KR20140024203A - 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

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케빈 에스. 커리
라비 크리쉬나무어시
제프리 이. 크로프
승 에이치. 리
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다니엘 오르트와인
아아론 씨. 슈미트
시아오징 왕
지안준 수
웬디 영
홍루 장
종동 자오
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Abstract

본 발명은 Btk 키나제의 억제, 및 Btk 키나제에 의해 매개되는 염증과 같은 면역 장애의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 (그의 입체이성질체, 호변이성질체 제약상 허용되는 염 포함)을 제공한다. 포유동물 세포에서의 상기 장애 또는 연관된 병리학적 상태의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 및 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 사용 방법이 개시되어 있다.
<화학식 I>

Description

피리돈 및 아자-피리돈 화합물 및 사용 방법 {PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
본 발명은 일반적으로 브루톤 티로신 키나제 (Btk)에 의해 매개되는 장애, 예를 들어 염증, 면역 장애 및 암을 치료하기 위한 화합물, 보다 구체적으로는 Btk 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물 세포 또는 연관된 병리학적 상태의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
인간 효소의 가장 큰 패밀리인 단백질 키나제는 500종이 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. 브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원이며, 초기 B-세포의 발생 뿐만 아니라 성숙 B-세포의 활성화, 신호전달 및 생존의 조절인자이다.
B-세포 수용체 (BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 넓은 범위의 생물학적 결과를 유도할 수 있으며, 이는 또한 B-세포의 발생 단계에 의존한다. BCR 신호의 크기 및 지속기간은 정밀하게 조절되어야 한다. 비정상적인 BCR-매개 신호전달은 B-세포 활성화의 조절이상을 야기하고/거나, 다중 자가면역 및/또는 염증성 질환을 일으키는 병원성 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 인간에서 Btk의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증 (XLA)을 일으킨다. 이러한 질환은 B-세포의 성숙 부전, 감소된 이뮤노글로불린 생산, 약화된 T-세포-독립적 면역 반응, 및 BCR 자극시 지속적인 칼슘 징후의 현저한 감쇠와 연관된다.
알레르기성 장애 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환에서의 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립되었다. 예를 들어, 전신 홍반성 루푸스 (SLE)의 표준 뮤린 전임상 모델에서, Btk 결핍은 질환의 진행을 현저히 개선시키는 것으로 나타났다. 더욱이, Btk 결핍 마우스는 또한 콜라겐-유도 관절염의 발병에 저항성이 있을 수 있으며, 스타필로코쿠스-유도 관절염에 덜 민감할 수 있다.
대량의 증거가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병기전에서의 B-세포 및 체액성 면역계의 역할을 지지한다. B-세포를 격감시키기 위해 개발된 단백질-기재 치료제 (예컨대, 리툭산(Rituxan))는 수많은 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 대한 접근을 나타낸다. B-세포 활성화에서의 Btk의 역할로 인하여, Btk의 억제제는 B-세포 매개 병원성 활성 (예컨대, 자가항체 생산)의 억제제로서 유용할 수 있다.
Btk는 또한 파골세포, 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며, 이들 세포의 기능에 중요한 것으로 밝혀진 바 있다. 예를 들어, 마우스에서 Btk 결핍은 IgE-매개 비만 세포 활성화 부전 (TNF-알파 및 다른 염증성 시토카인 방출의 현저한 감소)과 연관되며, 인간에서 Btk 결핍은 활성화된 단핵구에 의한 TNF-알파 생산을 크게 감소시키는 것과 연관된다.
따라서, Btk 활성의 억제는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대 SLE, 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈전구감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 또한, Btk가 아폽토시스에서 역할을 하는 것으로 보고된 바 있으며, 따라서 Btk 활성의 억제는 암 뿐만 아니라 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 파골세포 기능에서의 Btk의 역할을 고려해 볼 때, Btk 활성의 억제는 골다공증과 같은 골 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 일반적으로 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 조절 활성을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 (그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 포함)은 하기 구조:
Figure pct00001
를 갖는다. 다양한 치환기는 본원에 하기 정의된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제로 구성된 제약 조성물이다. 제약 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다.
본 발명은 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 신경계 장애, 류마티스 관절염으로부터 선택되고, 브루톤 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물; 및 b) 사용 지침서를 포함하는, 브루톤 티로신 키나제에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 키트를 포함한다.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 그리고 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애, 신경계 장애, 류마티스 관절염으로부터 선택되고, 브루톤 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애의 치료를 위한, 브루톤 티로신 키나제를 조절하는 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
도 1은 3-니트로피라졸-5-카르복실산으로부터 6-클로로,4-아미노 피리다지논 화합물, 예를 들어 6-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온 101f를 제조하는 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 2는 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌로부터 트리시클릭 아미드-페닐 보로네이트 화합물, 예를 들어 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101m으로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 3은 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복실산으로부터 트리시클릭 아미드-페닐 브로마이드 화합물, 예를 들어 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)벤질 아세테이트 104h로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 4는 3-메틸시클로펜트-2-에논으로부터 트리시클릭 아미드-페닐 브로마이드 화합물, 예를 들어 6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 105i로의 또 다른 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 5는 5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-카르복실산으로부터 보로네이트 에스테르로서의 트리시클릭 1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 화합물, 예를 들어 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 118f로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 6은 1,3-디브로모-5-플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 중간체 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 198d로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 7은 중간체 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 198g로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 8은 중간체 5-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 210e로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 9는 중간체 5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 212c로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 첨부하는 구조 및 화학식으로 예시한다. 본 발명이 열거된 실시양태와 관련하여 기재되지만, 본 발명을 이러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 여러 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어 활용, 기재된 기술 등을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 본원에 포함된 문헌, 특허 및 유사 물질 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 본 출원이 우선한다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 탄소 원자가 1 내지 12개 (C1-C12)인 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 알킬 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 탄소 원자가 1 내지 8개 (C1-C8)이거나, 또는 탄소 원자가 1 내지 6개 (C1-C6)이다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 탄소 원자가 1 내지 12개 (C1-C12)인 포화 선형 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 알킬렌 라디칼은 독립적으로 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬렌 라디칼은 탄소 원자가 1 내지 8개 (C1-C8)이거나, 또는 탄소 원자가 1 내지 6개 (C1-C6)이다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "카르보사이클", "카르보시클릴", "카르보시클릭 고리" 및 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12개의 탄소 원자 (C3-C12)를 갖거나 비시클릭 고리로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가의 비-방향족 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭한다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클은 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열될 수 있고, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클은 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 계로 배열되거나 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난과 같은 가교계로 배열될 수 있다. 모노시클릭 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유래되는, 탄소 원자가 6 내지 20개 (C6-C20)인 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 예시적인 구조에서 "Ar"로 표시된다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 비시클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠 (페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
"아릴렌"은 모 방향족 고리계의 2개의 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 유래되는, 탄소 원자가 6 내지 20개 (C6-C20)인 2가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴렌 기는 예시적인 구조에서 "Ar"로 표시된다. 아릴렌은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 비시클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴렌 기는 벤젠 (페닐렌), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐렌, 인데닐렌, 인다닐렌, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴렌 기는 임의로 치환된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 고리 원자가 3 내지 약 20개이며, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 인, 황 및 규소로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고, 1개 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 포화 또는 부분 불포화 (즉, 고리 내에 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리원 (2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클일 수 있거나, 또는 7 내지 10개의 고리원 (4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P 및 S로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자)을 갖는 비사이클, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)] (특히, 제1장, 제3장, 제4장, 제6장, 제7장 및 제9장); ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)] (특히, 제13권, 제14권, 제16권, 제19권 및 제28권); 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 예는 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리도닐, 옥소피페라지닐, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, 아조칸-1-일, 아제티딘-1-일, 옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, [1,4]디아제판-1-일, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 스피로 모이어티가 또한 본 정의의 범주 내에 포함된다. 2개의 고리 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 헤테로시클릭 기의 예로는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 있다. 본원의 헤테로사이클 기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 5-, 6- 또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 20개 원자의 융합된 고리계 (여기서 하나 이상이 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐 (예를 들어, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐 (예를 들어, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 곳에서 탄소 결합 (탄소-연결)되거나 질소 결합 (질소-연결)될 수 있다. 예로서 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다.
예로서 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치유적 치료를 지칭하고, 이것의 목적은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 관절염 또는 암의 발생 또는 확산을 지연 (감소)시키는 것이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과에는 검출가능하든 검출불가능하든, 증상의 경감, 질환 정도의 약화, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 (부분적이든 전체적이든)가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료받지 못한 경우 예상되는 생존에 비해 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 상태 또는 장애를 앓는 것을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수 감소, 종양 크기의 감소, 말초 기관으로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고 바람직하게는 정지시킴), 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 지연시키고 바람직하게는 정지시킴), 종양 성장의 어느 정도의 억제, 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감을 유도할 수 있다. 약물은, 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/거나 존재하는 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/거나 반응률 (RR)을 결정함으로써 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "염증성 장애"는 과도하거나 조절되지 않는 염증 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상, 또는 조직 기능의 손실을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭할 수 있다. "염증성 장애"는 또한 백혈구의 유입 및/또는 호중구 화학주성에 의해 매개되는 병리학적 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "염증"은 조직의 손상 또는 파괴에 의해 유발되는 국소화된 보호 반응을 지칭하며, 해로운 물질 및 손상을 입은 조직 둘 다를 파괴하거나 희석하거나 분할 (격리)하는 작용을 한다. 염증은 특히 백혈구의 유입 및/또는 호중구 화학주성과 연관된다. 염증은 병원성 유기체 및 바이러스에 의한 감염 및 비-감염성 수단, 예컨대 외상 또는 심근경색 또는 졸중 후의 재관류, 외래 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 반응으로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 사용한 치료에 적용할 수 있는 염증성 장애는 특이적 방어 시스템의 반응, 뿐만 아니라 비특이적 방어 시스템의 반응과 연관된 장애를 포함한다.
"특이적 방어 시스템"은 특정 항원의 존재에 반응하는 면역계 성분을 지칭한다. 특이적 방어 시스템의 반응으로 인한 염증의 예는 외래 항원에 대한 통상의 반응, 자가면역 질환, 및 T-세포에 의해 매개되는 지연형 과민 반응을 포함한다. 만성 염증성 질환, 고형물로서 이식된 조직 및 기관, 예를 들어 신장 및 골수 이식물의 거부, 및 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)은 특이적 방어 시스템의 염증 반응에 대한 추가의 예이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비특이적 방어 시스템"은 면역 기억이 불가능한 백혈구 (예를 들어, 과립구 및 대식세포)에 의해 매개되는 염증성 장애를 지칭한다. 적어도 부분적으로 비특이적 방어 시스템의 반응에 의해 야기되는 염증의 예는 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 또는 다발성 기관 손상 증후군; 재관류 손상; 급성 사구체신염; 반응성 관절염; 급성 염증 요인을 갖는 피부병; 급성 화농성 수막염 또는 기타 중추신경계 염증성 장애, 예컨대 졸중; 열 손상; 염증성 장 질환; 과립구 수혈 연관 증후군; 및 시토카인-유도된 독성과 같은 상태와 연관된 염증을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "자가면역 질환"은 조직 손상이 신체 자신의 구성성분에 대한 체액성 반응 또는 세포-매개 반응과 연관된 임의의 군의 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알레르기성 질환"은 알레르기로 인한 임의의 증상, 조직 손상, 또는 조직 기능의 손실을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "관절염성 질환"은 다양한 병인에 기인하는 관절의 염증 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "피부염"은 다양한 병인에 기인하는 피부의 염증을 특징으로 하는 임의의 거대 패밀리의 피부 질환을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "이식 거부"는 이식된 조직 및 주위 조직의 기능 상실, 통증, 종창, 백혈구증가 및 혈전구감소를 특징으로 하는, 이식된 조직, 예컨대 기관 또는 세포 (예를 들어, 골수)에 대한 임의의 면역 반응을 지칭한다. 본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 연관된 장애의 치료 방법을 포함한다.
"염증 세포 활성화"는 염증 세포 (예를 들어, 비제한적으로 단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구 (즉, 다형핵 백혈구, 예컨대 호중구, 호염기구 및 호산구), 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스 세포 및 내피 세포)에서의 자극 (예를 들어, 비제한적으로 시토카인, 항원 또는 자가-항체)에 의한 증식성 세포 반응의 유도, 가용성 매개자 (예를 들어, 비제한적으로 시토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드 또는 혈관활성 아민)의 생산, 또는 새로운 또는 증가된 수의 매개자 (예를 들어, 비제한적으로 주요 조직적합 항원 또는 세포 부착 분자)의 세포 표면 발현을 지칭한다. 당업자는, 이러한 세포에서 이와 같은 표현형 중 하나 또는 조합의 활성화가 염증성 장애의 개시, 영구화 또는 악화에 기여할 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "NSAID"는 "비-스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug)"에 대한 두문자어이고, 진통 효과, 해열 효과 (상승된 체온을 저하시키고 의식을 손상시키지 않으면서 통증을 경감시킴) 및 더 높은 용량에서는 항염증 효과 (염증을 감소시킴)를 갖는 치료제이다. 용어 "비-스테로이드성"은 이러한 약물을 (광범위한 범위의 다른 효과 중에서) 유사한 에이코사노이드-저하 항염증 작용을 갖는 스테로이드와 구별하는데 사용된다. 진통제로서의 NSAID는 이들이 마약이 아니라는 점에서 독특하다. NSAID는 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센을 포함한다. NSAID는 보통, 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 상태의 치료용으로 처방된다. NSAID는 일반적으로 하기 상태의 증상 경감을 위해 처방된다: 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증 (예를 들어, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경곤란증, 전이성 골 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 경증 내지 중등도의 통증, 발열, 장폐쇄증 및 신산통. 대부분의 NSAID는, 시클로옥시게나제-1 (COX-1) 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 동종효소 둘 모두를 억제하는, 효소 시클로옥시게나제의 비-선택적 억제제로서 작용한다. 시클로옥시게나제는 아라키돈산 (이 자체는 세포의 인지질 이중층으로부터 포스포리파제 A2에 의해 유도됨)으로부터 프로스타글란딘 및 트롬복산이 형성되는 것을 촉매한다. 프로스타글란딘은 (특히) 염증 과정의 메신저 분자로서 작용한다. COX-2 억제제는 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 포함한다.
용어 "암"은 조절되지 않는 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평세포암 (예를 들어, 상피 편평세포암), 폐암, 예를 들어 소세포 폐암, 비소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종, 복막암, 간세포성암, 위암 또는 위장암, 예를 들어 위창자암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
"화학요법제"는 작용 메카니즘에 관계없이 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 클래스는 알킬화제, 항대사물, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광증감제 및 키나제 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학요법제는 "표적화 요법" 및 종래 화학요법에 사용된 화합물을 포함한다. 화학요법제의 예는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크(Genentech)/OSI 팜.(OSI Pharm.)), 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®, 릴리(Lilly)), PD-0325901 (CAS 번호 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴 (시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카르보플라틴 (CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®, 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스톤), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크), 테모졸로미드 (4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자비시클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드, CAS 번호 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR)®, 테모달(TEMODAL)®, 쉐링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX)®, 이스투발(ISTUBAL)®, 발로덱스(VALODEX)®), 및 독소루비신 (아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®), Akti-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학요법제의 보다 많은 예는 다음을 포함한다: 옥살리플라틴 (엘록사틴(ELOXATIN)®, 사노피), 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®, 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.)), 수텐트 (수니티닙(SUNITINIB)®, SU11248, 화이자), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스), XL-518 (Mek 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126 (PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235 (PI3K 억제제, 노파르티스), XL-147 (PI3K 억제제, 엑셀릭시스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카), 류코보린 (폴린산), 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어쓰(Wyeth)), 라파티닙 (타이커브(TYKERB)®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (사라사르(SARASAR)™, SCH 66336, 쉐링 플라우), 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR)®, BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), 이리노테칸 (캄프토사르(CAMPTOSAR)®, CPT-11, 화이자), 티피파르닙 (자르네스트라(ZARNESTRA)™, 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제인 아브락산(ABRAXANE)™ (크레모포르-무함유) (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그), 반데타닙 (rINN, ZD6474, 작티마(ZACTIMA)®, 아스트라제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; 수젠(Sugen)), 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®, 와이어쓰), 파조파닙 (글락소스미스클라인), 칸포스파미드 (텔시타(TELCYTA)®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®, 네오사르(NEOSAR)®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예를 들어 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1 (문헌 [Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신, 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리건주 유진); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®, 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 임의의 상기 것들의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한, "화학요법제"의 정의에는 다음이 포함된다: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)® (토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)® (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® (보로졸), 페마라® (레트로졸; 노파르티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제, 예컨대 MEK 억제제 (WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리메르센 (게나센스(GENASENSE)®, 겐타 인크.(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME)®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)®, 류벡틴(LEUVECTIN)® 및 박시드(VAXID)®; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN)®; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; (ix) 항혈관신생제, 예컨대 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크); 및 임의의 상기 것들의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체.
또한, "화학요법제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙 (캄파스(Campath)), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크); 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®, 임클론(Imclone)); 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®, 암젠(Amgen)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®, 제넨테크/비오젠 아이덱(Biogen Idec)), 페르투주맙 (옴니타르그(OMNITARG)™, 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙 (헤르셉틴®, 제넨테크), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(MYLOTARG)®, 와이어쓰)이 포함된다.
본 발명의 Btk 억제제와의 조합물에서 화학요법제로서의 치료 잠재력을 갖는 인간화 모노클로날 항체는 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙 및 비실리주맙을 포함한다.
"대사물"은 명시된 화합물 또는 그의 염의 신체내 대사를 통해 생성된 생성물이다. 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인할 수 있고, 이것의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 시험을 이용하여 결정될 수 있다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 그의 대사 산물 생성에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사물을 포함한다.
용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 시판되는 포장물 내에 통상적으로 포함되어 있으며 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 용량, 투여, 금기 사항 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 지침서를 나타낸다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 중첩불가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄성 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성이 상이하다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 절차 하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩불가능한 거울상인, 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광 회전의 표시를 나타내는 데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다. 한 측면에서, 본 발명의 입체이성질체는 우세한 형태, 예를 들어 50% ee (거울상이성질체 과잉률) 초과, 80% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 또는 99% ee 초과로 존재한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
용어 "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체 분자를 지칭한다. 부분입체이성질체는 동일한 분자식을 갖지만 상이한 기하학적 구조를 갖는 시스-트랜스 이성질체 및 형태 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉 1,1'-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대이온의 내포를 포함할 수 있다. 반대이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 추가로, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 여러 개의 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우에는 여러 개의 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리성 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
어구 "제약상 허용되는"은, 해당 물질 또는 조성물이 제제에 포함된 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료할 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용가능해야 한다는 것을 나타낸다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물들"은 화학식 I의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 및 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 비롯한 본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 상기 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 그의 혼합물을 나타내는 것 또한 의도한다.
화학식 I의 화합물을 비롯한 본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것 또한 의도한다. 동위원소 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I (이에 제한되지는 않음)를 포함한다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT), 또는 환자에 대한 방사성 치료에 유용하다. 중수소 표지된 또는 치환된 본 발명의 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 개선시킬 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소를 일으키는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 I의 화합물 내 치환기로서 간주된다고 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 상기 위치는 그의 천연 존재량 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해한다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
피리돈 및 아자-피리돈 화합물
본 발명은 Btk 키나제에 의해 매개되는 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 하기 화학식 I (화학식 Ia-bf 포함)의 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 (그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 포함), 및 그의 제약 제제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, D, F, Cl, CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, 이미다졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된 헤테로아릴, 옥세타닐 및 아제티디닐로부터 선택된 헤테로시클릴, 및 C1-C3 알킬이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, D, F, Cl, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R5는 임의로 치환된 C6-C20 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C1-C20 헤테로아릴, -(C6-C20 아릴)-(C2-C20 헤테로시클릴), -(C1-C20 헤테로아릴)-(C2-C20 헤테로시클릴), -(C1-C20 헤테로아릴)-(C1-C6 알킬) 또는 -(C1-C20 헤테로아릴)-C(=O)-(C2-C20 헤테로시클릴)이고;
R6은 H, F, -NH2, -OH 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
X는 S, S(=O), S(=O)2, N, NR6, O 또는 CR7이고;
R7은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -NH2, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 C, CR7 및 N으로부터 선택되고;
Z5는 -C(R3)2-, -C(=O)-, -N(R6)-, -C(R3)2C(R3)2-, -C(R3)2C(=O)-, -CR3=CR3-, -CR3=N-, -N(R6)C(R3)2-, -N(R6)C(R3)2C(R3)2- 및 -OC(R3)2C(R3)2-로부터 선택되고;
Z1 및 Z2, 또는 X (여기서, X는 S, S(=O) 또는 S(=O)2가 아님) 및 Z1 중 하나는 5-, 6- 또는 7-원 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
여기서, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 시클로프로필, 아제티디닐, 1-메틸아제티딘-3-일)옥시, N-메틸-N-옥세탄-3-일아미노, 아제티딘-1-일메틸, 옥세타닐 및 모르폴리노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 Y1 및 Y2가 CR6인 3-아미노-5-페닐 피리딘-2(1H)-온 Ia, Y1이 N이고 Y2가 CR6인 4-아미노-6-페닐 피리다진-3(2H)-온 Ib 및 Y1이 CR6이고 Y2가 N인 3-아미노-5-페닐 피라진-2(1H)-온 Ic이다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 하기 화학식 Ia-Ibf의 화합물을 포함한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 기
Figure pct00011
가 하기 구조:
Figure pct00012
Figure pct00013
(여기서, 파상선은 부착 부위를 나타냄)를 형성하는 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 중심 페닐 고리 기가 치환 또는 비치환된 경우, 예컨대 (i) R1, R2, R3 및 R4가 각각 H인 경우; (ii) 또는 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 F인 경우; (iii) R1이 F, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 선택되는 경우; (iv) R1이 -CH2OH인 경우; (v) R3이 F인 경우; 및 (vi) R1이 -CH2OH이고, R2 및 R4가 각각 H이고, R3이 F인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R5가 페닐 및 나프틸로부터 선택된 임의로 치환된 C6-C20 아릴인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R5가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택된 임의로 치환된 C3-C12 카르보시클릴인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R5가 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 임의로 치환된 C2-C20 헤테로시클릴인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R5가 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일 및 1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일로부터 선택된 임의로 치환된 C1-C20 헤테로아릴인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R5가 하기 구조:
Figure pct00014
Figure pct00015
(여기서, 파상선은 부착 부위를 나타냄)로부터 선택되는 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 R6이 H인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 Y1이 CR6이고, Y2가 N인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 Y1이 N이고, Y2가 CR6인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 Y1 및 Y2가 각각 CR6인 경우를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 구조에서의 X, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 5-원 고리에서 각각의 실선/파선,
Figure pct00016
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며, 단 고리 내의 임의의 2개의 이중 결합은 인접하지 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
또한, 본 발명은 시스-트랜스 이성질체 (기하 이성질체) 및 형태 이성질체를 비롯한 모든 부분입체이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 도시된 구조에서, 임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우에는 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정한 배위를 표시하는 쐐기형 실선 또는 파선으로 명시된 경우에는, 해당 입체이성질체가 그와 같이 명시되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
생물학적 평가
효소 활성 (또는 다른 생물학적 활성)의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 상대적 효능은, 각각의 화합물이 미리 정해둔 범위로 활성을 억제하는 농도를 결정한 다음 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 전형적으로, 바람직한 결정은 생화학적 검정에서 활성의 50%를 억제하는 농도, 즉 50% 억제 농도 또는 "IC50"이다. IC50 값의 결정은 당업계에 공지된 통상의 기술을 이용하여 이루어질 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 대상인 억제제의 다양한 농도의 존재 하에 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 얻어지는 효소 활성 값을 사용된 억제제 농도에 대하여 플로팅한다. (임의의 억제제의 부재 하에서의 활성과 비교하여) 50% 효소 활성을 나타내는 억제제의 농도를 IC50 값으로 취한다. 유사하게, 다른 억제 농도가 적절한 활성 측정을 통하여 정의될 수 있다. 예컨대, 일부 설정에서, 90% 억제 농도, 즉 IC90 등을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 표준 생화학적 Btk 키나제 검정 (실시예 901)에 의해 시험하였다.
