JP2021514390A - Btkおよびその変異体の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2018年2月19日に出願された米国特許仮出願第62/631,945号の出願日の利益を主張し、その全体の内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
Q1は、5〜6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Q2は、5〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Q3は、5員のヘテロアリールであり、
W、X、Y、Z1は、それぞれ独立してC(Ra)またはNであり、
R1およびR5は、それぞれ独立してH、D、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ORa、SRa、アルキル−Ra、NH(CH2)pRa、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、−P(O)RbRc、−アルキル−P(O)RbRc、−S(O)(=N(Rb))Rc、−N=S(O)RbRc、=NRb、SO2N(Rb)Rc、またはN(Rb)SO2Rcであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールが、1つまたは複数のRdで任意選択で置換されており、
R2は、Hまたはアルキルであり、
R3は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
R4は、H、ハロ、または低級アルキルであり、
R1基のうちの2つは、それらが結合している原子と共に、1つまたは複数のRdで任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを、任意選択で形成してもよく、
R5基のうちの2つは、それらが結合している原子と共に、1つまたは複数のRdで任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを、任意選択で形成してもよく、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立してH、D、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、=O、−P(O)RbRc、−アルキル−P(O)RbRc、−S(O)(=N(Rb))Rc、−N=S(O)RbRc、=NRb、C(O)NHOH、C(O)OH、C(O)NH2、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールが、1つまたは複数のReで任意選択で置換されており、
Reは、H、D、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、=O、C(O)NHOH、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
m、n、p、およびqは、それぞれ独立して0、1、2、3、または4であり、
弾頭部は、
の化合物もしくはそのN−オキシド、または式(I)の前記化合物もしくはそのN−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグに関する。
kは、0、1、または2であり、
sは、0、1、2、または3であり、
Q4は、5〜7員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニルであり、残りの可変基は、式(I)で定義されたとおりである)
によって示される。
rは、0、1、2、または3であり、残りの可変基は、式(I)または式(II)で定義されたとおりである)
によって示される。
kは、1または2であり、
rは、1または2であり、残りの可変基は、式(I)または式(II)で定義されたとおりである)
によって示される。
N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
(E)−N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミド、
(R)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(2−(4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−((2S)−4−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−((2’S)−4,4−ジフルオロ−2’−メチル−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−((2S)−4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−メチルピペリジン−1−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−((2S)−2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−((2S)−4−(ジメチルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド、
N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド、
N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド、
(S)−N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)ブタ−2−インアミド、
(Z)−2−シアノ−N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−4−メチル−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)ペンタ−2−エンアミド、
(Z)−2−シアノ−N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−4−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ペンタ−2−エンアミド、
(Z)−2−シアノ−N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)−4−メチル−4−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)ペンタ−2−エンアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−モルホリノプロパン−2−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)プロパン−2−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロパン−2−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(ピペリジン−3−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(2−(4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−((2S)−2−メチル−4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−(4,4−ジフルオロ−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−3−フルオロ−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−3−メチル−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(3−シアノ−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−3−(イソプロピルスルホニル)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−((2’S)−4,4−ジフルオロ−2’−メチル−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−((2S)−2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド。
− プロドラッグ誘導体:プロドラッグは、対象への投与において、in vivoで本発明の活性な化合物に変換されるものである[Nature Reviews of Drug Discovery、2008年、第7巻、255頁]。尚、多くの場合、プロドラッグは、それ自体も本発明に記載の化合物の範囲内である。本発明の化合物のプロドラッグは、標準的な有機反応、例えば、カルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)またはアシル化剤と反応させることによって調製され得る。プロドラッグを作製する方法および戦略のさらなる例は、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、1994年、第4巻、1985頁に記載されている。
− 重水素富化化合物:重水素(Dまたは2H)は、水素の安定した非放射性同位体であり、原子量が2.0144である。水素は、同位体であるXH(水素または軽水素)、D(2Hまたは重水素)、およびT(3Hまたはトリチウム)の混合物として天然に存在する。重水素の天然存在比は、0.015%である。当業者は、H原子を有する全ての化学物質において、そのH原子は、HおよびDの混合物であり、Dが約0.015%を占めることを実際には示していると認識している。このため、富化されて、0.015%のその天然存在比よりも高くなったレベルの重水素を有する化合物は、非天然のものとみなされるべきであり、結果として、富化されていないその対応物に対して新規のものとみなされるべきである。
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合したアルコキシ基を意味する。
「オキソアルキル」は、さらにカルボニル基を置換されたアルキルを意味する。前記カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸塩化物であってもよい。
「ホルミル」は、遊離基−CH=Oを意味する。
「ホルムイミノ」は、遊離基−HC=NHを意味する。
単離された基またはより大きい基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、このような用語が本出願で定義されるとおり、1つまたは複数の「ハロ」原子によって置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルには、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどが含まれる。
「イミン誘導体」は、−C(=NR)−部分を含む誘導体を意味し、式中、Rは、窒素に対してα位の水素原子または炭素原子を含む。
「保護誘導体」は、反応部位が保護基で遮断されている化合物の誘導体を意味する。保護誘導体は、薬剤の調製に有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であり得る。適当な保護基の包括的な一覧は、T.W.Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley&Sons、1999に見出すことができる。
本発明は、前記抗炎症剤が、メトトレキサートのようなジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤またはレフルノミドのようなジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤などの代謝阻害剤である実施形態も含む。
いくつかの実施形態において、前記免疫抑制剤は、糖質コルチコイド、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、およびミコフェノール酸モフェチル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、またはミトラマイシン、またはフィンゴリモドである。
式(IV)の化合物を合成するための典型的なアプローチ
本発明の化合物およびプロセスは、例示としてのみ意図され、本発明の範囲を制限するものではない以下の実施例に関連してより良く理解されるであろう。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者にとって明白あると考えられ、以下に限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、および/または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付した特許請求の範囲から逸脱することなく行われ得る。
実施例1
7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(6H)−オンの調製。
実施例2
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
4−フルオロ−3−ニトロアニリン(100g、0.64mol)およびN−メチルピペラジン(256g、2.56mol)の混合物を、エタノールに溶解する。
この混合物を、24時間還流し続け、次に、この混合物を、室温まで冷却させ、その反応物を、減圧下で濃縮して濾過し、赤色の固体として4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−ニトロアニリン(131g、86%)を得た。1H-NMR (300MHZ, CDCl3) 7.11(d,1H), 7.02(d,1H), 6.807-6.845(m,1H), 3.76(s,2H), 2.98(m,4H), 2.557(m,4H), 2.35(s,3H).
得られた懸濁液に窒素を30分間バブリングして通した後の4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−ニトロアニリン(14.53g、0.0615mol)、3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2(1H)−オン(16.5g、0.0615mol)、炭酸セシウム(40.1g、0.123mol)、DMF(14mL)、および1,4−ジオキサン(200mL)の混合物に、キサントホス(Xantphons)(3.5g、0.00615mol)およびtris(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.3g、0.00615mol)を加えた。この反応混合物を、100℃で2時間加熱し、その後、この混合物を、室温まで冷却させ、90:10の塩化メチレン/メタノール(500mL)および水(300mL)で希釈し、層を分離させ、その水層を、90:10の塩化メチレン/メタノール(500mL)で抽出し、合わせた有機層を、ブラインを用いて洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過によって乾燥剤を除去し、濾液を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(90:10の塩化メチレン/メタノール)によって精製してDを得た(12g、46%)。1H-NMR (300MHZ, CDCl3), 8.31(d,2H), 7.85(m,1H), 7.23(d,1H), 6.82(s,1H), 3.55(s,3H), 3.08(m,4H), 2.59(m,4H), 2.38(s,3H).
