KR20200122348A - Btk 및 그의 돌연변이체의 억제제 - Google Patents
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Abstract
Description
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2018년 2월 19일자로 출원된 미국 특허 가출원 62/631,945에 대해 35 U.S.C. 119(e) 하에 출원일의 이익을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 Tec 패밀리 비-수용체 단백질 키나제이며, 대부분의 조혈 세포, 예컨대 B 세포, 비만 세포 및 대식세포에서 발현되지만 T 세포, 자연 킬러 세포 및 형질 세포에서는 발현되지 않는다 [Smith, C.I. et al. Journal of Immunology (1994), 152 (2), 557-65]. Btk는 BCR 및 FcR 신호전달 경로의 중요한 부분이며, Btk의 표적화된 억제는 많은 상이한 인간 질환, 예컨대 B-세포 악성종양, 자가면역 질환 및 염증성 장애를 치료하기 위한 신규 접근법이다 [Uckun, Fatih M.et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (2007), Shinohara et al., Cell 132 (2008) pp794-806; Pan, Zhengying, Drug News & Perspectives (2008), 21 (7); 7 (6), 624-632; Gilfillan et al., Immunological Reviews 288 (2009) pp 149- 169; Davis et al., Nature, 463 (2010) pp 88-94].
이브루티닙 및 아칼라브루티닙을 비롯한 공유결합 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제는 만성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 외투 세포 림프종 및 변연부 림프종을 비롯한 여러 BTK 의존성 B-세포 악성종양의 치료 지형을 변화시켰다. B-세포 악성종양에서의 이브루티닙의 인상적인 임상 반응에도 불구하고, 원발성 및 속발성 내성 사례들이 불량한 결과와 함께 발생하였으며, 치료 옵션을 제한하였다. 비가역적 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙에 대해 내성을 갖게 된 CLL 환자의 대부분은 BTK-C481S 돌연변이를 발생시킨다. CLL이 재발하는 환자의 80%가 C481S 돌연변이를 가지고 있을 것이라고 보고되었다 [Maddocks KJ, et al.. JAMA Oncol. 2015; 1:80-87]. 오하이오 주립대의 또 다른 연구 그룹은 문헌 [Journal of Clinical Oncology, Vol 35, number 13, 2017, page 1437]에서는 이브루티닙에 대해 환자의 대략 20%가 제4년에 임상적으로 진행되는 것으로 보고되었다. 재발된 이들 환자의 85%는 C481S 돌연변이를 획득하였다. 추가적으로, 이들 돌연변이는 평균적으로 재발 전 9개월에 걸쳐 검출되었다.
BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙 및 ACP-196이 기술분야에 유의한 기여를 하였지만, WT BTK를 비가역적으로 억제할 뿐만 아니라 C481S 돌연변이체 BTK를 가역적으로 억제할 수 있는 고도로 강력하고 선택적인 BTK 억제제에 대한 기술분야에서의 지속적인 연구가 강력하게 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 WT BTK를 비가역적으로 억제할 뿐만 아니라 C481S 돌연변이체 BTK를 가역적으로 억제하도록 합리적으로 설계된 강력하고 선택적인 Btk 억제제 부류에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 제1 세대 BTK 억제제 예컨대 이브루티닙 및 ACP-196(아칼라브루티닙)에 내성/불응성인, 특히 BTK C481S 돌연변이를 갖는 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 자가면역 질환 또는 염증성 장애와 같은 질환을 갖는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 또는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태, 또는 전구약물에 관한 것이다:
상기 식에서
Q1은 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q2는 5-7원 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
Q3은 5-원 헤테로아릴이고;
각각의 W, X, Y, Z1은 독립적으로 C(Ra), 또는 N이고;
각각의 R1, 및 R5는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 옥소, 시아노, ORa, SRa, 알킬-Ra, NH(CH2)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO2Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, -P(O)RbRc, -알킬-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, SO2N(Rb)Rc, 또는 N(Rb)SO2Rc이고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rd로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R3은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 히드록시알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 저급 알킬이고;
2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 Rd로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 임의로 형성할 수 있고;
2개의 R5 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 Rd로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 임의로 형성할 수 있고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, =O, -P(O)RbRc, -알킬-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH2, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 옥소, 할로-알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 1개 이상의 Re로 임의로 치환되고;
Re는 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, =O, C(O)NHOH, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 옥소, 할로-알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 m, n, p, 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
바람직한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II에 의해 나타내어진다:
상기 식에서
k는 0, 1, 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Q4는 5-7원 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐이고; 나머지 가변기는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 III에 의해 나타내어진다:
상기 식에서
r은 0, 1, 2, 또는 3이고; 나머지 가변기는 화학식 I 또는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV에 의해 나타내어진다:
상기 식에서
k는 1 또는 2이고;
r은 1, 또는 2이고; 나머지 가변기는 화학식 I 또는 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물들은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 각각의 비대칭 탄소 원자는 R 또는 S 배위일 수 있고 이들 배위 둘 다가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
변형되지 않은 화합물에 비해 개선된 (예를 들어, 증진된, 보다 큰) 제약 용해도, 안정성, 생체이용률 및/또는 치료 지수를 갖는 변형을 포함하는 이러한 화합물 중 어느 하나의 변형된 화합물이 또한 고려된다. 예시적인 변형은 적용가능한 전구약물 유도체, 및 중수소-농축 화합물을 포함한다 (이에 제한되지는 않음).
본 발명의 화합물은 염 또는 용매화물 형태로 존재할 수 있고 임의로 이러한 형태로 투여될 수 있다는 것을 인지하여야 한다. 본 발명은 상기 기재된 화합물 및 그의 변형 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
또한 신생물성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 상기 기재된 1종 이상의 화합물, 그의 변형 및/또는 염을 함유하는 제약 조성물, 및 그의 치료 용도, 및 질환 / 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명은 또한, 신생물성 질환, 특히 B-세포 악성종양, 예컨대 비제한적으로, B-세포 림프종, (호지킨 및 비-호지킨 림프종을 비롯한) 림프종, 모발상 세포 림프종, 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수 백혈병 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 기재된 1종 이상의 화합물, 그의 변형, 및/또는 염, 및 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물의 사용으로 영향을 받을 수 있는 자가면역 및/또는 염증성 질환은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부, 및 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 전신 홍반성 루푸스 (및 연관된 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염 (ANCA-연관된 및 다른 혈관염), 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 증후군 (및 연관된 사구체신염 및 폐 출혈), 아테롬성동맥경화증, 류마티스 관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 및 중증 근무력증.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세내용이 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다. 실시예 및 원 청구범위에 기재된 임의의 구체적인 특색을 비롯한 본원에 기재된 본 발명의 모든 실시양태 / 특색 (화합물, 제약 조성물, 제조 방법 / 용도 등)은 적용가능하지 않거나 또는 명백하게 포기되지 않는다면 서로 조합될 수 있음이 이해되어야 한다.
본원에 기재된 예시적인 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다:
N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
(E)-N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드,
(R)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(2-(4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((2S)-4-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(2-((2'S)-4,4-디플루오로-2'-메틸-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(2-((2S)-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((2S)-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((2S)-4-(디메틸아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)부트-2-인아미드,
N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)부트-2-인아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)부트-2-인아미드,
N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)부트-2-인아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)부트-2-인아미드,
(S)-N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)부트-2-인아미드,
(Z)-2-시아노-N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔아미드,
(Z)-2-시아노-N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-엔아미드,
(Z)-2-시아노-N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)-4-메틸-4-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)펜트-2-엔아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-모르폴리노프로판-2-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아크릴아미드,
N-(2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로판-2-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(2-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로판-2-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(피페리딘-3-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(2-(4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((2S)-2-메틸-4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(2-(4,4-디플루오로-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-3-플루오로-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-3-메틸-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(3-시아노-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-3-(이소프로필술포닐)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)아크릴아미드,
N-(2-((2'S)-4,4-디플루오로-2'-메틸-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((2S)-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드.
본 발명의 화합물들은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물의 합성은 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 출발 물질 또는 중간체로서 이용할 수 있다. 부분입체이성질체 화합물은 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의해 분리할 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체의 혼합물은 동일한 기법 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 것을 사용하여 분리할 수 있다. 각각의 비대칭 탄소 원자는 R 또는 S 배위일 수 있고 이들 배위 모두가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
변형되지 않은 화합물에 비해 개선된 (예를 들어, 증진된, 보다 큰) 제약 용해도, 안정성, 생체이용률 및/또는 치료 지수를 갖는 변형을 포함하는 이러한 화합물 중 어느 하나의 변형된 화합물이 또한 고려된다. 변형의 예는 전구약물 유도체 및 중수소-농축 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어:
· 전구약물 유도체: 전구약물은 대상체에 투여 시 본 발명의 활성 화합물로 생체내 전환된다 [Nature Reviews of Drug Discovery, 2008, Volume 7, p255]. 다수의 경우에서, 전구약물 자체는 또한 본 발명에 따른 화합물의 범위의 범주 내에 포함되는 것에 유의한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 표준 유기 반응에 의해, 예를 들어, 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등) 또는 아실화제와 반응함으로써 제조될 수 있다. 방법의 추가의 예 및 전구약물의 제조 전략은 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1994, Vol. 4, p. 1985]에 기재되어 있다.
· 중수소-농축 화합물: 중수소 (D 또는 2H)는 수소의 안정한 비-방사성 동위원소이고, 2.0144의 원자량을 갖는다. 수소는 자연적으로 동위원소 XH (수소 또는 경수소), D (2H 또는 중수소) 및 T (3H 또는 삼중수소)의 혼합물로서 발생한다. 중수소의 천연 존재비는 0.015%이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 H 원자를 갖는 모든 화학적 화합물에서, H 원자는 실제로 H와 D의 혼합물로 제시되며, 여기서 약 0.015%는 D라는 것을 알고 있다. 따라서, 0.015%인 그의 천연 존재비를 초과하도록 농축된 중수소의 수준을 갖는 화합물은 비천연인 것이며, 결과적으로 그의 비농축 대응물에 대비해 신규한 것으로 간주해야 한다.
본 발명의 화합물은 염 및 용매화물 형태로 존재할 수 있고 임의로 그 형태로 투여될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 관련 기술분야에 공지된 절차에 따라 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유도된 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것은 본 발명의 범주내이다.
본 발명의 화합물이 유리 염기 형태를 갖는 경우, 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염, 예를 들어, 히드로할라이드 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드; 다른 무기 산과 반응시킴으로써 예컨대 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 및 알킬 및 모노아릴술포네이트 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트; 및 다른 유기 산 및 그의 상응하는 염과 반응시킴으로써 예컨대 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트로 제조될 수 있다. 본 발명의 추가의 산 부가염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (뮤신산으로부터임), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트 및 프탈레이트. 유리 염기 형태가 전형적으로 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 다를 것이나, 그 외에 상기 염은 본 발명의 목적상 그의 각각의 유리 염기 형태와 동등한 것으로 인식해야 한다.
본 발명의 화합물이 유리 산 형태를 갖는 경우, 제약상 허용되는 염기 염은 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물 예컨대 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬; 알칼리 토금속 수산화물 예컨대 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에탄올레이트 및 소듐 프로판올레이트; 및 다양한 유기 염기 예컨대 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 알루미늄 염이 포함된다. 본 발명의 추가적 염기 염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 유기 염기 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 예컨대 자연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소-프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유리 산 형태가 전형적으로 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 다를 것이나, 그 외에 상기 염은 본 발명의 목적상 그의 각각의 유리 산 형태와 동등한 것으로 인식해야 한다.
한 측면에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 아세테이트, 푸마레이트, 술페이트, 비술페이트, 숙시네이트, 시트레이트, 포스페이트, 말레에이트, 니트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 수산화나트륨 염, 수산화칼슘 염, 수산화칼륨 염, 트로메타민 염 또는 그의 혼합물이다.
3급 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소-프로필, 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디-(C1-4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; 알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 및 아릴(C1-4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 4급화시킬 수 있다. 이러한 염은 수용성 및 유용성의 본 발명의 화합물을 둘 다 제조가능하게 한다.
3급 질소 원자를 갖는 항암제의, 또한 아민-N-옥시드 및 N-옥시드로도 알려져 있는 아민 옥시드가 전구약물로서 개발되었다 [Mol Cancer Therapy. 2004 Mar; 3(3):233-44]. 3급 질소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 과산화수소 (H2O2), 카로(Caro)산 또는 과산 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)과 같은 작용제에 의해 산화되어 아민 옥시드를 형성할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약 부형제, 뿐만 아니라 다른 통상적인 제약상 불활성 작용제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 통상적으로 담체 또는 희석제로서 사용되는 임의의 불활성 부형제, 예컨대 당, 폴리알콜, 가용성 중합체, 염 및 지질이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 당 및 폴리알콜은 비제한적으로, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨을 포함한다. 사용될 수 있는 가용성 중합체의 예시는 폴리옥시에틸렌, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈 및 덱스트란이다. 유용한 염은 비제한적으로, 염화나트륨, 염화마그네슘, 및 염화칼슘을 포함한다. 사용될 수 있는 지질은 비제한적으로, 지방산, 글리세롤 지방산 에스테르, 당지질, 및 인지질을 포함한다.
또한, 제약 조성물은 결합제 (예를 들어, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴, 카르보머, 에틸 셀룰로스, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 소듐 전분 글리콜레이트, 프리모겔), 다양한 pH 및 이온 강도의 완충제 (예를 들어, 트리스-HCL, 아세테이트, 포스페이트), 표면 흡수를 방지하기 위한 첨가제 예컨대 알부민 또는 젤라틴, 세제 (예를 들어, 트윈(Tween) 20, 트윈 80, 플루로닉(Pluronic) F68, 담즙산 염), 프로테아제 억제제, 계면활성제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트), 침투 증진제, 가용화제 (예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤, 시클로덱스트린), 활택제 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 항산화제 (예를 들어, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨, 부틸화 히드록시아니솔), 안정화제 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도 증가제 (예를 들어, 카르보머, 콜로이드성 이산화규소, 에틸 셀룰로스, 구아 검), 감미제 (예를 들어, 수크로스, 아스파르탐, 시트르산), 향미제 (예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미제), 보존제 (예를 들어, 티메로살, 벤질 알콜, 파라벤), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트), 유동-보조제 (예를 들어, 콜로이드성 이산화규소), 가소제 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트), 유화제 (예를 들어, 카르보머, 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐), 중합체 코팅 (예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅 및 필름 형성제 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 아주반트를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물이 신체로부터 급속히 제거되는 것을 방어하는 담체 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 물질은 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수가능하다. 리포솜 현탁액 (감염된 세포를 표적화하는 리포솜과 바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체 포함)이 또한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
추가적으로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 임의의 고체 또는 액체 물리적 형태를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 예를 들어, 화합물은 결정질 형태, 무정형 형태일 수 있고, 임의의 입자 크기를 가질 수 있다. 또한, 입자는 마이크로화될 수 있거나, 응집된 미립자 과립, 분말, 오일, 유성 현탁액 또는 고체 또는 액체의 물리적 형태 중 임의의 다른 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화시키기 위한 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, pH 조정 및 염 형성, 공-용매, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30%), DMSO (10-20%), NMP (10-20%)의 사용, 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20 (1-10%), 크레모포르 EL, 크레모포르(Cremophor) RH40, 크레모포르 RH60 (5-10%), 플루로닉 F68/폴록사머(Poloxamer) 188 (20-50%), 솔루톨(Solutol) HS15 (20-50%), 비타민 E TPGS, 및 d-α-토코페릴 PEG 1000 숙시네이트 (20-50%)의 사용, 복합체화 예컨대 HPβCD 및 SBEβCD (10-40%)의 사용, 및 최신식 접근법의 사용 예컨대 미셀, 중합체의 첨가, 나노입자 현탁액 및 리포솜 형성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
광범위한 투여 방법이 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 협측을 통해, 비강내로, 리포솜으로, 흡입을 통해, 질로, 안내로, 국부 전달을 통해 (예를 들어 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하로, 지방조직내로, 관절내로, 또는 척수강내로 투여 또는 공투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 느린 방출 투여 형태로 투여 또는 공투여된다. 화합물은 사용 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화된 기체상, 액체, 반-액체 또는 고체 형태일 수 있다. 경구 투여의 경우, 적합한 고체 경구 제제는 정제, 캡슐, 환제, 과립, 펠릿, 사쉐 및 발포제, 분말 등을 포함한다. 적합한 액체 경구 제제는 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 오일 등을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 동결건조 분말의 재구성이 전형적으로 사용된다.
