-12-31
US20180179229A1 (en) 2018-06-28
CN110818724A (zh) 2020-02-21
JP5832524B2 (ja) 2015-12-16
AR085683A1 (es) 2013-10-23
KR20140024203A (ko) 2014-02-28
KR101862327B1 (ko) 2018-05-29
RU2617405C2 (ru) 2017-04-25
RU2012152548A (ru) 2014-06-20
IL263780A (en) 2019-01-31
AU2011249912A1 (en) 2012-11-29
TWI503319B (zh) 2015-10-11
CA3034600C (en) 2020-11-10
US9505785B2 (en) 2016-11-29
RU2017112518A (ru) 2019-01-25
KR20180062465A (ko) 2018-06-08
NZ604004A (en) 2014-06-27
CN107253963A (zh) 2017-10-17
CN103038233B (zh) 2017-06-20
CN110818724B (zh) 2020-11-13
TW201206926A (en) 2012-02-16
EP2566869B1 (en) 2016-03-02
HK1180326A1 (zh) 2013-10-18
US10344040B2 (en) 2019-07-09
HK1243417A1 (zh) 2018-07-13
US20120010191A1 (en) 2012-01-12
CA3034600A1 (en) 2011-11-10
SG185462A1 (en) 2012-12-28
MX2012012975A (es) 2013-02-26
WO2011140488A1 (en) 2011-11-10
KR101954044B1 (ko) 2019-03-04
US10053469B2 (en) 2018-08-21
RU2017112518A3 (ja) 2020-07-22
CA2798634A1 (en) 2011-11-10
CA2798634C (en) 2019-04-16
ES2573716T3 (es) 2016-06-09
EP2566869A1 (en) 2013-03-13
BR112012028530A2 (pt) 2017-12-19
US20140057896A1 (en) 2014-02-27
CN107253963B (zh) 2020-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5832524B2 (ja) ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法
US20210079002A1 (en) Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds
CN110382494B (zh) 经取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物作为ret激酶抑制剂
KR101837223B1 (ko) 피리디논/피라지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
RU2622391C2 (ru) Соединения 8-фторфталазин-1(2н)-она в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона
KR101864908B1 (ko) 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
CN110114343B (zh) 吡唑并嘧啶化合物及其使用方法
BR112014010459B1 (pt) Compostos e composição farmacêutica
BR122020017743B1 (pt) Processo para fabricação de uma composição farmacêutica e uso de uma composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20131011

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140328

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140328

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150115

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150116

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150414

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150511

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150605

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150907

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151009

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151027

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5832524

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250