1,4−ジオキサン(150mL)中の市販の出発物質4−クロロ−2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)ニコチンアルデヒド(CAS#1434050−55−1、1.5g、4.37mmol、1.0当量)、Pin2B2(2.8g、11mmol、2.5当量)、Pd(dppf)Cl2(356mg、0.44mmol、0.1当量)、およびKOAc(1.3g、13mmol、3.0当量)の混合物を、N2雰囲気下で4時間還流した。この混合物を、室温まで冷却させて濾過した。この濾液を濃縮して、褐色の油状物として(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−ホルミルピリジン−4−イル)ボロン酸(3.0g)を得て、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。ESI−MS(M+H)+:354.2。
実施例3
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された1000mLの丸底フラスコに、4−フルオロ−3−ニトロアニリン(50g、320.28mmol、1.00当量)、CH3CN(500mL)、NMM(64.7g、639.64mmol、2.00当量)、Cbz−Cl(87.4g、512.34mmol、1.60当量)を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として45g(48%)のベンジルN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメートが得られた。LC−MS:(ES、m/z):[M+H]+=291。1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.15(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.42-7.32(m, 5H), 7.22(m, 1H), 6.80(s, 2H), 5.22(s, 2H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、ベンジルN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート(10g、34.45mmol、1.00当量)のDMSO溶液(100mL)、tert−ブチル(3S)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(7.58g、37.85mmol)、DIEA(6.67g、51.61mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を、油浴にて110℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、水で希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として10g(62%)のtert−ブチル(3S)−4−(4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−ニトロフェニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS:(ES、m/z):[M+H]+=471。1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ7.86(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.44-7.31(m, 7H), 5.21(s, 2H), 3.90(t, J=11.4Hz, 2H), 3.21-3.02(m, 3H), 2.79-2.72(m, 2H), 1.49(s, 9H), 0.80(d, J=6.3Hz ,3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(3S)−4−(4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−ニトロフェニル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(12.5g、26.57mmol、1.00当量)のジオキサン溶液(100mL)、塩化水素ジオキサン(25mL)を入れた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として12.5g(粗物)のベンジルN−[4−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]−3−ニトロフェニル]カルバメートが得られた。LC−MS:(ES、m/z):371[M+H]+。
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[4−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−3−ニトロフェニル]カルバメート(5.0g、11.72mmol、1.00当量)のエタノール溶液(50mL)、AcOH(7.0g、116.57mmol、10.00当量)を入れた。続けて、Zn粉末(4.6g、6.00当量)を加えた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として1.0g(22%)のベンジルN−[3−アミノ−4−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS:(ES、m/z):397[M+H]+ 1H-NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.02(m, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 5.20(s, 2H), 4.85-4.64(m, 4H), 3.67-3.55 (m, 3H),3.17(m, 1H), 2.92-2.78(m, 4H), 2.25(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.80(d, J=6.0Hz ,3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[3−アミノ−4−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル]カルバメート(1.0g、2.52mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)、NMM(510mg、5.04mmol、2.00当量)、(Boc)2O(820mg、3.76mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として0.9g(72%)のベンジルN−(3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル)カルバメートが得られた。LC−MS:(ES、m/z):497[M+H]+。
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[5−アミノ−2−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル]カルバメート(1.2g、3.31mmol、1.00当量)のIPA溶液(10mL)、3,5−ジブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(980mg、3.66mmol、1.00当量)、DIEA(640mg、4.95mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を、油浴にて80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の油状物として1.2g(66%)のtert−ブチルN−[5−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ]−2−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS:(ES、m/z):551[M+H]+。1H-NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.31(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.20(d, J=8.7, 1H), 6.95(d, J=8.7, 1H), 6.75(s, 1H), 4.78-4.64(m, 5H), 3.60 (m, 1H), 3.20-2.72(m, 7H), 2.22(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.79(d, J=6.0Hz ,3H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[5−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ]−2−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル]カルバメート(600mg、1.09mmol、1.00当量)のジクロロメタン溶液(6mL)、トリフルオロ酢酸(1.2mL)を入れた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の油状物として500mg(粗物)の3−([3−アミノ−4−[(2S)−2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オンが得られた。LC−MS:(ES、m/z):451[M+H]+。
実施例4
(S)−N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン(3.0g、14.69mmol、1.00当量)のジオキサン溶液(30mL)、2,6−ジブロモベンズアルデヒド(4.65g、17.62mmol、1.20当量)、Cs2CO3(9.6g、29.46mmol、2.00当量)、Pd2(dba)3(300mg、0.33mmol、0.10当量)、キサントホス(300mg、0.52mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴にて100℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、類白色の固体として4.0g(70%)の2−ブロモ−6−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]ベンズアルデヒドが得られた。(ES、m/z):387[M+H]+。1H-NMR:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ10.36(s, 1H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H),7.25(m, 2H), 6.60(s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 2H), 3.63(t, J=6.0Hz, 3H), 2.55(s, 2H), 2.45(s, 2H), 1.24(s, 6H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、2−ブロモ−6−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]ベンズアルデヒド(1.0g、2.58mmol、1.00当量)のジオキサン溶液(10mL)、Pin2B2(1.64g、2.50当量)、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.14mmol、0.10当量)、KOAc(760mg、7.74mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴にて100℃で30分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、褐色の固体として400mg(44%)の(3−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−2−ホルミルフェニル)ボロン酸が得られた。LC−MS:(ES、m/z):353[M+H]+。
実施例5
N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの調製
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−(3−アミノフェニル)カルバメート(5g、24.01mmol、1.00当量)、3,5−ジブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(5.8g、21.65mmol、1.50当量)、DIEA(4.9g、37.98mmol、2.00当量)、i−プロパノール(50mL)を入れた。得られた溶液を、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、30分以内にPE:EA=100/20をPE:EA=100/50まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の固体として7.4g(78%)のtert−ブチルN−[3−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS:(ES、m/z):[M+H]+=395。1H-NMR-:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.32(s, 1H), 9.28(s, 1H),7.91(s, 1H), 7.52(d, J=5.4Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 3.45(s, 3H), 1.47(s, 9H).
25mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[3−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ]フェニル]カルバメート(400mg、0.51mmol、1.00当量)、塩化水素/ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、黄色の固体として300mg(90%)の3−[(3−アミノフェニル)アミノ]−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オンが得られた。LC−MS:(ES、m/z):[M+H]+=295。
実施例7
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−3−ニトロアニリン(5g、23.04mmol、1.00当量)、tert−ブチル4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(14g、45.28mmol、2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(2g、2.33mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(19g、137.47mmol、6.00当量)、ジオキサン(80mL)、水(20mL)を入れた。得られた溶液を、90℃で一晩撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、30分以内にPE:EA=50/50をPE:EA=20/80まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の油状物として5.7g(77%)のtert−ブチル4−(4−アミノ−2−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS−−1:(ES、m/z):[M+H]+=320。1H-NMR-PH--1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ7.05(m, 2H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H),5.74(s, 2H), 5.49(s, 1H), 3.88(m, 2H), 3.46(t, J=10.8Hz, 2H), 2.17(s, 2H).