본원에 사용된 "아실"은 화학식 -C(O)-R에 의해 나타내어지는 치환기 함유 카르보닐을 의미하며, 여기서 R은 H, 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 본원에 정의된 바와 같다. 아실 기는 알카노일 (예를 들어, 아세틸), 아로일 (예를 들어, 벤조일), 및 헤테로아로일을 포함한다.
"지방족"은 구성성분 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 배열을 특징으로 하는 모이어티를 의미하고, 포화이거나 또는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 부분 불포화일 수 있다.
용어 "알킬"은 1-20개 탄소 원자 (예를 들어, C1-C10)을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알킬의 예는 메틸, 메틸렌, 에틸, 에틸렌, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알케닐"은 2-20개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10) 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐 및 알릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알킬렌 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알킬렌 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알키닐"은 2-20개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10) 및 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐 및 1-메틸-2-부티닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 더 바람직하게는, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알킬아미노"는 -N(R)-알킬을 지칭하며, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
"알콕시"는 추가의 알킬 치환기를 갖는 산소 모이어티를 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된 알콕시 기를 의미한다.
"옥소알킬"은 카르보닐 기로 추가로 치환된 알킬을 의미한다. 카르보닐 기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 클로라이드일 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자 (예를 들어, C3-C12, C3-C8, C3-C6)를 갖는 포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "시클로알케닐"은 3 내지 30개의 탄소 (예를 들어, C3-C12) 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 비-방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S, P 또는 Se)를 갖는 비방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로푸라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알케닐"은 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S, P, 또는 Se) 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 비방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭한다.
용어 "아릴"은 6-탄소 모노시클릭, 10-탄소 비시클릭, 14-탄소 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S, P, 또는 Se)를 갖는 방향족 5-8원 모노시클릭, 8-12원 비시클릭, 또는 11-14원 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 및 티아졸릴을 포함한다.
상기에 언급된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 알킬아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 치환 및 비치환된 모이어티를 둘 다 포함한다. 알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴의 가능한 치환기는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 할로, 옥소 (O=), 티옥소 (S=), 티오, 실릴, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 메르캅토, 아미도, 티오우레이도, 티오시아네이토, 술폰아미도, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르바미도, 카르바밀, 카르복실 및 카르복실산 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 한편으로는, 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 가능한 치환기는 C1-C10 알킬을 제외한 상기 열거된 모든 치환기를 포함한다. 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 서로 융합될 수 있다.
"아미노"는 2개의 추가의 치환기를 갖는 질소 모이어티를 의미하며 여기서 각 치환기는 질소에 대해 알파 결합된 수소 또는 탄소 원자를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 아미노 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물은 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 모이어티에 대한 적합한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
"방향족"은 구성성분 원자가 불포화 고리계를 구성하고, 고리계의 모든 원자가 sp2 혼성되고, 파이 전자의 총수가 4n+2인 모이어티를 의미한다. 방향족 고리는 고리 원자가 오로지 탄소 원자만이도록 이루어질 수 있거나, 탄소 및 비-탄소 원자를 함유할 수 있다 (헤테로아릴 참조).
"카르바모일"은 라디칼 -OC(O)NRaRb를 의미하며, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 2개 추가의 치환기이며 여기서 수소 또는 탄소 원자는 질소에 대해 알파위치이다. 카르바모일 모이어티가 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다는 것에 유의한다. 카르바모일 모이어티에 대한 적합한 보호기의 예는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 보호되지 않은 및 보호된 유도체는 둘 다 본 발명의 범주에 포함된다는 것에 유의한다.
"카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 의미한다. 카르보닐 라디칼이 다양한 치환기로 추가로 치환되어 산, 산 할라이드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 포함한 다양한 카르보닐 기를 형성할 수 있다는 것에 유의한다.
"카르복시"는 라디칼 -C(O)O-를 의미한다. 카르복시 모이어티를 함유하는 본 발명의 화합물은 그의 보호된 유도체 즉, 산소가 보호기로 치환된 경우를 포함할 수 있다는 것에 유의한다. 카르복시 모이어티에 대한 적합한 보호기는 벤질, tert-부틸 등을 포함한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
"포르밀"은 라디칼 -CH=O를 의미한다.
"포름이미노"는 라디칼 -HC=NH를 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
단리된 기 또는 더 큰 기의 부분으로서의 "할로-치환된 알킬"은 본 출원에 정의된 용어와 같은 1개 이상의 "할로" 원자에 의해 치환된 "알킬"을 의미한다. 할로-치환된 알킬은 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함한다.
"히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
"이민 유도체"는 모이어티 -C(=NR)-을 포함하는 유도체를 의미하며, R은 질소에 대해 알파 위치인 수소 또는 탄소 원자를 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간상 그의 원자의 배열이 상이한 임의의 화합물을 의미한다. 그의 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 칭해지고, 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 "광학 이성질체"로 지칭된다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 칭해진다. 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대 키랄성의 2종의 거울상이성질체 형태를 갖는다. 2종의 거울상이성질체 형태의 혼합물은 "라세미 혼합물"로 칭해진다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 의미한다.
"보호된 유도체"는 반응성 부위가 보호기에 의해 차단된 화합물의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 약제의 제조에 유용하거나, 또는 그 자체로 억제제로서 활성일 수 있다. 적합한 보호기의 종합 목록은 문헌 [T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley & Sons, 1999]에서 찾아볼 수 있다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자단이 또 다른 기에 부착되어 있는 치환기로서의 수소를 대체한 것을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 경우, 용어 "치환된"은 치환이 허용되는 경우에 임의의 수준의 치환, 즉 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에 있을 수 있다. 용어 "비치환된"은 주어진 모이어티가 (비치환된) 이용가능한 원자가를 통하여 오로지 수소 치환기로 이루어질 수 있는 것을 의미한다.
관능기가 "임의로 치환된"으로 기재되는 경우, 관능기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환된 것일 수 있다. 관능기의 탄소가 치환기의 목록 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 탄소 상의 수소 원자 중 1개 이상 (임의로 존재하는 정도로)은 개별적으로 및/또는 함께, 독립적으로 선택된 임의적인 치환기로 대체될 수 있다.
"술피드"는 -S-R을 의미하며, 여기서 R은 H, 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 특정한 술피드 기는 메르캅토, 알킬술피드, 예를 들어 메틸술피드 (-S-Me); 아릴술피드, 예를 들어, 페닐술피드; 아르알킬술피드, 예를 들어, 벤질술피드이다.
"술피닐"은 라디칼 -S(O)-를 의미한다. 술피닐 라디칼이 추가로 다양한 치환기로 치환되어 술핀산, 술핀아미드, 술피닐 에스테르 및 술폭시드를 포함한 다양한 술피닐 기를 형성할 수 있다는 것에 유의한다.
"술포닐"은 라디칼 -S(O)(O)-를 의미한다. 술포닐 라디칼이 추가로 다양한 치환기로 치환되어 술폰산, 술폰아미드, 술포네이트 에스테르 및 술폰을 포함한 다양한 술포닐 기를 형성할 수 있다는 것에 유의한다.
"티오카르보닐"은 라디칼 -C(S)-를 의미한다. 티오카르보닐 라디칼은 추가로 다양한 치환기로 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테르 및 티오케톤을 포함한 다양한 티오카르보닐 기를 형성할 수 있다는 것에 유의한다.
"동물"은 인간, 비-인간 포유동물 (예를 들어, 비-인간 영장류, 설치류, 마우스, 래트, 햄스터, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물 (예를 들어, 조류 등)을 포함한다.
본원에 사용된 "생체이용률"은 약물 또는 제약 조성물의 투여된 용량 중 무손상 상태로 체순환에 도달하는 분율 또는 백분율이다. 일반적으로, 약물이 정맥내로 투여되는 경우, 그의 생체이용률은 100%이다. 그러나, 약물이 다른 경로 (예를 들어 경구로)에 의해 투여될 때, 그의 생체이용률은 (예를 들어 불완전한 흡수 및 1차 통과 대사로 인하여) 감소된다. 생체이용률을 향상시키기 위한 방법은 전구약물 접근법, 염 합성, 입자 크기 감소, 복합체화, 물리적 형태의 변화, 고체 분산물, 분무 건조 및 고온-용융 압출을 포함한다.
"질환"은 구체적으로 동물 또는 그의 일부분의 임의의 건강하지 않은 상태를 포함하고, 동물에게 적용된 의학적 또는 수의학적 요법에 의해 야기되거나 또는 그에 기인한 건강하지 않은 상태, 즉 이러한 요법의 "부작용"을 포함한다.
"제약상 허용되는"은, 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로나 다른 방식으로 원치 않는 것이 아니며 제약 조성물 제조에 유용한 것을 의미하며, 인간 제약 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 제약상 허용되는 것이며, 목적하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 유기 또는 무기 염을 의미한다. 이러한 염은 무기 산 또는 유기 산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 염 및 암모늄 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 내포를 수반할 수 있다. 반대이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 모든 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"제약상 허용되는 담체"는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 아주반트, 또는 제약 조성물, 즉 환자에 투여될 수 있는 투여 형태를 형성하도록 본 발명의 화합물과 혼합되는 기타 물질을 의미한다. 제약상 허용되는 담체의 예는 적합한 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400), 계면활성제 (예를 들어, 크레모포르) 또는 시클로폴리사카라이드 (예를 들어, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린), 중합체, 리포솜, 미셀, 나노구체, 등을 포함한다.
국제 순수 응용 화학 연합에 의해 정의된 "약물작용발생단"은 특이적 생물학적 표적과의 최적 초분자 상호작용을 확고히 하고 그의 생물학적 반응을 촉발 (또는 차단)하는데 필요한 입체 및 전자 특색의 앙상블이다. 예를 들어, 캄프토테신은 널리 공지된 약물 토포테칸 및 이리노테칸의 약물작용발생단이다. 메클로레타민은 멜팔란, 시클로포스파미드, 벤다무스틴 등과 같이 널리 사용되는 질소 머스타드 약물의 목록의 약물작용발생단이다.
"전구약물"은 생체내 대사에 의해 본 발명에 따른 활성 제약으로 전환가능한 화합물을 의미한다. 예를 들어, 히드록실 기를 포함하는 억제제는 생체내 가수분해에 의해 히드록실 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다.
"안정성"은 일반적으로 약물이 효력의 손실 없이 그의 특성을 유지하는 시간 길이를 지칭한다. 때때로 이는 보관 수명으로 지칭된다. 약물 안정성에 영향을 미치는 인자는, 특히, 약물의 화학 구조, 제제 중 불순물, pH, 수분 함량, 뿐만 아니라 환경 요인 예컨대 온도, 산화, 광 및 상대 습도를 포함한다. 안정성은 적합한 화학적 및/또는 결정 변형 (예를 들어, 수화 동역학을 변화시킬 수 있는 표면 개질; 상이한 특성을 가질 수 있는 상이한 결정), 부형제 (예를 들어, 투여 형태 중 활성 물질 이외의 것), 포장 상태, 저장 조건 등을 제공함으로써 향상될 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 "치료 유효량"은 임의의 의료적 치료에 적용가능한 합리적 이익/위험 비로 치료 대상체에게 치료 효과를 제공하는 조성물의 양을 의미한다. 치료 효과는 객관적이거나 (즉, 일부 시험 또는 마커로 측정가능함) 또는 주관적 (즉, 대상체가 효과의 징후를 보이거나 효과를 느낌)일 수 있다. 상기한 조성물의 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50 mg/kg의 범위일 수 있다. 유효 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 작용제의 동시-사용 가능성에 따라 달라질 것이다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 치료상 유효한 용량 수준은, 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 기술분야에서 널리 공지되어 있는 기타 인자를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 신생물성 또는 면역 장애를 갖는 대상체에게, 상기 장애 또는 장애의 증상 또는 소인을 치료하거나, 치유하거나, 완화시키거나, 경감시키거나, 변경시키거나, 고치거나, 호전시키거나, 개선하거나 또는 그에 영향을 미치기 위한 목적으로 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "유효량"은 대상체에서 의도한 치료 효과를 제공하는데 요구되는 활성제의 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 작용제와의 동시-사용 가능성에 따라 달라질 수 있다.
"대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 지칭한다. 비-인간 동물의 예는 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류 (특히 고등 영장류), 개, 설치류 (예를 들어, 마우스 또는 래트), 기니 피그, 고양이 및 비-포유동물, 예컨대 조류, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 실험 동물 또는 질환 모델로서 적합한 동물이다.