화학식 I의 화합물을 시험하는데 이용될 수 있는 표준 세포 Btk 키나제 검정에 대한 일반적 절차는 라모스(Ramos) 세포 Btk 검정 (실시예 902)이다.
표준 세포 B-세포 증식 검정은 화학식 I의 화합물을 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제된 B-세포로 시험하는데 이용될 수 있다 (실시예 903).
표준 T 세포 증식 검정은 화학식 I의 화합물을 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제된 T-세포로 시험하는데 이용될 수 있다 (실시예 904).
CD86 억제 검정은 8-16 주령 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제된 전체 마우스 비장세포를 사용하여 B 세포 활성의 억제에 대한 화학식 I의 화합물에 대해 수행될 수 있다 (실시예 905).
B-ALL 세포 생존 검정은 배양물 중의 생존 B-ALL 세포의 수를 측정하기 위해 화학식 I의 화합물에 대해 수행될 수 있다 (실시예 906).
CD69 전혈 검정은 표면 IgM을 염소 F(ab')2 항-인간 IgM으로 가교시켜 활성화시킨 인간 전혈 중의 B 림프구에 의한 CD69의 생성을 억제하는 화합물의 능력을 결정하기 위해 화학식 I의 화합물에 대해 수행될 수 있다 (실시예 907).
표 1, 2 및 3의 예시적인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 제조하고, 특성화하고, Btk의 억제에 대해 시험하였으며, 하기 구조 및 상응하는 명칭을 갖는다 (켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.1 및 켐바이오드로우(ChemBioDraw), 버전 11.0, 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp), 매사추세츠주 캠브리지). 하나 초과의 명칭이 화학식 I의 화합물 또는 중간체와 연관된 경우, 화학 구조가 화합물을 규정할 것이다.
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화학식 I의 화합물의 투여
본 발명의 화합물을 치료하고자 하는 상태에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비측, 국소 (협측 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비내가 포함된다. 국부 면역억제 치료의 경우, 상기 화합물은 병변내 투여로 투여될 수 있는데, 이는 이식편을 이식 전에 해당 억제제로 관류시키거나 다른 방식으로 이와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용되는 비경구 비히클과 함께 하기 상술된 바와 같은 단위 투여량 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 용량은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg 범위일 수 있다. 전형적인 용량은 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 용량은 약동학적 및 약력학적 특성, 예를 들어 특정한 화합물의 흡수, 분포, 대사, 및 분비 특성에 따라 1일 1회 (QID), 1일 2회 (BID), 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자가 투여량 및 투여 섭생법에 영향을 줄 수도 있다. 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐 또는 정제를 명시된 기간 동안 매일 섭취하거나 덜 빈번하게 섭취할 수 있다. 이러한 섭생법을 여러 요법 주기 동안 반복할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용한 치료 방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 Btk 키나제와 연관된 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 유발되는 질환 또는 장애, 예컨대 면역 장애, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 장애 또는 신경계 장애를 앓는 인간 또는 동물 환자를 치료하는데 유용하며, 따라서 상기 인간 또는 동물 환자에게 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다. 암을 앓고 있는 인간 또는 동물 환자는 또한 상기 인간 또는 동물 환자에게 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다. 환자의 상태는 이로 인해 향상되거나 개선될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 포유동물 세포, 유기체 또는 연관된 병리학적 상태, 예컨대 전신 및 국부 염증, 면역-염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 면역 억제, 기관 이식 거부, 알레르기, 궤양성 결장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 경피증/전신 경화증, 특발성 혈전구감소성 자반증 (ITP), 항-호중구 세포질 항체 (ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료, 및 일반적 관절 보호 효과에 유용할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 관절염 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 척추염; 베체트병; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 및 독성 쇼크 증후군; 패혈증, 외상 또는 출혈에 속발성인 다발성 기관 손상 증후군; 안과 장애, 예컨대 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 포도막염, 및 갑상선-연관 안병증; 호산구성 육아종; 폐 또는 호흡기 장애, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 알레르기성 비염, ARDS, 만성 폐 염증성 질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환), 규폐증, 폐 사르코이드증, 흉막염, 폐포염, 혈관염, 기종, 폐렴, 기관지확장증 및 폐 산소 독성; 심근, 뇌 또는 사지의 재관류 손상; 섬유증, 예컨대 낭성 섬유증; 켈로이드 형성 또는 반흔 조직 형성; 아테롬성동맥경화증; 자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 자가면역 갑상선염, 다발성 경화증, 특정 형태의 당뇨병, 및 레이노 증후군; 및 이식 거부 장애, 예컨대 GVHD 및 동종이식편 거부; 만성 사구체신염; 염증성 장 질환, 예컨대 만성 염증성 장 질환 (CIBD), 크론병, 궤양성 결장염 및 괴사성 소장결장염; 염증성 피부병, 예컨대 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선 또는 두드러기; 감염으로 인한 열 및 근육통; 중추 또는 말초 신경계 염증성 장애, 예컨대 수막염, 뇌염, 및 경미한 외상으로 인한 뇌 또는 척수 손상; 쇼그렌 증후군; 백혈구 누출이 관련된 질환; 알콜성 간염; 박테리아성 폐렴; 항원-항체 복합체 매개 질환; 저혈량성 쇼크; 제I형 당뇨병; 급성 및 지연형 과민증; 백혈구 이혼화증 및 전이로 인한 질환 상태; 열 손상; 과립구 수혈-연관 증후군; 및 시토카인-유도된 독성과 같은 질환을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 재관류 손상, 즉 조직 또는 기관이 허혈 후 재관류 기간을 겪는 상황으로부터 초래되는 손상을 입은 또는 입을 수 있는 대상체를 치료하는데 유용할 수 있다. 용어 "허혈"은 동맥혈 유입의 폐쇄로 인한 국소화된 조직 빈혈을 지칭한다. 일시적인 허혈 후 재관류는 환부 내의 혈관의 내피를 통한 호중구 활성화 및 이행을 특징적으로 초래한다. 이어서, 활성화된 호중구의 축적은 반응성 산소 대사물의 생성을 초래하고, 이는 관련된 조직 또는 기관의 성분들을 손상시킨다. "재관류 손상"의 이러한 현상은 혈관 발작 (전체적 및 국소성 허혈 포함), 출혈성 쇼크, 심근 허혈 또는 경색, 기관 이식, 및 뇌 혈관연축과 같은 상태와 일반적으로 연관된다. 설명하자면, 재관류 손상은 혈액 제공이 저지되었던 심장이 재관류되기 시작할 때 심장 정지 동안 또는 심장 우회 시술의 종료 시에 발생한다. Btk 활성의 억제가 이러한 상황에서의 재관류 손상의 양의 감소를 일으킬 수 있는 것으로 예상된다.
제약 제제
인간을 비롯한 포유동물의 치유적 치료를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위해, 일반적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로 제제화한다. 본 발명의 이러한 측면에 따라, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질이 이에 포함된다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체화제와의 복합체))을 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고 환자가 처방된 섭생법에 순응할 수 있게 한다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 제품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질이 이에 포함된다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의의 변경이 불가능한 조립물을 포함할 수 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 형태에 대해 제조될 수 있다. 예를 들어, 목적하는 정도의 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 동결건조된 제제, 분쇄된 분말, 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.])와 임의로 혼합할 수 있다. 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로 생리학상 허용되는 담체, 즉 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충제 중의 제제가 적합한 실시양태이다.
화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동결건조된 제제 또는 수용액으로서 보관될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 양호한 의학 실무에 부합하는 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 복용 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자에는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 전문의에게 공지된 다른 인자가 포함된다. 투여할 화합물의 "치료 유효량"은 이러한 고려하에 결정되며, 과다증식성 장애를 개선 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
일반적인 제안으로서, 비경구 투여되는 억제제의 1회 투여 당 초기 제약 유효량은 1일 약 0.01 내지 100 mg/kg (환자 체중), 즉 약 0.1 내지 20 mg/kg (환자 체중)의 범위일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일일 것이다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기 산; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 기타 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체 (예를 들어, Zn-단백질 착체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 활성 제약 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에, 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 지속-방출 제제를 제조할 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예에는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형된 제품의 형태, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (US 3773919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로구체) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
제제는 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 기술 및 제제화는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우에는 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제제는 독립된 단위로, 예컨대 정해진 양의 화학식 I의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 카쉐 또는 정제로 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시켜 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 이로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다. 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구 용도로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 입에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 메이즈 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜서 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 하는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부를 치료하는 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 바람직한 경우, 크림 기제의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, PEG 400) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 활성 성분이 피부 또는 다른 환부를 통해 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예에는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다. 본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 유화제만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 그 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제에는 트윈® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제에는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)이 포함된다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 마찬가지로 주사제의 제조에 사용할 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 지연-방출 제제는, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr의 속도의 적합한 부피로 주입될 수 있도록, 용액의 밀리리터 당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
안구로의 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 바람직하게는, 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 이러한 제제에 존재한다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 사용한 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기 (예를 들어, 0.5, 1, 30 마이크로미터, 35 마이크로미터 등과 같은 마이크로미터 증분의 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기)를 가지며, 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 하기 기재된 바와 같은 장애의 치료 또는 예방에 이전에 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 추가하여 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시투여용 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분을 본원에 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 불활성이거나 수의학 업계에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학적 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로로 투여될 수 있다.
조합 요법
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예컨대 염증 또는 과다증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 항염증성 또는 항과다증식성 특성을 갖거나 염증, 면역-반응 장애 또는 과다증식성 장애 (예를 들어, 암)의 치료에 유용한 제2 치료 화합물과의 제약 조합 제제로 또는 조합 요법으로서의 투여 섭생법으로 조합된다. 제2 치료제는 NSAID 항염증제일 수 있다. 제2 치료제는 화학요법제일 수 있다. 제약 조합 제제 또는 투여 섭생법의 제2 화합물은 바람직하게는 서로에게 불리한 영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 대한 보완 활성을 갖는다. 이러한 화합물은 적합하게는 조합물 중에 의도된 목적에 유효한 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 치료제, 예컨대 NSAID와 조합하여 포함한다.
조합 요법은 동시 또는 순차 섭생법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 사용한 공동투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 이때 바람직하게는 둘 다의 (또는 모든) 활성제가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이 존재한다.
상기한 공동투여되는 작용제 중 임의의 것에 대한 적합한 투여량은 현재 이용되고 있는 것이며, 새로 확인된 작용제 및 기타 요법제 또는 치료제의 조합 작용 (상승작용)으로 인해 낮아질 수 있다.
조합 요법은 "상승작용"을 제공하고, "상승작용적"임을 입증할 수 있으며, 즉 활성 성분들을 함께 사용할 경우 화합물을 별도로 사용하여 얻는 효과의 합보다 더 큰 효과를 달성하게 된다. 상승작용 효과는 활성 성분들이 (1) 공동-제제화되어 투여되거나 조합된 단위 투여 제제 중에서 동시에 전달되는 경우, (2) 별개의 제제로서 교대로 전달되거나 동시에 전달되는 경우, 또는 (3) 일부 다른 섭생법으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달하는 경우, 화합물을 예를 들어 별도의 시린지, 별도의 환제 또는 캡슐, 또는 별도의 주입으로 다르게 주사함으로써 순차적으로 투여 또는 전달할 때, 상승작용 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각각의 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다.
요법의 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물은 본원에 기재된 것들과 같은 다른 치료제, 호르몬제 또는 항체 제제와 조합될 수 있을 뿐만 아니라, 수술 요법 및 방사선요법과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료법의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 기타 제약 활성 치료제(들)의 양 및 상대적 투여 시점은 바람직한 조합 치료 효과가 달성되도록 선택될 것이다.
화학식 I의 화합물의 대사물
본원에 기재된 화학식 I의 생체내 대사 산물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 대사 산물을 산출해 내기에 충분한 시간의 기간 동안 포유동물과 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 대사물을 포함한다.
전형적으로, 대사 산물은, 본 발명의 화합물의 방사선 표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 비경구 투여하고, 충분한 시간 동안 (전형적으로, 약 30초 내지 30시간) 대사가 일어나게 하고, 그의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인한다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사물 중에 유지되는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물의 구조는 통상의 방식으로, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 대사 산물은 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 검정에 유용하다.
제조품
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조품 또는 "키트"가 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된 용기를 포함한다. 키트는 상기 용기 상에 또는 그와 함께 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 시판되는 포장물 내에 통상적으로 포함되어 있으며 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 용량, 투여, 금기 사항 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 지침서를 나타낸다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 용기는 상태의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제제를 보유할 수 있으며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중 하나 이상의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 포장 삽입물은 해당 조성물이 선택된 상태, 예컨대 암의 치료에 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 포장 삽입물은 치료될 환자가 과다증식성 장애, 신경변성, 심장 비대증, 통증, 편두통 또는 신경외상성 질환 또는 사건을 앓는 환자임을 나타낼 수 있다. 한 실시양태에서, 라벨 또는 포장 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 비정상적 세포 성장으로 인한 장애의 치료를 위해 사용될 수 있음을 나타낸다. 라벨 또는 포장 삽입물은 또한 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다. 대안적으로 또는 추가로, 제조품은 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 정균 주사용수 (BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액이 포함된 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다.
키트는 화학식 I의 화합물, 및 존재하는 경우 제2 제약 제제의 투여를 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 조성물, 및 제2 제약 제제를 포함하는 경우, 키트는 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시, 순차 또는 별도 투여하는 것에 대한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 경구용 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 바람직하게는, 이러한 키트는 수많은 단위 투여량을 포함한다. 이러한 키트는 의도된 사용 순서로 배열된 투여량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있으며, 제약 단위 투여 형태를 포장하기 위해 널리 이용된다. 바람직한 경우, 기억 보조물이 예를 들어 숫자, 문자 또는 다른 표기 형태로, 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴에서 날짜가 지정되어 있는 달력 삽입물과 함께 제공될 수 있다.
한 실시양태에 따라, 키트는 (a) 화학식 I의 화합물이 함유된 제1 용기; 및 임의로 (b) 제2 제약 제제가 함유된 제2 용기를 포함할 수 있으며, 상기 제2 제약 제제는 항과다증식성 활성을 갖는 제2 화합물을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 키트는 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 정균 주사용수 (BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예를 들어 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제2 치료제를 포함하는 특정한 다른 실시양태에서, 키트는 별도의 조성물을 함유하는 용기, 예컨대 나누어진 병 또는 나누어진 호일 패킷을 포함할 수 있으나, 별도의 조성물은 또한 나누어지지 않은 단일 용기에 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분의 투여를 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분을 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 또는 처방의가 조합물의 개별 성분의 적정이 바람직하다고 한 경우에 특히 유리하다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 화학 업계 (특히, 본원에 포함된 설명의 견지에서)에 널리 공지되어 있는 것, 및 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997] (예를 들어 제3권); [Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)]; [Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)]; [Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)] (이들 각각은 명백하게 참조로 포함됨)에 기재된 다른 헤테로사이클에 대한 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 일반적으로 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한, 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능)에 기재된 방법에 의해 제조됨).
화학식 I의 화합물 및 필요한 시약 및 중간체를 합성하는데 유용한 합성 화학 변환법 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속 개정판에 기재되어 있는 것들이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 2종 이상, 예를 들어 5 내지 1,000종의 화합물, 또는 10 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 당업자에게 공지된 절차에 의해, 조합 '분할 및 혼합' 접근법에 의해 또는 용액 상 또는 고체 상 화학을 이용하는 다중 평행 합성에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 2종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 존재한다.
도면 및 실시예는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 방법을 제공한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 도면 및 실시예에 도시되고 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 기재된 방법에 의해 제조된 여러 예시 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원격 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
일반적 제조 절차
일반적 절차 A 스즈끼 커플링
Figure pct00079
스즈끼-유형 커플링 반응은 화학식 I의 화합물 및 중간체 예컨대 A-3의 고리를 부착시키기 위한 탄소-탄소 결합을 형성하는데 유용하다 (문헌 [Suzuki (1991) Pure Appl. Chem. 63:419-422]; [Miyaura and Suzuki (1979) Chem. Reviews 95(7):2457-2483]; [Suzuki (1999) J. Organometal. Chem. 576:147-168]). 스즈끼 커플링은 아릴할라이드, 예컨대 B-2 또는 B-5와 보론산, 예컨대 A-1 또는 A-2의 팔라듐 매개 가교 커플링 반응이다. 예를 들어, B-2를 약 1.5 당량의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과 합하고, 물 및 동일한 부피의 아세토니트릴 중 1 몰 용액으로서의 약 3 당량의 탄산나트륨에 용해시킬 수 있다. 촉매량 이상의 저가 팔라듐 시약, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 첨가한다. 일부 경우, 수성 층의 pH를 조정하기 위해 탄산나트륨 대신에 아세트산칼륨을 사용한다. 이어서, 반응물을 바이오타지 옵티마이저(Biotage Optimizer) (바이오타지, 인크.(Biotage, Inc.))와 같은 마이크로웨이브 반응기에서 압력 하에 10 내지 30분 동안 약 140-150℃로 가열한다. 내용물을 에틸 아세테이트 또는 또 다른 유기 용매로 추출한다. 유기층을 증발시킨 후, 보론 에스테르 A-1을 실리카 상에서 또는 역상 HPLC에 의해 정제할 수 있다. 치환기 Y1, Y2, R5 및 R6은 정의된 바와 같거나, 또는 그의 보호된 형태 또는 전구체이다. 마찬가지로, 브로마이드 중간체 B-5는 보론화되어 A-2를 생성할 수 있다. 치환기 Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3, Z4 및 X는 정의된 바와 같거나, 또는 그의 보호된 형태 또는 전구체이다.
B-2 및 A-2, 또는 A-1 및 B-5의 스즈끼 커플링으로 화학식 I의 화합물 또는 중간체 A-3을 수득한다. 보론산 에스테르 (또는 산) (1.5 당량) A-1 또는 A-2, 및 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.05 당량)를 아세토니트릴 및 1 M의 탄산나트륨 수용액 (아세토니트릴과 동일한 부피) 중 할로 중간체 (1 당량) B-2 또는 B-5의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 15분 동안 마이크로웨이브 하에 약 150℃로 가열한다. 반응 완결시 LC/MS가 나타낸다. 물을 혼합물에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 생성물 A-3을 수득한다. 치환기 R1', R2', R4'는 정의된 바와 같은 R1, R2, R4, 또는 그의 보호된 형태 또는 전구체일 수 있다.
다양한 팔라듐 촉매가 스즈끼 커플링 단계 동안 사용될 수 있다. 다양한 저가의 Pd(II) 및 Pd(0) 촉매를 스즈끼 커플링 반응에서 사용할 수 있으며, 여기에는 PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(푸릴)3, Cl2Pd[P(푸릴)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, 및 캡슐화된 촉매 Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30, 및 Pd(II)EnCat™ BINAP30 (US 2004/0254066)이 포함된다.
일반적 절차 B 부흐발트 반응
Figure pct00080
부흐발트 반응은 6-브로모 중간체 B-1을 아민화하는데 유용하다 (문헌 [Wolf and Buchwald (2004) Org. Synth Coll. Vol. 10:423]; [Paul et al. (1994) Jour. Amer. Chem. Soc. 116:5969-5970]). DMF 중 할로 중간체 B-1의 용액에 적절한 아민 R5-NH2 (200 mol %), Cs2CO3 (50 mol%), Pd2(dba)3 (5 mol%) 및 크산트포스 (10 mol%)를 첨가한다. 반응물을 압력 하에 바이오타지 옵티마이저 마이크로웨이브 반응기에서 약 30분 동안 약 110℃로 가열한다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 B-2를 수득한다. 다른 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드가 유용할 수 있다.
Figure pct00081
N-아릴 아미드 중간체 B-5는 또한 시클릭 아미드 중간체 B-3 및 아릴 브로마이드 B-4를 사용하여 부흐발트 조건 하에 제조될 수 있다.
도 1은 3-니트로피라졸-5-카르복실산으로부터 6-클로로,4-아미노 피리다지논 화합물, 예를 들어 6-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온 101f를 제조하는 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 2는 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌로부터 트리시클릭 아미드-페닐 보로네이트 화합물, 예를 들어 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101m으로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 3은 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복실산으로부터 트리시클릭 아미드-페닐 브로마이드 화합물, 예를 들어 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)벤질 아세테이트 104h로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 4는 3-메틸시클로펜트-2-에논으로부터 트리시클릭 아미드-페닐 브로마이드 화합물, 예를 들어 6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 105i로의 또 다른 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 5는 5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-카르복실산으로부터 보로네이트 에스테르로서의 트리시클릭 1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 화합물, 예를 들어 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 118f로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 6은 1,3-디브로모-5-플루오로-2-아이오도벤젠으로부터 중간체 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 198d로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 7은 중간체 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 198g로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 8은 중간체 5-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 210e로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
도 9는 중간체 5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 212c로의 예시적인 합성 경로를 보여준다.
분리 방법
화학식 I의 화합물의 제조 방법에서, 반응 생성물을 서로에게서 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물을 당업계에 일반적인 기술에 의해 목적하는 균질화 정도로 분리 및/또는 정제한다. 전형적으로, 이러한 분리는 다단계 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기기; 소규모 분석; 모사 이동층 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 수많은 방법을 수반할 수 있다.
또 다른 클래스의 분리 방법은 혼합물을, 목적 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들이 다른 방식으로 분리가능하도록 선택된 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제, 예를 들어 활성탄, 분자 체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 대안적으로, 염기성 물질의 경우에 시약은 산일 수 있고, 산성 물질의 경우에는 염기일 수 있으며, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다. 적절한 분리 방법의 선택은 관련된 물질의 성질, 예컨대 증류 및 승화시의 비점 및 분자량, 크로마토그래피에서 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다상 추출의 경우 산성 및 염기성 매질에서 물질의 안정성 등에 따라 달라진다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)을 사용한 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리될 수 있다.