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−アミノ−2−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(7g、21.92mmol、1.00当量)、水(10mL)、炭酸ナトリウム(4.6g、43.40mmol、2.00当量)、ジクロロメタン(50mL)を入れた。得られた混合物を、0℃で30分間撹拌した。続けて、0℃で5分間撹拌しながら、Cbz−Cl(4.5g、26.47mmol、1.20当量)を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、100mLのブラインを用いて2回洗浄した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、黄色の油状物として7g(70%)のtert−ブチル4−(4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS−−2:(ES、m/z):[M+H]+=454。1H-NMR-PH--2:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ10.27(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.32(m, 7H),5.62(s, 1H), 5.19(s, 2H), 3.92(m, 2H), 3.53(t, J=10.8Hz, 2H), 2.24(s, 2H).
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボキシレート(5g、11.03mmol、1.00当量)、塩化水素/ジオキサン(40mL)を入れた。得られた溶液を、室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、淡黄色の固体として4.5g(粗物)のベンジルN−[3−ニトロ−4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−3:(ES、m/z):[M+H]+=354。
50mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[3−ニトロ−4−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]フェニル]カルバメート(3.6g、8.79mmol、1.00当量)、酢酸(5.25g、87.42mmol、10.00当量)、エタノール(25mL)、亜鉛(2.8g、42.81mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。固体を濾去する。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈した。このpHを、炭酸ナトリウム(1mol/L)を用いて8に調整した。得られた混合物を、200mLのH2Oを用いて2回洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、45分以内にPE:EA=100/30をPE:EA=100/50まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、黄色の油状物として2.5g(75%)のベンジルN−[3−アミノ−4−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−5:(ES、m/z):[M+H]+=380。1H-NMR-PH--5:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.61(s, 1H), 7.52-7.28(m, 5H), 6.87(s, 1H), 6.77(d, J=7.8Hz, 1H), 6.61(d, J=8.1Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.57(t, J=9Hz, 2H), 4.50(t, J=9Hz, 2H), 3.52(m, 1H), 2.92(s, 2H), 2.48(m, 2H), 2.28(s, 2H).
250mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[3−アミノ−4−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]フェニル]カルバメート(2.5g、13.18mmol、1.00当量)、TEA(2g、39.53mmol、3.00当量)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.75g、16.04mmol、1.30当量)、テトラヒドロフラン(30mL)を入れた。得られた溶液を、65℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、25分以内にPE:EA=100/30をPE:EA=100/50まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、黄色の油状物として2g(63%)のベンジルN−(3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]フェニル)カルバメートが得られた。LC−MS−−6:(ES、m/z):[M+H]+=480。1H-NMR-PH--6:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.74(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.47-7.28(m, 6H), 7.24(d, J=8.1Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.57(t, J=9Hz, 2H), 4.50(t, J=9Hz, 2H), 3.54(m, 1H), 2.92(s, 2H), 2.48(m, 2H), 2.28(s, 2H), 1.22(s, 9H).
H2の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、ベンジルN−(3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[1−(オキセタン−3−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]フェニル)カルバメート(1.4g、2.92mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(140mg、0.10当量)、酢酸エチル(40mL)を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、淡黄色の固体として610mg(60%)のtert−ブチルN−[5−アミノ−2−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−7:(ES、m/z):[M+H]+=348。1H-NMR-PH--7:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ8.26(s, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 6.40(m, 2H), 4.87(s, 2H), 4.54(t, J=7.2Hz, 2H), 4.46(t, J=7.2Hz, 2H), 3.37(m, 1H), 2.78(d, J=10.8Hz, 2H), 2.60(m, 1H), 1.80-1.45(m, 6H), 1.21(s, 9H).
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[5−アミノ−2−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]カルバメート(600mg、2.30mmol、1.00当量)、3,5−ジブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(550mg、2.74mmol、1.20当量)、DIEA(435mg、4.50mmol、2.50当量)、i−プロパノール(25mL)を入れた。得られた溶液を、80℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、PE:EA=100/85を用いたフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の固体として600mg(65%)のtert−ブチルN−[5−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ]−2−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−8:(ES、m/z):[M+H]+=534。1H-NMR-PH--8:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.40(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 4.54(t, J=6.3Hz, 2H), 4.46(t, J=6.3Hz, 2H), 3.45-3.37(m, 5H), 2.83-2.70(m, 3H), 1.83-1.52(m, 6H), 1.38(s, 9H).
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[5−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ]−2−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]カルバメート(600mg、1.12mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(2mL)、ジクロロメタン(20mL)を入れた。得られた溶液を、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、メタノールで希釈し、pHを、炭酸カリウムを用いて8に調整した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、淡黄色の固体として410mg(84%)の3−([3−アミノ−4−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オンが得られた。LC−MS−−9:(ES、m/z):[M+H]+=434。
25mLの丸底フラスコに、10−[4−[6−([3−アミノ−4−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン(135mg、0.23mmol、1.00当量)、プロパ−2−エン酸(17mg、0.23mmol、1.00当量)、HATU(94mg、0.25mmol、1.10当量)、NMM(54mg、0.53mmol、2.50当量)、MeCN(5mL)を入れた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。この粗生成物を、Prep−HPLCによって精製した。これによって、白色の固体として15.2mg(11%)のN−(5−[[6−(2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル]アミノ]−2−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル)プロパ−2−エンアミドが得られた。LC−MS−−0:(ES、m/z):[M+H]+=719。1H-NMR-PH--0:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.54(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.45(d, J=4.8Hz, 1H), 8.32(m, 1H), 7.79-7.70(m, 3H), 7.25(d, J=8.7Hz, 1H), 6.61-6.44(m, 2H), 6.27(m, 1H), 5.75(d, J=10.8Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 4.67-4.42(m, 6H), 4.35-4.15(m, 3H), 3.87(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.40(m, 1H), 2.85-2.57(m, 5H), 2.45(m, 2H), 1.84-1.55(m, 6H), 1.23(s, 6H).
実施例8
N−(5−((6−(3−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、3−([3−アミノ−4−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(300mg、0.69mmol、1.00当量)、(3−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−2−ホルミルフェニル)ボロン酸(260mg、0.74mmol、1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.05mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(286mg、2.07mmol、3.00当量)、ジオキサン(15mL)、水(2mL)を入れた。得られた溶液を、2時間100℃で40分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、メタノールで抽出し、有機層を合わせた。この粗生成物を、12分以内にMeCN:H2O=30/70をMeCN:H2O=65/35まで増加させるフラッシュによって精製した。これによって、淡黄色の固体として268mg(59%)の2−[6−([3−アミノ−4−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−6−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]ベンズアルデヒドが得られた。LC−MS−−1:(ES、m/z):662[M+H]+。
25mLの丸底フラスコに、10−[3−[6−([3−アミノ−4−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル]アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン(100mg、0.15mmol、1.00当量)、プロパ−2−エン酸(12mg、0.17mmol、1.10当量)、HATU(68mg、0.18mmol、1.20当量)、NMM(30mg、0.30mmol、2.00当量)、MeCN(4mL)を入れた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。この粗生成物を、Prep−HPLCによって精製した。これによって、白色の固体として20.5mg(20%)のN−(5−[[6−(3−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル]アミノ]−2−[1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル]フェニル)プロパ−2−エンアミドが得られた。LC−MS−−0:(ES、m/z):718[M+H]+。1H-NMR-PH--0:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.28(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.70-7.20(m, 7H), 6.80(s, 1H), 6.45-6.25(m, 2H), 5.73(s, 1H), 4.70(m, 4H), 4.62-4.37(m, 3H), 4.25-4.10(m, 3H), 3.95(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.70-2.45(m, 6H), 2.04-1.80(m, 5H), 1.26(s, 6H).