"조합 요법"은 다른 생물학적 활성 성분 (예컨대 제2 및 상이한 항신생물제, 이에 제한되지 않음) 및 비약물 요법 (예컨대, 수술 또는 방사선 치료, 이에 제한되지 않음)과 추가로 조합된 본 발명의 대상 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 제약 활성 화합물 또는 비-약물 요법, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 증진할 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동시에 (단일 제제 또는 개별 제제로서) 또는 다른 약물 요법과 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 요법의 단일 사이클 또는 과정 동안 둘 이상의 약물/치료의 투여를 고려한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 종래 화학요법제와 조합하여 투여된다. 종래의 화학요법제는 종양학 분야의 광범위한 치유적 치료를 포괄한다. 이들 작용제는 종양 축소, 수술 이후 남겨진 잔여 암 세포의 파괴, 완화 유도, 완화 유지 및/또는 암 또는 그의 치료에 관련된 증상 경감을 목적으로 질병의 다양한 스테이지에서 투여된다. 이러한 작용제의 예는 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 (예를 들어, 벤다무스틴, 시클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 이소포스파미드), 니트로스우레아 (예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 및 스트렙토조신), 에틸렌이민 (예를 들어, 티오테파, 헥사메틸멜라닌), 알킬술포네이트 (예를 들어, 부술판), 히드라진 및 트리아진 (예를 들어, 알트레타민, 프로카르바진, 다카르바진 및 테모졸로미드), 및 백금 기반 작용제 (예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴); 식물 알칼로이드 예컨대 포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드 및 테니소피드), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈); 항종양 항생제 예컨대 크로모마이신 (예를 들어, 닥티노마이신 및 플리카마이신), 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 및이다루비신), 및 기타 항생제 예컨대 미토마이신 및 블레오마이신; 항대사물 예컨대 폴산 길항제 (예를 들어, 메토트렉세이트), 피리미딘 길항제 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 폭수리딘, 시타라빈, 카페시타빈, 및 겜시타빈), 퓨린 길항제 (예를 들어, 6-메르캅토퓨린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 데아미나제 억제제 (예를 들어, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈 및 펜토스타틴); 토포이소머라제 억제제 예컨대 토포이소머라제 I 억제제 (토포테칸, 이리노테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드), 및 기타 항신생물성 작용제 예컨대 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (히드록시우레아), 부신피질 스테로이드 억제제 (미토탄), 항미세관제 (에스트라무스틴), 및 레티노이드 (벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인 (ATRA)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 측면에서, 화합물은 다양한 질환 상태에 수반되는 단백질 키나제를 조정하는 1종 이상의 표적화 항암제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 키나제의 예는 ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1, ALK4/ACVR1B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1B, AMPK(A1/B1/G1), AMPK(A1/B1/G2), AMPK(A1/B1/G3), AMPK(A1/B2/G1), AMPK(A2/B1/G1), AMPK(A2/B2/G1), AMPK(A2/B2/G2), ARAF, ARK5/NUAK1, ASK1/MAP3K5, ATM, 오로라(Aurora) A, 오로라 B , 오로라 C , AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMK1a , CAMK1b, CAMK1d, CAMK1g , CAMKIIa , CAMKIIb, CAMKIId , CAMKIIg , CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC7-DBF4, CDK1-시클린 A, CDK1-시클린 B, CDK1-시클린 E, CDK2-시클린 A, CDK2-시클린 A1, CDK2-시클린 E, CDK3-시클린 E, CDK4-시클린 D1, CDK4-시클린 D3, CDK5-p25, CDK5-p35, CDK6-시클린 D1, CDK6-시클린 D3, CDK7-시클린 H, CDK9-시클린 K, CDK9-시클린 T1, CHK1, CHK2, CK1a1 , CK1d , CK1엡실론 , CK1g1 , CK1g2, CK1g3 , CK2a , CK2a2, c-KIT, CLK1 , CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c-SRC, CTK/MATK, DAPK1, DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, DNA-PK, DRAK1/STK17A, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1, ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b, Haspin, HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1/MAP4K1, IGF1R, IKKa/CHUK , IKKb/IKBKB, IKKe/IKBKE, IR, IRAK1, IRAK4, IRR/INSRR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1 , JNK2 , JNK3, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1, LATS2, LCK, LCK2/ICK, LKB1 , LIMK1, LOK/STK10, LRRK2, LYN, LYNB, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1, MARK2/PAR-1Ba, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEKK1, MEKK2, MEKK3, MELK, MINK/MINK1, MKK4, MKK6, MLCK/MYLK, MLCK2/MYLK2, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4, MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAP1, MUSK, MYLK3, MYO3b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11, NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, P38d/MAPK13 , P38g/MAPK12 , P70S6K/RPS6KB1, p70S6Kb/, RPS6KB2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1, PDK1/PDHK1, PDK2/PDHK2 , PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKg1 , PHKg2 , PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg(p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg , PKCa , PKCb1 , PKCb2 , PKCd , PKC엡실론, PKC에타, PKCg , PKC이오타, PKC뮤/PRKD1, PKC뉴/PRKD3, PKC세타, PKC제타, PKD2/PRKD2, PKG1a , PKG1b , PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK1, SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NUAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1, STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1, STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1, SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TAO1, TAOK3/JIK, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYRO3/SKY, ULK1, ULK2, ULK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, KINASE, MUTANTS, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(G250E), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL1(Y253F), ALK (C1156Y), ALK(L1196M), ALK (F1174L), ALK (R1275Q), BRAF(V599E), BTK(E41K), CHK2(I157T), c-Kit(A829P), c-KIT(D816H), c-KIT(D816V), c-Kit(D820E), c-Kit(N822K), C-Kit (T670I), c-Kit(V559D), c-Kit(V559D/V654A), c-Kit(V559D/T670I), C-Kit (V560G), c-KIT(V654A), C-MET(D1228H), C-MET(D1228N), C-MET(F1200I), c-MET(M1250T), C-MET(Y1230A), C-MET(Y1230C), C-MET(Y1230D), C-MET(Y1230H), c-Src(T341M), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EGFR, (L858R,T790M) , EGFR(d746-750/T790M), EGFR(d746-750), EGFR(d747-749/A750P), EGFR(d747-752/P753S), EGFR(d752-759), FGFR1(V561M), FGFR2(N549H), FGFR3(G697C), FGFR3(K650E), FGFR3(K650M), FGFR4(N535K), FGFR4(V550E), FGFR4(V550L), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), JAK2 (V617F), LRRK2 (G2019S), LRRK2 (I2020T), LRRK2 (R1441C), p38a(T106M), PDGFRa(D842V), PDGFRa(T674I), PDGFRa(V561D), RET(E762Q), RET(G691S), RET(M918T), RET(R749T), RET(R813Q), RET(V804L), RET(V804M), RET(Y791F), TIF2(R849W), TIF2(Y897S), 및 TIF2(Y1108F)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 대상 화합물은 비-키나제 생물학적 표적, 경로 또는 과정을 조정하는 1종 이상의 표적화 항암제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 표적 경로 또는 과정은 열 쇼크 단백질 (예를 들어 HSP90), 폴리-ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP), 저산소증-유도성 인자(HIF), 프로테아솜, Wnt/헷지호그/노치 신호전달 단백질, TNF-알파, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 파르네실 트랜스퍼라제, 아폽토시스 경로 (예를 들어 Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT) 및 메틸트랜스퍼라제 (예를 들어 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸트랜스퍼라제, DNA 메틸트랜스퍼라제 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 유전자 요법, RNAi 암 요법, 화학보호제 (예를 들어, 암포스틴, 메스나, 및 덱스라족산), 약물-항체 접합체 (예를 들어 브렌툭시맙 베도틴, 이브리투모맙 티옥세탄), 암 면역요법 예컨대 인터류킨-2, 암 백신 (예를 들어, 시푸류셀-T) 또는 모노클로날 항체 (예를 들어, 베바시주맙, 알렘투주맙, 리툭시맙, 트라스투주맙 등)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 다른 항암제와 조합하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 대상 화합물은 방사선 요법 또는 수술과 조합하여 투여된다. 방사선은 통상적으로 광자 (X선 또는 감마선) 또는 입자 방사선을 사용하는 기계로부터 내부로 (암 부위 근처에의 방사성 물질의 이식) 또는 외부로 전달된다. 조합 요법이 방사선 치료를 추가로 포함하는 경우에, 방사선 치료는 치료제 및 방사선 치료의 조합의 공동-작용으로부터의 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적합한 경우에, 유익한 효과는 치료제의 투여로부터 일시적으로, 보통 수 일 또는 심지어 수 주만큼 방사선 치료를 제거한 경우에도 여전히 달성된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 방사선 요법, 수술, 또는 DNA 손상 작용제, 항대사물, 토포이소머라제 억제제, 항미세관제, 키나제 억제제, 후성적 작용제, HSP90 억제제, PARP 억제제, BCL-2 억제제, 약물-항체 접합체 및 VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33 등을 표적화하는 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항암제 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 아바렐릭스, 아비라테론 아세테이트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알트레타민, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테좀비, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 클로미펜, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 다사티닙, 다우노루비신 리포솜, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 도세탁셀, 독소루비신, 독소루비신 리포솜, 에피루비신, 에리불린 메실레이트, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 플루다라빈, 플루오로우라실, 포테무스틴, 풀베스트란트, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이필리무맙, 익사베필론, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 넬라라빈, 닐로티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질-결합 입자, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파르가제, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드 디소듐, 펜토스타틴, 랄록시펜, 리툭시맙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 템시롤리무스, 테니포시드, 탈리도미드, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라무스틴, 반데타닙, 베무라페닙, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 방사선 요법 또는 수술 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항염증성 작용제와 조합하여 투여된다. 항염증제는 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브와 같은 COX-2 특이적 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가의 실시양태에서 항염증제는 금 화합물 예컨대 골드 소듐 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
본 발명은 또한 항염증제가 대사 억제제, 예컨대 메토트렉세이트와 같은 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제 또는 레플루노미드와 같은 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제인 실시양태를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 1종 이상의 항염증 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플릭시맙인 조합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 면역억제제와 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 면역억제제는 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스 및 미코페놀레이트 모페틸, 닥티노마이신, 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 또는 미트라마이신 또는 핑골리모드이다.
본 발명은 추가로 신생물성 질환, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 신생물성 질환, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신생물성 질환, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 추가로 신생물성 질환, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 정지시키거나 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 신생물성 질환은 B-세포 림프종, (호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 비롯한) 림프종, 모발상 세포 림프종, 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수 백혈병 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 B-세포 악성종양이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물의 사용으로 영향을 받을 수 있는 자가면역 및/또는 염증성 질환은 알레르기, 알츠하이머병, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 천식, 아테롬성동맥경화증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 수포성 유천포창, 복강 질환, 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 처그-스트라우스 증후군, 크론병, 피부근염, 당뇨병 유형 1, 자궁내막증, 굿패스쳐 증후군 (및 연관된 사구체신염 및 폐 출혈), 그레이브스병, 길랑-바르 증후군, 하시모토병, 화농성 한선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 간질성 방광염, 과민성 장 증후군, 홍반성 루푸스, 반상경피증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근긴장증, 파킨슨병, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 다발근염, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 정신분열증, 패혈성 쇼크, 경피증, 쇼그렌병, 전신 홍반성 루푸스 (및 연관된 사구체신염), 측두 동맥염, 조직 이식편 거부 및 이식된 기관의 초급성 거부, 혈관염 (ANCA-연관된 및 다른 혈관염), 백반증 및 베게너 육아종증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명이 본원에 제시되고 기재된 특정한 실시양태로 제한되지 않으며 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물은 다양한 반응식에 따라 합성될 수 있다. 필요한 출발 물질들은 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 하기 대표 합성 반응식 및 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되는 것은 아니다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 본 발명의 취지 및 첨부된 청구범위의 범주에서 벗어나지 않으면서 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 및/또는 방법에 관한 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않은 이러한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다.
반응식 A에서, 반응물 5는 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온과 적절한 아닐린의 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응물 5의 니트로 기는 다른 기, 예컨대 보호된 아민 기, 또는 -NHC(O)-워헤드일 수 있다.
전형적인 출발 물질 (CAS 1346674-23-4)는 상업적으로 입수가능하다. 그러나, 예를 들어 WO 2013067274에서 보고된 상기 중간체로의 경로는 적어도 7단계의 합성 단계를 수반한다. 상기 합성은 장시간이 걸릴 뿐만 아니라, 독성이거나 또는 위험하고 환경적 문제가 존재하는 여러 시약 및 용매를 또한 포함한다. 본 발명자들은 본원 반응식 1에서, 지속가능한 화학의 사용에 초점을 맞춘 신규의, 보다 효과적이고, 비용 효율적인 경로 (3단계의 합성 단계)를 기재한다:
반응식 1에서, 출발 물질 3-메틸시클로펜트-2-엔-1-온은 고수율을 갖는 표준 유기 반응에 의해 3,3-디메틸시클로펜탄-1-온으로 전환되며, 이는 추가로 중간체 3으로 전환될 수 있다. 최종적으로, 중간체 3을 피페라진-2-온과 반응시켜 CAS 1346674-23-4의 표적 분자를 수득한다.
화학식 IV의 화합물 (여기서 R3은 -CH2OH 임)을 합성하기 위한 전형적인 접근법은 반응식 A에 기재된다. 반응식 A에서 R1, R4, X, 워헤드 및 m은 상기 개요 부분에 기재된 바와 같다.
반응식 A에서, 적절한 출발 물질 1은 2와 반응하여 중간체 3을 형성하고, 이는 고수율로 표준 유기 반응에 의해 4로 전환될 수 있다. 한편, 중간체 5는 상업적으로 입수가능한 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (CAS 87486-34-8)과 적절한 4-치환된 3-니트로아닐린의 반응에 의해 수득할 수 있다. 이어서, 4와 5의 커플링 반응은 니트로 중간체 6을 제공할 것이며, 이는 아민 중간체 7로 환원될 수 있다. 최종적으로, 7은 알콜 중간체 8로 환원될 수 있고, 이는 적절한 아크릴로일 클로라이드와 반응하여 화학식 IV를 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이며, 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지는 않는다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형이 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 본 발명의 취지 및 첨부된 청구범위의 범주에서 벗어나지 않으면서 비제한적으로 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것들을 비롯한 이러한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다.
NMR 데이터가 제시되는 경우, 1H 스펙트럼은 XL400 (400 MHz) 상에서 수득하였고, Me4Si로부터의 ppm 다운 필드와 괄호안에 나타낸 양성자 수, 다중도 및 헤르츠 단위의 커플링 상수로 보고하였다. HPLC 데이터가 제시되는 경우, 분석은 애질런트(Agilent) 1100 시스템을 사용하여 수행하였다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 칼럼을 사용하여 수행하였다.
실시예 1: 7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1(6H)-온의 제조.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 에테르 (500 mL) 중 CuI (47.6 g, 249.93 mmol, 1.20 당량)의 용액을 넣었다. 용액에 0℃에서 MeLi (286 mL/2M, 2.20 당량)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액에 동일한 온도에서 3-메틸시클로펜트-2-엔-1-온 (20 g, 208.06 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 물/빙조 중에서 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl (수성) 500 mL의 첨가에 의해 켄칭하였으며, 이때 TLC는 SM이 사라졌음을 나타내었다 (PE:EA=1:1). 생성된 용액을 에테르 3x200 ml로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 3,3-디메틸시클로펜탄-1-온 21 g (90%)을 무색 오일로서 수득하였다.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (200 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 (41.6 g, 569.16 mmol, 3.00 당량)의 용액을 넣었다. 용액에 0℃에서 POCl3 (57.3 g, 373.70 mmol, 2.00 당량)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액에 동일한 온도에서 3,3-디메틸시클로펜탄-1-온 (21.0 g, 187.22 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 55℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 NaAcO 200 mL의 첨가에 의해 켄칭하였으며, 이때 TLC는 반응이 종결되었음을 나타내었다 (PE:EA=1:1). 생성된 용액을 디클로로메탄 3x200으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1-카르브알데히드 30 g (조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 NMP (45 mL) 중 피페라진-2-온 (18.7 g, 186.78 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA (24.2 g, 187.25 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 용액에 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔-1-카르브알데히드 (29.7 g, 187.23 mmol, 1.00 당량)를 100℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 200 mL의 첨가에 의해 켄칭하였으며, 이때 TLC는 반응이 종결되었음을 나타내었다 (EA). 고체를 여과에 의해 수집하였다. 4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 20 g (52%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 205[M+H]+.
1H NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ7.38(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.92(t, J=5.9Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 2.50(s, 2H), 2.38(s, 2H), 1.19(s, 6H).
실시예 2: N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드의 제조
4-플루오로-3-니트로아닐린 (100 g, 0.64 mol), 및 N-메틸피페라진 (256 g, 2.56 mol)의 혼합물을 에탄올 중에 용해시키고, 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 유지한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 반응을 진공 하에 농축시키고 여과하여 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로아닐린 (131 g, 86%)을 적색 고체로서의 수득하였다.
1H NMR (300MHZ, CDCl3) 7.11(d,1H), 7.02(d,1H), 6.807-6.845(m,1H), 3.76(s,2H), 2.98(m,4H), 2.557(m,4H), 2.35(s,3H).