그의 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 이용하여 부분입체이성질체를 형성하는 것과 같은 방법을 이용하여 라세미체 혼합물을 분할시킴으로써 수득할 수 있다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용하여 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정화 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용하여 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 이를 순수한 입체이성질체로 전환시키는 방법, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 풍부화된 입체이성질체를 키랄 조건하에 직접 분리하는 방법을 비롯하여, 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 산성 관능기를 보유하는 비대칭 화합물, 예컨대 카르복실산 및 술폰산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염을 유도하여 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염이 형성되도록 할 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)의 경우, 분할시키고자 하는 기질을 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응시켜, 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (문헌 [E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물을 형성한 후, 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 풍부화된 거울상이성질체를 수득할 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 (문헌 [Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165])의 존재 하에 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어 (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하고, 2종의 회전장애이성질체성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대하여 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 정상 및 역상 크로마토그래피 및 이후 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법을 행하여 분리되고 단리될 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)의 경우, 두가지 거울상이성질체의 라세미체 혼합물은 키랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (문헌 ["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York]; [Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 풍부화된 또는 정제한 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예를 들어 광학 회전 및 원편광 이색성으로 구별할 수 있다.
실시예
실시예 101 2-(2-메틸-3-(5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101
실시예 101a (3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 101a
Figure pct00082
기계식 교반기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구가 구비된 3-L 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 3-니트로피라졸-5-카르복실산 (28.0 g, 178 mmol) 및 THF (420 mL)를 채우고, 얼음/아세톤 조를 사용하여 -5℃로 냉각시켰다. 보란-THF 착체 용액 (1.0 M, 535 mL, 535 mmol)을 내부 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 얼음/아세톤 조를 사용하여 -5℃로 냉각시키고, 물 (70 mL) 및 4N 염산 (70 mL)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 1 시간 동안 교반하여 피라졸과의 보란 착체를 파괴하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 대략 30 mL의 부피를 수득하였다. 에틸 아세테이트 (175 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (4 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 101a를 94% (24.0 g)로 밝은 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00083
실시예 101b (1-(2-브로모에틸)-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 101b
Figure pct00084
기계식 교반기 및 온도조절기가 구비된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, (3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 101a (25.0 g, 175 mmol), DMF (250 mL), 및 탄산세슘 (70.0 g, 215 mmol)을 채우고, 이를 104℃에서 5 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/아세톤 조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 디브로모에탄 (329 g, 1.75 mol)을 조금씩 (발열 없음) 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 동안 교반한 다음, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (400 mL) 중 KH2PO4 (40 g)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (450 mL)를 첨가하고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 101b를 86% 로 흑색 (37.5 g)로 오렌지색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00085
실시예 101c 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모메틸)-3-니트로-1H-피라졸 101c
Figure pct00086
자기 교반기, 질소 유입구 및 환류 응축기가 구비된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, (1-(2-브로모에틸)-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 101b (37.0 g, 148 mmol) 및 클로로포름 (160 mL)을 채웠다. 반응물을 얼음/아세톤 조를 사용하여 -5℃로 냉각시키고, 삼브로민화인 (40.0 g, 148 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 -5℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (250 mL)을 pH가 8.5에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 탄산나트륨 (2 x 50 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중에서 서서히 가열하면서 용해시켰다. 헥산 (대략 20 mL)을 첨가하고, 용액이 탁하게 변하였다. 혼합물을 고체 침전물이 형성될 때까지 가열하고, 메틸렌 클로라이드 (9 mL)를 첨가하고, 용액이 투명해졌다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 4 시간 후 생성된 결정을 진공 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드:헥산의 빙냉 1:2 혼합물 (2 x 20 mL)로 세척하여 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모메틸)-3-니트로-1H-피라졸 (19.7 g)을 수득하였다. 합한 여과물을 증발시키고, 상기 절차를 다시 수행하여 추가의 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모-메틸)-3-니트로-1H-피라졸 9.70 g을 수득하였다. 고체를 합하고, 고진공 하에 18 시간 동안 건조시켜 101c을 57% 로 흑색 (26.0 g)로 백색 결정으로서 수득하였다:
Figure pct00087
실시예 101d 5-메틸-2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 101d
Figure pct00088
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 1-L 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (350 mL), 101c (10.0 g, 32.2 mmol), THF 중 2M 메틸아민 용액 (113 mL, 225 mmol)을 채우고, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축 건조시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 10% 수성 탄산칼륨 (75 mL)의 혼합물과 함께 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수성 탄산칼륨 (75 mL)에 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 101d를 97% 로 흑색 (5.70 g)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00089
실시예 101e 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민 101e
Figure pct00090
500-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 800 mg 건조 중량) 및 에탄올 (160 mL) 중 5-메틸-2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 101c (4.00 g, 2.20 mmol)의 용액을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 45 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 2 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 셀라이트 521 (1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 75 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 101e (3.31 g)를 99% 로 흑색로 오렌지색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00091
실시예 101f 6-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온 101f
Figure pct00092
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (5.0 mL), 101e (152 mg, 1.00 mmol), 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온 (209 mg, 1.00 mmol) 및 LiHMDS의 1 M THF 용액 (5.0 mL, 5.00 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 30 분 동안 질소로 버블링한 후, 크산트포스 (49 mg, 0.05 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (59 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. pH를 2 N 염산을 사용하여 6.5로 조정하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 101f를 74% 로 흑색 (210 mg)로 밝은 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00093
실시예 101g 2,2,2-트리클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일)에타논 101g
Figure pct00094
자기 교반기, 응축기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌 (3.00 g, 24.8 mmol), 트리클로로아세틸 클로라이드 (13.5 g, 74.4 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (50 mL)을 채웠다. 용액을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 101g를 100% 수율 (6.50 g)로 흑색 반고체로서 수득하였다:
Figure pct00095
실시예 101h 에틸 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101h
Figure pct00096
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 101g (6.50 g, 24.8 mmol), 나트륨 에톡시드 (17.0 mg, 0.25 mmol) 및 에탄올 (40 mL)을 채웠다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 101h를 100% 수율 (4.80 g)로 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00097
실시예 101i 에틸 1-(시아노메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101i
Figure pct00098
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 125-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 101h (5.76 g, 29.8 mmol) 및 DMF (50 mL)를 채웠다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. NaH (광유 중 60% 분산액, 1.43 g, 35.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 브로모아세토니트릴 (1.43 g, 35.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (450 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 55% 수율 (3.80 g)의 에틸 1-(시아노메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101i를 황색 반고체로서 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 101j 에틸 1-(2-아미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101j
Figure pct00100
200-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 1.28 g 건조 중량), 에틸 1-(시아노메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101i (3.00 g, 12.9 mmol), 12% 염산 (6.5 mL, 25 mmol), 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 에탄올 (40 mL)을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 50 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 6 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 셀라이트 521 (4.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 20 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 10% 수성 탄산칼륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 mL)로 연화처리하여 에틸 1-(2-아미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101j를 71% 수율 (1.71 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00101
실시예 101k 에틸 1-(2-아미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101k
Figure pct00102
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 에틸 1-(2-아미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101j (1.80 g, 7.63 mmol), 나트륨 에톡시드 (1.55 g, 22.8 mmol) 및 에탄올 (50 mL)을 채웠다. 혼합물을 55℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-(2-아미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101k를 42% 수율 (605 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00103
실시예 101l 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101l
Figure pct00104
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 1-(2-아미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101k (560 mg, 2.95 mmol), 2,6-디브로모톨루엔 (1.47 g, 탄산세슘 (1.92 g, 5.90 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (260 mg, 2.95 mmol) 및 1,4-디옥산 (25 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 구리 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (260 mg, 2.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃ (오일조 온도)에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101l을 57% 수율 (600 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00105
실시예 101m 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101m
Figure pct00106
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101l (600 mg, 1.67 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (1.70 g, 6.70 mmol), 아세트산칼륨 (656 mg, 6.68 mmol), 및 1,4-디옥산 (25 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, XPhos (159 mg, 0.334 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (153 mg, 0.167 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃ (오일조 온도)에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101m을 109 % 조 수율 (740 mg)로 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00107
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101m (740 mg, 1.67 mmol), 6-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온 6 (422 mg, 1.34 mmol), 탄산나트륨 (568 mg, 5.36 mmol), DMF (5 mL), 물 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (155 mg, 0.134 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 101을 17% 수율 (120 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00108
실시예 102 2-(2-메틸-3-(5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 102
실시예 102a 에틸 1-(시아노메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 102a
Figure pct00109
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 에틸 인돌-2-카르복실레이트 (10.0 g, 52.9 mmol) 및 DMF (100 mL)를 채웠다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. NaH (광유 중 60% 분산액, 2.54 g, 63.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 브로모아세토니트릴 (7.62 g, 63.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 물 (900 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 102a를 66% 수율 (8.00 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00110
실시예 102b 3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 102b
Figure pct00111
500-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 3.47 g 건조 중량), 102a (8.00 g, 35.0 mmol), 12% 염산 (17.5 mL, 70 mmol), 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 에탄올 (100 mL)을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 50 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 6 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 셀라이트 521 (10.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL)와 10% 수성 탄산칼륨 (300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 mL)로 연화처리하여 102b를 70% 수율 (4.57 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00112
실시예 102c 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 102c
Figure pct00113
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 102b (1.00 g, 5.37 mmol), (2.69 g, 10.7 mmol), 탄산세슘 (3.49 g, 10.7 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (473 mg, 5.37 mmol) 및 1,4-디옥산 (45 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (510 mg, 2.69 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃ (오일조 온도)에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 102c를 62% 수율 (1.18 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00114
실시예 102d 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 102d
Figure pct00115
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 102c (1.18 g, 3.32 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (929 mg, 3.65 mmol), 아세트산칼륨 (491 mg, 4.98 mmol) 및 1,4-디옥산 (25 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, XPhos (317 mg, 0.664 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (561 mg, 0.332 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃ (오일조 온도)에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 102d를 57% 수율 (760 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00116
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 102d (760 mg, 1.89 mmol), 101f (379 mg, 1.35 mmol), 탄산나트륨 (430 mg, 4.05 mmol), DMF (5 mL), 물 (2.5 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (437 mg, 0.378 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 102를 26% 수율 (183 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00117
실시예 103 4-{2-메틸-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]페닐}-7-티아-4-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6),9,11-테트라엔-5-온 103
실시예 103a 메틸 3-(브로모메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 103a
Figure pct00118
자기 교반기, 질소 유입구 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 메틸 3-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (2.00 g, 9.70 mmol) 및 벤젠 (20 mL)을 채웠다. N-브로모숙신이미드 (1.72 g, 9.70 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (160 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 사염화탄소 (20 mL)로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 103a를 82% 수율 (2.27 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00119
실시예 103b 3-((3-브로모-2-메틸페닐아미노)메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실산 103b
Figure pct00120
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 103a (2.26 g, 7.92 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (1.77 g, 9.51 mmol) 및 아세토니트릴 (50 mL)을 채웠다. 탄산세슘 (7.75 g, 23.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (15 mL), 메탄올 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물 (1.30 g, 31.0 mmol)로 처리하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 2 M 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 103b를 59% 수율 (1.70 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00121
실시예 103c 2-((3-브로모-2-메틸페닐)-1H벤조티에노[2,3-c]피롤-3(2H)-온 103c
Figure pct00122
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 103b (1.70 g, 4.51 mmol), 트리에틸아민 (914 mg, 9.00 mmol) 및 무수 DMF (25 mL)를 채웠다. 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 2.60 g, 5.90 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL), 물 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 103c를 78% 수율 (1.26 g)로 백색 반고체로서 수득하였다:
Figure pct00123
실시예 103d 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-벤조티에노[2,3-c]피롤-3(2H)-온 103d
Figure pct00124
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 103c (1.26 g, 3.51 mmol), 4,4,4',4',-5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (2.23 g, 8.80 mmol), 아세트산칼륨 (1.00 g, 10.20 mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 채웠다. 질소의 스트림을 생성된 현탁액에 30 분 동안 통과시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (260 mg, 0.355 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트 521의 플러그를 통해 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 103d를 정량적 수율 (1.84 g)로 황색 반고체로서 수득하였다:
Figure pct00125
실시예 103e 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 103e
Figure pct00126
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온 (1.00 g, 4.77 mmol) 및 DMF (15 mL)를 채웠다. 수소화나트륨 (오일 중 60중량%, 229 mg, 5.73 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (1.02 g, 7.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 포화 중탄산나트륨 (10 mL)으로 켄칭하고, 생성된 용액을 물 (150 mL)에 부었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 잔류물로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 103e를 68% 수율 (722 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00127
실시예 103f 6-클로로-2-메틸-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온 103f
Figure pct00128
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 103e (1.90 g, 8.53 mmol), 101e (1.18 g, 7.75 mmol) 및 1,4-디옥산 (40 mL)을 채웠다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드의 1 M 용액 (39 mL, 39.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (381 mg, 0.659 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (355 mg, 0.388 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하였다. 용액의 pH를 2 N 염산을 사용하여 7.6으로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 103f를 76% 수율 (1.74 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00129
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 150-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 103d (580 mg, 1.43 mmol), 103f (300 mg, 1.00 mmol), 탄산나트륨 (320 mg, 3.00 mmol), 1,4-디옥산 (8 mL), DMF (5 mL) 및 물 (2.5 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (120 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 14 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 103을 44% 수율 (240 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00130
실시예 104 5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 104
실시예 104a N-메톡시-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 104a
Figure pct00131
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3.00 g, 16.5 mmol), 메틸렌 클로라이드 (80 mL), 및 DMF (60 mg, 0.825 mmol)로 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에, 옥살릴 클로라이드 (2.31 g, 18.2 mmol)를 적가하였다. 상기 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 백색 고체를 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민 (5.00 g, 49.5 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 (1.61 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 104a를 88% 수율 (3.29 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00132
실시예 104b 3-클로로-1-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일)프로판-1-온 104b
Figure pct00133
자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 104a (2.70 g, 12.0 mmol) 및 무수 THF (45 mL)로 채우고, 용액을 아세톤/빙조를 사용하여 -10℃로 냉각시켰다. THF 중 비닐마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (13.2 mL, 13.2 mmol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 2 M 수성 염산 (40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 염화수소의 2 M 용액 (15 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 104b를 29% 수율 (804 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00134
실시예 104c 5,6,7,8-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3(2H)-온 104c
Figure pct00135
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 104b (800 mg, 3.51 mmol) 및 98% 황산 (8 mL)을 채웠다. 95℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 (50 g)에 붓고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 104c를 47% 수율 (320 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00136
실시예 104d 5,6,7,8-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3(2H)-온 옥심 104d
Figure pct00137
기계식 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 히드록실아민 히드로클로라이드 (573 mg, 8.25 mmol) 및 메탄올 (10 mL)을 채웠다. 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 아세트산나트륨 (677 mg, 8.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 104c (319 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (10 mL)로 연화처리하였다. 생성된 고체를 수집하고, 45℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 104d를 84% 수율 (287 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00138
실시예 104e 3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 104e
Figure pct00139
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 104d (285 mg, 1.38 mmol) 및 폴리인산 (15 g)을 채웠다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (20 mL)로 세척하고, 45℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 104e를 75% 수율 (215 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00140
실시예 104f 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)벤질 아세테이트 104f
Figure pct00141
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 104e (214 mg, 1.04 mmol), 2,6-디브로모벤질 아세테이트 104g (519 mg, 2.08 mmol), 탄산세슘 (678 mg, 2.08 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (92 mg, 1.04 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (99 mg, 0.520 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ (오일조 온도)에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)벤질 아세테이트 104f를 30% 수율 (138 mg)로 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00142
실시예 104g 2,6-디브로모벤질 아세테이트 104g
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 2,6-디브로모톨루엔 (2.50 g, 10.0 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.78 g, 10.0 mmol) 및 사염화탄소 (40 mL)를 채웠다. 용액을 80℃ (오일조 온도)로 가열하고, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (164 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14 시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 사염화탄소 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (40 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1,3-디브로모-2-(브로모메틸)벤젠을 정량적 수율 (3.28 g)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00143
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 1,3-디브로모-2-(브로모메틸)벤젠 (3.28 g, 10.0 mmol), 아세트산칼륨 (3.93 g, 40.0 mmol) 및 DMF (100 mL)를 채웠다. 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (900 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,6-디브로모벤질 아세테이트 104g를 88% 수율 (2.70 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00144
실시예 104h 1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 104h
Figure pct00145
자기 교반기 및 온도조절기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 5-브로모-1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 109a (300 mg, 1.07 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (534 mg, 2.14 mmol), 아세트산칼륨 (210 mg, 2.14 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 질소의 스트림을 생성된 현탁액에 30 분 동안 통과시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II)과 디클로로메탄의 착체 (PddppfCl2·CH2Cl2, 39 mg, 0.054 mmol)를 이어서 첨가하고, 반응물을 95℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 에틸 아세테이트 (60 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트 521의 플러그를 통해 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 104h를 흑색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00146
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 104f (136 mg, 0.313 mmol), 조 104h (1.07 mmol, 추정된 정량적 수율), 탄산나트륨 (100 mg, 0.940 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 혼합물 (636 mg, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 104를 26% 수율 (42 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00147
실시예 105 10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 105
실시예 105a 3,3-디메틸시클로펜타논 105a
Figure pct00148
자기 교반기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구가 구비된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 에테르 (200 mL) 및 아이오딘화구리 (I) (54.46 g, 0.286 mol)를 채웠다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸리튬 (에테르 중 1.6 M, 357.5 mL, 0.572 mol)을 반응 혼합물에 1.5 시간에 걸쳐 적가하고, 0℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에테르 (150 mL) 중 3-메틸시클로-펜트-2-에논 (25 g, 0.260 mol)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 황산나트륨 10수화물 (300 g)에 부었다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 에테르 (1000 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 감압 하에 증류시켜 3,3-디메틸시클로-펜타논 105a를 70% 수율 (20.5 g)로 무색 액체로서 수득하였다:
Figure pct00149
실시예 105b 에틸 5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-2-카르복실레이트 105b
Figure pct00150
자기 교반기, 환류 응축기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구가 구비된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, DMF (9.49 g, 0.100 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥시염화인 (14.1 g, 0.920 mol)을 반응물에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 일단 상기 첨가가 완결되면, 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 105a (11.2 g, 0.100 mol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 (400 mL) 및 아세트산나트륨 (100 g, 1.22 mol)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 그 후, 수성 층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 (2 x 200 mL)에 이어서 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔카르브알데히드를 수득하였으며, 이를 기계식 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 (200 mL), 에틸 2-메르캅토아세테이트 (11.0 g, 0.092 mol) 및 트리에틸아민 (30 g, 0.207 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농후한 오렌지색 잔류물로 농축시켰다. 에탄올 (200 mL) 및 트리에틸아민 (30.0 g, 0.207 mol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 12 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 에테르 (600 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 1 M 염산 (150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 105b를 34% 수율 (7.70 g)로 무색 액체로서 수득하였다:
Figure pct00151
실시예 105c 5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-2-카르복실산 105c
Figure pct00152
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에서, 105b (4.00 g, 17.8 mmol)를 에탄올 (50 mL) 중에 용해시켰다. THF (50 mL), 물 (50 mL) 및 수산화리튬 (854 mg, 35.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2M 염산을 사용하여 pH 1.5로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (2 x 100 mL)에 이어서 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 건조제를 여과로 분리하였다. 생성된 여과물을 증발시킨 후, 105c를 91% 수율 (3.2 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00153
실시예 105d 5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-2-카르복실산 105d
Figure pct00154
응축기 상에 위치한, 자기 교반기, 환류 응축기 및 버블러가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 105c (2.30 g, 11.6 mmol), 톨루엔 (25 mL), 티오닐 클로라이드 (4.09 g, 34.9 mmol) 및 DMF (1 방울)를 채웠다. 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열한 다음, 회전 증발기 상에서 45℃에서 감압 하에 증발시켰다. 생성된 산 클로라이드를 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하였다.
자기 교반기가 구비된 별도의 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.26 g, 23.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.97 g, 23.0 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 질소 하에 용해시키고, 용액을 얼음/수조에서 0℃로 냉각시켰다. 산 클로라이드의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL), 10% 수성 시트르산 (50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 및 물의 1:1 혼합물 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 증발시켜 105d를 93% 수율 (2.60 g)로 밝은 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00155
실시예 105e 3-클로로-1-(5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-2-일)프로판-1-온 105e
Figure pct00156
자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 105d (2.41 g, 10.0 mmol) 및 무수 THF (20 mL)를 채웠다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, THF 중 1 M 비닐마그네슘 브로마이드 (11 mL, 11.0 mmol)를 -60℃ 미만으로 유지되는 반응 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -13 내지 -7℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 30 분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 다시 -70℃로 냉각시키고, 에테르 중 염화수소의 2 M 용액 (22.5 ml, 45 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 동결기에서 -10℃에서 밤새 보관하였다. 그 후, 혼합물을 회전 증발기 상에서 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 (100 mL)과 에테르 (100 mL) 사이에 분배하였다. 에테르 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 증발시켜 조 105e (2.86 g, 118%)를 대략 75% 순도 (NMR에 의함)로 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00157
실시예 105f 6,6-디메틸-1,2,6,7-테트라히드로디시클로펜타[b,d]티오펜-3(5H)-온 105f
Figure pct00158
자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 조 105e (2.86 g, 10.0 mmol 추정된 정량적 수율) 및 98% 황산을 채웠다. 반응 혼합물을 90℃ 오일조에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음/아세톤 조에 두고, 물 (300 mL) 중 디인산수소칼륨 (105 g, 0.603 mol)의 차가운 (5℃) 용액을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 함께 진탕시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물의 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 80:20 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 105f를 두 단계에 걸쳐 37% 수율 (683 mg)로 무정형 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00159
실시예 105g 6,6-디메틸-1,2,6,7-테트라히드로디시클로펜타[b,d]티오펜-3(5H)-온 105g
Figure pct00160
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 히드록실아민 히드로클로라이드 (688 mg, 9.90 mmol), 아세트산나트륨 (812 mg, 9.90 mmol) 및 메탄올 (10 mL)을 채우고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안. 그 후, 105f의 용액 (680 mg, 3.30 mmol)을 실온에서 적가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않았기 때문에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.15 g, 16.5 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.35 g, 16.5 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 58 시간 동안 계속하였다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 조 105g (730 mg)를 정량적 수율로 황색 반고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00161
실시예 105h 6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 105h
Figure pct00162
환류 응축기, 기계식 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 105g (700 mg, 3.16 mmol) 및 폴리인산 (25 g)을 채웠다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 내부 온도를 10 내지 45℃로 유지하면서 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 105h를 90% 수율 (630 mg)로 무정형 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00163
실시예 105i (2-브로모-6-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}페닐)메틸 아세테이트 105i
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 105h (624 mg, 2.82 mmol), 2,6-디브로모벤질 아세테이트 104g (1.73 g, 5.65 mmol), 탄산세슘 (1.84 g, 5.65 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (249 mg, 2.82 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (269 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 70:30 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 105i를 52% 수율 (660 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00164
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 105i (250 mg, 0.558 mmol), 조 1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 104h (상기에서 제조됨, 400 mg, 0.951 mmol, 이전 단계에서 추정된 정량적 수율), 탄산나트륨 (177 mg, 1.67 mmol), DMF (2 mL), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)으로 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (129 mg, 0.112 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (5 mL), 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (117 mg, 2.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2x75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올) 및 정제용 HPLC (70:30 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 105를 14% 수율 (42 mg)로 무정형 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00165
실시예 106 2-(3-(5-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 106
실시예 106은 실시예 136e 및 실시예 136과 동일한 절차를 사용하여 제조하되, 단 113a 및 136d를 사용하여 106 20 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 107 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 107
실시예 107은 실시예 301과 동일한 절차를 사용하여 제조하되, 단 출발 물질로서 255c 및 114a를 사용하여 107 122 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 108 2-(3-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 108
실시예 108a 2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 108a
Figure pct00168
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브에 디옥산 (200 mL) 중 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모메틸)-3-니트로-1H-피라졸 101c (4 g, 12.9 mmol) 0.5M 암모니아 용액을 채웠다. 생성된 혼합물을 조심스럽게 50℃로 밤새 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 108a를 100% 수율 (2.1 g)로 수득하였다.