実施例9
N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、1−ブロモ−3,5−ジニトロベンゼン(5.5g、22.27mmol、1.00当量)のジオキサン溶液(50mL)、1−メチルピペラジン(2.64g、26.36mmol、1.20当量)、Cs2CO3(14.5g、44.50mmol、2.00当量)を入れた。続けて、Pd2(dba)3(550mg、0.60mmol、0.10当量)、BINAP(770mg、1.24mmol、0.15当量)を加えた。得られた溶液を、油浴にて100℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、25℃まで冷却した。固体を濾去した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として4.0g(67%)の1−(3,5−ジニトロフェニル)−4−メチルピペラジンが得られた。LC−MS−1:(ES、m/z):267[M+H]+。
窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、3,5−ジブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(1.0g、3.73mmol、1.00当量)のIPA溶液(10mL)、5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゼン−1,3−ジアミン(1.0g、4.85mmol、1.00当量)、DIEA(530mg、4.10mmol、1.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴にて40℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、25℃まで冷却した。固体を、濾過によって回収した。これによって、褐色の固体として0.5g(34%)の3−[[3−アミノ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ]−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オンが得られた。LC−MS−3:(ES、m/z):392[M+H]+。
実施例10
N−(3−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アクリルアミドの調製
1−[(3,5−ジニトロフェニル)メチル]−4−メチルピペラジンの合成:250mLの丸底フラスコに、1−(クロロメチル)−3,5−ジニトロベンゼン(3g、13.85mmol、1.00当量)、1−メチルピペラジン(1.38g、13.78mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(4.8g、34.73mmol、2.50当量)、テトラヒドロフラン(30mL)を入れた。得られた溶液を、70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、エーテルからの再結晶化によって精製した。これによって、黄色の固体として3g(77%)の1−[(3,5−ジニトロフェニル)メチル]−4−メチルピペラジンが得られた。LC−MS−−718−1:(ES、m/z):281[M+H]+。1H-NMR-PH--718-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.73 (s, 1H) , 8.56 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.44 (br s, 4H) , 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H).
5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンゼン−1,3−ジアミンの合成:H2の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、1−[(3,5−ジニトロフェニル)メチル]−4−メチルピペラジン(2.0g、7.14mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(0.2g、0.10当量)、メタノール(40mL)を入れた。得られた溶液を、室温で3時間撹拌した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。これによって、無色の油状物として1.1g(70%)の5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンゼン−1,3−ジアミンが得られた。LC−MS−−718−2:(ES、m/z):221[M+H]+。1H-NMR-PH--718-2:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 5.76 (s, 2H) , 5.70 (s, 1H), 4.61 (s, 4H) , 3.12 (s, 2H), 2.30 (br s, 8H), 2.15 (s, 3H).
3−([3−アミノ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オンの合成:50mLの丸底フラスコに、3,5−ジブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(1.0g、1.00当量)、5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ベンゼン−1,3−ジアミン(0.7g、1.00当量)、DIEA(1.0g、7.74mmol、2.50当量)、i−プロパノール(15mL)を入れた。得られた溶液を、80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Prep−HPLCによって精製した。これによって、淡黄色の固体として153mg(14%)の3−([3−アミノ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オンが得られた。LC−MS−−718−3:(ES、m/z):407[M+H]+。1H-NMR-PH--718-3:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.92 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.28 (s, 1H) , 5.01 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.39-2.36 (m, 8H), 2.15 (s, 3H).
10−[4−[6−([3−アミノ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−3−[(オキサン−2−イルオキシ)メチル]ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オンの合成:窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、3−([3−アミノ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オン(100mg、0.25mmol、1.00当量)、(2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−[(オキサン−2−イルオキシ)メチル]ピリジン−4−イル)ボロン酸(120mg、0.27mmol、1.10当量)、Pd(dppf)Cl2(20mg、0.03mmol、0.10当量)、炭酸カリウム(68mg、0.49mmol、2.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(1mL)を入れた。得られた溶液を、80℃で30分間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、Prep−HPLCによって精製した。これによって、褐色の固体として30mg(17%)の10−[4−[6−([3−アミノ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−3−[(オキサン−2−イルオキシ)メチル]ピリジン−2−イル]−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オンが得られた。LC−MS−−718−4:(ES、m/z):722[M+H]+。
LC−MS−−718−5:(ES、m/z):638[M+H]+。
実施例11
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
2,4−ジブロモ−3−メチルピリジンの合成:窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの三つ口丸底フラスコに、(i−Pr)2NH(3.19g、1.50当量)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を入れた。続けて、−30℃でn−C4H9Li(10mL、1.5当量)を加え、この混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。続けて、−70℃で2,4−ジブロモピリジン(5g、21.11mmol、1.00当量)を加え、この混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。上記の溶液に、−70℃でヨードメタン(4.5g、1.50当量)を加えた。得られた溶液を、−70℃で30分間撹拌した。次に、100mLのNH4Cl水溶液を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、50mLの酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、白色の固体として3.0g(57%)の2,4−ジブロモ−3−メチルピリジンが得られた。LC−MS−−727−1:(ES、m/z):252[M+H]+。1H-NMR-PH--727-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).
10−(4−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オンの合成:窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された50mLの丸底フラスコに、4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン(1.0g、4.90mmol、1.00当量)のジオキサン溶液(10mL)を入れた。次に、2,4−ジブロモ−3−メチルピリジン(1.59g、6.34mmol、1.30当量)、Pd2(dba)3(100mg、0.11mmol、0.10当量)、キサントホス(100mg、0.17mmol、0.10当量)、Cs2CO3(3.19g、9.79mmol、2.00当量)を、この混合物に加えた。得られた溶液を、油浴にて100℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の固体として1.0g(55%)の10−(4−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オンが得られた。LC−MS−−727−2(ES、m/z):374[M+H]+。1H-NMR-PH--727-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
(2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸の合成:窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された25mLの丸底フラスコに、10−(4−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)−4,4−ジメチル−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−9−オン(500mg、1.34mmol、1.00当量)のジオキサン溶液(5mL)を入れ、次に、この溶液に、Pin2B2(850mg、2.50当量)、KOAc(400mg、4.08mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(50mg、0.07mmol、0.10当量)を加えた。得られた溶液を、油浴にて100℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この残留物を、CH3CN:H2O(1:1)を用いたフラッシュ−Prep−HPLCによって精製した。これによって、褐色の固体として150mg(33%)の(2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸が得られた。LC−MS−−727−3:(ES、m/z):340[M+H]+。
実施例12
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの調製:
tert−ブチル2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成:500mLの丸底フラスコに、tert−ブチル2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(18g、84.40mmol、1.00当量)、モルホリン(8g、91.83mmol、1.10当量)、NaCNBH3(10g、2.00当量)、エタノール(200mL)を入れた。得られた溶液を、50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュ−Prep−HPLCによって精製した。これによって、無色の油状物として9.4g(39%)のtert−ブチル2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS−−729−1:(ES、m/z):285[M+H]+。1H-NMR-PH--729-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.01-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.27(d, J = 6.3 Hz, 3H).