4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로아닐린 (14.53 g, 0.0615 mol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (16.5 g, 0.0615 mol)탄산세슘 (40.1 g, 0.123 mol), DMF(14 ml) 및 1,4-디옥산 (200 ml)의 혼합물을 생성된 현탁액을 통해 30분 동안 질소를 버블링시킨 후, Xantphons (3.5 g, 0.00615 mol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (6.3 g, 0.00615 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (500 ml) 및 물 (300 ml)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (500 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 D (12 g, 46%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHZ, CDCl3), 8.31(d,2H), 7.85(m,1H), 7.23(d,1H), 6.82(s,1H), 3.55(s,3H), 3.08(m,4H), 2.59(m,4H), 2.38(s,3H).
1,4-디옥산 (150 mL) 중 상업적으로 입수가능한 출발 물질 4-클로로-2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)니코틴알데히드 (CAS # 1434050-55-1, 1.5 g, 4.37 mmol, 1.0 당량), Pin2B2 (2.8 g, 11 mmol, 2.5 당량), Pd(dppf)Cl2 (356 mg, 0.44 mmol, 0.1 당량) 및 KOAc (1.3 g, 13 moml, 3.0 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-포르밀피리딘-4-일)보론산 (3.0 g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS (M+H)+: 354.2.
디옥산 (50 mL) 및 H2O (5 mL) 중 (2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-포르밀피리딘-4-일)보론산 (이전 단계로부터의 조 물질, 4.37 mmol, 1.0 당량), 5-브로모-1-메틸-3-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)아미노)피라진-2(1H)-온 (실시예 1, 900 mg, 2.2 mmol, 0.5 당량), Pd(dppf)Cl2 (360 mg, 0.44 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3 (1.5 g, 13 moml, 3.0 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-메틸-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)니코틴알데히드 (600 mg, 2 단계 Y: 40%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS (M+H)+: 652.1.
MeOH (20 mL) 중 2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-4-(4-메틸-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-니트로페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)니코틴알데히드 (600 mg, 0.92 mmol, 1.0 당량) 및 Pd/C (120 mg, 20wt%)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 1 기압의 H2 압력 하에 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 4-(6-((3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)니코틴알데히드 (600 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS (M+H)+: 622.1.
MeOH (10 mL) 중 4-(6-((3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)니코틴알데히드 (이전 단계로부터의 조 물질, 0.92 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 MeOH (10 mL) 중 NaBH4 (70 mg, 1.8 mmol, 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (A: H2O, 0.05% NH3.H2O, B: MeCN)에 의해 정제하여 2-(4-(6-((3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1(6H)-온 (150 mg, 2 단계 Y: 56%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS (M+H)+: 624.1
DMF (5 mL) 중 2-(4-(6-((3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-7,7-디메틸-3,4,7,8-테트라히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-1(6H)-온 (150 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량), 아크릴산 (26 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량) 및 HATU (123 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 TEA (73 mg, 0.72 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC (A: H2O, 0.05% NH3.H2O; B: MeCN)에 의해 정제하여 N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드 (38 mg, Y: 23%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS (M+H)+: 678.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.24 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.67-2.57 (m, 6H), 2.43 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.22(s, 6H).
실시예 3: (S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 1000-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로-3-니트로아닐린 (50 g, 320.28 mmol, 1.00 당량), CH3CN (500 mL), NMM (64.7 g, 639.64 mmol, 2.00 당량), Cbz-Cl (87.4 g, 512.34 mmol, 1.60 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 45 g (48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =291,
1H NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.15(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.42-7.32(m, 5H), 7.22(m, 1H), 6.80(s, 2H), 5.22(s, 2H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (100 mL) 중 벤질 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (10 g, 34.45 mmol, 1.00 당량)의 용액, tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7.58 g, 37.85 mmol), DIEA (6.67 g, 51.61 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 (3S)-4-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 10 g (62%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =471.
1H NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ7.86(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.44-7.31(m, 7H), 5.21(s, 2H), 3.90(t, J=11.4Hz, 2H), 3.21-3.02(m, 3H), 2.79-2.72(m, 2H), 1.49(s, 9H), 0.80(d, J=6.3Hz ,3H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (100 mL), 염화수소 디옥산 (25 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12.5 g, 26.57 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 벤질 N-[4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트 12.5 g (조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 371[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (100 ml) 중 벤질 N-[4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트 (12.5 g, 33.75 mmol, 1.00 당량)의 용액, 옥세탄-3-온 (2.2 g, 30.53 mmol, 1.20 당량), NaBH3CN (1.67 g, 26.58 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 N-[4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트 5 g (35%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 427[M+H]+ 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.86(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.48-7.31(m, 6H), 5.21(s, 2H), 4.75-4.55(m, 5H), 3.55(m, 1H), 3.26-3.10(m, 2H), 2.97-2.72(m, 3H), 2.30-2.11(m, 3H),1.80(t, J=4.7Hz, 1H), 1.49(s, 9H), 0.80(d, J=6.3Hz ,3H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (50 ml) 중 벤질 N-[4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트 (5.0 g, 11.72 mmol, 1.00 당량)의 용액, AcOH (7.0 g, 116.57 mmol, 10.00 당량)을 넣었다. 이어서, 분말 Zn (4.6 g, 6.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 N-[3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카르바메이트 1.0 g (22%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 397[M+H]+.
1H NMR(300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.02(m, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 5.20(s, 2H), 4.85-4.64(m, 4H), 3.67-3.55 (m, 3H),3.17(m, 1H), 2.92-2.78(m, 4H), 2.25(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.80(d, J=6.0Hz ,3H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 벤질 N-[3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카르바메이트 (1.0 g, 2.52 mmol, 1.00 당량)의 용액, NMM (510 mg, 5.04 mmol, 2.00 당량), (Boc)2O (820 mg, 3.76 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)카르바메이트 0.9 g (72%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 497[M+H]+.
H2의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (10 mL) 중 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)카르바메이트 (900 mg, 1.81 mmol, 1.00 당량)의 용액, 팔라듐 탄소 (0.1 g, 0.10 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. tert-부틸 N-[5-아미노-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카르바메이트 0.6 g (91%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 363[M+H]+ 1H NMR-PH-:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ7.46-7.31(m, 5H), 7.02(m, 2H), 6.75(d, J=8.4, 1H), 4.78-4.64(m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.10-2.70(m, 5H), 2.22(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.77(d, J=6.0Hz ,3H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 IPA (10 mL) 중 tert-부틸 N-[5-아미노-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카르바메이트 (1.2 g, 3.31 mmol, 1.00 당량)의 용액, 3,5-디브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (980 mg, 3.66 mmol, 1.00 당량), DIEA (640 mg, 4.95 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카르바메이트 1.2 g (66%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 551[M+H]+ 1H NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.31(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.20(d, J=8.7, 1H), 6.95(d, J=8.7, 1H), 6.75(s, 1H), 4.78-4.64(m, 5H), 3.60 (m, 1H), 3.20-2.72(m, 7H), 2.22(m, 1H), 1.95(m, 1H), 0.79(d, J=6.0Hz ,3H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (6 ml) 중 tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]카르바메이트 (600 mg, 1.09 mmol, 1.00 당량)의 용액, 트리플루오로아세트산 (1.2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 500 mg (조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 451[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (15 mL)/H2O (1 mL) 중 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (500 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량)의 용액, (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일)보론산 (431 mg, 0.98 mmol, 1.10 당량), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.07 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨 (307 mg, 2.22 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, H2O로 희석하고, EA로 추출하였다. 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (조 물질) 500 mg (59%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z):764[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (5 mL) 중 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (500 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량)의 용액, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 80 mg (18%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z):680[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN (1 mL) 중 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (80 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량)의 용액, 프로프-2-엔산 (10 mg, 0.14 mmol, 1.20 당량), HATU (49.2 mg, 0.13 mmol, 1.10 당량), NMM (17.7 mg, 0.17 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드 27 mg (31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 734[M+H]+.
1H NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.25(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.49(d, J=5.1Hz, 1H), 7.95(d, J=5.1Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60(d, J=8.7, 1H), 7.25(d, J=8.7, 1H), 6.63-6.57(m, 2H), 6.30(m, 1H), 5.80(d, J=3.9Hz,1H), 5.02(m, 1H), 4.65-4.41(m, 6H), 4.35-4.15(m, 3H), 3.85(m, 1H), 3.60-3.43 (m, 4H), 3.10(m, 1H), 2.85-2.54(m, 6H), 2.45(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.95(t, J=6.6Hz, 1H), 1.25(s, 6H), 0.76(d, J=6.0Hz ,3H).
실시예 4: (S)-N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (30 mL) 중 4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (3.0 g, 14.69 mmol, 1.00 당량)의 용액, 2,6-디브로모벤즈알데히드 (4.65 g, 17.62 mmol, 1.20 당량), Cs2CO3 (9.6 g, 29.46 mmol, 2.00 당량), Pd2(dba)3 (300 mg, 0.33 mmol, 0.10 당량), Xantphos (300 mg, 0.52 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2-브로모-6-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]벤즈알데히드 4.0 g (70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
(ES, m/z):387[M+H]+.
1H NMR:(300 MHz, CD3OD, ppm): δ10.36(s, 1H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H),7.25(m, 2H), 6.60(s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 2H), 3.63(t, J=6.0Hz, 3H), 2.55(s, 2H), 2.45(s, 2H), 1.24(s, 6H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (10 mL) 중 2-브로모-6-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]벤즈알데히드 (1.0 g, 2.58 mmol, 1.00 당량)의 용액, Pin2B2 (1.64 g, 2.50 당량), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.14 mmol, 0.10 당량), KOAc (760 mg, 7.74 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. (3-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-2-포르밀페닐)보론산 400 mg (44%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 353[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 (3-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-2-포르밀페닐)보론산 (346 mg, 0.98 mmol, 1.00 당량), 디옥산 (10 mL)/H2O (1 mL) 중 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (441 mg, 0.98 mmol, 1.00 당량)의 용액, Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨 (271 mg, 1.96 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 2-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-6-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]벤즈알데히드 500 mg (75%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS:(ES, m/z): 677[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (10 mL) 중 2-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-6-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]벤즈알데히드 (500 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량)의 용액, NaBH4 (16.8 mg, 0.44 mmol, 0.60 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 10-[3-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 240 mg (48%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 679[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 10-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN (10 mL) 중 10-[3-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (240 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량)의 용액, 프로프-2-엔산 (30.5 mg, 0.42 mmol, 1.20 당량), HATU (147.7 mg, 0.39 mmol, 1.10 당량), NMM (71.4 mg, 0.71 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-[[6-(3-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드 60 mg (23%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): 733[M+H]+.
1H NMR:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.17(m, 2H), 8.91(s, 1H), 7.82-7.63(m, 2H), 7.49-7.42(m, 2H), 7.40-7.23(m, 2H), 6.67-6.49(m, 2H), 6.25(m, 1H), 5.80(d, J=10.5Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 4.62-4.40(m, 6H), 4.25-4.02(m, 3H), 3.93(m, 1H), 3.60-3.40(m, 4H), 3.10(m, 1H), 2.80-2.60(m, 4H), 2.55(s, 2H), 2.45(s, 2H), 2.22(m, 1H), 1.95(t, J=6.8Hz, 1H), 1.22(s, 6H), 0.73(d, J=6.0Hz, 3H).
실시예 5: N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드의 제조
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-(3-아미노페닐)카르바메이트 (5 g, 24.01 mmol, 1.00 당량), 3,5-디브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (5.8 g, 21.65 mmol, 1.50 당량), DIEA (4.9 g, 37.98 mmol, 2.00 당량), i-프로판올 (50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30분 내 PE:EA=100/20에서 PE:EA=100/50로 증가하는 플래쉬에 의해 정제하였다. tert-부틸 N-[3-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]페닐]카르바메이트 7.4 g (78%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =395.
1H NMR-:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.32(s, 1H), 9.28(s, 1H),7.91(s, 1H), 7.52(d, J=5.4Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 3.45(s, 3H), 1.47(s, 9H).
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[3-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]페닐]카르바메이트 (400 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량), 염화수소/디옥산 (10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 3-[(3-아미노페닐)아미노]-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 300 mg (90%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =295.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-[(3-아미노페닐)아미노]-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (200 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), (2-4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일)보론산 (298 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (58 mg, 0.07 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨 (281 mg, 2.04 mmol, 3.00 당량), 디옥산 (12 mL), 물 (2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 메탄올로 희석하였다. 조 생성물을 13분 내 MeCN:H2O=25/75에서 MeCN:H2O=50/50로 증가하는 플래쉬에 의해 정제하였다. 10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 280 mg (68%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ =610.
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (230 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (1 mL), 디클로로메탄 (20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액의 pH 값을 중탄산나트륨의 포화 용액을 사용하여 8로 조정하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 150 mg (76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--714-4: (ES, m/z): [M+H]+ =526.
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (150 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), 프로프-2-엔산 (20.1 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), NMM (58 mg, 0.38 mmol, 2.00 당량), HATU (141 mg, 0.25 mmol, 1.30 당량), MeCN (5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(3-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]페닐)프로프-2-엔아미드 32.4 mg (18%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ =580.
1H NMR:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.99(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.47(m, 2H), 7.84-7.73(m, 2H), 7.60(d, J=7.5Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.55-6.25(m, 2H), 5.76(d, J=9.9Hz, 1H), 4.97(m, 1H), 4.64-4.45(m, 2H), 4.33-4.15(m, 3H), 3.88(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.59(d, J=5.1Hz, 2H), 2.42(d, J=5.1Hz, 2H), 1.22(s, 6H).
실시예 7: N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-3-니트로아닐린 (5 g, 23.04 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 (14 g, 45.28 mmol, 2.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (2 g, 2.33 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨 (19 g, 137.47 mmol, 6.00 당량), 디옥산 (80 mL), 물 (20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30분 내 PE:EA=50/50에서 PE:EA=20/80로 증가하는 플래쉬에 의해 정제하였다. tert-부틸 4-(4-아미노-2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 5.7 g (77%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--1: (ES, m/z): [M+H]+ =320.
1H NMR-PH--1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ7.05(m, 2H), 6.80(d, J=8.1Hz, 1H),5.74(s, 2H), 5.49(s, 1H), 3.88(m, 2H), 3.46(t, J=10.8Hz, 2H), 2.17(s, 2H).
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-아미노-2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 (7 g, 21.92 mmol, 1.00 당량), 물 (10 mL), 탄산나트륨 (4.6 g, 43.40 mmol, 2.00 당량), 디클로로메탄 (50 mL)을 넣었다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 5분 동안 교반하면서 Cbz-Cl (4.5 g, 26.47 mmol, 1.20 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염수 2x100 mL로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. tert-부틸 4-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 7 g (70%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--2: (ES, m/z): [M+H]+ =454.
1H NMR-PH--2:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ10.27(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.32(m, 7H),5.62(s, 1H), 5.19(s, 2H), 3.92(m, 2H), 3.53(t, J=10.8Hz, 2H), 2.24(s, 2H).
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 11.03 mmol, 1.00 당량), 염화수소/디옥산 (40 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 벤질 N-[3-니트로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]카르바메이트 4.5 g (조 물질)을 중 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--3: (ES, m/z): [M+H]+ =354.
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[3-니트로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]카르바메이트 (4.5 g, 25.47 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-3-온 (1.35 g, 37.47 mmol, 1.50 당량), NaCNBH3 (1.6 g, 50.79 mmol, 2.00 당량), 메탄올 (30 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염화나트륨 2x100 mL로 세척하였다. 고체를 오븐 중에서 감압 하에 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 벤질 N-[3-니트로-4-[1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐]카르바메이트 3.6 g (61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--4: (ES, m/z): [M+H]+ =410.