실시예 108b 1-(2-니트로-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)에타논 108b
Figure pct00169
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 108a (2.1g, 12.9 mmol), 트리에틸아민 (5.5 mL, 38.7 mmol), 아세틸 클로라이드 (1.1 mL, 15.5 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 9:1 CH2Cl2:MeOH (2 x 50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 9:1 CH2Cl2: MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 1-(2-니트로-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)에타논 108b를 84% 수율 (2.3 g)로 수득하였다.
실시예 108c 1-(2-아미노-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)에타논 108c
Figure pct00170
500-mL 파르 수소화 병을 1-(2-니트로-6,7-디히드로-피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)에타논 108b (2.3 g, 10.9 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 570 mg 건조 중량) 및 에탄올 (100 mL)로 채웠다. 병을 배기시키고, 50 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 파르 수소화 장치 상에서 2 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 1:1 CH2Cl2:MeOH (500mL)로 세척하면서 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 조 1-(2-아미노-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)에타논 108c를 95% 수율 (1.9 g)로 수득하였다.
실시예 108d 3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 108d
Figure pct00171
자기 교반기를 구비된 밀봉된 튜브에 1,4-디옥산 (67 mL) 중 1-(2-아미노-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피라진-5(4H)-일)에타논 108c (860 mg, 4.8 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.8 g, 6.7 mmol), 및 탄산세슘 (3.4 g, 10.5 mmol)을 채웠다. 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (330 mg, 0.6 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (300 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 108d를 41% 수율 (720 mg)로 수득하였다.
실시예 108e 2-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 108e
Figure pct00172
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 108d (120 mg, 0.3 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (200 mg, 0.4 mmol), DME (4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1 mL)을 채웠다. 15 분 동안 질소로 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 2-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 108e를 33% 수율 (69 mg)로 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 108e (69 mg, 0.11 mmol), 수산화리튬 (8 mg, 0.3 mmol), THF (1 mL), i-PrOH (1 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, EtOAc (3 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 75:18:7 CH2Cl2:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 2-(3-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 108을 63% 수율 (40 mg)로 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 109 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 109
실시예 109a 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 109a
Figure pct00174
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 101k (720 mg, 3.78 mmol), 2,6-디브로모벤질 아세테이트 104g (2.33 g, 7.57 mmol), 탄산세슘 (2.47 g, 7.57 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (333 mg, 3.78 mmol) 및 1,4-디옥산 (31 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (360 mg, 1.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃ (오일조 온도)에서 3 일 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 109a를 31% 수율 (490 mg)로 수득하였다.
실시예 109b 5-브로모-1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 109b
Figure pct00175
디옥산 (25 mL) 중 피리미딘-4-아민 (2.0 g, 21 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (6.2 g, 23.1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.96g, 1.1 mmol), 크산트포스 (1.03 g, 1.79 mmol), 및 탄산세슘 (7.5 g, 23 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 용액을 회전 증발기 상에서 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 물질을 최소량의 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, Et2O (80 mL)로 연화처리하였다. 이어서, 생성물을 여과하고, Et2O (100 mL)로 세척하여 109b를 2.9 g (49 %)로 수득하였다.
실시예 109c 1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 109c
Figure pct00176
디옥산 (4.5 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 109b (600 mg, 2.13 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (596 mg, 2.35 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄의 착체 (174 mg, 0.213 mmol), 아세트산칼륨 (628 mg, 6.40 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 튜브에서 밀봉하고, 130℃로 10 분 동안 가열하였다. 용액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 109c를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
디옥산 (4.5 mL) 및 물 (2.3 mL) 중 109c (조 물질, 2.13 mmol), 109a (300 mg, 0.719 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (83 mg, 0.0719 mmol), 및 탄산나트륨 (229 mg, 2.16 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 튜브에서 밀봉하고, 130℃로 10 분 동안 가열하였다. 유기부 층을 수성으로부터 분리하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, 물질을 셀라이트에 흡착시키고, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 0-15% 메탄올을 사용하여 실리카 크로마토그래피를 통해 정제하여 109의 105 mg (27%)로 수득하였다.
실시예 110 2-(3-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 110
실시예 110a 2-니트로-6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진 110a
Figure pct00177
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 101c (3.00 g, 9.59 mmol) 및 4M 수성 브로민화수소산 (120 mL)을 채우고, 생성된 혼합물을 환류 하에 24 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 대략 6 mL 부피로 농축시키고, 잔류물을 2M 수성 수산화나트륨 (40 mL) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 메틸렌 클로라이드 (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 110a를 62% 수율 (1.01 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00178
실시예 110b 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민 110b
Figure pct00179
500-mL 파르 수소화 병을 질소로 퍼징하고, 110a (1.01 g, 5.92 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 125 mg 건조 중량) 및 에탄올 (50 mL)을 채웠다. 병을 배기시키고, 25 psi 압력으로 수소 기체를 채우고, 파르 수소화 장치 상에서 2 시간 동안 진탕하였다. 이어서, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 촉매를 셀라이트 521의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 400 cc 실리카 겔을 사용하여 메틸렌 클로라이드 중 3% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 110b를 함유하는 분획을 수집한 후 감압 하에 농축시켜 110b를 73% 수율 (601 mg)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00180
실시예 110c 5-브로모-3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 110c
Figure pct00181
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (20 mL), 110b (600 mg, 4.31 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸 피리딘-2(1H)-온 (1.44 g, 5.40 mmol) 및 탄산세슘 (3.08 g, 9.48 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (300 mg, 0.52 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (320 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 500 cc를 사용하여 메틸렌 클로라이드 중 1% 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 110c를 함유하는 분획을 수집한 후 감압 하에 농축시켜 110c를 31% 수율 (433 mg)로 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00182
실시예 110d 2-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 110d
Figure pct00183
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 5-브로모-3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 110c (130 mg, 0.4 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (220 mg, 0.5 mmol), DME (4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1.2 mL)을 채웠다. 15 분 동안 N2를 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 20 분 동안 가열하였다. 그 후, EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 110d를 89% 수율 (210 mg)로 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 110d (210 mg, 0.4 mmol), 수산화리튬 (45 mg, 1.1 mmol), THF (3.6 mL), i-PrOH (3.6 mL) 및 물 (7.2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 110을 57% 수율 (110 mg)로 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 111 5-[2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-3-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 111
실시예 111a 2-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 111a
Figure pct00185
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 104f (1.18 g, 2.72 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (2.04 g, 8.16 mmol), 아세트산칼륨 (800 mg, 8.16 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 질소의 스트림을 생성된 현탁액에 30 분 동안 통과시켰다. 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (398 mg, 0.544 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트 521의 플러그를 통해 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 111a를 77% 수율 (1.01 g)로 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00186
실시예 111b 5-브로모-1-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2(1H)-온 111b
Figure pct00187
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (15 mL), 3,5-디브로모-1-메틸 피라진-2(1H)-온 (1.00 g, 3.73 mmol), 3-아미노피리딘 (351 mg, 3.73 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (789 mg, 8.21 mmol)를 채웠다. 생성된 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 디-μ-브로모비스(트리-t-부틸포스피노)디팔라듐(I) (29 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 111b를 35% 수율 (370 mg)로 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00188
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 111a (134 mg, 0.279 mmol), 111b (71 mg, 0.253 mmol), 탄산나트륨 (80 mg, 0.759 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (29 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 111을 38% 수율 (49 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00189
실시예 112 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 112
실시예 112a 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 112a
Figure pct00190
자기 교반기가 구비된 250ml 밀봉된 튜브에 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.91g, 9.36mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (2.1g, 7.87mmol), 탄산세슘 (7.6g, 23.56mmol) 및 1,4-디옥산 (78 mL)을 채웠다. 10 분 동안 탈기한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.72g, 0.8mmol) 및 크산트포스 (0.91g, 1.57mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로-메탄 (50 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 X 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:1 메틸렌 클로라이드/ 메탄올)에 의해 정제하여 112a를 85% 수율 (1.88 g)로 고체로서 수득하였다:
Figure pct00191
자기 교반기가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (181 mg, 0.39 mmol), 112a (85 mg, 0.3 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 10 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (18 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 10 분 동안 가열하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)에 의해 정제하여 112b 및 112의 혼합물 100 mg을 황색 잔류물로서 수득하였다. 잔류물을 THF (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 이소프로판올 (1 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (31 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/에테르/메탄올)에 의해 정제하여 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 112를 18% 수율 (두 단계, 28 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00192
실시예 113 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 113
실시예 113a 아세트산 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-벤질 에스테르 113a
Figure pct00193
자기 교반용 막대가 구비된 350-mL 밀봉된 튜브에 3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 101k (5.0 g, 0.026 mol), 2,6-디브로모벤질 아세테이트 104g (16.2 g, 0.052 mol) N,N'-디메틸에틸렌디아민 (2.6 mL, 0.026 mol), Cs2CO3 (17.0 g, 0.052 mol), 및 1,4-디옥산 (80 mL)을 채웠다. 질소의 스트림을 생성된 현탁액에 30 분 동안 통과시킨 후, CuI (2.5 g, 0.013 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH, 97:3)에 의해 정제하여 113a를 35% 수율 (4.5 g)로 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 113b 아세트산 2-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-벤질 에스테르 113b
Figure pct00194
자기 교반용 막대가 구비된 10-mL 유리 용기에 2 N Na2CO3 (2 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사-보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 197f (210 mg, 0.49 mmol), 113a (250 mg, 0.60 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.043 mmol)를 넣었다. 용기를 격막으로 밀봉하고, 마이크로웨이브 캐비티에 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 7 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 85:15)에 의해 정제하여 아세트산 2-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일)-벤질 에스테르 113b를 34% (105 mg)를 고체로서 수득하였다.
자기 교반용 막대가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 113b (105 mg, 0.17 mmol), LiOH·H2O (35 mg, 0.83 mmol), THF (2 mL), 이소프로판올(2 mL), 및 물 (1 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-피라지노[1,2-a]인돌-1-온 113을 80% 수율 (79 mg)로 수득하였다;
Figure pct00195
실시예 114 2-(3-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 114
실시예 114a 2-(2-(아세톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 114a
Figure pct00196
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 2-(3-브로모-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 113a (1.96 g, 4.70 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.79 g, 7.05 mmol), Cl2Pd(dppf)2·CH2Cl2 (306.9 mg, 0.376 mmol), KOAc (4.77 g, 18.79 mmol), 및 디옥산 (33.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물 114a를 수득하였으며, 이를 다른 합성의 출발 물질로서 직접 사용하였다.
실시예 114b 5-브로모-3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 114b
Figure pct00197
교반용 막대가 구비된 밀봉 튜브에, 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-아민 (600 mg, 4.87 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (1.96 g, 7.31 mmol), Pd2(dba)3 (223.1 mg, 0.244 mmol), 크산트포스 (225.5 mg, 0.390 mmol), Cs2CO3 (5.25 g, 16.08 mmol) 및 디옥산 (12 mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. CH2Cl2 (200 mL)를 생성된 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2 용액을 물 (30 mL X 3)로 세척하였다. 수성 상의 침전물을 순수한 생성물 114b로서 여과하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. CH2Cl2 / 에테르 (1:2, 3 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 초음파처리하였다. 침전물을 여과하고, 수성 상으로부터 여과된 고체를 합하고, 건조시켰다. 5-브로모-3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 114b를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 114c 2-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일) 벤질 아세테이트 114c
Figure pct00198
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 114b (200 mg, 0.645 mmol), 114a (0.903 mmol), Pd(PPh3)4, Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.13 mL, 2.13 mmol), DME (2.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 135℃에서 15 분 동안 반응시켰다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 5: 95)하여 2-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 114c를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 114c THF (1.25 mL), i-PrOH (1.25 mL), H2O (1.25 mL), LiOH H2O (135 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 모든 용매를 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 10: 90)하여 2-(3-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)-페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 114 38.6 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 115 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 115
실시예 115b tert-부틸(2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일) 벤질옥시)디메틸실란 115b
Figure pct00200
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브에 104e (1.11g, 5.37 mmol), 115a (4.24g, 10.7 mmol), 탄산세슘 (3.49g, 10.7mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.47g, 5.37mmol) 및 1,4-디옥산 (45mL)을 채웠다. 10 분 동안 탈기한 후, 아이오딘화구리 (0.51g, 2.68mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 2 일 동안 가열하였다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.47g, 5.37mmol) 및 아이오딘화구리 (0.51g, 2.68mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 추가로 5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 화합물 115b를 40% 수율 (1.14g)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00201
자기 교반기가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 115b (157 mg, 0.3 mmol), 1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 109c (148 mg, 0.45 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 10 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 반응을 동일한 규모로 반복하고, 반응 혼합물을 합하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/에테르/메탄올)에 의해 정제하여 화합물 115c 및 115의 혼합물 400 mg을 황색 잔류물로서 수득하였다. 상기 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 10-캄포르술폰산 (350 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 115를 33% 수율 (88 mg)로 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00202
실시예 116 5-[3-(6-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 116
실시예 116a 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4-니트로-1H-피라졸 116a
Figure pct00203
환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 4-니트로-1H-피라졸 (500 mg, 4.42 mmol), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (2.12 g, 8.85 mmol), 탄산세슘 (5.76 g, 17.7 mmol) 및 무수 DMF (5 mL)를 채웠다. 70℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 116a를 92% 수율 (1.11 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00204
실시예 116b 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민 116b
Figure pct00205
250-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 150 mg 건조 중량) 및 에탄올 (20 mL) 중 116a (1.11 g, 4.10 mmol)의 용액을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 50 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고 3 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 병에 질소를 채웠다. 셀라이트 521 (1.00 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 116b를 100% 수율 (985 mg)로 오렌지색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00206
실시예 116c 5-브로모-3-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 116c
Figure pct00207
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 116b (400 mg, 1.66 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸 피라진-2(1H)-온 (443 mg, 1.66 mmol), 탄산세슘 (1.19 g, 3.65 mmol), 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (144 mg, 0.249 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (152 mg, 0.166 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 116c를 51% 수율 (353 mg)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00208
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 116c (150 mg, 0.312 mmol), 111a (133 mg, 0.312 mmol), 탄산나트륨 (99 mg, 0.936 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스-(트리페닐-포스핀)팔라듐 (36 mg, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (5 mL) 중에 재용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (500 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 (10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 116을 27% 수율 (47 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00209
실시예 117 2-(2-메틸-3-(5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 117
실시예 117a 9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 117a
Figure pct00210
자기 교반기가 구비된 25-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 무수 DMF (4 mL) 및 광유 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (181 mg, 4.52 mmol)을 채우고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-베타-카르볼린 (841 mg, 4.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (829 mg, 4.97 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 117a를 57% 수율 (818 mg)로 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00211
실시예 117b 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 117b
Figure pct00212
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 117a (400 mg, 1.27 mmol), 2,6-디브로모톨루엔 (633 mg, 2.53 mmol), 탄산세슘 (828 mg, 2.54 mmol), N-메틸에틸렌디아민 (112 mg, 1.27 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (121 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 117b를 41% 수율 (251 mg)로 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00213
실시예 117c 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 117c
Figure pct00214
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 117b (250 mg, 0.515 mmol), 4,4,4',4',-5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (157 mg, 0.619 mmol), 아세트산칼륨 (152 mg, 1.55 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로-팔라듐(II)/CH2Cl2 (38 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 117c를 97% 수율 (242 mg)로 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00215
실시예 117d 4-브로모-6-클로로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 117d
Figure pct00216
자기 교반기가 구비된 500-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 무수 DMF (150 mL) 및 4-브로모-6-클로로-피리다진-3(2H)-온 (10.0 g, 47.8 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (11.9 g, 71.6 mmol)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 117d를 56% 수율 (9.00 g)로 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00217
실시예 117e 6-클로로-4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온 117e
Figure pct00218
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 117d(1.12 g, 3.29 mmol), 103e (500 mg, 3.29 mmol), 탄산세슘 (3.22 g, 9.87 mmol) 및 1,4-디옥산 (25 mL)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (286 mg, 0.494 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (301 mg, 0.329 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)과 메틸렌 클로라이드 (60 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (60 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 117e를 72% 수율 (977 mg)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00219
실시예 117f 2-(2-메틸-3-(5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온 117f
Figure pct00220
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (5 mL), 물 (1 mL) 및 탄산나트륨 (143 mg, 1.35 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 117c (240 mg, 0.451 mmol), 117e (185 mg, 0.451 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (52 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL)과 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (75 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 암색 오일로 농축시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 117f를 89% 수율 (315 mg)로 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00221
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 117f (315 mg, 0.404 mmol), 아니솔 (438 mg, 4.04 mmol), 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 채웠다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 1 M 수성 인산이수소칼륨 (10 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 117을 23% 수율 (49 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00222
실시예 118 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 118
실시예 118a 메틸 5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-카르복실레이트 118a
Figure pct00223
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 500-mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-카르복실산 (30.4 g, 184 mmol), DMF (1.00 g, 13.6 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (300 mL)를 채웠다. 용액을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (28.0 g, 221 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 30 분에 걸쳐 가온하고, 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성된 용액을 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 무수 메탄올 (400 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (57 g, 552 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (300 mL)로 희석하고, 물 (200 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 (200 mL)으로 연화처리하여 118a를 58% 수율 (19.1 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00224
실시예 118b 메틸 3-(시아노메틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-카르복실레이트 118b
Figure pct00225
첨가 깔때기, 온도계가 구비된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 118a (6.70 g, 37.4 mmol), 아이오도아세토니트릴 (12.5 g, 74.9 mmol), 철 (II) 술페이트 헵타히드레이트 (5.20 g, 18.7 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (250 mL)로 채웠다. 과산화수소 (35%, 18.2 g, 187 mmol)를 수조를 사용하여 실온에서 시린지 펌프를 통해 1 시간 동안 혼합물에 적가하였다. 철 (II) 술페이트 헵타히드레이트 (2 내지 3 당량)를 반응 혼합물의 색이 짙은 적색이 될때까지 온도를 25℃ 내지 35℃로 유지하면서 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. TLC가 반응이 완결되지 않았음을 나타내는 경우에, 추가량의 과산화수소 (2 내지 3 당량) 및 추가량의 철 (II) 술페이트 헵타히드레이트 (1 내지 2 당량)를 동일한 방식으로 반응이 완결될 때까지 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (400 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 티오황산나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 118b를 78% 수율 (6.40 g)로 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00226
실시예 118c 메틸 3-(2-아미노에틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-카르복실레이트 수소 클로라이드 염 118c
Figure pct00227
중간체 118b를 염화수소의 존재 하에 에탄올 및 에틸 아세테이트 중 50 psi의 수소 하에 밤새 실온에서 산화백금 촉매로 수소화하여 118c (380 mg, 1.74 mmol)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 118d 3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 118d
Figure pct00228
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 메틸 3-(2-아미노에틸)-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-카르복실레이트 염화수소 염 118c (추정치 1.74 mmol, 추정된 정량적 수율), 나트륨 에톡시드 (354 mg, 5.22 mmol) 및 에탄올 (20 mL)을 채웠다. 혼합물을 55℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 118d를 67% 수율 (220 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00229
실시예 118e 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-2(1H)-일)벤질 아세테이트 118e
Figure pct00230
환류 응축기, 자기 교반기가 구비된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 118d (1.50 g, 7.89 mmol), 2,6-디브로모벤질 아세테이트 104g (4.80 g, 15.7 mmol), 탄산세슘 (5.11 g, 15.7 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (695 mg, 7.89 mmol), 및 1,4-디옥산 (100 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 20 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (752 mg, 3.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃ (오일조 온도)에서 12 시간 동안 가열하였다. 이어서, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (695 mg, 7.89 mmol) 및 아이오딘화구리 (752 mg, 3.95 mmol)를 첨가하고 95℃에서 추가로 12 시간 동안 가열하고, 대부분의 118d가 118e로 전환될 때까지, 약 48 시간 동안 이를 반복하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 118e를 27% 수율 (905 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00231
실시예 118f 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 118f
Figure pct00232
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 118e (1.20 g, 2.88 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.20 g, 8.65 mmol), 아세트산칼륨 (1.13 g, 11.5 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 20 분 동안 질소를 버블링한 후, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) (210 mg, 0.288 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 118f를 100% 수율 (1.35 g)로 황색 오일로서 수득하였다.
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 118f (400 mg, 0.862 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 109b (241 mg, 0.862 mmol), 탄산나트륨 (365 mg, 3.45 mmol), 물 (4 mL) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 20 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (100 mg, 0.086 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 1:10 혼합물 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 또 다른 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 상기 수득한 잔류물, THF (5 mL), 에탄올 (5 mL), 물 (5 mL) 및 수산화리튬 (83.0 mg, 3.45 mmol)을 채웠다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 118을 23% (106 mg) 수율로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00233
실시예 119 5-[2-(히드록시메틸)-3-(5-{[5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.0 2,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 119
실시예 119a 메틸 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 119a
250 mL 파르 수소화 플라스크에 에틸 아세테이트 (15mL) 및 에탄올 (15mL) 중에 용해된 메틸 1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (530mg, 2.9mmol)를 넣고, 여기에 10% Pd/C (데구사 유형) (100mg)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치에 넣고, 수소로 50 PSI로 가압하고, 2.5 시간 동안 진탕하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 119a를 백색 고체 (450mg, 2.9mmol, 정량적 수율)로서 수득하였다.
실시예 119b 메틸 3-(6-클로로-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 119b
Figure pct00234
3구 RBF에 119a (500mg, 3.2mmol), 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (725mg, 3.2mmol), 탄산세슘 (2.3g, 7.0mmol), 및 크산트포스 (160mg, 8.5mol%)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고 질소 3X로 충전하였다. 디옥산 (20ml)을 첨가하고, 혼합물을 버블링 질소로 25 분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (150mg, 5mol%)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (125mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (50mL), 층을 분리하고, EtOAc (2x100mL)로 추출하였다. 유기부를 염수 3X로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피: 이스코 40g 실리카, EtOAc/헥산에 의해 정제하여 119b를 수득하였다.