4−(2−メチルピペリジン−4−イル)モルホリンの合成:250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(5g、17.58mmol、1.00当量)、塩化水素/ジオキサン(50mL)を入れた。得られた溶液を、室温で30分間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、MeCNで希釈し、炭酸カリウムを用いて塩基化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。これによって、白色の固体として3g(93%)の4−(2−メチルピペリジン−4−イル)モルホリンが得られた。LC−MS−−729−2:(ES、m/z):185[M+H]+。
ベンジルN−[3−アミノ−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル]カルバメートの合成:100mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−3−ニトロフェニル]カルバメート(1.2g、2.64mmol、1.00当量)、Zn(1.0g、15.38mmol、6.00当量)、NH4Cl(1.7g、31.78mmol、12.00当量)、MeOH(15mL)を入れた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。固体を、濾過によって回収した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この残留物を、ジクロロメタン/メタノール(15:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、褐色の固体として0.84g(75%)のベンジルN−[3−アミノ−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−729−4:(ES、m/z):425[M+H]+。
tert−ブチルN−[5−アミノ−2−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル]カルバメートの合成:H2の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、ベンジルN−(3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル)カルバメート(500mg、1.52mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(50mg)、メタノール(30mL)を入れた。得られた溶液を、25℃で3時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮した。これによって、無色の油状物として381mg(粗物)のtert−ブチルN−[5−アミノ−2−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−729−6:(ES、m/z):391[M+H]+。
3−([3−アミノ−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オンの合成:25mLの丸底フラスコに、tert−ブチルN−[5−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ]−2−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル]カルバメート(200mg、0.31mmol、1当量)、HCl/ジオキサン(5mL)を入れた。得られた溶液を、室温で4時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、淡黄色の固体として160mg(96.45%)の3−([3−アミノ−4−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチル−1,2−ジヒドロピラジン−2−オンが得られた。LC−MS−−729−8:(ES、m/z):477[M+H]+。
実施例13
(R)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
黄色の固体としてのベンジルN−[4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3−ニトロフェニル]カルバメートの合成:250mLの丸底フラスコに、(3R)−N、N−ジメチルピロリジン−3−アミン二塩酸塩(5g、26.72mmol、1当量)、ベンジルN−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバメート(9.3g、32.07mmol、1.20当量)、TEA(10.8g、106.89mmol、4.00当量)、DMF(80mL)を入れた。得られた溶液を、100℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却した。次に、200mLの水を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、200mLの酢酸エチルで2回抽出した。この有機混合物を、200mLのブラインを用いて2回洗浄した。この有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、MeCNからの再結晶化によって精製した。これによって、黄色の固体として5.2g(50.62%)のベンジルN−[4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3−ニトロフェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−729−C−1:(ES、m/z):385[M+H]+。1H-NMR-PH--729-C-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 9.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 6H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.30-3.27 (m,1H), 3.13-3.01 (m,3H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.83-1.71 (m, 1H).
ベンジルN−[3−アミノ−4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル]カルバメートの合成:250mLの丸底フラスコに、ベンジルN−[4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3−ニトロフェニル]カルバメート(5g、13.01mmol、1当量)、亜鉛(5.1g、78.04mmol、6.00当量)、NH4Cl(8.3g、156.07mmol、12.00当量)、MeOH(100mL)を入れた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これによって、灰色の固体として3.9g(84.60%)のベンジルN−[3−アミノ−4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−729−C−2:(ES、m/z):365[M+H]+。
tert−ブチルN−[5−アミノ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル]カルバメートの合成:H2の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、ベンジルN−(3−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル)カルバメート(2g、0.44mmol、1当量)、Pd/C(200mg)、MeOH(50mL)を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。固体を濾去した。この濾液を、減圧下で濃縮した。得られた混合物を濃縮した。これによって、褐色の油状物として1.15gのtert−ブチルN−[5−アミノ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル]カルバメートが得られた。LC−MS−−729−C−4:(ES、m/z):321[M+H]+。
実施例14
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(ピペリジン−3−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
tert−ブチル3−(4−アミノ−2−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレートの合成:窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された500mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(8.55g、27.647mmol、1.20当量)、4−ブロモ−3−ニトロアニリン(5.00g、23.039mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(1.88g、2.304mmol、0.10当量)、K2CO3(6.37g、46.091mmol、2.00当量)、ジオキサン(80.00mL)、H2O(20.00mL)を入れた。得られた溶液を、100℃で2時間撹拌した。固体を濾去した。合わせた有機層を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(60:40)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、白色の固体として7g(95.14%)のtert−ブチル3−(4−アミノ−2−ニトロフェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS−−751−1:(ES、m/z):320[M+H]+。
tert−ブチル3−(4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレートの合成:250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−(2−アミノ−4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(4.00g、9.445mmol、1.00当量)、二炭酸ジ−tert−ブチル(4.12g、18.890mmol、2.00当量)、K2CO3(2.61g、18.885mmol、2.00当量)、ジオキサン(80.00mL)、H2O(40.00mL)を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、水を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を、ブラインを用いて洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(40:60)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、白色の固体として5g(101.10%)のtert−ブチル3−(4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS−−751−4:(ES、m/z):524[M+H]+。1H NMR--751-4: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.42 (s, 18H).
tert−ブチル3−[4−アミノ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成:窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−(4−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル)−5,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−カルボキシレート(5.00g、9.549mmol、1.00当量)、Pd/C(500.00mg)、MeOH(100mL)、EA(50.00mL)を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を、濾過によって回収した。合わせた有機層を濃縮した。これによって、無色の油状物として3.4g(90.95%)のtert−ブチル3−[4−アミノ−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS−−751−5:(ES、m/z):392[M+H]+。
LC−MS−−751−6:(ES、m/z):578[M+H]+。
tert−ブチル3−[4−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル)アミノ]−2−(プロパ−2−エンアミド)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成:25mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−[2−アミノ−4−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル)アミノ]フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(500.00mg、1.045mmol、1.00当量)、塩化アクリロイル(141.90mg、1.568mmol、1.5当量)、NMM(211.43mg、2.090mmol、2.00当量)、DCM(10mL)を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(70:30)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として300mg(53.91%)のtert−ブチル3−[4−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル)アミノ]−2−(プロパ−2−エンアミド)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS−−751−9:(ES、m/z):532[M+H]+。1H NMR--751-9: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.67 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 6.58-6.43 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10-3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.83-2.62 (m, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
tert−ブチル3−(4−[[6−(2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル]アミノ]−2−(プロパ−2−エンアミド)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成:窒素の不活性雰囲気で維持された40mLのマイクロ波管に、tert−ブチル3−[4−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル)アミノ]−2−(プロパ−2−エンアミド)フェニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(300.00mg、0.563mmol、1.00当量)、2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−メチルピリジン−4−イルボロン酸(248.46mg、0.732mmol、1.30当量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(46.01mg、0.056mmol、0.10当量)、K2CO3(155.51mg、1.127mmol、2.00当量)、DME(10.00mL)、H2O(2.00mL)を入れた。得られた溶液を、90℃で1時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。この残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(40:60)を用いてシリカゲルカラムに通した。これによって、黄色の固体として240mg(57.03%)のtert−ブチル3−(4−[[6−(2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル]アミノ]−2−(プロパ−2−エンアミド)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。LC−MS−−751−10:(ES、m/z):747[M+H]+。
実施例15
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)アクリルアミドの調製
メチル2−アミノ−4−ニトロベンゾエートの合成。100mLの丸底フラスコに、2−アミノ−4−ニトロ安息香酸(2.00g)、SOCl2(4.00mL)、MeOH(20.00mL)を入れた。得られた溶液を、55℃で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却した。この粗生成物を、エーテルからの再結晶化によって精製した。固体を、濾過によって回収した。これによって、黄色の固体として1gのメチル2−アミノ−4−ニトロベンゾエートが得られた。LC−MS−−752−1:(ES、m/z):197[M+H]+。1H NMR--752-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.05 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H).