1H NMR-PH--4:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ10.27(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.32(m, 6H),5.59(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.56(t, J=9Hz, 2H), 4.49(t, J=9Hz, 2H), 3.60(m, 1H), 2.92(s, 2H), 2.48(m, 2H), 2.26(s, 2H).
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[3-니트로-4-[1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐]카르바메이트 (3.6 g, 8.79 mmol, 1.00 당량), 아세트산 (5.25 g, 87.42 mmol, 10.00 당량), 에탄올 (25 mL), 아연 (2.8 g, 42.81 mmol, 5.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. pH을 탄산나트륨 (1 mol/L)을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 H2O 2x200 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 45분 내 PE:EA=100/30에서 PE:EA=100/50로 증가하는 플래쉬에 의해 정제하였다. 벤질 N-[3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐]카르바메이트 2.5 g (75%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--5: (ES, m/z): [M+H]+ =380.
1H NMR-PH--5:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.61(s, 1H), 7.52-7.28(m, 5H), 6.87(s, 1H), 6.77(d, J=7.8Hz, 1H), 6.61(d, J=8.1Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.57(t, J=9Hz, 2H), 4.50(t, J=9Hz, 2H), 3.52(m, 1H), 2.92(s, 2H), 2.48(m, 2H), 2.28(s, 2H).
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐]카르바메이트 (2.5 g, 13.18 mmol, 1.00 당량), TEA (2 g, 39.53 mmol, 3.00 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.75 g, 16.04 mmol, 1.30 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 25분 내 PE:EA=100/30에서 PE:EA=100/50로 증가하는 플래쉬에 의해 정제하였다. 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐)카르바메이트 2 g (63%)을 황색 오일 로서 수득하였다.
LC-MS--6: (ES, m/z): [M+H]+ =480.
1H NMR-PH--6:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.74(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.47-7.28(m, 6H), 7.24(d, J=8.1Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 5.14(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.57(t, J=9Hz, 2H), 4.50(t, J=9Hz, 2H), 3.54(m, 1H), 2.92(s, 2H), 2.48(m, 2H), 2.28(s, 2H), 1.22(s, 9H).
H2의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[1-(옥세탄-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐)카르바메이트 (1.4 g, 2.92 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 탄소 (140 mg, 0.10 당량), 에틸 아세테이트 (40 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. tert-부틸 N-[5-아미노-2-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]카르바메이트 610 mg (60%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--7: (ES, m/z): [M+H]+ =348.
1H NMR-PH--7:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ8.26(s, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 6.40(m, 2H), 4.87(s, 2H), 4.54(t, J=7.2Hz, 2H), 4.46(t, J=7.2Hz, 2H), 3.37(m, 1H), 2.78(d, J=10.8Hz, 2H), 2.60(m, 1H), 1.80-1.45(m, 6H), 1.21(s, 9H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[5-아미노-2-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]카르바메이트 (600 mg, 2.30 mmol, 1.00 당량), 3,5-디브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (550 mg, 2.74 mmol, 1.20 당량), DIEA (435 mg, 4.50 mmol, 2.50 당량), i-프로판올 (25 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 80℃에서 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 PE:EA=100/85에 의해 정제하였다. tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]카르바메이트 600 mg (65%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--8: (ES, m/z): [M+H]+ =534.
1H NMR-PH--8:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.40(s, 1H), 8.57(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 4.54(t, J=6.3Hz, 2H), 4.46(t, J=6.3Hz, 2H), 3.45-3.37(m, 5H), 2.83-2.70(m, 3H), 1.83-1.52(m, 6H), 1.38(s, 9H).
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]카르바메이트 (600 mg, 1.12 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (2 mL), 디클로로메탄 (20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 메탄올로 희석하고, pH을 탄산칼륨을 사용하여 8로 조정하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 3-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 410 mg (84%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--9: (ES, m/z): [M+H]+ =434.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (300 mg, 0.7 mmol, 1.00 당량), (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일)보론산 (350 mg, 0.8 mmol, 1.10 당량), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량), K2CO3 (286 mg, 2.03 mmol, 3.00 당량), 디옥산 (20 mL), 물 (2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 메탄올로 희석하였다. 조 생성물을 12분 내 MeCN:H2O=20/80에서 MeCN:H2O=55/45로 증가하는 플래쉬에 의해 정제하였다. 10-[4-[6-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 210 mg (81%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--10: (ES, m/z): [M+H]+ =749.
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 10-[4-[6-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (210 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄 (10 mL), 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, pH을 중탄산나트륨 용액을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 10-[4-[6-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 135 mg (72%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--11: (ES, m/z): [M+H]+ =665.
1H NMR-PH--11:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.55(d, J=5.1Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.76(d, J=5.1Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 7.23(d, J=5.4Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 5.02(m, 1H), 4.82-4.37(m, 7H), 4.20(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.70-3.50(m, 5H), 2.98(m, 2H), 2.62-2.47(m, 5H), 2.07-1.82(m, 6H), 1.73-1.45(m, 5H), 1.28(s, 6H).
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 10-[4-[6-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (135 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량), 프로프-2-엔산 (17 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량), HATU (94 mg, 0.25 mmol, 1.10 당량), NMM (54 mg, 0.53 mmol, 2.50 당량), MeCN (5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-2-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐)프로프-2-엔아미드 15.2 mg (11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--0: (ES, m/z): [M+H]+ =719.
1H NMR-PH--0:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ9.54(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.45(d, J=4.8Hz, 1H), 8.32(m, 1H), 7.79-7.70(m, 3H), 7.25(d, J=8.7Hz, 1H), 6.61-6.44(m, 2H), 6.27(m, 1H), 5.75(d, J=10.8Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 4.67-4.42(m, 6H), 4.35-4.15(m, 3H), 3.87(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.40(m, 1H), 2.85-2.57(m, 5H), 2.45(m, 2H), 1.84-1.55(m, 6H), 1.23(s, 6H).
실시예 8: N-(5-((6-(3-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (300 mg, 0.69 mmol, 1.00 당량), (3-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-2-포르밀페닐)보론산 (260 mg, 0.74 mmol, 1.10 당량), Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨 (286 mg, 2.07 mmol, 3.00 당량), 디옥산 (15 mL), 물 (2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 40분 동안, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 메탄올로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 조 생성물을 12분 내 MeCN:H2O=30/70에서 MeCN:H2O=65/35로 증가하는 플래쉬에 의해 정제하였다. 2-[6-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-6-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]벤즈알데히드 268 mg (59%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--1: (ES, m/z):662[M+H]+.
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[6-(3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-6-4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일벤즈알데히드 (240 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), NaBH4 (7 mg, 0.18 mmol, 0.50 당량), 에탄올 (8 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 메탄올로 희석하였다. pH을 탄산칼륨을 사용하여 8로 조정하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 10-[3-[6-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 132 mg (55%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--2: (ES, m/z): 664[M+H]+1H NMR-PH--2:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ8.71(s, 1H), 7.53-7.25(m, 5H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 4.81(m, 3H), 4.62-4.40(m, 6H), 4.25-4.02(m, 3H), 3.93(m, 1H), 3.55(s, 1H), 3.35(m, 1H),2.80(m, 2H), 2.55(s, 2H), 2.45(s, 2H), 1.95-1.4(m, 7H), 1.22(s, 6H).
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 10-[3-[6-([3-아미노-4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (100 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량), 프로프-2-엔산 (12 mg, 0.17 mmol, 1.10 당량), HATU (68 mg, 0.18 mmol, 1.20 당량), NMM (30 mg, 0.30 mmol, 2.00 당량), MeCN (4 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-[[6-(3-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-2-(히드록시메틸)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-2-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐)프로프-2-엔아미드 20.5 mg (20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--0: (ES, m/z): 718[M+H]+ 1H NMR-PH--0:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.28(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.70-7.20(m, 7H), 6.80(s, 1H), 6.45-6.25(m, 2H), 5.73(s, 1H), 4.70(m, 4H), 4.62-4.37(m, 3H), 4.25-4.10(m, 3H), 3.95(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.55(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.70-2.45(m, 6H), 2.04-1.80(m, 5H), 1.26(s, 6H).
실시예 9: N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (50 mL) 중 1-브로모-3,5-디니트로벤젠 (5.5 g, 22.27 mmol, 1.00 당량)의 용액, 1-메틸피페라진 (2.64 g, 26.36 mmol, 1.20 당량), Cs2CO3 (14.5 g, 44.50 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이어서, Pd2(dba)3 (550 mg, 0.60 mmol, 0.10 당량), BINAP (770 mg, 1.24 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 1-(3,5-디니트로페닐)-4-메틸피페라진 4.0 g (67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS-1: (ES, m/z): 267[M+H]+.
H2의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (10 mL) 중 1-(3,5-디니트로페닐)-4-메틸피페라진 (1.3 g, 4.88 mmol, 1.00 당량)의 용액, 팔라듐 탄소 (0.1 g, 0.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 5-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민 1.0 g (99%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS-2: (ES, m/z): 207[M+H]+.
1H NMR-PH-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ5.44(s, 2H), 5.38(s, 1H), 4.49(s, 4H), 2.95(t, J=6.5Hz, 4H), 2.38(t, J=6.5Hz, 4H), 2.19(s, 3H).
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 IPA (10 mL) 중 3,5-디브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (1.0 g, 3.73 mmol, 1.00 당량)의 용액, 5-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,3-디아민 (1.0 g, 4.85 mmol, 1.00 당량), DIEA (530 mg, 4.10 mmol, 1.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 3-[[3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 0.5 g (34%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS-3: (ES, m/z): 392[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (10 mL)/H2O (1 mL) 중 3-[[3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (300 mg, 0.76 mmol, 1.00 당량)의 용액, (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일)보론산 (300 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (240 mg, 1.74 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 이어서, Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.04 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN:H2O (1:1)을 사용하는 칼럼 상에 적용하였다. 10-[4-(6-[[3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 190 mg (35%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS-4: (ES, m/z): 708[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (5 mL) 중 10-[4-(6-[[3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (190 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)의 용액, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 40℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 10-[4-(6-[[3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 190 mg (조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS-5: (ES, m/z): 624[M+H]+.
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 프로프-2-엔산 (21 mg, 0.29 mmol, 1.10 당량), HATU (122.5 mg, 0.32 mmol, 1.20 당량), NMM (54 mg, 0.53 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 10-[4-(6-[[3-아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (190 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(3-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)프로프-2-엔아미드 23 mg (11%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS-0: (ES, m/z): 678[M+H]+.
1H NMR-PH-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ9.88(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.49(d, J=5.1Hz, 1H), 7.80-7.74(m, 3H), 7.50(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.52-6.25(m, 2H), 5.75(d, J=9.6H, 1H), 5.02(m, 1H), 4.67-4.49(m, 2H), 4.32-4.15(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.13(m, 4H), 2.60(m, 2H), 2.45(m, 6H), 2.25(s, 3H), 1.23(s, 3H).
실시예 10: N-(3-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드의 제조
1-[(3,5-디니트로페닐)메틸]-4-메틸피페라진의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(클로로메틸)-3,5-디니트로벤젠 (3 g, 13.85 mmol, 1.00 당량), 1-메틸피페라진 (1.38 g, 13.78 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (4.8 g, 34.73 mmol, 2.50 당량), 테트라히드로푸란 (30 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 재결정화에 의해 정제하였다. 1-[(3,5-디니트로페닐)메틸]-4-메틸피페라진중 에테르 3 g (77%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--718-1: (ES, m/z): 281 [M+H]+ 1H NMR-PH--718-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.44 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H).
5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠-1,3-디아민의 합성: H2의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 1-[(3,5-디니트로페닐)메틸]-4-메틸피페라진 (2.0 g, 7.14 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 탄소 (0.2 g, 0.10 당량), 메탄올 (40 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠-1,3-디아민 1.1 g (70%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--718-2: (ES, m/z): 221 [M+H]+.
1H NMR-PH--718-2:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 5.76 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.61 (s, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.30 (br s, 8H), 2.15 (s, 3H).
3-([3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온의 합성: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 3,5-디브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (1.0 g, 1.00 당량), 5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]벤젠-1,3-디아민 (0.7 g, 1.00 당량), DIEA (1.0 g, 7.74 mmol, 2.50 당량), i-프로판올 (15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 3-([3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 153 mg (14%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--718-3: (ES, m/z): 407 [M+H]+.
1H NMR-PH--718-3:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.39-2.36 (m, 8H), 2.15 (s, 3H).
10-[4-[6-([3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-([3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (100 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일)보론산 (120 mg, 0.27 mmol, 1.10 당량), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨 (68 mg, 0.49 mmol, 2.00 당량), 디옥산 (10 mL), 물 (1 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 10-[4-[6-([3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 30 mg (17%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--718-4: (ES, m/z): 722 [M+H]+.
10-[4-[6-([3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (2 mL), 트리플루오로아세트산 (0.2 mL), 10-4-[6-(3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (30 mg, 0.03 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 10-[4-[6-([3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 20 mg (74%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--718-5: (ES, m/z): 638 [M+H]+.
N-(3-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐)프로프-2-엔아미드의 합성: 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 프로프-2-엔산 (20 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량), 10-4-[6-(3-아미노-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^2,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (2.7 mg, 1.20 당량), HATU (14 mg, 1.20 당량), NMM (8 mg, 2.50 당량), MeCN (2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(3-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐)프로프-2-엔아미드 5 mg (3%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--718-0: (ES, m/z): 692 [M+H]+.
1H NMR-PH--718-0:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 8.56-8.52 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.30 (s, 2H), 6.82 (s, 1H ), 6.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.1, 9.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.56-2.51 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (s, 6H).
실시예 11: (S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드의 제조
2,4-디브로모-3-메틸피리딘의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (i-Pr)2NH (3.19 g, 1.50 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, n-C4H9Li (10 ml, 1.5 당량)을 -30℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2,4-디브로모피리딘 (5 g, 21.11 mmol, 1.00 당량)을 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 -70℃에서 아이오도메탄 (4.5 g, 1.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 100 mL 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x50 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 2,4-디브로모-3-메틸피리딘 3.0 g (57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--727-1: (ES, m/z): 252 [M+H]+ 1H NMR-PH--727-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H).
10-(4-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (10 mL) 중 4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (1.0 g, 4.90 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, 2,4-디브로모-3-메틸피리딘 (1.59 g, 6.34 mmol, 1.30 당량), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol, 0.10 당량), Xantphos (100 mg, 0.17 mmol, 0.10 당량), Cs2CO3 (3.19 g, 9.79 mmol, 2.00 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 10-(4-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 1.0 g (55%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--727-2 (ES, m/z): 374 [M+H]+.
1H NMR-PH--727-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)보론산의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (5 mL) 중 10-(4-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (500 mg, 1.34 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 용액에 Pin2B2 (850 mg, 2.50 당량), KOAc (400 mg, 4.08 mmol, 3.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.07 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN:H2O (1:1)을 사용하는 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)보론산 150 mg (33%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--727-3: (ES, m/z): 340 [M+H]+.
10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-메틸피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (1 mL) 중 (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)보론산 (120 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 용액에 3-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (100 mg, 0.22 mmol, 1.10 당량), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.01 mmol, 1.00 당량), 탄산칼륨 (73 mg, 0.53 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-메틸피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 120 mg (51%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--727-4: (ES, m/z): 664 [M+H]+.