실시예 119c 6-클로로-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 119c
Figure pct00235
119b (500mg, 1.7mmol)를 함유하는 100mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 무수 THF (20mL) 및 무수 톨루엔 (5mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, -20 내지 -30℃로 냉각시켰다. 이어서, 디에틸에테르 중 3.0M 메틸마그네슘 브로마이드 (1.6mL, 4.75mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 약 3 시간 동안 교반하고, 이후 반응을 1N HCl로 켄칭하였다. 농축시켜 THF를 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 다음, 1M NaOH를 사용하여 pH를 ~6 내지 7로 조정하였다. 분리하고, 에틸 아세테이트 2X로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피: 이스코 24g 실리카, 에틸 아세테이트 /헥산에 의해 정제하여 119c를 수득하였다.
실시예 119d 2-(5-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 119d
Figure pct00236
마이크로웨이브 바이알에 119c (150mg, 0.50mmol) 및 111a (240mg, 0.50mmol)를 넣고, DME (4mL)를 첨가하고, 이어서 1N Na2CO3 (1.1mL)을 첨가하였다. 아르곤으로 5 분 동안 버블링하여 탈기한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29mg, 5mol%)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 추가의 111a 40mg을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피: 이스코 12g 실리카에 의해, 메탄올 및 CH2Cl2로 용리시키면서 정제하여 119d (170mg, 56% 수율)를 수득하였다.
THF (1.5mL) 및 I-프로판올 (1.5ml) 중에 용해된 119d (170mg, 0.28mmol)를 함유하는 바이알에 1N LiOH/물 (1.4mL, 1.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 후, LC-MS에 의해 반응이 완결되었는지를 판단하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 1N HCl 및 1N NaOH를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 119 (98mg, 61% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 120 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 120
실시예 120a tert-부틸 6-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 120a
Figure pct00238
IPA (50 mL) 중 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (3 g, 12mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (2.68 g, 10mmol), 및 트리에틸아민 (1.5 g, 15mmol)의 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 120a를 황색 고체 (2.83 g, 65%)로서 수득하였다:
Figure pct00239
실시예 120b 4-플루오로-2-[4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일]-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 120b
Figure pct00240
실시예 150b에 따라, 218b 482 mg 및 120a 435 mg을 반응시켜 120b를 362 mg (51%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00241
실시예 149에 따라, 120b 200 mg을 120으로 백색 고체 (78 mg, 42%)로서 전환시켰다.
Figure pct00242
실시예 121 5-[2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]-아미노}-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 121
실시예 121a tert-부틸 4-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트 121a
화합물 121a를 실시예 112a와 동일한 절차를 사용하되, 단 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.83g, 3.0 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (0.88 g, 3.3mmol), 탄산세슘 (1.27 g, 3.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.275 g, 0.3mmol), 크산트포스 (0.26 g, 0.45mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 후처리하고 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 121a를 80% 수율 (1.1 g)로 고체로서 수득하였다:
Figure pct00243
실시예 121b 5-[2-(아세톡시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]-아미노}-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 121b
자기 교반기가 구비된 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 111a (173 mg, 0.36 mmol), 121a (139 mg, 0.3 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 10 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (18 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 121b를 황색 오일 (240 mg)로서 수득하였다.
화합물 121b를 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.3 mL, 3.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물 121c를 THF (1.5 mL), 물 (0.8 mL) 및 이소프로판올 (1.5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (56 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메틸렌 클로라이드/ 메탄올)에 의해 정제하여 화합물 121을 35% 수율 (3 단계, 63 mg)로 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00244
실시예 122 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 122
실시예 122a 5-브로모-1-메틸-3-(4-모르폴리노페닐아미노) 피라진-2(1H)-온 (3-3) 122a
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (1.97 g, 7.4 mmol), 4-모르폴리노벤젠아민 (1.97 g, 11.1 mmol), 및 이소프로판올 (25 mL)을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 이것을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 122a (2.3 g, 85%)를 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 122b 4-메틸-6-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일보론산 122b
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 122a (764mg, 2.1 mmol), (PinB)2 (2.75 g, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.1g, 0.13 mmol), KOAc (0.6 g, 6 mmol), 및 DMF (5 mL)를 채웠다. 시스템을 배기시키고에 이어서 N2로 재충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 105℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 122b를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00246
실시예 122c [4-플루오로-2-(4-메틸-6-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-5-옥소피라진-2-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 122c
Figure pct00247
25 mL 바이알을 1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시킨 (2-브로모-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 212a (300 mg, 0.67 mmol), 122b (440 mg, 1.33 mmol)로 채웠다. 생성된 오렌지색 용액을 130℃의 일정한 온도에서 유지되는 바이오타지 마이크로웨이브 반응기 중에서 30 분 동안 가열하였다. 그 후, 반응 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:6 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 122c를 갈색 고체 (200 mg, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct00248
프로판-2-올 (7 mL), 테트라히드로푸란 (7 mL), 및 물 (2 mL) 중 122c (220 mg, 0.33 mmol)의 용액에 LiOH (804 mg, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 이어서 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 122를 황색 고체 (82 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 123 5-(3-{5-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-2-(히드록시메틸)페닐)-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 123
실시예 123a 1-시클로프로필-3-니트로-1H-피라졸 123a
Figure pct00250
환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 3-니트로-(1H)피라졸 (1.30 g, 11.5 mmol), 시클로프로필보론산 (1.98 g, 23.0 mmol), 탄산나트륨 (3.66 g, 34.5 mmol), 2,2'-비피리딜 (3.58 g, 23.0 mmol), 디클로로에탄 (60 mL) 및 아세트산구리 (II) (2.08 g, 11.5 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 70℃ (오일조 온도)에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 추가량의 시클로프로필 보론산 (1.98 g, 23.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (350 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 123a를 85% 수율 (1.49 g)로 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00251
실시예 123b 1-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 123b
Figure pct00252
250-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 137 mg 건조 중량) 및 에탄올 (70 mL) 중 123a (600 mg, 3.92 mmol)의 용액을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 50 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 3 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 셀라이트 521 (1.00 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 123b를 93% 수율 (450 mg)로 자주색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00253
실시예 123c 5-브로모-3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 123c
Figure pct00254
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 123b (444 mg, 3.61 mmol), 2,5-디브로모-1-메틸피라진-6-온 (1.06 g, 3.97 mmol), 탄산세슘 (3.52 g, 10.8 mmol), 및 1,4-디옥산 (45 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (177 mg, 0.306 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (165 mg, 0.180 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL)로 연화처리하여 123c를 63% 수율 (700 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00255
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 150-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 123c (247 mg, 0.800 mmol), 111a (770 mg, 1.60 mmol), 탄산나트륨 (254 mg, 2.40 mmol), DMF (5 mL), 물 (2.5 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (93 mg, 0.080 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (8 mL), 메탄올 (4 mL) 및 물 (4 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 용액에 수산화리튬 1수화물 (167 mg, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (3 x 150 mL) 으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 123을 19% 수율 (84 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00256
실시예 124 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1,2-디히드로피리딘-2-온 124
실시예 124a 1-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 124a
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 112a (2.3 g, 8.3 mmol), (PinB)2 (11 g, 41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.4g, 0.5 mmol), KOAc (2.4 g, 25 mmol), 및 1,4-디옥산 (150 mL)을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 0.5 시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 124a (0.57 g, 21%)를 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 124b 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-벤질 아세테이트 124b
DME (10 mL) 중 124a (330 mg, 1 mmol), 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 197d (434 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf) (82 mg, 0.1mmol), 2.0M Na2CO3 (2.0 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 29%)을 수득하였다.
Figure pct00258
이소프로판올/THF (1:1, 10 mL) 및 물 (3 mL) 중 124b (150 mg, 0.27 mmol) 및 LiOH (324 mg, 14 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL X 2)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 124 (60 mg, 43%)를 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 125 3-[(5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온 125
실험 125a 5-브로모-3-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 125a
자기 교반용 막대가 구비된 350-mL 밀봉된 튜브에 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (3.2 g, 0.012 mol), 5-에틸-1H-피라졸-3-아민 (2.0 g, 0.018 mol), Pd2(dba)3 (0.55 g, 0.60 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐-포스피노)크산텐 (0.49 g, 0.00084 mol), Cs2CO3 (7.8 g, 0.024 mol), 및 1,4-디옥산 (80 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (50 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과된 생성물을 농축시켰다. 조 생성물에 디클로로메탄 (20 mL) 및 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 초음파처리하고, 생성된 침전물을 여과하여 5-브로모-3-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (125a)을 42% 수율 (1.5 g)로 고체로서 수득하였다.
실시예 125b 2-(5-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 125b
자기 교반용 막대가 구비된 10-mL 유리 용기에 2 N Na2CO3 (2 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 125a (116 mg, 0.39 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (200 mg, 0.43 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.0.26 mmol)를 넣었다. 용기를 격막으로 밀봉하고, 마이크로웨이브 캐비티에 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 7 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 85:15)에 의해 정제하여 125b를 23% (50 mg)를 고체로서 수득하였다.
자기 교반용 막대가 구비된 25-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 125b (50 mg, 0.090 mmol), LiOH·H2O (20 mg, 0.83 mmol), THF (2 mL), 이소프로판올 (2 mL), 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 2-(3-(5-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 125를 50% 수율 (23 mg)로 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 126 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 126
실험 126a 5-브로모-1-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 126a
Figure pct00261
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 108d (250 mg, 0.7 mmol), 수성 NaOH (5N, 6 mL), 에탄올 (6 mL)을 채웠다. 혼합물을 환류 하에 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5-브로모-1-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (126a)을 91% 수율 (200 mg)로 수득하였다.
실시예 126b 2-(1-메틸-6-옥소-5-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 126b
Figure pct00262
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 126a (210 mg, 0.65 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (330 mg, 0.7 mmol), DME (6 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1.9 mL)을 채웠다. 15 분 동안 N2를 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (38 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 135℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 9:1 CH2Cl2:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 36% 수율로 126b (140 mg)를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 126b (140 mg, 0.24 mmol), 수산화리튬 (50 mg, 1.2 mmol), THF (1.2 mL), i-프로판올 (1.2 mL) 및 물 (2.4 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2-60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 126을 33% 수율 (42 mg)로 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 127 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 127
실시예 127a 4-플루오로-2-(4-메틸-6-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 127a
DME (10 mL) 중 4-메틸-6-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일 보론산 122b (330 mg, 1 mmol), 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 197d (434 mg, 1 mmol), PdCl2(dppf) (82 mg, 0.1 mmol), 2.0M Na2CO3 (1 mL, 2.0 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 127a (200 mg, 45%)를 수득하였다.
Figure pct00264
iPrOH/THF (1:1, 10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 127a (200 mg, 0.31 mmol) 및 LiOH (372 mg, 16 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL X 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 127 (58 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 128 2-(3-(5-(5-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 128
실시예 128a 1-(6-니트로피리딘-3-일)아제티딘-3-올 128a
Figure pct00266
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-히드록시아제티딘·HCl (2 g, 18.4 mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘 (2.1 g, 10.2 mmol), 디이소프로필에틸아민 (5.4 mL, 30.7 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (5.7 g, 15.4 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)를 채웠다. 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 4:1 헥산: 에틸 아세테이트 c - 100 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 52% 수율의 128a (1.9 g)를 수득하였다.
실시예 128b 1-(6-아미노피리딘-3-일)아제티딘-3-올 128b
Figure pct00267
500-mL 파르 수소화 병에 128a (1.9 g, 9.6 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 570 mg 건조 중량) 및 에탄올 (100 mL)을 채웠다. 병을 배기시키고, 50 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 파르 수소화 장치 상에서 24 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 1:1 CH2Cl2:MeOH (500mL)로 세척하면서 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% DCM - 100% 3:1 DCM:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 70% 수율의 128b (1.1 g)를 수득하였다.
실시예 128c 5-브로모-3-(5-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 128c
Figure pct00268
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브를 1,4-디옥산 (24 mL) 중 128b (375 mg, 2.3 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (848 g, 3.2 mmol) 및 탄산세슘 (1.7 g, 5 mmol)으로 채웠다. 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (160 mg, 0.3 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (150 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 5 일 동안 가열하였다. 그 후, H2O (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 9:1 CH2Cl2:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 39% 수율의 128c (430 mg)를 수득하였다.
실시예 128d 2-(5-(5-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 128d
Figure pct00269
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 128c (220 mg, 0.6 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (350 mg, 0.8 mmol), DME (7 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1.9 mL)을 채웠다. 15 분 동안 N2를 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 135℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 30% 수율의 128d (110 mg)를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 128d (110 mg, 0.2 mmol), 수산화리튬 (38 mg, 0.9 mmol), THF (0.9 mL), i-프로판올 (0.9 mL) 및 물 (1.8 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온 (rt)에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 128을 12% 수율 (12 mg)로 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 129 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 129
실시예 129a tert-부틸-6-(6-(2-(아세톡시메틸)-5-플루오로-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 129a
Figure pct00271
DME (16 mL) 중 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 210d 482 mg 및 tert-부틸-6-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)-3,4-디히드로-이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 120a 435 mg, PdCl2(dppf) (1110 mg, 0.015 mmol), 2 M Na2CO3 용액 (3 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 129a를 황색 고체 (362 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 129b 4-플루오로-2-(4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 129b
Figure pct00273
DCM (30 mL) 중 129a (360 mg 0.51 mmol)의 용액에 실온에서 디옥산 중 3M HCl (8mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하여 129b를 황색 고체 (310 mg, 99%)로서 수득하였다.
실시예 149에 따라, 129b 250 mg을 129로 백색 고체 (98 mg, 42%)로서 전환시켰다.
Figure pct00274
실시예 130 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 130
실시예 130a 5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-니트로피리딘 130a
Figure pct00275
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.50 g, 6.72 mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘 (1.64 g, 8.07 mmol), Pd(PPh3)4 (388 mg, 0.336 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 20.2 mL, 20.2 mmol), 디옥산 (60.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10 시간 동안 가열하였다. CH2Cl2 (200 mL)를 생성된 혼합물에 첨가하고, 물 (30 mL X 3)로 세척하였다. CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 5: 95)하여 5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-2-니트로피리딘 (130a)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 130b 5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민 130b
Figure pct00276
수소화 병에, 130a (1.25 g, 5.73 mmol), EtOH (100 mL), 10 % Pd / C (304 mmol, 0.286 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55 psi에서 2 시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민 130b (1.13 g, 100 %)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 130c 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 130c
Figure pct00277
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 130b (1.08 g, 5.65 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (2.26 g, 8.47 mmol), Pd2(dba)3 (517 mg, 0.565 mmol), 크산트포스 (523 mg, 0.903 mmol), Cs2CO3 (6.07 g, 18.6 mmol) 및 디옥산 (28.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. CH2Cl2 (200 mL)를 생성된 혼합물에 첨가하고, 물 (30 mL X 3)로 세척하였다. CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. CH2Cl2/ 에테르 (1:2, 5 mL)를 첨가하고, 이어서 초음파처리하고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 화합물 130c 784 mg (37 %)을 녹색 고체로서 수득하였다.
실시예 130d 2-(1-메틸-5-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 130d
Figure pct00278
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 130c (250 mg, 0.663 mmol), 2-(2-(히드록시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 114a (338 mg, 0.729 mmol), Pd(PPh3)4 (38.3 mg, 0.033 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.19 mL, 2.19 mmol), DME (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 135℃에서 15 분 동안 반응시켰다. CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 5: 95)하여 130d를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 130d THF (1.25 mL), i-PrOH (1.25 mL), H2O (1.25 mL), LiOH H2O (135 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: CH2Cl2 = 10: 90)하여 130 39 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 131 5-(3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노) 피라진-2(1H)-온 131
실시예 131a 2-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 131a
Figure pct00280
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 105i (411 mg, 0.917 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (698 mg, 2.75 mmol), 아세트산칼륨 (360 mg, 3.66 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (35 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 추가량의 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (70 mg, 0.094 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 70:30 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 82% 수율로 131a (373 mg)를 무정형 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00281
실시예 131b 5-브로모-3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 131b
Figure pct00282
실시예 111b에 따라, 1-에틸-1H-피라졸-4-아민 (500 mg, 4.50 mmol) 및 3,5-디브로모-1-메틸 피라진-2(1H)-온 (1.33 g, 4.95 mmol)의 반응으로 131b를 75% 수율 (1.01 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00283
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 131b (200 mg, 0.670 mmol), 보로네이트 131a (365 mg, 0.737 mmol), 탄산나트륨 (184 mg, 1.73 mmol), DMF (2 mL), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (134 mg, 0.116 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (5 mL), 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (121 mg, 2.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 26% 수율로 131 (96 mg)을 무정형 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00284
실시예 132 2-(2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 132
실시예 132a 2-(2-(아세트히드록시메틸)-3-(5-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 132a
Figure pct00285
실시예 119d에 따라, 119c (150mg, 0.50mmol), 113a (257mg, 0.55mmol), 1N Na2CO3 (1.1mL) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(0) (29mg, 5mol%)을 반응시켜 132a (160mg, 53% 수율)를 수득하였다.
실시예 132에 따라, 132a (160mg, 0.27mmol), 1N LiOH (1.3mL), THF (2mL) 및 이소프로판올 (2mL)을 반응시켜 132 (118mg, 78% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 133 2-(2-(히드록시메틸)-3-(6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 133
실시예 133a 6-클로로-4-(피리미딘-4-일아미노)피리다진-3(2H)-온 133a
Figure pct00287
기계식 교반기, 질소 유입구 및 환류 응축기가 구비된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-6-클로로피리다진-3(2H)-온 (7.30 g, 35.0 mmol), 2-아미노피리미딘 (3.33 g, 35.0 mmol), 탄산세슘 (25.0 g, 76.8 mmol) 및 1,4-디옥산 (345 mL)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (1.71 g, 2.96 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0) (1.60 g, 1.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL) 및 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 진공 오븐 중에서 45℃에서 밤새 건조시켜 133a (5.54 g, 71%)를 황갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00288
실시예 119d에 따라, 133a (145 mg, 0.650 mmol) 및 111a (313 mg, 0.650 mmol)로부터 133을 18% 수율 (60 mg)로 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00289
실시예 134 2-(2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 134
실시예 134a 메틸 3-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 134a
Figure pct00290
실시예 119a에 따라, 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (2.0g, 7.5mmol)을 134a로 전환시켰다.
실시예 134b 5-브로모-3-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 134b
Figure pct00291
실시예 119b에 따라, THF (10mL) 중 132a (330mg, 0.97mmol) 및 에테르 중 3.0M MeMgBr (5.8mmol, 1.9mL)을 반응시켜 134b (270mg, 82% 수율)를 수득하였다.
실시예 134c 2-(5-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 134c
실시예 119에 따라, 113b (120mg, 0.35mmol), 113a (180mg, 0.39mmol), 1N Na2CO3 (0.8mL) 및 팔라듐 테트라키스 (20mg, 5mol%)를 반응시켜 134c (85mg, 40% 수율)를 수득하였다.
실시예 119에 따라, 134c (80mg, 0.13mmol), 1N LiOH (0.7mL), THF (1.5mL) 및 이소프로판올 (1.5mL)을 반응시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피, 실리카, MeOH/CH2Cl2에 의해 정제한 다음, EtOAc로 연화처리하여 134 (18mg, 25% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 135 2-(3-(5-(5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 135
실시예 135a 5-시클로프로필-2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 135a
Figure pct00293
THF (40 mL) 중 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모메틸)-3-니트로-1H-피라졸 101c (4 g, 12.9 mmol) 및 시클로프로판아민 (7.35 g, 129 mmol)의 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 THF (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 135a (2.68 g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 135b 5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민 135b
Figure pct00295
에탄올 (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-시클로프로필-2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 135a (2.68 g, 12.9 mmol), Fe (3.6 g, 64.4 mmol) 및 NH4Cl (4.1 g, 77.4 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하였다. 이어서 고체를 에탄올 (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올 /메틸렌 클로라이드 (1/7)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 135b (1.8 g, 75%)를 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 135c 5-브로모-3-(5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 135c
Figure pct00297
1,4-디옥산 (30 mL) 중 5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민 135b (1.39 g, 7.8 mmol), 크산트포스 (450 mg, 0.78 mmol), Pd2dba3 (476 mg, 0.52 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.72 g, 6.5 mmol) 및 Cs2CO3 (6.3 mg 19.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올 (60 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 135c (0.84 g, 30%)를 수득하였다.
Figure pct00298
실시예 135d 2-(5-(5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 135d
Figure pct00299
MeCN (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (105 mg, 0.26 mmol), 135c (100 mg, 0.28 mmol), PdCl2(dppf) (29 mg, 0.039 mmol), K3PO4 (100 mg), 및 NaOAc (50 mg)의 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 135d (100 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure pct00300
이소프로판올 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 135d (100 mg, 0.16 mmol) 및 LiOH 수화물 (100 mg 2.3 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 135 (40 mg, 42%)를 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 136 5-(3-{5-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 136
실시예 136a 3-시클로프로필-3-옥소프로판니트릴 136a
Figure pct00302
-78℃에서 N2 보호 하에 THF (3 mL) 중 CH3CN (0.34 mL, 6.58 mmol)의 용액에 LDA (3.3 mL, 6.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 에틸 시클로프로판카르복실레이트 (0.5 g, 4.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. CH2Cl2 (2 mL)를 첨가하고, 혼합물의 pH를 2N HCl을 사용하여 5로 조정하였다. 이어서 이것을 CH2Cl2 (5 mL x 2)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 136a를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 136b 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-아민 136b
Figure pct00303
MeOH (5 mL) 중 136a (477 mg, 4.38 mmol)의 용액에 N2H4.H2O (80%) (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 15 시간 동안 가열하였다. MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (2 X 8 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 100:1 CH2Cl2/ MeOH로 용리시키면서 정제하여 136b를 황색 오일 (37%, 두 단계 동안)로서 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 136c tert-부틸 5-아미노-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-카르복실레이트 136c
Figure pct00305
THF (5 mL) 중 136b (0.25 g, 2 mmol) 및 K2CO3 (0.828 g, 6 mmol)의 혼합물에 THF (5 mL) 중 (Boc)2O (0.436g, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 6:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 136c를 백색 고체 (240 mg, 54%)로서 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 136d 5-브로모-3-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 136d
Figure pct00307
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (15 mL), 136c (455 mg, 1.95 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.40 g, 1.5 mmol) 및 탄산세슘 (1.22 g, 3.75 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (87 mg, 0.15 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (70 mg, 0.075 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 50:1 CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 정제하여 136d를 황색 고체 (320 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 136e (2-{5-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일}-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 136e
25 mL 밀봉된 바이알에 (4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-메틸 아세테이트 212b (580 mg, 1.16 mmol), 136d (300 mg, 0.97 mmol), CH3COONa (160 mg, 1.94 mmol), K3PO4 (410 mg, 1.94 mmol), PdCl2(dppf) (100 mg, 0.12 mmol), CH3CN (12 mL), 및 H2O (1 mL)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 0.5% 트리에틸아민을 함유하는 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 136e를 흑색 고체 (300 mg, 52%)로서 수득하였다.