メチル2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ニトロベンゾエートの合成:100mLの丸底フラスコに、メチル2−アミノ−4−ニトロベンゾエート(1.00g、5.098mmol、1.00当量)、Boc2O(3.34g、15.293mmol、3.00当量)、TEA(1.03g、10.196mmol、2.00当量)、DMAP(0.06g、0.510mmol、0.10当量)、THF(20.00mL)を入れた。得られた溶液を、室温で4時間撹拌した。次に、水を加えて、この反応をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。これによって、黄色の固体として1.8g(89.08%)のメチル2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ニトロベンゾエートが得られた。LC−MS−−752−2:(ES、m/z):397[M+H]+。1H NMR--752-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.26 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.42 (s, 18H).
2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ニトロ安息香酸の合成:100mLの丸底フラスコに、メチル2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ニトロベンゾエート(1.80g、1当量)、LiOH(300.00mg)、H2O(4.00mL)、THF(20.00mL)を入れた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、この反応溶液に加えた1N塩酸水溶液の添加によって、この反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮した。これによって、黄色の固体として1g(57.59%)の2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ニトロ安息香酸が得られた。
LC−MS−−752−3:(ES、m/z):383[M+H]+。
実施例16
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−1−モルホリノプロパン−2−イル)フェニル)アクリルアミドの調製
5−ブロモ−1−メチル−3−([4−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]−3−ニトロフェニル]アミノ)ピラジン−2−オンの合成:窒素の不活性雰囲気を用いてパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、4−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]−3−ニトロアニリン(400.00mg、1.432mmol、1.00当量)、3,5−ジブロモ−1−メチルピラジン−2−オン(498.72mg、1.862mmol、1.30当量)、Pd2(dba)3(131.13mg、0.143mmol、0.10当量)、キサントホス(165.71mg、0.286mmol、0.20当量)、Cs2CO3(933.11mg、2.864mmol、2.00当量)、ジオキサン(20.00mL)を入れた。得られた溶液を、100℃で4時間撹拌した。固体を、濾過によって回収した。合わせた有機層を濃縮した。この粗生成物を、MeCNからの再結晶化によって精製した。これによって、褐色の固体として350mg(52.41%)の5−ブロモ−1−メチル−3−([4−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]−3−ニトロフェニル]アミノ)ピラジン−2−オンが得られた。LC−MS−−753−1:(ES、m/z):466[M+H]+。1H NMR--753-1: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.53-3.39 (m, 7H), 2.53-2.47(m, 2H), 2.23 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.29 (s, 6H).
3−([3−アミノ−4−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチルピラジン−2−オンの合成:100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−3−([4−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]−3−ニトロフェニル]アミノ)ピラジン−2−オン(350.00mg、0.751mmol、1.00の当量)、CH3COOH(1352.13mg、22.516mmol、30.00当量)、Zn(736.37mg、11.258mmol、15.00当量)、EtOH(30.00mL)を入れた。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。固体を、濾過によって回収した。合わせた有機層を濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。得られた混合物を、ブラインを用いて洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。これによって、褐色の油状物として300mg(91.60%)の3−([3−アミノ−4−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]フェニル]アミノ)−5−ブロモ−1−メチルピラジン−2−オンが得られた。LC−MS−−753−2:(ES、m/z):436[M+H]+。
N−(5−[[6−(2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル]アミノ]−2−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]フェニル)プロパ−2−エンアミドの合成:窒素の不活性雰囲気で維持された40mLのマイクロ波管に、N−[5−[(6−ブロモ−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル)アミノ]−2−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]フェニル]プロパ−2−エンアミド(200.00mg、0.408mmol、1.00当量)、2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−メチルピリジン−4−イルボロン酸(193.67mg、0.571mmol、1.40当量)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(33.30mg、0.041mmol、0.10当量)、K2CO3(112.73mg、0.816mmol、2.00当量)、DME(10.00mL)、H2O(2.00mL)を入れた。得られた溶液を、95℃で2時間撹拌した。この粗生成物を、Prep−HPLCによって精製した。これによって、淡褐色の固体として150mg(52.18%)のN−(5−[[6−(2−[4,4−ジメチル−9−オキソ−1,10−ジアザトリシクロ[6.4.0.0^[2,6]]ドデカ−2(6),7−ジエン−10−イル]−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソピラジン−2−イル]アミノ]−2−[2−メチル−1−(モルホリン−4−イル)プロパン−2−イル]フェニル)プロパ−2−エンアミドが得られた。LC−MS−−753−0:(ES、m/z):705[M+H]+。1H NMR--753-0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.78 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.38 -8.29 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 -6.45 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 3H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 4H), 2.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.34 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.23 (s, 6H).
化合物のKdは、膨大な数のヒトキナーゼに対して化合物をスクリーニングするための、この業界で最も包括的なハイスループットシステムであるKINOMEscan(商標)アッセイによって決定された。KINOMEscan(商標)アッセイは、化合物が活性部位指向性の固定化リガンドと競合する能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づく。このアッセイは、3つの構成要素である、DNAタグ付きキナーゼ、固定化リガンド、および試験化合物を組み合わせることによって行われる。試験化合物が固定化リガンドと競合する能力は、DNAタグの定量的PCRを介して測定される。キナーゼタグ付きT7ファージ株を、BL21菌株由来の大腸菌宿主内に調製した。大腸菌を、対数期まで増殖させ、T7ファージに感染させて、溶菌するまで32℃で振盪培養した。この溶菌液を遠心分離し、濾過して細胞片を除去した。残りのキナーゼは、HEK−293細胞において産生させ、続いてqPCR検出のため、DNAを用いてタグ付けした。ストレプトアビジンコーティング磁気ビーズを、ビオチン化低分子リガンドを用いて、室温で30分間処理し、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。このリガンド化ビーズを、過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce、Thermo Fisher Scinentific K.K.)、1%BSA、0.05%Tween20、1mM DTT)を用いて洗浄することで、結合していないリガンドを除去し、非特異的な結合を減少させた。