N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH3CN (1 mL) 중 10-[4-[6-([3-아미노-4-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐]아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-메틸피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]] 도데카-2(6),7-디엔-9-온 (200 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 용액에 프로프-2-엔산 (21.7 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량), HATU (115 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량), NMM (61 mg, 0.60 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]-2-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]페닐)프로프-2-엔아미드 21.1 mg (10%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--727-0: (ES, m/z): 718 [M+H]+.
1H NMR-PH--727-1:(300 MHz, d6-DMSO3, ppm): δ 8.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 4H), 4.19-4.09 (m, 4H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.30-3.12 (m, 3H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.51 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (s, 6H), 0.74-0.71 (m, 3H).
실시예 12: N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드의 제조
tert-부틸 2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (18 g, 84.40 mmol, 1.00 당량), 모르폴린 (8 g, 91.83 mmol, 1.10 당량), NaCNBH3 (10 g, 2.00 당량), 에탄올 (200 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. tert-부틸 2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9.4 g (39%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--729-1: (ES, m/z): 285 [M+H]+.
1H NMR-PH--729-1:(300 MHz, CDCl3, ppm): δ 4.01-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.27(d, J = 6.3 Hz, 3H).
4-(2-메틸피페리딘-4-일)모르폴린의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 17.58 mmol, 1.00 당량), 염화수소/디옥산 (50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 MeCN로 희석하고 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 4-(2-메틸피페리딘-4-일)모르폴린의 3 g (93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-2: (ES, m/z): 185 [M+H]+.
벤질 N-[4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(2-메틸피페리딘-4-일)모르폴린 (3 g, 16.28 mmol, 1.00 당량), 벤질 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (5.6 g, 19.29 mmol, 1.20 당량), 탄산칼륨 (6.75 g, 48.91 mmol, 3.00 당량), MeCN (60 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고 에틸 아세테이트/석유 에테르 (75:25)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을 12분 내 MeCN:0.1 %TFA/H2O=20/80에서 MeCN:0.1 %TFA/H2O =45/55로 증가하는 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 벤질 N-[4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트 1.5 g (21%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-3: (ES, m/z): 455 [M+H]+.
1H NMR-PH--729-3: (300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10.21 (s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 3H), 3.20-2.97 (m, 4H), 2.69 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
벤질 N-[3-아미노-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트 (1.2 g, 2.64 mmol, 1.00 당량), Zn (1.0 g, 15.38 mmol, 6.00 당량), NH4Cl (1.7 g, 31.78 mmol, 12.00 당량), MeOH (15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (15:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 N-[3-아미노-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트 0.84 g (75%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-4: (ES, m/z): 425 [M+H]+.
벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐)카르바메이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[3-아미노-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트 (0.5 g, 3.53 mmol, 1.00 당량), Boc2O (0.38 g, 5.28 mmol, 1.50 당량), DIEA (0.38 g, 8.84 mmol, 2.50 당량), 테트라히드로푸란 (15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (75:25)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐)카르바메이트 0.5 g (80%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-5: (ES, m/z): 252 [M+H]+.
1H NMR-PH--729-5:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 9.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.59 (br s, 4H), 2.90-2.47 (m, 4H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.0-1.82 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 12H), 0.71 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
tert-부틸 N-[5-아미노-2-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트의 합성: H2의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐)카르바메이트 (500 mg, 1.52 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 탄소 (50 mg), 메탄올 (30 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. tert-부틸 N-[5-아미노-2-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트 381 mg (조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--729-6: (ES, m/z): 391 [M+H]+.
tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[5-아미노-2-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트 (300 mg, 1.54 mmol, 1 당량), 3,5-디브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (250 mg, 1.87 mmol, 1.21 당량), DIEA (250 mg, 3.87 mmol, 2.52 당량), i-PrOH (10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트 265 mg (59.73%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-7: (ES, m/z): 577 [M+H]+.
1H NMR-PH--729-7:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 9.38 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 2.92-2.52 (m, 4H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 13H), 0.73-0.69 (m, 3H).
3-([3-아미노-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온의 합성: 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]카르바메이트 (200 mg, 0.31 mmol, 1 당량), HCl/디옥산 (5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 3-([3-아미노-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 160 mg (96.45%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-8: (ES, m/z): 477 [M+H]+.
10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-([3-아미노-4-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (160 mg, 0.34 mmol, 1 당량), (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-4-일)보론산 (147 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량), K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol, 2.50 당량), 디옥산 (5 mL, 인피니티 mmol, 인피니티 당량), H2O (0.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 210 mg (79.12%)을 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-9: (ES, m/z): 792 [M+H]+.
10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온의 합성: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-[(옥산-2-일옥시)메틸]피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (200 mg, 0.38 mmol, 1.00 당량), 트리플루오로아세트산 (1 mL), 디클로로메탄 (20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 중탄산나트륨을 사용하여 염기성화시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 130 mg (76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--729-10: (ES, m/z): 708 [M+H]+.
N-(3-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]페닐)프로프-2-엔아미드의 합성: 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 10-(4-[6-[(3-아미노페닐)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-2-일)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량), 프로프-2-엔산 (13.7 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량), NMM (38.5 mg, 0.38 mmol, 2.00 당량), HATU (94 mg, 0.25 mmol, 1.30 당량), MeCN (5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(3-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일]아미노]페닐)프로프-2-엔아미드 19.7 mg (18%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-0: (ES, m/z): 762 [M+H]+.
1H NMR-PH--729-0:(300 MHz, DMSO, ppm): δ 9.23 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.65-4.40 (m, 2H), 4.32-4.16 (m, 4H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 7H), 3.01-2.72 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 4H), 2.48-2.25 (m, 4H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.76 (d, J = 5.7 Hz, 3H).
실시예 13: (R)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아미드의 제조
황색 고체로서의 벤질 N-[4-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (5 g, 26.72 mmol, 1 당량), 벤질 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (9.3 g, 32.07 mmol, 1.20 당량), TEA (10.8 g, 106.89 mmol, 4.00 당량), DMF (80 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 물 200 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x200 ml로 추출하였다. 유기 혼합물을 염수 2x200 ml로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 벤질 N-[4-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트 5.2 g (50.62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-C-1: (ES, m/z): 385 [M+H]+.
1H NMR-PH--729-C-1:(300 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 9.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 6H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.30-3.27 (m,1H), 3.13-3.01 (m,3H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.83-1.71 (m, 1H).
벤질 N-[3-아미노-4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-3-니트로페닐]카르바메이트 (5 g, 13.01 mmol, 1 당량), 아연 (5.1 g, 78.04 mmol, 6.00 당량), NH4Cl (8.3 g, 156.07 mmol, 12.00 당량), MeOH (100 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 벤질 N-[3-아미노-4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트 3.9 g (84.60%)을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-C-2: (ES, m/z): 365 [M+H]+.
벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐)카르바메이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-[3-아미노-4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트 (3 g, 16.93 mmol, 1 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.2 mg, 20 mmol), DIEA (2.73 g, 40 mmol), THF (50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (50:50)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐)카르바메이트 2.6 g (68%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-C-3: (ES, m/z): 465 [M+H]+.
1H NMR-PH--729-C-3:(300 MHz, DMSO, ppm): δ 9.51(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.09-2.00 (m, 1H),1.78-1.65 (m,1H) ,1.44 (s, 9H).
tert-부틸 N-[5-아미노-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트의 합성: H2의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 N-(3-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐)카르바메이트 (2 g, 0.44 mmol, 1 당량), Pd/C (200 mg), MeOH (50 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. tert-부틸 N-[5-아미노-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트 1.15 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--729-C-4: (ES, m/z): 321 [M+H]+.
tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[5-아미노-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트 (1 g, 1 당량), 3,5-디브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (1 g, 1.20 당량), DIEA (1 g, 2.49 당량), i-PrOH (10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE (50:50)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트 1 g (60.62%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-C-5: (ES, m/z): 507 [M+H]+.
3-([3-아미노-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온의 합성: 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]카르바메이트 (1 g, 0.39 mmol, 1 당량), HCl/디옥산 (10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 3-([3-아미노-4-[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 750 mg (93.43%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-C-6: (ES, m/z): 407 [M+H]+.
N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-([3-아미노-4-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 (600 mg, 1.96 mmol, 1 당량), 프로프-2-엔산 (127.2 mg, 2.36 mmol, 1.2 당량), HATU (672 mg, 2.36 mmol, 1.2 당량), NMM (596 mg, 7.86 mmol, 4.0 당량), MeCN (15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 307 mg (45.25%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-C-1: (ES, m/z): 461 [M+H]+.
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아미드의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노]-2-[(3S)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘-1-일]페닐]프로프-2-엔아미드 (50 mg, 0.11 mmol, 1 당량), (2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)보론산 (50.0 mg, 0.14 mmol, 1.3 당량), Pd(dppf)Cl2 (9.3 mg, 0.01 mmol, 0.1 당량), K2CO3 (37.4 mg, 0.27 mmol, 2.5 당량), 디옥산 (5 mL), H2O (0.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)아크릴아미드 14 mg (18.67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--729-C-0: (ES, m/z): 692 [M+H]+.
1H NMR-PH--729-C-0:(300 MHz, DMSO, ppm): δ 9.38 (d, J = 5.1Hz,1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62-6.48 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.70-4.38 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.14-3.07 (m, 3H), 2.74-2.49 (m, 6H), 2.15 (s, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.23 (s, 6H).
실시예 14: N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(피페리딘-3-일)페닐)아크릴아미드의 제조
tert-부틸 3-(4-아미노-2-니트로페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (8.55 g, 27.647 mmol, 1.20 당량), 4-브로모-3-니트로아닐린 (5.00 g, 23.039 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (1.88 g, 2.304 mmol, 0.10 당량), K2CO3 (6.37 g, 46.091 mmol, 2.00 당량), 디옥산 (80.00 mL), H2O (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (60:40)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 3-(4-아미노-2-니트로페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 7 g (95.14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-1: (ES, m/z): 320 [M+H]+.
tert-부틸 3-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 합성: 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(4-아미노-2-니트로페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (7.00 g, 21.919 mmol, 1.00 당량), Na2CO3 (4.65 g, 43.838 mmol, 2.00 당량), DCM (50.00 mL)을 넣었다. 이어서 H2O (10.00 mL)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 여기에 벤질 클로로포르메이트 (4.49 g, 26.303 mmol, 1.20 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. tert-부틸 3-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 9 g을 담황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--751-2: (ES, m/z): 454 [M+H]+.
tert-부틸 3-(2-아미노-4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-니트로페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 11.025 mmol, 1.00 당량), Fe (3.08 g, 55.127 mmol, 5.00 당량), CH3COOH (20.00 mL), H2O (2.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액의 pH를 NaHCO3을 사용하여 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (60:40)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 3-(2-아미노-4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 4 g (85.66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-3: (ES, m/z): 424 [M+H]+.
1H NMR--751-3: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.49 (s, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.78-5.70 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25-2.13 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
tert-부틸 3-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(2-아미노-4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (4.00 g, 9.445 mmol, 1.00 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.12 g, 18.890 mmol, 2.00 당량), K2CO3 (2.61 g, 18.885 mmol, 2.00 당량), 디옥산 (80.00 mL), H2O (40.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (40:60)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 3-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 5 g (101.10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-4: (ES, m/z): 524 [M+H]+.
1H NMR--751-4: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.79 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.42 (s, 18H).
tert-부틸 3-[4-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(4-[[(벤질옥시)카르보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐)-5,6-디히드로-2H-피리딘-카르복실레이트 (5.00 g, 9.549 mmol, 1.00 당량), Pd/C (500.00 mg), MeOH (100 mL), EA (50.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. tert-부틸 3-[4-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 3.4 g (90.95%)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--751-5: (ES, m/z): 392 [M+H]+.
tert-부틸 3-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-[4-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.40 g, 8.684 mmol, 1.00 당량), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2-온 (2.56 g, 9.553 mmol, 1.1 당량), i-PrOH (50.00 mL), DIEA (2.24 g, 17.369 mmol, 2.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 밤새 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (40:60)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 3-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 4 g (79.62%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-6: (ES, m/z): 578 [M+H]+.
3-[[3-아미노-4-(피페리딘-3-일)페닐]아미노]-5-브로모-1-메틸피라진-2-온의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일) 아미노]-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (4.00 g)을 넣었다. 여기에 HCl(g)/ MeOH (80.00 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 3-[[3-아미노-4-(피페리딘-3-일)페닐]아미노]-5-브로모-1-메틸피라진-2-온 2.9 g을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-7: (ES, m/z): 378 [M+H]+.
tert-부틸 3-[2-아미노-4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-[[3-아미노-4-(피페리딘-3-일)페닐]아미노]-5-브로모-1-메틸피라진-2-온 (2.90 g, 7.666 mmol, 1.00 당량), Boc2O (1.84 g, 8.431 mmol, 1.10 당량), TEA (1.55 g, 15.333 mmol, 2.00 당량), DCM(50 ml)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1일밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. tert-부틸 3-[2-아미노-4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 2.5 g (68.17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-8: (ES, m/z): 478 [M+H]+.
1H NMR--751-8: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.84-2.54 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
tert-부틸 3-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(프로프-2-엔아미도)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-[2-아미노-4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (500.00 mg, 1.045 mmol, 1.00 당량), 아크릴로일 클로라이드 (141.90 mg, 1.568 mmol, 1.5 당량), NMM (211.43 mg, 2.090 mmol, 2.00 당량), DCM (10 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (70:30)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 3-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(프로프-2-엔아미도)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 300 mg (53.91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-9: (ES, m/z): 532 [M+H]+.
1H NMR--751-9: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.67 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 6.58-6.43 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10-3.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.83-2.62 (m, 3H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
tert-부틸 3-(4-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-(프로프-2-엔아미도)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성: 질소의 불활성 분위기로 유지시킨 40-mL 마이크로웨이브 튜브에 tert-부틸 3-[4-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(프로프-2-엔아미도)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (300.00 mg, 0.563 mmol, 1.00 당량), 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일보론산 (248.46 mg, 0.732 mmol, 1.30 당량), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (46.01 mg, 0.056 mmol, 0.10 당량), K2CO3 (155.51 mg, 1.127 mmol, 2.00 당량), DME (10.00 mL), H2O (2.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (40:60)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 3-(4-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-(프로프-2-엔아미도)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 240 mg (57.03%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-10: (ES, m/z): 747 [M+H]+.
N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-(피페리딘-3-일)페닐)프로프-2-엔아미드의 합성: 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(4-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-(프로프-2-엔아미도)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (150.00 mg, 0.201 mmol, 1.00 당량), DCM (8.00 mL), TFA (1.5. mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 반응물을 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-(피페리딘-3-일)페닐)프로프-2-엔아미드 80 mg (61.59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--751-0: (ES, m/z): 647 [M+H]+.
1H NMR--751-0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.61 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 2H), 6.23 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.30-4.11 (m, 3H), 3.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.99-2.73 (m, 3H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 2H), 1.23 (s, 7H).
실시예 15: N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아크릴아미드의 제조
메틸 2-아미노-4-니트로벤조에이트의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-4-니트로벤조산 (2.00 g), SOCl2 (4.00 mL), MeOH (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 조 생성물을 에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 메틸 2-아미노-4-니트로벤조에이트 1 g을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--752-1: (ES, m/z): 197 [M+H]+.
1H NMR--752-1: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.05 (brs, 2H), 3.94 (s, 3H).