프로판-2-올 (3 mL), 테트라히드로푸란 (3 mL), 및 물 (3 mL) 중 136e (300 mg, 0.50 mmol)의 용액에 LiOH (1.0 g, 25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL H2O를 첨가하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 136을 백색 고체 (200 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00309
실시예 137 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 137
실시예 137a 5-[5-플루오로-3-[1-메틸-5-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로-[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소피리딘-3-일] 벤질 아세테이트]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 137a
Figure pct00310
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b (990 mg, 2 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 252a (500 mg, 1.3 mmol), CH3COONa (220 mg, 2.6 mmol), K3PO4 (700 mg, 2.6 mmol), 및 PdCl2(dppf) (110 mg, 0.13 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼에 의해 20:1 CH2Cl2/메탄올로 용리시키면서 정제하여 137a를 갈색 고체 (300 mg, 35%)로서 수득하였다.
Figure pct00311
프로판-2-올 (8 mL), 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 137a (270 mg, 0.4 mmol)의 용액에 LiOH (964 mg, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 137을 황색 고체 (84 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 138 2-(3-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 138
실시예 138a 1-에틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 138a
Figure pct00313
교반용 막대가 구비된 밀봉된 튜브에, 5-브로모-2-니트로피리딘 (3.00 g, 14.78 mmol), 1-에틸피페라진 (5.06 g, 44.34 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (273 mmol, 0.739 mmol), K2CO3 (6.128 g, 44.34 mmol), 및 DMSO (30 mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하여 138a 1.24 g을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 138b 5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 138b
Figure pct00314
수소화 병에, 138a (2.59 g, 10.96 mmol), EtOH (100 mL), 10 % Pd / C (580 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 55 psi에서 2 시간 동안 수소화하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 138b (2.51 g, 82 %)를 분홍색 고체로서 수득하였다.
실시예 138c 5-브로모-3-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 138c
Figure pct00315
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 138b (2.52 g, 12.22 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (4.89 g, 18.32 mmol), Pd2(dba)3 (1.12 g, 1.22 mmol), 크산트포스 (1.13 mg, 1.96 mmol), Cs2CO3 (13.14 g, 40.33 mmol) 및 디옥산 (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. CH2Cl2 (200 mL)를 생성된 혼합물에 첨가하고, 물 (30 mL X 3)로 세척하였다. CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. CH2Cl2 / 에테르 (1:2, 5 mL)를 첨가하고, 이어서 초음파처리하고, 침전물을 여과하여 138c를 2.718 g (57 %)로 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 138d 2-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 138d
Figure pct00316
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 138c (250 mg, 0.637 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (325.5 mg, 0.701 mmol), Pd(PPh3)4 (36.8 mg, 0.0319 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.10 mL, 2.10 mmol), DME (2.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 135℃에서 15 분 동안 반응시켰다. CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: CH2Cl2 = 5: 95)하여 2-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 138d를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 138d, THF (5.0 mL), i-PrOH (5.0 mL), H2O (5.0 mL), LiOH H2O (200 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 모든 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: CH2Cl2 = 10: 90)하여 138을 회색 고체 (60 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 139 3-{[4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 139
실시예 301에 따라, 1-(4-아미노페닐)-3-메틸아제티딘-3-올을 139로 백색 고체 (99 mg)로서 전환시켰다.
Figure pct00318
실시예 140 2-(3-(6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 140
실시예 140a 5-브로모-3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 140a
자기 교반기가 구비된 플라스크에 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-4-아민 116b (1.7 g, 7.1 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (1.25 g, 4.7 mmol), 및 IPA (25 mL)를 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 140a (1.7 g, 78%)를 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 140b 2-(6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 140b
CH3CN (30 mL) 및 H2O (2 mL) 중에 현탁시킨 140a (595 mg, 1.9 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (882 mg, 1.9 mmol), CH3COONa (309 mg, 3.8 mmol), PdCl2(dppf) (153 mg, 0.19 mmol) 및 K3PO4 (1 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 후, CH3CN을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:4 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 140b를 갈색 고체 (477 mg, 44%)로서 수득하였다.
Figure pct00320
iPrOH/THF (1:1, 10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 140b (410 mg, 0.72 mmol) 및 LiOH (372 mg, 16 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL X 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 140 (200 mg, 54%)을 수득하였다.
Figure pct00321
실시예 141 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 141
실시예 141a 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민 141a
Figure pct00322
2-프로판올 (80 mL) 중 1-메틸-4-피페리돈 (11.3 g, 100mmol)의 용액을 50℃로 가열하였다. 용액에 2-프로판올 (25 mL) 중 시안아미드 (4.2 g, 100mmol)의 용액 및 황 분말 (3.2 g)을 순차적으로 첨가하였다. 여기에 촉매량의 피롤리딘 (1.3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 또는 그 초과에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수조 중에서 10℃로 또는 그 미만으로 냉각시키고, 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 2-프로판올 (20 mL)로 세척하였다. 습윤 결정을 감압 하에 건조시켜 141a (10 g, 60%)를 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 141b 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 141b
Figure pct00324
실시예 110c에 따라, 141a 3 g 및 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 4 g을 반응시켜 141b를 황색 고체 (2.8 g, 52%)로서 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 141c 2-(1-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 141c
Figure pct00326
실시예 147b에 따라, 114a 232 mg 및 141b 178 mg을 반응시켜 141c를 황색 고체 (240 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00327
실시예 148에 따라, 141c 240 mg을 141로 백색 고체 (112 mg, 50%)로서 전환시켰다.
Figure pct00328
실시예 142 2-(3-(5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 142
실시예 142a 5-브로모-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 142a
무수 DMF (10 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 112a (2.8g, 9.9 mmol)의 용액을 질소 하에 교반하면서 광유 중 NaH의 60% 분산액 (0.5 g, 13 mmol)으로 처리하였다. 비등 후, 반응물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 MeI (0.98 g, 7 mmol)로 처리하고, 질소 하에 2 시간 동안 교반을 지속하였다. 물 (50 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 142a (0.7 g, 24%)를 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00329
실시예 142b 2-(5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 142b
CH3CN (30 mL) 및 H2O (2 mL) 중에 현탁시킨 142a (510 mg, 1.7 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (882 mg, 1.9 mmol), CH3COONa (309 mg, 3.8 mmol), PdCl2(dppf) (153 mg, 0.19 mmol), 및 K3PO4 (1 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 15 시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 0.3% NH4HCO3 1:4 물/CH3CN로 용리시키면서 정제하여 142b를 갈색 고체 (200 mg, 21%)로서 수득하였다.
Figure pct00330
iPrOH/THF (1:1, 10 mL) 및 물 (3 mL) 중 142b (210 mg, 0.38 mmol) 및 LiOH (372 mg, 16 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (10 mL X 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 142 (95 mg, 50%)를 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 143 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 143
실시예 143a 1-메틸-5-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일보론산 143a
Figure pct00332
디옥산 (40 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 252a (1g, 2.64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2 g, 7.92 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (215 mg, 0.26 mmol) 및 CH3COOK (776 mg, 7.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비플래쉬에 의해 1:3 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 143a를 백색 고체 (300 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 143b 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 143b
Figure pct00334
25 mL 바이알을 DME (15 mL), 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 143a (238 mg, 0.7 mmol), 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 197d (300 mg, 0.7 mmol), Na2CO3 (147 mg, 1.4 mmol), PdCl2(dppf) (56 mg, 0.07 mmol)로 채웠다. 생성된 오렌지색 혼합물을 바이오타지 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 후, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:7 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 143b를 갈색 고체 (150 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00335
프로판-2-올 (5 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 143b (120 mg, 0.18 mmol)의 용액에 LiOH (440 mg, 18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 143을 황색 고체 (50 mg, 45%)로서 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 144 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-(5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 144
실시예 144a 3-(5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 144a
Figure pct00337
1,4-디옥산 (40 mL) 중 5-브로모-3-(5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]-피라진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 135c (0.9 g, 2.48 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.26 g, 4.96 mmol), PdCl2(dppf) (272 mg, 0.37 mmol) 및 KOAc (486 mg, 4.96 mmol)의 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 144a (407 mg, 40%)를 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 144b 5-[5-플루오로-3-[1-메틸-5-(5-시클로프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소피리딘-3-일]벤질아세테이트]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 144b
Figure pct00339
DME (8 mL) 중 144a (300 mg, 0.73 mmol), (2-브로모-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 (212a) (297 mg, 0.66 mmol), PdCl2(dppf) (73 mg, 0.1 mmol), 및 2M Na2CO3 용액 (2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 144b (173 mg, 40%)를 수득하였다.
Figure pct00340
iPrOH (15 mL) 및 H2O (3 mL) 중 144b (170 mg, 0.26 mmol) 및 LiOH 수화물 (104 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 144 (50 mg, 31%)를 수득하였다.
Figure pct00341
실시예 145 2-(2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-(4-(피페리딘-4-일)페닐-아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 145
실시예 145a tert-부틸 4-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트 145a
Figure pct00342
화합물 145a를 실시예 112a와 동일한 절차를 사용하되, 단 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.83g, 3.0 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (0.88 g, 3.3mmol), 탄산세슘 (1.27 g, 3.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.275 g, 0.3mmol), 크산트포스 (0.26 g, 0.45mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 후처리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트 145a를 80% 수율 (1.1 g)로 고체로서 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 145b
Figure pct00344
화합물 혼합물 145b를 실시예 121b와 동일한 절차를 사용하되, 단 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (162 mg, 0.35 mmol), tert-부틸 4-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트 145a (135 mg, 0.3 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.015 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)을 사용하여 합성하였다. 후처리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 145b (120 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 145c
Figure pct00345
화합물 혼합물을 실시예 121c와 동일한 절차를 사용하되, 단 메틸렌 클로라이드 (7 mL) 중 145b (120 mg), 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.5 mmol)을 사용하여 합성하였다. 후처리하고, 농축 건조시켜 화합물 145c를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
화합물 145를 실시예 121과 동일한 절차를 사용하되, 단 THF (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 이소프로판올 (1 mL), 화합물 145c 및 수산화리튬 1수화물 (50 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 사용하여 합성하였다. 후처리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메틸렌 클로라이드/ 메탄올 중 20% TEA)하여 황색 고체 (68mg)를 수득하였으며, 이를 염기성 알루미늄 칼럼 (에틸 아세테이트)로부터 다시 플러싱하여 145를 15% 수율 (3 단계, 25 mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00346
실시예 146 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 146
실시예 146a 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 146a
Figure pct00347
디옥산 (30 mL) 중 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민 101e (1 g, 6.6 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.7 g, 6.6 mmol), 크산트포스 (380 mg, 0.66 mmol), Pd2(dba)3 (602 mg, 0.66 mmol) 및 Cs2CO3 (4 g, 13.2 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 질소 하에 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 후, 용매를 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 EtOAc (10 mL x 3)로 세척하여 146a를 황색 고체 (1 g, 45%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00348
실시예 146b 2-(1-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 146b
Figure pct00349
25 mL 바이알에 CH3CN (50 mL) 및 H2O (3 mL) 중에 현탁시킨 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 145a (500 mg, 1.48 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (664 mg, 1.48 mmol), CH3COONa (243 mg, 2.96 mmol), PdCl2(dppf) (121 mg, 0.148 mmol) 및 K3PO4 (790 mg, 2.96 mmol)를 채웠다. 이어서 이것을 110℃에서 12 시간 동안 아르곤 하에 분위기 하에 가열하였다. 반응 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:5 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 146b를 갈색 고체 (200 mg, 23%)로서 수득하였다.
Figure pct00350
프로판-2-올 (9 mL), 테트라히드로푸란 (9 mL), 및 물 (3 mL) 중 2-(1-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사-히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 146b (180 mg, 0.3 mmol)의 용액에 LiOH (726 mg, 30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 146을 백색 고체 (67 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 147 2-(3-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 147
실시예 147a 6-클로로-4-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 147a
Figure pct00352
1,4-디옥산 (40 mL) 중 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-아민 110b (0.8 g, 5.76 mmol), 크산트포스 (360 mg, 0.623 mmol), Pd2dba3 (384 mg, 0.42 mmol), 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 103e (1.28 g, 5.76 mmol) 및 Cs2CO3 (5.05 g 17.3 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, MeOH (60 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 147a (1.3 g, 81%)를 수득하였다.
Figure pct00353
실시예 147b 2-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 147b
Figure pct00354
MeCN (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 6-클로로-4-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 147a (400 mg, 1.42 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사-히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤질 아세테이트 114a (660 mg, 1.42 mmol), PdCl2(dppf) (155 mg, 0.21 mmol), K3PO4 (150 mg), 및 NaOAc (50 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 147b (273 mg, 33%)를 수득하였다.
Figure pct00355
iPrOH (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 2-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 147b (410 mg, 0.7 mmol) 및 LiOH 수화물 (590 mg, 14 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 147 (120 mg, 32%)을 수득하였다.
Figure pct00356
실시예 148 2-(3-(5-(5-플루오로피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 148
실시예 148a 5-브로모-3-(5-플루오로피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 148a
Figure pct00357
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (50 mL), 5-플루오로피리딘-2-아민 (0.67 g, 6 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.34 g, 5 mmol) 및 탄산세슘 (4.89 g, 15 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (576 mg, 1 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (460 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (30 mL)로 세척하고, 여과하여 148a (900 mg, 61%)를 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 148b 2-(5-(5-플루오로피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 148b
Figure pct00359
밀봉된 튜브에 CH3CN (18 mL) 중 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사-히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (232 mg, 0.5 mmol), 148a (148 mg, 0.50 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol), K3PO4.3H2O(266 mg, 1.0 mmol), 및 NaOAc (82 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 148b를 황색 고체 (200 mg, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct00360
실온에서, THF/iPA/H2O (6 mL/6 mL/2 mL) 중 148b (200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 LiOH (87 mg, 3.6 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL H2O를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 148을 백색 고체 (110 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 149 2-(3-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 149
실시예 149a 2-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 149a
Figure pct00362
MeCN (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 2-(아세톡시메틸)-5-플루오로-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐보론산 210d (150 mg, 0.38 mmol), 5-브로모-3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 110c (122 mg, 0.38 mmol), PdCl2(dppf) (41 mg, 0.056 mmol), K3PO4 (100 mg), 및 NaOAc (50 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 149a (120 mg, 53%)를 수득하였다.
Figure pct00363
iPrOH (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 149a (120 mg, 0.2 mmol) 및 LiOH 수화물 (84 mg, 2 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 149 (60 mg, 54%)를 수득하였다.
Figure pct00364
실시예 150 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 150
실시예 150a 3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 150a
Figure pct00365
1,4-디옥산 (60 mL) 중 5-브로모-3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 110c (1.3 g, 4.0 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.03 g, 8 mmol), PdCl2(dppf) (439 mg, 0.6 mmol) 및 KOAc (784 mg, 8.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 150a (446 mg, 30%)를 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 150b [4-플루오로-2-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 150b
Figure pct00367
DME (8 mL) 중 150a (260 mg, 0.70 mmol), (2-브로모-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 218a (225 mg, 0.50 mmol), PdCl2(dppf) (55 mg, 0.075 mmol), 2 M Na2CO3 용액 (1.5 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 150b (154 mg, 50%)를 수득하였다.
Figure pct00368
iPrOH (15 mL) 및 H2O (3 mL) 중 150b (150 mg, 0.24 mmol) 및 LiOH 수화물 (96 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 150 (70 mg, 51%)을 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 151 2-(3-(5-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 151
실시예 151a 2-(5-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 151a
자기 교반용 막대가 구비된 44-mL 밀봉된 튜브에 2 N Na2CO3 (3 mL), DME (2 mL), 및 디옥산 (3 mL) 중 3-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 155n (60 mg, 0.18 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (110 mg, 0.23 mmol), Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.0.18 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH, 85:15)에 의해 정제하여 2-(5-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 151a를 40% (40 mg)로 고체로서 수득하였다.
자기 교반용 막대가 구비된 25-mL, 1구, 둥근 바닥 플라스크에 151a (40 mg, 0.068 mmol), LiOH·H2O (20 mg, 0.48 mmol), THF (2 mL), i-PrOH (2 mL), 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 88% 수율로 151 (33 mg)을 수득하였다;
Figure pct00370
실시예 152 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]벤조이미다졸-1-온 152
실시예 152a N-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복스아미드 152a
Figure pct00371
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 1H-벤조[d]이미다졸-2-카르복실산 (1.50 g, 9.26 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 mL)를 채웠다. 환류 하에 16 시간 동안 가열 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 실온에서 5 시간 동안 건조시켰다. 이어서 생성된 고체를 자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름 (10 mL) 및 2-히드록시에틸아민 (559 mg, 9.17 mmol)을 채웠다. 환류 하에 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (20 mL)로 연화처리하고, 45℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 152a를 73% 수율 (1.41 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00372
실시예 152b 3,4-디히드로피라지노[1,2-a]벤조이미다졸-1-온 152b
Figure pct00373
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 152a (1.41 g, 6.84 mmol) 및 DMF (10 mL)로 채우로, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DMF (5 mL) 중 티오닐 클로라이드 (896 mg, 7.53 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 150℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 152b를 52% 수율 (672 mg)로 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00374
실시예 152c 3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]벤조이미다졸-1-온 152c
Figure pct00375
250-mL 스테인레스강 압력 반응기에 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 150 mg 건조 중량) 및 아세트산 (25 mL) 중 152b (670 mg, 3.58 mmol)의 용액을 채웠다. 반응기를 배기시키고, 350 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 95℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 반응기에 채웠다. 셀라이트 521 (1.00 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (4 x 20 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 71% 수율로 152c (487 mg)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00376
실시예 152d 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]벤조이미다졸-2-일)벤질 아세테이트 152d
Figure pct00377
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 152c (485 mg, 2.54 mmol), 104g (1.56 g, 5.08 mmol), 탄산세슘 (1.66 g, 5.08 mmol), N,N'-디메틸에틸렌-디아민 (447 mg, 5.08 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (484 mg, 2.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ (오일조 온도)에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (506 mg, 2.54 mmol) 및 트리에틸아민 (1.28 g, 12.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 152d를 13% 수율 (140 mg)로 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00378
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 152d (140 mg, 0.335 mmol), 104h (140 mg, 0.426 mmol), 탄산나트륨 (106 mg, 1.00 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (39 mg, 0.033 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 9% 수율 (15 mg)로 152를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00379
실시예 153 2-(2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 153
실시예 153a 5-브로모-1-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2(1H)-온 153a
Figure pct00380
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 120a (1.14 g, 2.62 mmol), 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 채웠다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)와 1 M 수성 이염기성 인산칼륨 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 20% (v/v) 메틸렌 클로라이드 (3 x 100 mL) 중 메탄올의 용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 153a를 68% 수율 (600 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00381
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 153a (168 mg, 0.500 mmol), 111a (289 mg, 0.600 mmol), 탄산나트륨 (159 mg, 1.50 mmol), DMF (5 mL), 물 (2.5 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg, 0.050 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (2 mL), 물 (2 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (42 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (3 x 150 mL) 으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 153을 4% 수율 (12 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00382
실시예 154 2-(2-(히드록시메틸)-3-(6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 154
실시예 154a 5-브로모-3-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 154a
Figure pct00383
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노피리미딘 (376 mg, 3.95 mmol), 3,5-디브로모 피리딘-2(1H)-온 (1.00 g, 3.95 mmol), 리튬 헥사메틸디실라지드의 1 M THF 용액 (20 mL, 20.0 mmol), 및 1,4-디옥산 (25 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (194 mg, 0.211 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (165 mg, 0.197 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 에틸 아세테이트 (20 mL)로 연화처리하여 154a를 24% 수율 (250 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00384
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 154a (175 mg, 0.655 mmol), 111a (315 mg, 0.655 mmol), 탄산나트륨 (208 mg, 2.00 mmol), DMF (2.5 mL), 물 (1.2 mL) 및 1,4-디옥산 (4 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (76 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 (2 mL), 물 (2 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (82 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 154를 5% 수율 (15 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00385
실시예 155 5,5,6,6,7,7-헥사듀테로-2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 155
실시예 155c 에틸 4,4,5,5,6,6-헥사듀테로-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 155c
Figure pct00386
중간체 155a (1.53 g)를 실시예 105b에 기재된 바와 같은 동일한 일반적 절차를 사용하여 에틸 2-메르캅토아세테이트 (1.57 g)와 반응시켰다. 중간체 155c를 51% 수율로 투명한 오일 (1.46 g)로서 수득하였다:
Figure pct00387
실시예 155d 4,4,5,5,6,6-헥사듀테로-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 155d
Figure pct00388
중간체 155d (1.34 g)를 실시예 105c에 기재된 바와 같은 동일한 일반적 절차를 사용하여 비누화하였다. 중간체 155d를 94% 수율로 백색 고체 (1.10 g)로서 수득하였다:
Figure pct00389
실시예 155e 4,4,5,5,6,6-헥사듀테로-N-메톡시-N-메틸-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드 155e
Figure pct00390
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 155d (5.67 g, 30.1 mmol), 메틸렌 클로라이드 (100 mL), 및 DMF (110 mg, 1.50 mmol)로 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에, 옥살릴 클로라이드 (4.21 g, 33.1 mmol)를 적가하였다. 상기 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (9.15 g, 90.3 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.23 g, 33.1 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 155e를 90% 수율 (6.29 g)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00391
실시예 155f 1-(4,4,5,5,6,6-헥사듀테로-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일)프로프-2-엔-1-온 155f
Figure pct00392
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 155e (6.29 g, 27.2 mmol) 및 무수 THF (60 mL)를 채우고, 생성된 용액을 아세톤/빙조를 사용하여 -25℃로 냉각시켰다. THF 중 비닐마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (32.3 mL, 32.6 mmol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 2 M 염산 (50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 155f를 조 정량적 수율 (5.39 g)로 반고체로서 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 155g 3-클로로-1-(4,4,5,5,6,6-헥사듀테로-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일)프로판-1-온 155g
Figure pct00393
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 155f (5.39 g, 27.2 mmol), 메틸렌 클로라이드 (60 mL)로 채우고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르 중 염화수소의 2 M 용액 (34 mL)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 155g를 정량적 수율 (6.38 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00394
실시예 155h 6,6,7,7,8,8-헥사듀테로-5,6,7,8-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3(2H)-온 155h
Figure pct00395
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 155g (6.38 g, 27.2 mmol) 및 98% 황산 (50 mL)을 채웠다. 95℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 (50 g)에 붓고, 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 155h를 56% 수율 (3.03 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00396
실시예 155i 6,6,7,7,8,8-헥사듀테로-5,6,7,8-테트라히드로-1H-벤조[b]시클로펜타[d]티오펜-3(2H)-온 옥심 155i
Figure pct00397
기계식 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.59 g, 22.9 mmol) 및 메탄올 (40 mL)을 채웠다. 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 아세트산나트륨 3수화물 (3.19 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 155h (3.03 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 (200 mL)와 물 (30 mL) 중에 재용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 155i를 84% 수율 (2.72 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00398
실시예 155j 5,5,6,6,7,7-헥사듀테로-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 155j
Figure pct00399
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 155i (2.72 g, 12.8 mmol) 및 폴리인산 (150 g)을 채웠다. 80℃에서 14 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (20 mL)로 세척하고, 45℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 155j를 74% 수율 (2.00 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00400
실시예 155k 2-브로모-6-(5,5,6,6,7,7-헥사듀테로-1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)벤질 아세테이트 155k
Figure pct00401
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 155j (1.00 g, 4.69 mmol), 104g (2.89 g, 9.38 mmol), 탄산세슘 (4.59 g, 14.1 mmol), N,N'-디메틸에틸렌-디아민 (412 mg, 4.69 mmol) 및 1,4-디옥산 (35 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (447 mg, 2.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃ (오일조 온도)에서 20 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 40% 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 정제하여 155k를 35% 수율 (715 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00402
실시예 155l 2-(5,5,6,6,7,7-헥사듀테로-1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 155l
Figure pct00403
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 155k (710 mg, 1.61 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (819 mg, 3.22 mmol), 아세트산칼륨 (474 mg, 4.83 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 디클로로팔라듐(II) (118 mg, 0.161 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 정량적 수율로 조 155l (785 mg)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 155m tert-부틸 3-(6-(6-브로모-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리딘-4-일아미노)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 155m
Figure pct00404
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (333 mg, 1.33 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (350 mg, 1.33 mmol), 탄산세슘 (870 mg, 2.70 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (66 mg, 0.114 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (61 mg, 0.066 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드 (2 x 10 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 155m을 79% 수율 (460 mg)로 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00405
실시예 155n 3-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 155n
Figure pct00406
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 155m (1.20 g, 2.76 mmol), 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 채웠다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)와 1 M 수성 이염기성 인산칼륨 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 155n을 정량적 수율 (920 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00407
실시예 155o 2-(5-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(5,5,6,6,7,7-헥사듀테로-1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)벤질 아세테이트 155o
Figure pct00408
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 조 155l (785 mg, 추정된 1.61 mmol), 155n (450 mg, 1.34 mmol), 탄산나트륨 (426 mg, 4.02 mmol), DMF (10 mL), 물 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (16 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (155 mg, 0.134 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 14 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 155o를 수득하였다. 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 155p 2-(3-(5-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-5,5,6,6,7,7-헥사듀테로-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 155p
Figure pct00409
구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 이전 단계로부터의 조 155o, THF (8 mL), 메탄올 (4 mL), 물 (4 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (420 mg, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 155p를 15% 수율 (140 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00410
자기 교반기가 구비된 150-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 155p (140 mg, 0.244 mmol), 물 중 포름알데히드의 37% 용액 (26 mg, 0.317 mmol) 및 메탄올 (10 mL)을 채웠다. 메탄올 (4 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (48 mg, 0.732 mmol) 및 염화아연 (50 mg, 0.366 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 155를 45% 수율 (65 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00411
실시예 156 2-(3-(5-(5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 156
실시예 156a 메틸 5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 156a
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 (0.86 g, 5.5 mmol) 및 무수 메탄올 (10 mL)로 충전하고, 반응 혼합물을 얼음/물 냉각 조에서 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 티오닐 클로라이드 (1.7 g, 14.4 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 조를 제거하고, 반응물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축 건조시켜 정량적 수율의 156a (0.94 g)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00412
실시예 156b 메틸 1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 156b
자기 교반기가 구비된 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 메틸 5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (156a) (0.94 g, 5.5 mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드 (11 mL), 메틸 아이오다이드 (0.85g, 6mmol) 및 탄산칼륨 (0.83g, 6.1 mmol)을 채웠다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 (40 mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 66% 수율 (0.67 g)로 메틸 1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 156b를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00413
또한 단리물은 15% 수율의 백색 고체로서의 위치이성질체 메틸 1-메틸-5-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.15 g)이었다:
Figure pct00414
실시예 156c (1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 156c
자기 교반기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 156b (0.67 g, 3.6 mmol), THF (20 mL)를 채우고, 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 2 M 수소화붕소리튬 용액 (3.6 mL, 7.2 mmol)을 내부 반응 온도가 5℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (30 mL)을 적가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올 (156c)을 정량적 수율 (0.56 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00415
실시예 156d 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 156d
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 25-mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 156c (0.56 g, 3.6 mmol) 및 클로로포름 (10 mL)을 채웠다. 반응물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 삼브로민화인 (0.98 g, 3.6 mmol)을 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (25 mL)로 희석하였다. 포화 수성 중탄산나트륨을 pH가 8.5에 도달할 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 156d를 정량적 수율 (0.79 g)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00416
실시예 156e 5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 156e
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브에 DMF (5 mL), 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 156d (0.39 g, 1.78 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (276 mg, 2.13 mmol) 및 DIPEA (0.8 mL, 4.45 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 65℃에서 3 내지 5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 감압 하에 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 정량적 수율로 156e를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00417
실시예 156f 5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 156f
파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (30% 습윤, 150 mg 건조 중량) 및 에탄올 (25 mL) 중 156e (1.78 mmol)의 용액을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 40 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 2 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 반응 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 정량적 수율의 156f (360mg)를 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00418
실시예 156g 5-브로모-3-(5-((3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 156g
중간체 156g을 실시예 112a와 동일한 절차를 사용하되, 단 156f (360mg, 1.78 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.43 g, 1.6 mmol), 탄산세슘 (1.56 g, 4.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.15 g, 0.16mmol), 크산트포스 (0.18 g, 0.32mmol) 및 1,4-디옥산 (18 mL)을 사용하여 합성하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 후처리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 156g를 38% 수율 (0.23 g)로 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00419
실시예 121c에 따르되, 단 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (165 mg, 0.35 mmol), 156g (115 mg, 0.3 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.015 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)를 사용하였다. 후처리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 156h (화합물 156 및 그의 아세테이트)를 황색 오일 (190 mg)로서 수득하였다. 혼합물 (0.3mmol)을 THF (2 mL), 물 (1 mL) 및 이소프로판올 (2 mL), 및 수산화리튬 1수화물 (80 mg, 1.90 mmol)의 혼합물을 사용하여 탈보호하였다. 후처리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 156를 12% 수율 (2 단계, 22 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00420
실시예 157 2-(2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 157
실시예 157a 5-브로모-3-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 157
Figure pct00421
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브를 1,4-디옥산 (160 mL) 중 5-메톡시-1H-피라졸-3-아민 (1.9 g, 17 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (4.9 g, 18 mmol) 및 탄산세슘 (12 g, 37 mmol)으로 채웠다. 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (1.1 g, 2 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (1.1 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, H2O (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 거의 건조되도록 농축시켜 용액으로부터 목적 생성물을 얻었다. 여과하고, Et2O (10 mL)로 세척하여 12% 수율 (590 mg)로 조 157a를 수득하였다.