結合反応は、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、および試験化合物を、1×結合緩衝液(20%SeaBlock、0.17×PBS、0.05%Tween20、6mM DTT)中で組み合わせることによって組み立てられた。全ての反応は、ポリスチレン製96ウェルプレート上で、最終体積0.135mLにて行われた。このアッセイ用プレートを、室温で1時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを、洗浄緩衝液(1xPBS、0.05%Tween20)を用いて洗浄した。次に、このビーズを、溶出緩衝液(1×PBS、0.05%Tween20、0.5μM非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁させ、室温で30分間振盪しながらインキュベートした。この溶出液中のキナーゼ濃度を、qPCRによって測定した。各試験化合物について、11点3倍連続希釈液を、100%DMSO中、100×最終試験濃度で調製し、続いて、前記アッセイにおいて1×に希釈した(DMSOの最終濃度=1%)。大半のKdは、化合物の最高濃度=30,000nMを使用して決定された。決定した最初のKdが0.5nM未満(試験された最低濃度)であった場合、より低い最高濃度で連続希釈を開始して、測定を再度行った。Kd値が40,000nMであると報告されることは、Kdが30,000nMを上回ることが決定されたことを示唆する。結合定数(Kd)は、ヒルの式:反応=バックグラウンド+(シグナル−バックグラウンド)/[1+(Kd ヒルの傾き/用量ヒルの傾き)]を使用し、標準用量反応曲線を用いて算出された。ヒルの傾きを−1に設定した。非線形最小二乗適合を使用し、Levenberg−Marquardtアルゴリズムを用いて、曲線を適合させた。試験化合物の用量の範囲で実施されたこのようなアッセイは、概算のKd値の決定を可能にする。本発明の化合物のKdは、予想どおり構造変化によって異なるが、これらの薬剤によって一般的に示される活性は、Kd=0.1〜1000nMの範囲内である。
試験化合物のIC50は、0.1nM酵素および40mM ATPの存在下で決定された。0.003mM化合物(39×IC50@40mM ATP)を、ATP非含有のアッセイ用緩衝液中、2nM BTKと共に予めインキュベートした。化合物−酵素複合体を、40mM ATPを添加した同じ緩衝液に対して24時間透析した。累積的な透析係数(daialysis factor)>160,000×。透析後、BTK活性を、40mM ATPおよび1mM基質ペプチドの存在下で測定し、透析を行っていないサンプルにおけるBTK活性と比較した。アッセイ用緩衝液:100mM HEPES、pH7.5;0.1%BSA、0.01%Triton−X100;5mM MgCl2;1mM DTT。本試験において、イブルチニブ(FDA既承認の不可逆的BTK阻害剤)は陽性対照として使用され、スタウロスポリン(Saurosporine)(可逆的BTK阻害剤)は陰性対照として使用された。以下の表は、24時間透析後の回復率を示す。
Caliper式キナーゼアッセイ(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)を使用して、本開示の化合物によるWTおよびC481S Btkキナーゼ活性の阻害を測定した。イブルチニブおよびACP−196(ACP=196)は、対照化合物として使用された。試験化合物の連続希釈液を、ヒト組換えWT BTKまたはC481S Btk(0.5nM)、ATP(16μM)、およびホスホアクセプターペプチド基質FAM−GEEPLYWSFPAKKK−NH2(1μM)と共に、室温で3時間インキュベートした。次に、この反応を、EDTAを用いて停止させ、最終濃度が20mMであり、リン酸化された反応生成物を、Caliper Desktop Profiler(Caliper LabChip 3000)で定量した。各化合物の希釈液について、パーセント阻害を算出し、50%阻害を生じる濃度を算出した。
カルシウム流出蛍光(fluoresence)アッセイを、製造業者の使用説明書に従って、FlexStation II384蛍光定量画像化プレートリーダー(Molecular Devices, LLC)にて実施した。要約すると、10%FBS(Invitrogen、Thermo Fisher Scinentific K.K.)を添加したRPMl培地で活発に増殖しているRamos細胞(ATCC)を洗浄し、96ウェルプレート上のウェル毎に、100μLあたり約5×105細胞で、低血清培地に再度播種した。分析する化合物を、DMSOに溶解し、次に、0〜10μMの範囲の最終濃度まで低血清培地で希釈した(0.3の希釈係数)。次に、希釈した化合物を各ウェルに加え(DMSOの最終濃度は0.01%)、5%CO2インキュベーター内で、37度にて1時間インキュベートした。その後、(カルシウム3アッセイキット、Molecular Devices, LLCからの)カルシウム感受性色素100μLを各ウェルに加え、さらに1時間インキュベートした。化合物で処理した細胞を、ヤギ抗ヒトIgM抗体(80ug/mL、Jackson ImmunoResearch Inc.)で刺激し、λEx=485nmおよびλEm=538nmを使用したFlexStation II384で200秒間読み取った。相対蛍光単位(RFU)およびIC50を記録し、内蔵SoftMaxプログラム(Molecular Devices, LLC)を使用して分析した。
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害は、抗IgMで刺激されたB細胞の応答に対する試験化合物の作用を決定することによって実証される。B細胞FLIPRアッセイは、抗IgM抗体の刺激による細胞内のカルシウム増加に対する潜在的な阻害剤の作用を決定するための細胞に基づく機能的方法である。Ramos細胞(ヒトバーキットリンパ腫細胞株、ATCC−No.CRL−1596)を、増殖培地(以下に記載)で培養した。アッセイの前日に、Ramos細胞を、新たな増殖培地(上記と同じ)に再懸濁し、組織培養フラスコ内で、0.5×106/mLの濃度に調整した。アッセイ当日、細胞を計数し、組織培養フラスコ内で、1μΜ FLUO−3AM(TEFLabs, Inc. Cat−No.0116、無水DMSOおよび10%Pluronic酸で調製)を添加した増殖培地中1×106/mLの濃度に調整し、37℃(5%CO2)で1時間インキュベートした。細胞外の色素を除去するために、細胞を遠心分離(5分間、1000rpm)によって回収し、FLIPR緩衝液(以下に記載)に再懸濁して1×106細胞/mLとし、次に、ウェルあたり1×105細胞で、96ウェルのポリ−D−リジンコーティング黒色/透明プレート(BD Cat−No.356692)に分注した。試験化合物を、100μΜ〜0.03μΜの範囲の様々な濃度(7つの濃度、以下に詳細記載)で加え、細胞と共に室温で30分間インキュベートした。Ramos細胞のCa2+シグナル伝達を、10μg/mL抗IgM(Southern Biotech、Cat−No.2020−01)の添加によって刺激し、FLIPR(Molecular Devices, LLC、480nM励起のアルゴンレーザーと共にCCDカメラを使用して96ウェルプレートの画像を取り込む)にて測定した。
− 増殖培地:L−グルタミン(Invitrogen、Thermo Fisher Scinentific K.K.、Cat−No.61870−010)、10%ウシ胎児血清(FBS、Summit Biotechnology Cat−No.FP−100−05)、1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、Thermo Fisher Scinentific K.K.、 Cat.No.11360−070)を含むRPMI1640培地。
− FLIPR緩衝液:HBSS(Invitrogen、Thermo Fisher Scinentific K.K.、Cat−No.141175−079)、2mM CaCl2(Sigma−Aldrich Co.LLC.、 Cat−No.C−4901)、HEPES(Invitrogen、Thermo Fisher Scinentific K.K.、Cat−No.15630−080)、2.5mMプロベネシド(Sigma−Aldrich Co.LLC.、Cat−No.P−8761)、0.1%BSA(Sigma−Aldrich Co.LLC.、Cat−No.A−7906)、11mMグルコース(Sigma−Aldrich Co.LLC.、Cat−No.G−7528)、
− アッセイおよび分析:細胞内のカルシウム増加量は、Molecular Devices, LLC社製FLIPR制御および統計値転送ソフトウェアを使用して、刺激性抗体の添加によって生じたピークから静止ベースラインを減算する、最大−最小統計値を使用して報告された。非線形曲線適合(GraphPad Prism)を使用して、IC50を決定した。
細胞の抗増殖性は、PerkinElmer ATPlite(商標)発光アッセイ系によって分析される。要約すると、様々な試験癌細胞株を、ウェルあたり約1×104細胞の密度で、Costar96ウェルプレートに播種し、5%FBSを添加した培地で、異なる濃度の化合物と共に約72時間インキュベートする。次に、1本の凍結乾燥基質溶液バイアルに、5mLの基質緩衝液を加えて再構成し、この溶液が均質になるまで、穏やかに撹拌する。約50μLの哺乳動物細胞溶解液を、マイクロプレートのウェルあたり100μLの細胞懸濁液に加え、このプレートを、オービタルシェーカーで約700rpmにて、約5分間振盪する。この手順を使用して、細胞を溶解し、ATPを安定化する。次に、50μLの基質溶液を、前記ウェルに加えて、マイクロプレートを、オービタルシェーカーで約700rpmにて、5分間振盪する。最後に、発光を、PerkinElmer TopCount(登録商標)マイクロプレートシンチレーションカウンターによって測定する。このようなアッセイは、試験化合物の用量の範囲で実施され、本発明の化合物に関する細胞の抗−抗増殖性IC50の決定を可能にする。
通常、6〜8週齢の無胸腺ヌードマウス(CD−1 nu/nu)またはSCIDマウスを供給業者から入手し、最短7日間訓化させた。次に、癌細胞をこのヌードマウスに移植する。特定の腫瘍の種類に応じて、腫瘍は、通常、移植後約2週間で検出可能となる。腫瘍サイズが約100〜200mm3に達したら、感知可能な腫瘍サイズおよび形状を有する動物を、溶媒対照群を1群および処置群を含む、各々マウス8匹からなる群に無作為に割り付ける。投与は、各試験の目的および期間に応じて変更され、試験は、通常、約3〜4週間続行する。腫瘍サイズおよび体重は、通常、1週間に3回測定される。腫瘍サイズの変化の決定に加えて、最終の腫瘍の測定値を使用して、国立癌研究所が開発した異種移植片の腫瘍評価のための標準測定基準である腫瘍サイズの変化率(T/C値)を得る。ほとんどの場合、%T/C値は、以下の式:ΔT>0の場合、%T/C=100×ΔT/ΔCを使用して算出される。しかし、腫瘍退縮が生じている場合(ΔT<0)、以下の式:%T/T0=100×ΔT/T0を使用する。値が<42%の場合、有意であると判断される。