메틸 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-니트로벤조에이트의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-아미노-4-니트로벤조에이트 (1.00 g, 5.098 mmol, 1.00 당량), Boc2O (3.34 g, 15.293 mmol, 3.00 당량), TEA (1.03 g, 10.196 mmol, 2.00 당량), DMAP (0.06 g, 0.510 mmol, 0.10 당량), THF (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 메틸 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-니트로벤조에이트 1.8 g (89.08%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--752-2: (ES, m/z): 397 [M+H]+.
1H NMR--752-2: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.26 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.42 (s, 18H).
2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-니트로벤조산의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-니트로벤조에이트 (1.80 g, 1 당량), LiOH (300.00 mg), H2O (4.00 mL), THF (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1일밤 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N 염산 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-니트로벤조산 1 g (57.59%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--752-3: (ES, m/z): 383 [M+H]+.
tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-5-니트로페닐]카르바메이트의 합성: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-니트로벤조산 (1.00 g, 2.615 mmol, 1.00 당량), 피페라진, 1-메틸- (0.31 g, 3.138 mmol, 1.20 당량), HATU (1.49 g, 3.923 mmol, 1.50 당량), NMM (0.53 g, 5.231 mmol, 2.00 당량), DCM (15.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (100:1)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-5-니트로페닐]카르바메이트 500 mg (41.16%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--752-4: (ES, m/z): 465 [M+H]+.
tert-부틸 N-[5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트의 합성: H2의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-5-니트로페닐]카르바메이트 (500.00 mg),MeOH(20.00 ml), Pd/C (500.00 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. tert-부틸 N-[5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 400 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--752-5: (ES, m/z): 435 [M+H]+.
tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (400.00 mg, 0.921 mmol, 1.00 당량), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2-온 (369.92 mg, 1.381 mmol, 1.5 당량), Pd2(dba)3 (168.59 mg, 0.184 mmol, 0.2 당량), XantPhos (213.05 mg, 0.368 mmol, 0.4 당량), Cs2CO3 (599.85 mg, 1.841 mmol, 2.0 당량), 톨루엔 (25.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (70:30)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 200 mg (34.96%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--752-6: (ES, m/z): 621 [M+H]+.
3-[[3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]아미노]-5-브로모-1-메틸피라진-2-온의 합성: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (10.00 mL) 중 tert-부틸 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (200.00 mg), HCl(기체)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 3-[[3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]아미노]-5-브로모-1-메틸피라진-2-온 120 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--752-7: (ES, m/z): 421 [M+H]+.
N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-[[3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]아미노]-5-브로모-1-메틸피라진-2-온 (120.00 mg, 0.285 mmol, 1.00 당량), 아크릴로일 클로라이드 (28.36 mg, 0.313 mmol, 1.10 당량), NMM (57.62 mg, 0.570 mmol, 2.00 당량), DCM (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 9분 내 0.1%NH3.H2O:MeCN=30%에서 0.1%NH3.H2O:MeCN=58%로 증가하는 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]프로프-2-엔아미드 80 mg (59.09%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--752-8: (ES, m/z): 475 [M+H]+.
752-0의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 8-mL 바이알에 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐]프로프-2-엔아미드 (80.00 mg, 0.168 mmol, 1.00 당량), 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일보론산 (73.00 mg, 0.219 mmol, 1.30 당량), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (13.74 mg, 0.017 mmol, 0.10 당량), K2CO3 (46.52 mg, 0.337 mmol, 2.00 당량), DME (8.00 mL), H2O (2.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)프로프-2-엔아미드 20 mg (17.23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--752-0: (ES, m/z): 690 [M+H]+.
1H NMR--752-0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.76 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59-6.44 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 3H), 3.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.29 (s, 7H), 2.16 (s, 3H), 1.23 (s, 6H).
실시예 16: N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
5-브로모-1-메틸-3-([4-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온의 합성: 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 4-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-3-니트로아닐린 (400.00 mg, 1.432 mmol, 1.00 당량), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2-온 (498.72 mg, 1.862 mmol, 1.30 당량), Pd2(dba)3 (131.13 mg, 0.143 mmol, 0.10 당량), XantPhos (165.71 mg, 0.286 mmol, 0.20 당량), Cs2CO3 (933.11 mg, 2.864 mmol, 2.00 당량), 디옥산 (20.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 조 생성물을 MeCN로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 5-브로모-1-메틸-3-([4-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 350 mg (52.41%)을 갈색 고체로서 수득하였다
LC-MS--753-1: (ES, m/z): 466 [M+H]+.
1H NMR--753-1: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.90 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.53-3.39 (m, 7H), 2.53-2.47(m, 2H), 2.23 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.29 (s, 6H).
3-([3-아미노-4-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1-메틸-3-([4-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-3-니트로페닐]아미노)피라진-2-온 (350.00 mg, 0.751 mmol, 1.00 당량), CH3COOH (1352.13 mg, 22.516 mmol, 30.00 당량), Zn (736.37 mg, 11.258 mmol, 15.00 당량), EtOH (30.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 3-([3-아미노-4-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온 300 mg (91.60%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS--753-2: (ES, m/z): 436 [M+H]+.
N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]페닐]프로프-2-엔아미드의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 3-([3-아미노-4-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]페닐]아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2-온 (300.00 mg, 0.688 mmol, 1.00 당량), 아크릴로일 클로라이드 (74.67 mg, 0.825 mmol, 1.20 당량), NMM (139.08 mg, 1.375 mmol, 2.00 당량), DCM (10.00 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 9분 내 0.1%NH4HCO3:MeCN=30%에서 0.1%NH4HCO3:MeCN=70%로 증가하는 플래쉬-정제용 HPLC 의해 정제하였다. N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]페닐]프로프-2-엔아미드 260 mg (77.11%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--753-3: (ES, m/z): 490 [M+H]+.
1H NMR--753-3: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.75 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 2H), 6.61-6.44 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 4H), 3.44 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 1.35 (s, 6H).
N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]페닐)프로프-2-엔아미드의 합성: 질소의 불활성 분위기로 유지시킨 40-mL 마이크로웨이브 튜브에 N-[5-[(6-브로모-4-메틸-3-옥소피라진-2-일)아미노]-2-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]페닐]프로프-2-엔아미드 (200.00 mg, 0.408 mmol, 1.00 당량), 2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일보론산 (193.67 mg, 0.571 mmol, 1.40 당량), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (33.30 mg, 0.041 mmol, 0.10 당량), K2CO3 (112.73 mg, 0.816 mmol, 2.00 당량), DME(10.00 mL), H2O (2.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(5-[[6-(2-[4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-2(6),7-디엔-10-일]-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소피라진-2-일]아미노]-2-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]페닐)프로프-2-엔아미드 150 mg (52.18%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS--753-0: (ES, m/z): 705 [M+H]+.
1H NMR--753-0: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.78 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.38 -8.29 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 -6.45 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.31-4.10 (m, 3H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 4H), 2.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.34 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (d, J = 4.2 Hz, 6H), 1.23 (s, 6H).
실시예 A: 하기 화합물은 상기 반응식 및 실시예에 개시된 것들과 실질적으로 동일한, 유사한, 또는 비슷한 방법에 의해 제조된다.
생물학적 실시예 1: 결합 상수 (Kd) 결정
화합물의 Kd는, 화합물을 다수의 인간 키나제에 대해 스크리닝하기 위한 업계의 가장 포괄적인 고-처리량 시스템인 키노메스캔(KINOMEscan)TM 검정에 의해 결정하였다. 키노메스캔TM 검정은 고정된 활성-부위 지정 리간드와 경쟁하는 화합물의 능력을 정량적으로 측정하는 경쟁 결합 검정을 기초로 한다. 검정은 3가지 성분: DNA-태그부착된 키나제; 고정된 리간드; 및 시험 화합물을 조합함으로써 수행한다. DNA 태그의 정량적 PCR을 사용하여, 고정된 리간드와 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 키나제-태그부착된 T7 파지 균주를 BL21 균주로부터 유도된 이. 콜라이 숙주에서 제조하였다. 이. 콜라이를 대수기까지 성장시키고, T7 파지로 감염시키고, 용해될 때까지 32℃에서 진탕하면서 인큐베이션하였다. 용해물을 원심분리하고, 여과하여 세포 파편을 제거하였다. 나머지 키나제를 HEK-293 세포에서 생산하고, 후속적으로 qPCR 검출을 위해 DNA로 태그부착시켰다. 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드를 실온에서 30분 동안 비오티닐화 소분자 리간드로 처리하여 키나제 검정을 위한 친화도 수지를 생성하였다. 리간드화 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고, 차단 완충제 (시블록(SeaBlock) (피어스(Pierce)), 1% BSA, 0.05% 트윈 20, 1 mM DTT (디티오트레이톨))로 세척하여 미결합 리간드를 제거하고, 비-특이적 결합을 감소시켰다. 1x 결합 완충제 (20% 시블록, 0.17x PBS, 0.05% 트윈 20, 6 mM DTT) 중에서 키나제, 리간드화 친화도 비드, 및 시험 화합물을 조합함으로써 결합 반응물을 조립하였다. 모든 반응은 폴리스티렌 96-웰 플레이트에서 0.135 ml의 최종 부피로 수행하였다. 검정 플레이트를 1시간 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하고, 친화도 비드를 세척 완충제 (1x PBS, 0.05% 트윈 20)로 세척하였다. 이어서, 비드를 용리 완충제 (1x PBS, 0.05% 트윈 20, 0.5 μM 비-비오티닐화 친화도 리간드) 중에 재현탁시키고, 진탕하면서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 용리액에서의 키나제 농도를 qPCR에 의해 측정하였다. 각각의 시험 화합물의 11-포인트 3배 연속 희석물을 100% DMSO 중에 100x 최종 시험 농도로 제조하고, 후속적으로 검정에서 1x로 희석하였다 (최종 DMSO 농도= 1%). 대부분의 Kd는 화합물 최고 농도 = 30,000 nM을 사용하여 측정하였다. 측정된 초기 Kd가 < 0.5 nM (시험된 최저 농도)인 경우, 보다 낮은 최고 농도에서 출발하여 연속 희석으로 측정을 반복하였다. 40,000 nM로서 보고된 Kd 값은 Kd가 > 30,000 nM인 것으로 측정되었음을 나타낸다. 하기 힐(Hill) 방정식을 사용하여 표준 용량-반응 곡선으로 결합 상수 (Kds)를 계산하였다: 반응 = 배경 + (신호 - 배경)/[1 + (Kd 힐 기울기/용량힐 기울기)]. 힐 기울기는 -1로 설정하였다. 레벤버그-마쿼트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘으로 비선형 최소제곱법을 사용하여 곡선을 피팅하였다. 다양한 용량의 시험 화합물로 수행된 이러한 검정으로 대략적 Kd 값을 결정하였다. 본 발명의 화합물의 Kd는 예상된 바와 같이 구조적인 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 이들 작용제에 의해 나타난 활성은 Kd =0.1 - 1000 nM의 범위이다.
생물학적 실시예 2: 시험관내 투석 검정 (비가역성 검정)
0.1 nM 효소 및 40 mM ATP의 존재 하에 시험 화합물의 IC50을 측정하였다. 0.003 mM 화합물 (39xIC50 @40mM ATP)을 ATP 없이 검정 완충제에서 2 nM BTK와 함께 2시간 동안 예비-인큐베이션하였다. 화합물-효소 복합체를 24시간 동안 40 mM ATP로 보충된 동일한 완충제에 대해 투석하였다. 누적 투석 인자 > 160,000x. 투석 후, BTK 활성을 40 mM ATP 및 1 mM 기질 펩티드의 존재 하에 측정하고, 투석되지 않은 샘플에서의 활성과 비교하였다. 검정 완충제: 100 mM HEPES, pH 7.5; 0.1% BSA, 0.01% 트리톤(Triton)-X 100; 5 mM MgCl2; 1 mM DTT. 이 연구에서, 이브루티닙 (FDA 승인된 비가역적 BTK 억제제)을 양성 대조군으로서 사용하였으며, 사우로스포린(Saurosporine) (가역적 BTK 억제제)을 음성 대조군으로서 사용하였다. 하기 표는 24시간 투석 후의 회복을 보여준다.
본 검정에서, 가역적 BTK 억제제인 GDC-0853를 참조 화합물로서 사용하였다. WO 2013067274에 개시된 GDC-0853은, 전혈 용해물에서의 호염기구 활성화, B 세포 수용체 활성화, 및 구성적 p-BTK 활성에 대해 2-9 nM 범위의 IC50을 갖는, 경구로 생체이용가능하고, 선택적이고, 가역적인 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제이다. 1,2 래트에서, 7일 초과 동안의 치료는 췌장 독성을 유발하지만, 마우스 또는 개에서는 심지어 보다 높은 용량에서도 독성이 발생하지 않는다. GDC-0853을 함유하는 제제는 I상 임상 시험에서 내약성이 우수했으며, 류마티스 관절염, 홍반성 루푸스, 다른 자가면역 질환에 대한 추가의 임상 시험 중에 있다.
WT BTK 투석 검정의 데이터는 이브루티닙, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 11, 실시예 12가 WT BTK의 비가역적 억제제인 반면에, GDC-0853은 가역적 WT BTK 억제제라는 것을 명백히 보여주고 있다.
C481S BTK 효소의 경우, 이브루티닙 및 본원의 화합물 예컨대 실시예 2는, 시스테인 잔기가 공유 결합을 위해 더이상 이용 가능하지 않기 때문에 C481S BTK에 가역적으로 결합한다.
생물학적 실시예 3: WT 및 C481S BTK에 대한 생화학적 효소적 검정 (IC50)
캘리퍼(Caliper)-기반 키나제 검정 (캘리퍼 라이프 사이언시즈(Caliper Life Sciences), 매사추세츠주 홉킨턴)을 사용하여 본 개시내용의 화합물의 WT 및 C481S Btk 키나제 활성의 억제를 측정하였다. 이브루티닙 및 ACP=196을 대조군 화합물로서 사용하였다. 시험 화합물의 연속 희석물을 인간 재조합 WT BTK 또는 C481S Btk (0.5 nM), ATP (16 μM), 포스포수용체 펩티드 기질 FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (1 μM)와 함께 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 EDTA, 최종 농도 20 mM을 사용하여 반응을 종결시키고, 인산화된 반응 생성물을 캘리퍼 데스크톱 프로파일러(Caliper Desktop Profiler) (캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000) 상에서 정량화하였다. 각각의 화합물 희석물에 대해 퍼센트 억제를 계산하고, 50% 억제를 생성하는 농도를 계산하였다.
하기 표는 WT BTK, C481S BTK의 IC50, 및 이브루티닙, ACP-196, 본 개시내용의 특정 화합물에 대한 C481S 대 WT BTK의 IC50 비를 나타낸다. 예상된 바와 같이, 이브루티닙 및 ACP-196은 모두 C481S BTK 효소에 대한 결합 친화도를 급격하게 상실하였다: 이브루티닙은 WT BTK보다 C481S BTK에서 X990배 더 약하고, ACP-196은 WT BTK보다 C481S BTK에서 X483배 더 약하다. 대조적으로, 본 발명자들은 예상외로 본 발명의 화합물이 WT BTK와 비교하여 C481S BTK를 여전히 강력하게 억제함을 발견하였다. 실시예 2는 C481S BTK 검정에서 이브루티닙보다 X64 더 강력하고, ACT-196보다 X477 더 강력하다. 이들 데이터는 본 발명의 화합물, 예컨대 실시예 2가 종래의 공유결합 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙 및 ACP-196과는 상이한 메카니즘에 의해 BTK에 가역적으로 결합하는 것으로 암시하며, 따라서 C481 결합 부위에서의 돌연변이로 인해 이브루티닙 및 ACP-196에 내성을 갖게 되는 환자에 대한 중요한 옵션이 될 수 있다.