실시예 157b 2-(5-(5-메톡시-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 157b
Figure pct00422
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 157a (94 mg, 0.3 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (180 mg, 0.4 mmol), DME (4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (0.9 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 25 분 동안 가열하였다. 그 후, EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 157b를 19% 수율 (33 mg)로 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 157b (33 mg, 0.06 mmol), 수산화리튬 (10 mg, 1.2 mmol), THF (0.3 mL), i-PrOH (0.3 mL) 및 물 (0.6 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:Et2O:MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하여 157을 76% 수율 (23 mg)로 수득하였다.
Figure pct00423
실시예 158 5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 158
실시예 158a tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 158a
Figure pct00424
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (1.09 g, 4.05 mmol), 디페닐-메탄이민 26 (2.20 g, 12.14 mmol), Pd(OAc)2 (181.6 mg, 0.809 mmol), BINAP (503.8 mg, 0.809 mmol), Cs2CO3 (6.59 g, 20.23 mmol) 및 톨루엔 (16 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔류물 158a를 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 158b tert-부틸 2-아미노-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 158b
Figure pct00425
중간체 158a를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. MeOH (50 mL) 및 NH2OH HCl (1.76 g, 25.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 (MeOH: DCM = 10: 90)하여 158b 851 mg (84 %, 2 단계)을 암색 오일로서 수득하였다.
실시예 158c tert-부틸 2-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 158c
Figure pct00426
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 158b (851 mg, 3.41 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.37 g, 5.12 mmol), Pd2(dba)3 (312.5 mg, 0.341 mmol), 크산트포스 (316 mg, 0.546 mmol), Cs2CO3 (3.67 g, 11.3 mmol) 및 디옥산 (17 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. DCM (200 mL)을 생성된 혼합물에 첨가하고, 물 (30 mL X 3)로 세척하였다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. DCM / 에테르 (1:2, 5 mL)를 첨가하고, 이어서 초음파처리하고, 침전물을 여과하여 158c 865 mg (58 %)을 녹색 고체로서 수득하였다.
실시예 158d 5-[2-(아세톡시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 158d
Figure pct00427
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 158c (300 mg, 0.689 mmol), 보론산 에스테르 111a (365 mg, 0.758 mmol), Pd(PPh3)4 (39.8 mg, 0.034 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.27 mL 2.27 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 10 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 158d를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 158d, THF (5 mL), i-프로판올 (5 mL), 물 (5 mL), LiOH 1수화물 (278 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 10: 90)하여 158을 황색 고체 (145 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00428
실시예 159 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]이미다조[4,5-c]피리딘-1-온 159
실시예 159a 3-니트로-4-(피페리딘-1-일)피리딘 159a
Figure pct00429
환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 500-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 3-니트로-4-클로로-피리딘 (10.0 g, 63.3 mmol), 피페리딘 (16.2 g, 190 mmol) 및 에탄올 (200 mL)을 채웠다. 70℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 10% 수성 탄산칼륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 159a를 100% 수율 (15.2 g)로 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00430
실시예 159b 6,7,8,9-테트라히드로피리도[3,4-b]이미다조[4,5-c]피리딘 159b
Figure pct00431
환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 500-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 159a (6.00 g, 29.0 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (200 mL)를 채웠다. 110℃에서 24 시간 동안 가열한 후, 트리에틸 포스파이트를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 159b를 53% 수율 (2.66 g)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00432
실시예 159c 6,7,8,9-테트라히드로피리도[3,4-b]이미다조[4,5-c]피리딘 2-옥시드 159c
Figure pct00433
환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 159b (2.50 g, 14.4 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (50 mL)를 채우고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 (4.99 g, 28.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 159c를 83% 수율 (2.26 g)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00434
실시예 159d 6,7,8,9-테트라히드로피리도[3,4-b]이미다조[4,5-c]피리딘-1-온 159d,
Figure pct00435
환류 응축기 및 자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 159c (2.26 g, 12.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (90 mL)을 채웠다. 140℃에서 1.5 시간 동안 가열한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 159d를 62% 수율 (1.40 g)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00436
실시예 159e 3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]이미다조[4,5-c]피리딘-1-온 159e
Figure pct00437
250-mL 스테인레스강 압력 반응기에 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 250 mg 건조 중량) 및 아세트산 (50 mL) 중 159d (1.07 g, 5.66 mmol)의 용액을 채웠다. 반응기를 배기시키고, 350 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 85℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 반응기에 충전하였다. 셀라이트 521 (1.00 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 이어서 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (4 x 20 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 159e를 69% 수율 (749 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00438
실시예 159f 2-브로모-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤질 아세테이트 159f
Figure pct00439
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 159e (745 mg, 3.90 mmol), 104g (2.40 g, 7.80 mmol), 탄산세슘 (2.54 g, 7.80 mmol), 아이오딘화구리 (743 mg, 3.90 mmol), 및 1-메틸-2-피롤리디논 (7 mL)을 채웠다. 120℃ (오일조 온도)에서 16 시간 동안 가열 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 (306 mg, 3.90 mmol) 및 트리에틸아민 (1.97 g, 19.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 159f를 6% 수율 (100 mg)로 분홍색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00440
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 159f (100 mg, 0.239 mmol), 104h (350 mg, 1.07 mmol), 탄산나트륨 (183 mg, 1.72 mmol), 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리-페닐포스핀)팔라듐 (66 mg, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 10% 수율 (12 mg)로 159를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00441
실시예 160 3-({4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 160
실시예 121b에 따라, 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (167 mg, 0.36 mmol), 5-브로모-3-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 160a (WO 2009/039397; 122 mg, 0.3 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (0.9 mL, 0.9 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (18 mg, 0.015 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 mL). 후처리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 2-(5-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 160b 및 160의 혼합물 황색 오일로서 수득하였다. 혼합물 (0.3mmol)을 THF (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 이소프로판올 (1 mL), 및 수산화리튬 1수화물 (80 mg, 1.90 mmol)의 혼합물을 사용하여 탈보호하였다. 후처리하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸에테르/메탄올)하여 화합물 160을 37% 수율 (2 단계, 70 mg)로 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00442
실시예 161 2-(3-(5-(1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 161
실시예 161a 5-브로모-3-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 161a
무수 DMF (10 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 112a (1.08g, 3.8 mmol)의 용액을 광유 중 NaH의 60% 분산액 (0.17 g, 4.3 mmol)으로 질소 하에 교반하면서 처리하였다. 비등 후, 반응물을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (15-1) (0.908 g, 3.8mmol)으로 처리하고, 질소 하에 10 시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 후, 물 (50 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 161a (1g, 35%)를 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00443
실시예 161b 2-(5-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 161b
CH3CN (30 mL) 및 H2O (2 mL) 중에 현탁시킨 161a (750mg, 1.7 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (882 mg, 1.9 mmol), CH3COONa (309 mg, 3.8 mmol), PdCl2(dppf) (153 mg, 0.19 mmol) 및 K3PO4 (1 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 12 시간 동안 가열하였다. 반응 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:4 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 161b를 갈색 고체 (210 mg, 18%)로서 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 161c 2-(3-(5-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 161c
이소프로판올/THF (1:1, 10 mL) 및 물 (3 mL) 중 161b (210 mg, 0.4 mmol) 및 LiOH (372 mg, 16 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 161c를 수득하였다.
Figure pct00445
메탄올 (30 mL) 중 161c, 캄포르술폰산 (330 mg, 1.5 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 161을 갈색 고체 (63 mg, 29%, 두 단계)로서 수득하였다.
Figure pct00446
실시예 162 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 162
실시예 162a 2-메틸피리미딘-4-아민 162a
Figure pct00447
500 mL의 내부 부피를 갖는 내압 스테인레스강 용기에 3-메톡시프로판니트릴 (10 g, 120 mmol), 1.1.1-트리메톡시-에탄 (39 g, 324mmol) 및 40.0 g (560 mmol, 24중량% 암모니아-메탄올 용액)을 채웠다. 혼합물을 130℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 여과하고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 162a (7.8 g, 60%)를 수득하였다.
Figure pct00448
실시예 162b 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 162b
Figure pct00449
실시예 148a에 따라, 162a 2.0 g 및 3,5-디브로모-1-메틸-피리딘-2(1H)-온 4.0 g을 반응시켜 162b를 황색 고체 (2.3 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00450
실시예 162c 2-(1-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 162c
Figure pct00451
실시예 148b에 따라, 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a 464 mg 및 162b 443 mg을 반응시켜 162c를 황색 고체 (386 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 148에 따라, 162c 160 mg을 가수분해시켜 162를 백색 고체 (90 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00453
실시예 163 2-(3-(5-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 163
실시예 163a 5-브로모-3-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 163a
Figure pct00454
디옥산 (30 mL) 중 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-3-아민 116b (1.2 g, 5 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.3 g, 5 mmol), 크산트포스 (300 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3 (460 mg, 0.5 mmol) 및 Cs2CO3 (4 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 질소 하에 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (6 mL x 3)로 세척하여 163a를 황색 고체 (0.80 g, 38%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00455
실시예 163b 2-(5-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 163b
Figure pct00456
CH3CN (50 mL) 및 물 (3 mL) 중에 현탁시킨 163a (800 mg, 1.88 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (1.3 g, 2.82 mmol), 아세트산나트륨 (308 mg, 3.76 mmol), PdCl2(dppf) (153 mg, 0.188 mmol) 및 K3PO4 (1 g, 3.76 mmol)의 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 12 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:5 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 163b를 갈색 고체 (350 mg, 29%)로서 수득하였다.
Figure pct00457
실시예 163c 2-(3-(5-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-163c
Figure pct00458
프로판-2-올 (15 mL), 테트라히드로푸란 (15 mL), 및 물 (5 mL) 중 163b (460 mg, 0.67 mmol)의 용액에 LiOH 1수화물 (1.6 g, 67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:4 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 163c를 갈색 고체 (300 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00459
메탄올 (30 mL) 중 163c (300 mg, 0.50 mmol), 캄포르술폰산 (330 mg, 1.5 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 163을 갈색 고체 (140 mg, 57%)로서 수득하였다.
Figure pct00460
실시예 164 5-[3-(5-{[5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 164
실시예 164b tert-부틸 3-(2-시아노아세틸)아제티딘-1-카르복실레이트 164b
Figure pct00461
실시예 136a에 따라, 1-tert-부틸 3-에틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트 164a를 164b로 황색 오일 (조 물질)로서 전환시켰다.
Figure pct00462
실시예 164c tert-부틸 3-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 164c
Figure pct00463
실시예 136b에 따라, 164b를 164c로 전환시켰으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 164d tert-부틸 5-아미노-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 164d
Figure pct00464
실시예 136c에 따라, 164c를 164d로 26% 수율로 전환시켰다.
실시예 164e tert-부틸 3-(5-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-1H-피라졸-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트 164e
Figure pct00465
실시예 136d에 따라, 164d를 164e로 50% 수율로 전환시켰다.
실시예 164e [2-(5-{[5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]tert-부톡시카르보닐아미노}-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 164e
Figure pct00466
실시예 136e에 따라, 164d 및 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 112b를 반응시켜 164e를 39% 수율로 수득하였다.
실시예 164f [2-(5-{[5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소피리딘-3-일)-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 164f
Figure pct00467
실온에서 디옥산 (2 mL) 중 164e (300 mg, 0.42 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 6 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이것을 농축시켜 164f (조 생성물)를 흑색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00468
실시예 136에 따라, 164f를 164로 20% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00469
실시예 165 2-(3-(5-(5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 165
실시예 165a tert-부틸 3-(3-(5-(2-(아세톡시메틸)-5-플루오로-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 165a
Figure pct00470
실시예 164f에 따라, 164e 및 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d를 반응시켜 165a를 20% 수율로 수득하였다.
Figure pct00471
실시예 165b 2-(5-(5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 165b
Figure pct00472
실시예 164g에 따라, 165a를 조 165b로 전환시켰으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00473
실시예 164에 따라, 165b를 165로 40% (두 단계)로 전환시켰다.
Figure pct00474
실시예 166 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 166
실시예 166a tert-부틸 2-(5-(2-(아세톡시메틸)-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 166a
Figure pct00475
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, tert-부틸 2-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 158c (300 mg, mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (352 mg, 0.758 mmol), Pd(PPh3)4 (39.8 mg, 0.035 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.27 mL, 2.27 mmol), 및 1,2-디메톡시에탄 (3.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 10 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 166a를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 166a 및 메틸렌 클로라이드 (10 mL)를 첨가하였다. 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 병에 THF (10 mL), i-PrOH (10 mL), H2O (10 mL), LiOH H2O (1.00 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 10: 90)하여 166을 밝은 갈색 고체 (53 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00476
실시예 167 10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 167
실시예 167a (E)-에틸 3-(2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-에닐)아크릴레이트 167a
Figure pct00477
문헌 [Organic Preparations and Procedures Int., 29(4):471-498]로부터 적용된 두 절차를 따랐다. 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 500-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 벤젠 (240 mL) 중 2-클로로-4,4-디메틸시클로펜트-1-엔카르브알데히드 (38 g, 240 mmol)를 채웠다. 용액에 에톡시카르보닐메틸렌 트리페닐포스포란 (84 g, 240 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산 (2 L)으로 연화처리하여, PPh3 부산물로부터의 생성물을 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헥산 - 1:1 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하여 167a를 37% 수율 (20 g)로 수득하였다.
실시예 167b 에틸 5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실레이트 167b
Figure pct00478
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (100 mL) 중 167a (17 g, 74 mmol)를 채웠다. 용액에 나트륨 아지드 (9.6 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 75℃로 가열하고, 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, H2O (100 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헥산 - 1:1 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하여 167b를 37% 수율 (5.7 g)로 수득하였다.
실시예 167c 에틸 1-(시아노메틸)-5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로시클로-펜타[b]피롤-2-카르복실레이트 167c
Figure pct00479
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (57 mL) 중 167b (6.2 g, 30 mmol)를 채웠다. 용액에 NaH (광유 중 80% 분산액, 1.26 g, 42.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 그 후, 브로모아세토니트릴 (2.94 mL, 42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 167c를 95% 수율 (7 g)로 수득하였다.
실시예 167d 에틸 1-(2-아미노에틸)-5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로시클로-펜타[b]피롤-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 167d
Figure pct00480
500-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 2.0 g 건조 중량), 167c (4.5 g, 18 mmol), 12% 염산 (9.2 mL, 37 mmol), 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 에탄올 (52 mL)을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 50 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 6 시간 동안 진탕하였다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 셀라이트 521 (10.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 잔류물 167d를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 167e 4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 167e
Figure pct00481
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 조 167d (~18 mmol), 나트륨 에톡시드 (6.2 g, 92 mmol) 및 에탄올 (120 mL)을 채웠다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 용액을 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (15 mL)로 세척하여 167e 850 mg을 수득하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 거의 건조되도록 농축시켰다. 용액을 여과하고, 고체 (1.44 g)를 에틸 아세테이트 (15 mL)로 세척하였다. 합한 고체를 진공 하에 건조시켜 61% 수율 (2.3 g)로 167e를 수득하였다.
실시예 167f 2-브로모-6-(9-옥소-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일)벤질 아세테이트 167f
Figure pct00482
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 167e (301 mg, 1.47 mmol), 2,6-디브로모벤질 아세테이트 104g (1.1 g, 3.0 mmol), CuI (140 mg, 0.7 mmol) Cs2CO3 (961 mg, 3.0 mmol), N',N',N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (0.22 mL, 1.5 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(4.1 mL)을 채웠다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃로 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 9:1 CH2Cl2 / MeOH (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산- 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 32% 수율 (200 mg)로 167f를 수득하였다.
실시예 167g 10-[2-(아세톡시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 167g
Figure pct00483
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 109c (210 mg, 0.64 mmol), 167f (140 mg, 0.3 mmol), 1,2-디메톡시에탄(4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링 한 후, Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 25 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 167g를 53% 수율 (93 mg)로 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 167g (93 mg, 0.17 mmol), 수산화리튬 (35 mg, 0.8 mmol), THF (0.8 mL), 이소프로판올(0.8 mL) 및 물 (1.7 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 76% 수율 (23 mg)로 167을 수득하였다.
Figure pct00484
실시예 168 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 168
실시예 168a 3-(5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 168a
Figure pct00485
실온에서 디옥산 (10 ml) 중 tert-부틸 3-(3-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-1H-피라졸-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 164e (1 g, 2.36 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 20 mL)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이것을 농축시켜 168a를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00486
실시예 168b 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 168b
Figure pct00487
0℃에서 메탄올 (30 mL) 및 아세트산 (5 mL) 중 3-(5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 168a (조 물질, 2.36 mmol)의 용액에 CH2O (H2O 중 30% wt) (12 g, 120 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaBH4 (1.8 g, 47.2 mmol)를 1 시간에 걸쳐 조금씩 0℃에서 첨가하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 2N 수성 NaOH를 사용하여 pH>7로 조정하였다. 이어서 이것을 메틸렌 클로라이드 (60 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이것을 추가로 플래쉬 칼럼에 의해 0.5% 트리에틸아민을 함유하는 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 168b를 황색 고체 (50%, 두 단계)로서 수득하였다.