0日目、マウスの尾の付け根または背中の複数箇所に、完全フロイントアジュバント(CFA)中のII型コラーゲンのエマルジョンを注射する(i.d.)。コラーゲン免疫化後、動物は、およそ21〜35日で関節炎を発症するであろう。21日目、不完全フロイントアジュバント(IFA、i.d.)中のコラーゲンの全身投与によって、関節炎の発生は同時となる(ブーストされる)。20日目の後、ブーストのシグナルである軽度関節炎(1または2のスコア、下記のスコア説明を参照)の全ての発生について、動物を毎日検査する。ブースト後、マウスを採点し、所定期間(通常2〜3週間)および1日1回(QD)または1日2回(BID)といった投与頻度で、候補治療剤を投与する。足および四肢関節に発症した炎症を、下記の判定基準に従った4つの足の評価に関する採点システムを使用して数値化する:
採点:
1=足または1趾の腫脹および/または発赤。
2=2箇所以上の関節の腫脹。
3=2箇所を上回る関節が関与する足の大きな腫脹。
4=足および趾全体の重度の関節炎。
0日目、ラットの背中の複数箇所に、皮内注射(i.d.)される不完全フロイントアジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲンのエマルジョンをラットに注射する。コラーゲンエマルジョンのブースター注射を、7日目頃、尾の付け根または背中の代替部位に投与する(i.d.)。関節炎は、最初のコラーゲン注射後の12〜14日目に概ね観察される。14日目以降、動物を、下記(関節炎の評価)のとおりに関節炎の発症について評価してよい。動物には、候補治療剤を、予防的方法で第二チャレンジの時点で投与開始し、所定期間(通常2〜3週間)および1日1回(QD)または1日2回(BID)といった投与頻度で投与する。足および四肢関節に発症した炎症を、上記の判定基準に従った4つの足の評価に関する採点システムを使用して数値化する。評価は、ベースライン測定値のために0日目に行われ、最初の徴候または腫脹時に、最大週3回で再開し、実験終了まで行われる。各マウスの関節炎の指数は、足別の4つのスコアを加算することによって得られ、これは動物1匹あたり最大16スコアとなる。
雄のブラウンノルウェーラットを、ミョウバン0.2mL中のOA(卵白アルブミン)100μgを用いて、3週間、週1回の腹腔内注射で感作させる(0、7、および14日目)。21日目(最後の感作後1週間)、ラットに、溶媒または化合物製剤のいずれかを、OAエアロゾルチャレンジ(45分間1%OA)の0.5時間前に1日1回で皮下投与し、チャレンジの4または24時間後にラットを屠殺する。屠殺時に、血清および血漿を、それぞれ血清学および薬物動態学のために、全ての動物から採取する。気管カニューレを挿入し、肺を、PBSで3回洗浄する。このBAL液を、総白血球数および白血球百分率について分析する。細胞の一定量(20〜100μi)中の総白血球数を、コールターカウンターによって決定する。白血球百分率のため、50〜200μiのサンプルを、Cytospinで遠心分離し、そのスライドを、Diff−Quikで染色する。単球、好酸球、好中球、およびリンパ球の割合を、標準的な形態学的判定基準を使用して光学顕微鏡下で計数し、百分率で表示する。Btkの代表的な阻害剤では、対照のレベルと比較して、OAで感作し、チャレンジしたラットのBAL中の総白血球数の減少が示される。
Claims (11)
- 式(I):
Q1は、5〜6員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Q2は、5〜7員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、
Q3は、5員のヘテロアリールであり、
W、X、Y、Z1は、それぞれ独立してC(Ra)またはNであり、
R1およびR5は、それぞれ独立してH、D、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、オキソ、シアノ、ORa、SRa、アルキル−Ra、NH(CH2)pRa、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、−P(O)RbRc、−アルキル−P(O)RbRc、−S(O)(=N(Rb))Rc、−N=S(O)RbRc、=NRb、SO2N(Rb)Rc、またはN(Rb)SO2Rcであり、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールが、1つまたは複数のRdで任意選択で置換されており、
R2は、Hまたはアルキルであり、
R3は、H、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
R4は、H、ハロ、または低級アルキルであり、
R1基のうちの2つは、それらが結合している原子と共に、1つまたは複数のRdで任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを、任意選択で形成してもよく、
R5基のうちの2つは、それらが結合している原子と共に、1つまたは複数のRdで任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを、任意選択で形成してもよく、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、独立してH、D、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、=O、−P(O)RbRc、−アルキル−P(O)RbRc、−S(O)(=N(Rb))Rc、−N=S(O)RbRc、=NRb、C(O)NHOH、C(O)OH、C(O)NH2、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールが、1つまたは複数のReで任意選択で置換されており、
Reは、H、D、アルキル、スピロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、アミン、ニトロ、ヒドロキシ、=O、C(O)NHOH、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、オキソ、ハロ−アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
m、n、p、およびqは、それぞれ独立して0、1、2、3、または4であり、
弾頭部は、
の化合物もしくはそのN−オキシド、または式(I)の前記化合物もしくはそのN−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ。 - (S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(2−(4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−((2S)−2−メチル−4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−(4,4−ジフルオロ−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−3−メチル−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−3−フルオロ−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(3−シアノ−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−3−(イソプロピルスルホニル)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−(2−メチル−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アクリルアミド、
N−(2−((2’S)−4,4−ジフルオロ−2’−メチル−[1,4’−ビピペリジン]−1’−イル)−5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド、
N−(5−((6−(2−(7,7−ジメチル−1−オキソ−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−3−メチルピリジン−4−イル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)アミノ)−2−((2S)−2−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)フェニル)アクリルアミド
である、請求項1に記載の化合物もしくはそのN−オキシド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ。 - 請求項1で定義された式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、または式(I)の前記化合物もしくはそのN−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 腫瘍性疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患を治療する方法であって、請求項1で定義された式(I)の化合物もしくはそのN−オキシド、または式(I)の前記化合物もしくはそのN−オキシドの薬学的に許容される塩、溶媒和物、多形体、互変異性体、立体異性体、同位体、もしくはプロドラッグを有効量で、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
- 前記自己免疫疾患および炎症性障害が、尋常性天疱瘡、関節リウマチ(RA)、喘息、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはアレルギーである、請求項7に記載の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、B細胞悪性腫瘍(B−cell maligance)または固形腫瘍である、請求項8に記載の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)、または多発性骨髄腫(MM)である、請求項9に記載の方法。
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