생물학적 실시예 4: 칼슘 유동 형광-기반 검정
칼슘 유동 형광-기반 검정을 플렉스스테이션(FlexStation) II384 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))에서 제조업체의 지침서에 따라 수행하였다. 간략하게, 10% FBS (인비트로겐(Invitrogen))가 보충된 RPMI 배지 중의 활발하게 성장하는 라모스(Ramos) 세포 (ATCC)를 세척하고, 96-플레이트에서 웰 당 대략 5 X 105 개 세포/100 μl로 저혈청 배지에 리플레이팅하였다. 검정하고자 하는 화합물을 DMSO 중에 용해시킨 다음, 저혈청 배지에 0 내지 10 μM 범위의 최종 농도로 희석하였다 (희석 계수 0.3). 이어서 희석된 화합물을 각 웰에 첨가하고 (최종 DMSO 농도는 0.01%였음), 37도에서 5% CO2 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 100 μl의 칼슘-감수성 염료 (칼슘 3 검정 키트로부터, 몰레큘라 디바이시스)를 각 웰에 첨가하고, 추가 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물-처리된 세포를 염소 항-인간 IgM 항체 (80ug/ml; 잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch))로 자극하고, λEx = 485nm 및 λEm = 538nm를 사용하여 200초 동안 플렉스스테이션 II384에서 판독하였다. 빌트-인 소프트맥스(SoftMax) 프로그램 (몰레큘라 디바이시즈)를 사용하여 상대 형광 단위 (RFU) 및 IC50을 기록하고 분석하였다.
생물학적 실시예 5: 라모스 세포에서의 B-세포 활성화의 억제 - B 세포 FLIPR 검정
본 발명의 화합물에 의한 B-세포 활성화의 억제는 항-IgM 자극된 B 세포 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 입증된다. B 세포 FLIPR 검정은 항-IgM 항체에 의한 자극으로부터의 세포내 칼슘 증가에 대한 잠재적 억제제의 효과를 측정하는 세포 기반 기능적 방법이다. 라모스 세포 (인간 버킷 림프종 세포주. ATCC-No. CRL-1596)를 성장 배지 (하기 기재됨)에서 배양하였다. 검정 1일 전에, 라모스 세포를 신선한 성장 배지 (상기와 동일함)에 재현탁시키고, 조직 배양 플라스크 중에 0.5 x 106 개/mL의 농도로 설정하였다. 검정 당일, 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크 중 1 μM FLUO-3AM (테프랩스(TefLabs) Cat-No. 0116, 무수 DMSO 및 10% 플루론산 중에 제조됨)이 보충된 성장 배지 중에 1 x 106 개/mL의 농도로 설정하고, 37℃ (5% C02)에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포외 염료를 제거하기 위해, 세포를 원심분리 (5분, 1000 rpm)에 의해 수집하고, FLIPR 완충제 (하기 기재됨)에 1 x 106 개 세포/mL로 재현탁시킨 다음, 96-웰 폴리-D-리신 코팅된 흑색/투명 플레이트 (BD Cat-No. 356692)에 1 x 105 개 세포/웰로 분배하였다. 시험 화합물을 100 μM 내지 0.03 μM 범위의 다양한 농도로 첨가하고 (7가지 농도, 하기 상술함), 세포와 함께 30분 동안 RT에서 인큐베이션하였다. 라모스 세포 Ca2+ 신호전달을 10 μg/mL 항-IgM (서던 바이오테크(Southern Biotech), Cat-No. 2020-01)의 첨가에 의해 자극하고 FLIPR (몰레큘라 디바이시스, 480 nM 여기에서 아르곤 레이저로 CCD 카메라를 사용하여 96 웰 플레이트의 영상을 캡처함) 상에서 측정하였다.
· 성장 배지: L-글루타민을 함유한 RPMI 1640 배지 (인비트로젠, Cat-No. 61870-010), 10% 태아 소 혈청 (FBS, 서밋 바이오테크놀로지(Summit Biotechnology) Cat-No. FP-100-05); 1 mM 피루브산나트륨 (인비트로젠 Cat-No. 11360-070).
· FLIPR 완충제: HBSS (인비트로젠, Cat-No. 141175-079), 2 mM CaCl2 (시그마 Cat-No. C-4901), HEPES (인비트로젠, Cat-No. 15630-080), 2.5 mM 프로베네시드 (시그마, Cat-No. P-8761), 0.1% BSA (시그마, Cat-No. A-7906), 11 mM 글루코스 (시그마, Cat-No. G-7528);
· 검정 및 분석: 세포내 칼슘 증가를 최대 - 최소 통계를 사용하여 보고하였다 (몰레큘라 디바이시스 FLIPR 컨트롤 및 통계적 출력 소프트웨어를 사용하여 자극 항체의 첨가에 의해 야기되는 피크로부터 휴지 기준선을 차감함). IC50을 비선형 곡선 피트 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism))를 사용하여 결정하였다.
생물학적 실시예 6: 시험관내 항증식 검정
세포 항증식을 퍼킨엘머 ATP라이트(PerkinElmer ATPlite)TM 발광 검정 시스템에 의해 검정한다. 간략하게, 다양한 시험 암 세포주를 코스타(Costar) 96-웰 플레이트에서 웰당 약 1 x 104 개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 5% FBS가 보충된 배지에서 약 72시간 동안 상이한 농도의 화합물과 함께 인큐베이션한다. 이어서, 하나의 동결건조된 기질 용액 바이알을, 기질 완충제 용액 5 mL를 첨가함으로써 재구성하고, 용액이 균질할 때까지 온건하게 교반한다. 포유동물 세포 용해 용액 약 50 μL를 마이크로플레이트의 웰당 100 μL의 세포 현탁액에 첨가하고, 플레이트를 오비탈 진탕기에서 ~700 rpm으로 약 5분 동안 진탕한다. 이 절차를 사용하여 세포를 용해시키고 ATP를 안정화한다. 그 다음, 50 μL 기질 용액을 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트를 오비탈 진탕기에서 ~700 rpm으로 5분 동안 진탕한다. 최종적으로, 발광을 퍼킨엘머 탑카운트(TopCount)® 마이크로플레이트 섬광 계수기로 측정한다. 다양한 용량의 시험 화합물로 수행된 이러한 검정으로 본 발명의 화합물의 세포 항증식 IC50을 결정한다.
생물학적 실시예 7: 생체내 이종이식 연구
전형적으로, 무흉선 누드 마우스 (CD-1 nu/nu) 또는 SCID 마우스를 판매사로부터 6-8주령에 공급받고, 최소 7일의 기간 동안 순응시킨다. 이어서, 암 세포를 누드 마우스에 이식한다. 구체적 종양 유형에 따라, 종양은 전형적으로 이식한지 약 2주 후에 검출가능하다. 종양 크기가 ~100-200 mm3에 도달한 때에, 평가 가능한 종양 크기 및 형상을 갖는 동물을 하나의 비히클 대조군 및 치료군들을 포함하여 각각 8마리 마우스의 군들로 무작위 할당한다. 투여는 각각의 연구의 목적 및 기간에 따라 다르고, 전형적으로 약 3-4주 동안 진행한다. 종양 크기 및 체중은 전형적으로 주당 3회 측정한다. 종양 크기 변화의 측정에 추가로, 최종 종양 측정을 사용하여, 이종이식 종양 평가를 위해 국립 암 연구소에 의해 개발된 표준 측정법인 종양 크기 변화 비 (T/C 값)를 작성한다. 대부분의 경우, %T/C 값은 하기 식을 사용하여 계산된다: % T/C = 100 × ΔT/ΔC (ΔT > 0인 경우). 그러나, 종양 퇴행이 발생한 경우 (ΔT < 0), 하기 화학식을 사용한다: % T/T0 = 100 × ΔT/T0. <42%의 값을 유의한 것으로 간주한다.
생물학적 실시예 8: 마우스 콜라겐-유도된 관절염 (mCIA)
제0일에, 마우스에게 꼬리의 기저부 또는 등 위의 여러 부위에 완전 프로인트 아주반트(Complete Freund's adjuvant) (CFA) 중 제II형 콜라겐의 에멀젼을 주사한다 (i.d.). 콜라겐 면역화 후에, 동물은 약 21 내지 35일에 관절염이 발생할 것이다. 관절염의 발생은 제21일에 불완전 프로인트 아주반트 (IFA; i.d.) 중 콜라겐의 전신 투여에 의해 동기화 (부스팅)된다. 동물을 부스팅 신호인 경증 관절염의 임의의 발병에 대해 제20일 후에 매일 검사한다 (1 또는 2의 점수; 하기 점수 설명 참조). 부스팅 후에, 마우스를 점수화하고, 처방된 시간 (전형적으로 2-3주) 및 투여 빈도 (1일1회 (QD) 또는 1일2회 (BID))로 후보 치료제를 투여한다. 발 및 팔 관절의 염증 발생을, 하기 기재된 기준을 따르는 4개의 발의 평가를 포함하는 점수화 시스템을 사용하여 정량화한다:
점수화:
1= 발 또는 한 발가락의 종창 및/또는 발적.
2= 둘 이상의 관절에서의 종창.
3= 둘 초과의 관절이 연관된 발의 거대 종창.
4= 전체 발 및 발가락의 심한 관절염.
기준선 측정을 위해 제0일에 평가를 수행하고, 제1 징후 또는 종창시 다시 시작하여 실험의 종료까지 주당 최대 3회 평가한다. 각각의 발의 4개의 점수를 합하여 각각의 마우스에 대한 관절염 지수를 얻는다 (동물 당 최대 점수는 16임).
생물학적 실시예 9: 래트 콜라겐-유도된 관절염 (rCIA)
제0일에, 래트에게 불완전 프로인트 아주반트 (IFA) 중 소 제II형 콜라겐의 에멀젼을 등 위의 여러 부위에 피내로 (i.d.) 주사한다. 콜라겐 에멀젼의 부스터 주사를 제7일 근처에 꼬리의 기부 또는 등 위의 다른 부위에 제공한다. 관절염은 일반적으로 초기 콜라겐 주사 12-14일 후에 관찰된다. 동물은 제14일로부터 계속 하기 기재된 바와 같은 관절염의 발생에 대해 평가 (관절염 평가)할 수 있다. 2차 챌린지 시점에서 시작하여 처방된 시간 (전형적으로 2-3주) 및 투여 빈도 (1일1회 (QD) 또는 1일2회 (BID))로 예방적 방식으로 후보 치료제를 동물에게 투여한다. 발 및 팔 관절의 염증 발생을 상기 기재된 기준을 따르는 4개의 발의 평가를 포함하는 점수화 시스템을 사용하여 정량화한다. 기준선 측정을 위해 제0일에 평가를 수행하고, 제1 징후 또는 종창시 다시 시작하여 실험의 종료까지 주당 최대 3회 평가한다. 각각의 발의 4개의 점수를 합하여 각각의 마우스에 대한 관절염 지수를 얻는다 (동물 당 최대 점수는 16임).
생물학적 실시예 10: 래트 생체내 천식 모델
수컷 브라운-노르웨이 래트를 0.2 ml 명반 중 100 μg의 OA (오브알부민)으로 3주 동안 매주 1회 (제0일, 제7일 및 제14일) i.p. 감작화한다. 제21일 (마지막 감작 후 1주)에, 래트에게 비히클 또는 화합물 제제를 OA 에어로졸 챌린지 (45 분 동안 1% OA) 0.5시간 전에 피하로 q.d. 투여하고, 챌린지 4 또는 24시간 후에 종결한다. 희생 시점에, 혈청 반응 테스트 및 PK 각각을 위해 모든 동물로부터 혈청 및 혈장을 수집한다. 기관 캐뉼라를 삽입하고, 폐를 PBS로 3회 세척한다. BAL 유체를 총 백혈구 수 및 감별 백혈구 수에 대해 분석한다. 세포 분취량 (20 내지 100 μl) 중의 총 백혈구 수를 쿨터(Coulter) 계수기에 의해 측정한다. 감별 백혈구 수의 경우, 50-200 μl의 샘플을 시토스핀(Cytospin)에서 원심분리하고, 슬라이드를 디프-퀵(Diff-Quk)으로 염색한다. 단핵구, 호산구, 호중구 및 림프구의 비율을 표준 형태학적 기준을 이용하여 광 현미경검사 하에 계수하고, 백분율로 표현한다. Btk의 대표적인 억제제는 대조군 수준과 비교하여 OA 감작화 및 챌린지된 래트의 BAL에서 감소된 총 백혈구 수를 나타낸다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 또는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태, 또는 전구약물:
상기 식에서
Q1은 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q2는 5-7원 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
Q3은 5-원 헤테로아릴이고;
각각의 W, X, Y, Z1은 독립적으로 C(Ra), 또는 N이고;
각각의 R1, 및 R5는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 옥소, 시아노, ORa, SRa, 알킬-Ra, NH(CH2)pRa, C(O)Ra, S(O)Ra, SO2Ra, C(O)ORa, OC(O)Ra, NRbRc, C(O)N(Rb)Rc, N(Rb)C(O)Rc, -P(O)RbRc, -알킬-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, SO2N(Rb)Rc, 또는 N(Rb)SO2Rc이고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 1개 이상의 Rd로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R3은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 또는 히드록시알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 저급 알킬이고;
2개의 R1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 Rd로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 임의로 형성할 수 있고;
2개의 R5 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1개 이상의 Rd로 임의로 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 임의로 형성할 수 있고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, =O, -P(O)RbRc, -알킬-P(O)RbRc, -S(O)(=N(Rb))Rc, -N=S(O)RbRc, =NRb, C(O)NHOH, C(O)OH, C(O)NH2, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 옥소, 할로-알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴은 1개 이상의 Re로 임의로 치환되고;
Re는 H, D, 알킬, 스피로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, =O, C(O)NHOH, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노, 옥소, 할로-알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 스피로헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 m, n, p, 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
워헤드는 이다. - 제1항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 그의 N-옥시드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태, 또는 전구약물:
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-(히드록시메틸)피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(2-(4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸피페라진-1-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((2S)-2-메틸-4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
N-(2-(4,4-디플루오로-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-3-메틸-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-3-플루오로-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(3-시아노-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-3-(이소프로필술포닐)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-(2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)아크릴아미드,
N-(2-((2'S)-4,4-디플루오로-2'-메틸-[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드,
N-(5-((6-(2-(7,7-디메틸-1-옥소-1,3,4,6,7,8-헥사히드로-2H-시클로펜타[4,5]피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-메틸피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)아미노)-2-((2S)-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아크릴아미드. - 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 또는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태, 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 신생물성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 또는 상기 화학식 I의 화합물의 또는 그의 N-옥시드의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 형태, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 신생물성 질환, 자가면역 질환, 및 염증성 장애를 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 자가면역 질환, 및 염증성 장애가 심상성 천포창, 류마티스 관절염 (RA), 천식, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 또는 알레르기인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 B-세포 악성종양 또는 고형 종양인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 신생물성 질환이 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 또는 다발성 골수종 (MM)인 방법.
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