실시예 168c 2-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 168c
Figure pct00488
실시예 136e에 따라, 168b 및 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a를 반응시켜 168c를 20% 수율로 수득하였다.
실시예 136에 따라, 168c를 168로 54% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00489
실시예 169 5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-({4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일}아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 169
실시예 169a {2-[1-에틸-6-옥소-5-({4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일}아미노)1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 169a
Figure pct00490
MeCN (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-브로모-3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 110c (500 mg, 1.54 mmol), (2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 111a (750 mg, 1.56 mmol), PdCl2(dppf) (170 mg, 0.23 mmol), K3PO4 (150 mg), 및 아세트산나트륨 (60 mg)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 169a (369 mg, 40%)를 수득하였다.
Figure pct00491
이소프로판올(20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 169a (440 mg, 0.73 mmol) 및 LiOH 수화물 (308 mg, 7.3 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 169 (104 mg, 26%)를 수득하였다.
Figure pct00492
실시예 170 5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[(모르폴린-4-일)카르보닐]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 170
실시예 170a (6-아미노피리딘-3-일)(모르폴리노)메타논 170a
Figure pct00493
EtOH (400 mL) 중 모르폴린 (9.00 g, 103 mmol)의 용액에 EDCI (10.0 g, 52.2 mmol), HOBt (7.00 g 51.8 mmol), 및 6-아미노니코틴산 (6.00 g, 43.4 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체를 MeOH (100 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL)의 혼합물로 연화처리하여 170a를 백색 고체 (2.7 g, 30%)로서 수득하였다.
Figure pct00494
실시예 170b 5-브로모-1-메틸-3-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 170b
Figure pct00495
실시예 136e에 따라, 170a 및 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 반응시켜 170b를 21% 수율로 수득하였다.
Figure pct00496
실시예 170c {2-[1-메틸-5-({5-[(모르폴린-4-일)카르보닐]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 170c
Figure pct00497
실시예 136e에 따라, 170b 및 (2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 111a를 반응시켜 170c를 65% 수율로 수득하였다.
Figure pct00498
실시예 148에 따라, 170c를 170으로 71% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00499
실시예 171 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 171
실시예 171a 2-(1-메틸-5-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 171a
Figure pct00500
실시예 136d에 따라, 5-브로모-1-메틸-3-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 170a 및 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a를 반응시켜 171a를 27% 수율로 수득하였다.
Figure pct00501
실시예 170에 따라, 171a를 171로 60% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00502
실시예 172 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 172
실시예 172a 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 172a
Figure pct00503
1,2-디에톡시에탄 (4 mL, 4.2 mmol) 및 메탄올 (40 mL) 중 3-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 155n (469 mg, 1.4 mmol), 37% 수성 포름알데히드 용액 (4 g, 50 mmol), NaBH3CN (261 mg, 4.2 mmol), 및 1M 염화아연의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 172a를 황색 고체 (0.3 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure pct00504
실시예 172b 2-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 172b
밀봉된 튜브에 N,N-디메틸포름아미드 (18 mL) 중 172a (167 mg, 0.48 mmol), 2-(2-(히드록시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 114a (231 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0.048 mmol), 및 Na2CO3 (101 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 이어서 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 172b를 갈색 고체 (140 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00505
THF/이소프로필 아세테이트/H2O (6 mL/6 mL/2 mL) 중 172b (150 mg, 0.25mol)의 용액에 실온에서 LiOH (346 mg, 14 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 172를 백색 고체 (50 mg, 35%)로서 수득하였다.
Figure pct00506
실시예 173 10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 173
실시예 173a 10-[2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 173a
자기 교반용 막대가 구비된 10-mL 유리 용기에 2 N Na2CO3 (2 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중 1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 197e (210 mg, 0.49 mmol), 10-[2-(아세톡시메틸)-3-브로모페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.0 2,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 167f (143 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.0.26 mmol)를 넣었다. 용기를 격막으로 밀봉하고 마이크로웨이브 캐비티에 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 7 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 85:15)에 의해 정제하여 173a를 고체로서 26% (50 mg) 수득하였다.
자기 교반용 막대가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 173a (50 mg, 0.077 mmol), LiOH·H2O (20 mg, 0.83 mmol), THF (2 mL), 이소프로판올 (2 mL), 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (3 X 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 75% 수율로 173 (35 mg)을 수득하였다.
Figure pct00507
실시예 174 2-(2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 174
실시예 174a tert-부틸 6-(6-(2-(아세톡시메틸)-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐)-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 174a
Figure pct00508
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, tert-부틸 6-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 120a (300 mg, 0.689 mmol), 114a (352 mg, 0.758 mmol), Pd(PPh3)4 (39.8 mg, 0.0345 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.27 mL, 2.27 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 10 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 174a를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 174a 및 메틸렌 클로라이드 (50 mL)을 첨가하였다. 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 진공 하에 모든 휘발성 물질을 제거하고, 병에 THF (10 mL), 이소프로판올 (10 mL), 물 (10 mL), LiOH 1수화물 (1.00 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (3 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 10: 90)하여 황색 고체 (28 mg)로서 174를 수득하였다.
Figure pct00509
실시예 175 10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 175
실시예 175a 3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 175a
Figure pct00510
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브에 5-브로모-3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (110c) (250 mg, 0.77 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (290 mg, 1.2 mmol), 아세트산칼륨 (230 mg, 2.3 mmol) 및 1,4-디옥산 (5.5 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 이어서 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 CH2Cl2의 착체 (Pd Cl2dppf:CH2Cl2 (1:1), 63 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 105℃에서 90 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 175a를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 175b 10-[2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 175b
Figure pct00511
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 175a (120 mg, 0.31 mmol), 167f (130 mg, 0.3 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 10 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:메탄올로 용리시키면서 정제하여 74% 수율 (140 mg)로 175b를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 175b (140 mg, 0.23 mmol), 수산화리튬 (49 mg, 1.2 mmol), THF (1.2 mL), i-PrOH (1.2 mL) 및 물 (2.4 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 79% 수율 (100 mg)로 175를 수득하였다.
Figure pct00512
실시예 176 2-(2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 176
실시예 176a 5-(메톡시메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 176a
Figure pct00513
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 CH3OH (50 mL), 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 156d (8.8 g, 40 mmol) 및 CH3ONa (4.3 g, 80 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL)와 물 (60 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 176a를 황색 오일 (6.1 g, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00514
실시예 176b 5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 176b
Figure pct00515
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 176a (4 g, 23 mmol), Pd/C (1g) 및 C2H5OH (100 mL)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 수소화시켰다. 이어서 이것을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 176b를 황색 오일 (3.3 g, 99%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00516
실시예 176c 5-브로모-3-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 176c
Figure pct00517
실시예 148a에 따라, 176b 1.7 g 및 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 3.2 g을 반응시켜 176c를 황색 고체 (2.8 g, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00518
실시예 176d 2-(5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 176d
Figure pct00519
실시예 148b에 따라, 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a 557 mg 및 5-브로모-3-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 176c 327 mg을 반응시켜 176d를 황색 고체 (420 mg, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct00520
실시예 148에 따라, 176d 240 mg을 176으로 백색 고체 (133 mg, 60%)로서 전환시켰다.
Figure pct00521
실시예 177 5-[2-(히드록시메틸)-3-(5-{[5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 177
실시예 177a [2-(5-{[5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 177a
Figure pct00522
실시예 176d에 따라, 5-브로모-3-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 176b 327 mg 및 111a 481 mg을 반응시켜 177a를 황색 고체 (420 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00523
실시예 176에 따라, 177a 240 mg을 177로 백색 고체 (112 mg, 50%)로서 전환시켰다.
Figure pct00524
실시예 178 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 178
실시예 178a 4-플루오로-2-(5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 178a
밀봉된 튜브에 DMF (18 mL) 중 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (230 mg, 0.48 mmol), 5-브로모-3-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 176c (156 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0.048 mmol), Na2CO3 (101 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 이어서 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 178a를 갈색 고체 (160 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00525
THF/iPA/H2O (6 mL/6 mL/2 mL) 중 178a (160 mg, 0.27mol)의 용액에 실온에서 LiOH (346 mg, 14 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 178을 백색 고체 (60 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pct00526
실시예 179 5-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 179
실시예 179a [2-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 179a
Figure pct00527
실시예 176d에 따라, 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 172a 및 (2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 111a를 반응시켜 179a를 55% 수율로 수득하였다.
Figure pct00528
실시예 176에 따라, 179a를 179로 42% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00529
실시예 180 6-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-2-메틸-4-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-2,3-디히드로피리다진-3-온 180
실시예180a 메틸 6-(6-클로로-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일아미노)니코티네이트 180a
Figure pct00530
실시예 186b에 따라, 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 103e (4.0g, 17.9mmol), 186a (2.7g, 17.9mmol), 탄산세슘 (12.8g, 39.4mmol), 및 크산트포스 (880mg, 8.5mol%), 디옥산 (120ml) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (820mg, 5mol%)을 반응시켜 180a (3.0g, 57% 수율)를 수득하였다.
실시예 180b 6-클로로-4-(5-(히드록시메틸)피리딘-2-일아미노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 180b
Figure pct00531
실시예 186c에 따라, 180a (3.0g, 10.2mmol), 메틸렌 클로라이드 (100mL) 및 메틸렌 클로라이드 중 1.0M DIBAL-H (30.5mL, 30.5mmol)를 반응시켜 180b (2.3g, 86% 수율)를 수득하였다.
실시예 180c (6-(6-클로로-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일아미노)피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 180c
Figure pct00532
중간체 180b를 메틸렌 클로라이드 중 메탄술포닐 클로라이드 및 디이소프로필에틸아민으로 0℃에서 처리하여 180c를 수득하였다.
실시예 180d 6-클로로-4-(5-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 180d
Figure pct00533
실시예 186c에 따라, 180c 및 메틸이소프로필아민을 반응시켜 180d를 수득하였다.
실시예 180e 2-(5-(5-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 180e
Figure pct00534
실시예 179a에 따라, 180d (125mg, 0.39mmol), 114a (215mg, 0.47mmol), 1N Na2CO3 (0.86mL) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (23mg, 5mol%)을 반응시켜 180e (150mg, 61% 수율)를 수득하였다.
실시예 179에 따라, 180e (150mg, 0.24mmol), 1N LiOH (1.2mL), THF (2mL) 및 이소프로판올 (2mL)을 반응시키고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피, 실리카, 메탄올/메틸렌 클로라이드에 의해 정제하여 180 (105mg, 75% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00535
실시예 181 5-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 181
실시예 181a 5-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(아세톡시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 181a
Figure pct00536
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 5-브로모-3-(5-(4-에틸-피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 138c (250 mg, 0.637 mmol), 보론산 에스테르 111a (308 mg, 0.701 mmol), Pd(PPh3)4 (36.8 mg, 0.0319 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.10 mL, 2.10 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 10 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 181a를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 181a, THF (5 mL), 이소프로판올 (5 mL), 물 (5 mL), LiOH 1수화물 (300 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 모든 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 10: 90)를 벽돌 적색 고체 (101 mg)로서 181을 수득하였다.
Figure pct00537
실시예 182 5-(3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 182
실시예 182a tert-부틸(2,6-디브로모-4-플루오로벤질옥시)디메틸실란 182a
Figure pct00538
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 197b (5.00 g, 17.6 mmol), 이미다졸 (6.00 g, 88.0 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (125 mL)를 채웠다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (7.96 g, 52.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 (100 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 182a를 96% 수율 (6.75 g)로 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00539
실시예 182b 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-플루오로페닐)-6-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노 [2,3-c]피리딘-1(2H)-온 182b
Figure pct00540
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 105h (400 mg, 1.81 mmol), 182a (1.44 g, 3.62 mmol), 탄산세슘 (1.18 g, 3.62 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (159 mg, 1.81 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 아이오딘화구리 (174 mg, 0.905 mmol)를 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 57% 수율로 182b (554 mg)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00541
실시예 182c 2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-플루오로페닐-6-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일-온 182c
Figure pct00542
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 182b (554 mg, 1.03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (785 mg, 3.09 mmol), 아세트산칼륨 (404 mg, 4.12 mmol) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (75 mg, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 환류 하에 8 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 91% 수율로 182c (600 mg)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00543
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 182c (300 mg, 0.513 mmol), 109b (111 mg, 0.394 mmol), 탄산나트륨 (125 mg, 1.18 mmol), 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 2 시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸-암모늄 플루오라이드 3수화물 (372 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 41% 수율 (88 mg)로 182를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00544
실시예 183 5-(3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 183
실시예 184에 따라, 131a (300 mg, 0.606 mmol)와 110c (151 mg, 0.466 mmol)를 반응시켜 183을 51% 수율 (129 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00545
실시예 184 5-(3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 184
실시예 184a 5-브로모-1-메틸-3-(피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 184a
Figure pct00546
자기 교반기, 질소 유입구 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (936 mg, 3.51 mmol), 2-아미노피리딘 (300 mg, 3.19 mmol), 탄산세슘 (3.11 g, 9.57 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 20 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (184 mg, 0.319 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (146 mg, 0.160 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 184a를 42% 수율 (376 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00547
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 131a (300 mg, 0.606 mmol), 184a (131 mg, 0.466 mmol), 탄산나트륨 (148 mg, 1.40 mmol), 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (54 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 49% 수율로 184 (118 mg)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00548
실시예 185 5-(3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 185
184의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 이용하여, 131a (300 mg, 0.606 mmol)와 142a (138 mg, 0.466 mmol)를 반응시켜 185를 41% 수율 (104 mg)로 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00549
실시예 186 2-(2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 186
실시예 186a 메틸 6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)니코티네이트 186a
Figure pct00550
300mL 밀봉된 튜브에 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (4.0g, 15.0mmol), 메틸 6-아미노니코티네이트 (2.3g, 15.0mmol), 탄산세슘 (10.7g, 33mmol), 및 크산트포스 (740mg, 8.5mol%)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고, 질소 3X로 충전하였다. 디옥산 (100ml)을 첨가하고, 혼합물을 버블링 질소로 25 분 동안 탈기하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (690mg, 5mol%)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (500mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (150mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 2X로 추출하였다. 유기부를 염수 3X로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피: 이스코 80g 실리카, 에틸 아세테이트/헥산에 의해 정제하여 186a를 수득하였다.
실시예 186b 5-브로모-3-(5-(히드록시메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 186b.
Figure pct00551
플라스크에서 N2 하에, 186a (500mg, 1.5mmol)를 메틸렌 클로라이드 중에 현탁시키고, 드라이 아이스/아세톤 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 1.0M DIBAL-H (4.4mL, 4.4mmol)를 천천히 시린지를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 -20℃로 가온되도록 하고, 이때 드라이 아이스/아세톤 조를 얼음/수조로 교환하고, 반응물을 추가로 0.5 시간 교반하고, 이때 이것을 1N HCl (~5mL)로 천천히 켄칭하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, ~1 시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 1N NaOH를 사용하여 pH를 ~7로 조정하고, 포화 수성 로쉘 염 50mL를 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 40℃에서 1 시간 동안 교반하였으며, 이 동안 혼합물이 맑아졌다. 층을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 186b를 백색 고체 (420mg, 90% 수율)로서 수득하였다.
실시예 186d 5-브로모-3-(5-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 186d
Figure pct00552
플라스크에서 N2 하에, 186b (350mg, 1.13mmol)를 메틸렌 클로라이드 (20mL) 중에 현탁시킨 다음, 디-이소프로필에틸아민 (0.89mL, 5.09mmol)을 첨가하고, 반응물을 얼음/수조에서 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (518mg, 0.35mL, 4.52mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, ~1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기부를 비카르브로 다시 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메실레이트 186c를 수득하였으며, 이를 절차 186d에 직접 사용하였으며, 186c를 DMF (10mL) 중에 용해시키고, 용액을 압력 플라스크로 옮기고, 여기에 N-메틸프로판-2-아민 (1.2mL, 830mg, 11.3mmol)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 염수 4X로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 186d를 수득하였다.
실시예 186f 2-(5-(5-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 186f
Figure pct00553
단계1: 압력 플라스크에, 186d (205mg, 0.56mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (213mg, 0.84mmol), 아세트산칼륨 (220mg, 2.24mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (817mg, 0.1mol%)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고, N2 3X으로 충전하고, 디옥산 (5mL)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 90℃로 ~3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 186e를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 186e를 DME (5mL) 중에 용해시키고, 109a (187mg, 0.45mmol), 1N Na2CO3 (1.2ml) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (32mg, 5mol%)이 들은 압력 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 밀봉하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피: 이스코 12g 실리카에 의해 메탄올 및 CH2Cl2로 용리시키면서 정제하여 186f (110mg, 32% 수율, 2 단계에 걸침)를 수득하였다.
실시예 119에 따라, 186f (110mg, 0.18mmol), 1N LiOH (0.88mL), THF (2mL) 및 이소프로판올 (2mL)을 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피, 이스코 12g 실리카, 메탄올 / 메틸렌 클로라이드에 의해 정제하여 186 (80mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00554
실시예 187 2-(2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 187
실시예 187a 6-클로로-4-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 187a
Figure pct00555
1,4-디옥산 (40 mL) 중 5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 176b (600 mg, 4.26 mmol), 크산트포스 (300 mg, 0.51 mmol), Pd2dba3 (310 mg, 0.34 mmol), 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (103e) (1.22 g, 5.53 mmol) 및 Cs2CO3 (4.2 g 12.8 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 메탄올 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 187a (1.13 g, 94%)를 수득하였다.
Figure pct00556
실시예 187b 2-(5-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 187b
Figure pct00557
MeCN (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 6-클로로-4-(5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 187a (300 mg, 1.06 mmol), 2-(아세톡시-메틸)-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐보론산 114a (500 mg, 1.3 mmol), PdCl2(dppf) (116 mg, 0.16 mmol), K3PO4 (100 mg), 및 NaOAc (50 mg)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 187b (310 mg, 50%)를 수득하였다.
Figure pct00558
이소프로판올 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 187b (310 mg, 0.53 mmol) 및 LiOH 수화물 (222 mg, 5.3 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 187 (103 mg, 36%)을 수득하였다.
Figure pct00559
실시예 188 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 188
실시예 188a tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 188a
Figure pct00560
DMSO (1 L) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (30 g, 148 mmol)의 용액에 K2CO3 (40 g, 296 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (28g, 148 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 이것을 물 (2 L)에 부었다. 침전된 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 이어서 이것을 플래쉬 칼럼에 의해 20:1 석유 에테르/에틸 아세테이트 이어서 메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 추가로 정제하여 188a를 황색 고체 (17 g, 37%)로서 수득하였다.
Figure pct00561
실시예 188b tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 188b
Figure pct00562
500-mL 병을 질소로 퍼징하고, 188a (3.1 g, 10 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 1.0 g) 및 에탄올 (100 mL)을 채웠다. 이것을 배기시키고, 수소 기체로 채우고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 수소를 배기시키고 질소를 병에 채웠다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 188b (2.7 g, 97%)를 수득하였다.
Figure pct00563
실시예 188c tert-부틸 4-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 188c
Figure pct00564
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (50 mL), 188b (1.3 g, 4.7 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.24 g, 4.7 mmol), 및 탄산세슘 (3.8 g, 12 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (272 mg, 0.47 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (430 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 188c (1.3 g, 59%)를 수득하였다.
Figure pct00565
실시예 188d 5-브로모-1-메틸-3-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 188d
Figure pct00566
188c (3.6 g, 7.8 mmol) 및 4.0 M HCl/디옥산 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 1.0M NaOH로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 188d (2.46 g, 87%)를 수득하였다.
Figure pct00567
실시예 188e 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 188e
Figure pct00568
메탄올 (125 mL) 중 188d (2.75 g, 7.5 mmol), 옥세탄-3-온 (1.6 g, 22.7 mmol), NaBH3CN (4.75 g, 22.5 mmol), 및 염화아연 (3 g, 22.7 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 50도에서 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 25:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 188e (1.92 g, 61%)를 수득하였다.
Figure pct00569
실시예 188f 2-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 188f
Figure pct00570
실시예 148b에 따라, 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a 464 mg 및 188e 420 mg을 반응시켜 188f를 황색 고체 (360 mg, 54%)로서 수득하였다.
Figure pct00571
실시예 148에 따라, 188f 270 mg을 188로 백색 고체 (144 mg, 54%)로서 전환시켰다.
Figure pct00572
실시예 189 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 189
실시예 189a 2-브로모-4-플루오로-6-(9-옥소-4,4-디메틸-1,10디아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),7-디엔-10-일)벤질 아세테이트 189a
Figure pct00573
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브를 1,4-디옥산 (36 mL) 중 167e (740 mg, 3.6 mmol), 2,6-디브로모-4-플루오로벤질 아세테이트 197c (2.4 g, 7.2 mmol) 및 탄산세슘 (2.6 g, 7.9 mmol)로 채웠다. 용액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (250 mg, 0.43 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (260 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, H2O (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% 헥산 - 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 56% 수율 189a (910 mg)를 수득하였다.
실시예 189b 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 189b
Figure pct00574
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 109c (170 mg, 0.5 mmol), 189a (150 mg, 0.33 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1 mL)을 채웠다. N2로 15 분 동안 버블링 한 후, Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 10 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 - 60:35:5 메틸렌 클로라이드:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 37% 수율 189b (71 mg)를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 189b (71 mg, 0.12 mmol), 수산화리튬 (26 mg, 0.6 mmol), THF (0.6 mL), 이소프로판올 (0.6 mL) 및 물 (1.2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 C 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 58% 수율로 189 (38 mg)를 수득하였다.
Figure pct00575
실시예 190 10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 190
실시예 190a 3-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 190a
Figure pct00576
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-3-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 138c (305.6 mg, 0.696 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (185.4,g, 0.730 mmol), Pd2(dba)3 (63.7 mg, 0.070 mmol), X-Phos (66.3 mg, 0.139 mmol), KOAc (102.4 mg, 1.043 mmol), 및 디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 용매를 제거하여 조 생성물 190a를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 190b 10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(아세톡시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 190b
Figure pct00577
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 브로마이드 167f (150 mg, 0.348 mmol), 190a (306 mg, 0.696 mmol), Pd(PPh3)4 (40.2 mg, 0.0348 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 1.15 mL, 1.15 mmol), DME (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 10 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 190b를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 190b, THF (3 mL), 이소프로판올 (3 mL), 물 (3 mL), LiOH 1수화물 (200 mg) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 모든 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: 메틸렌 클로라이드 = 10: 90)하여 황색 고체 (16 mg)로서 190을 수득하였다.
Figure pct00578
실시예 191 10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 191
실시예 191a 10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 191a
Figure pct00579
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 3-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 150a (200 mg, 0.5 mmol), 189a (150 mg, 0.34 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1 mL)을 채웠다. N2로 15 분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 10 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 59% 수율로 191a (125 mg)를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 191a (130 mg, 0.2 mmol), 수산화리튬 (43 mg, 1.0 mmol), THF (1 mL), 이소프로판올 (1 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 CH2Cl2:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 59% 수율로 191 (68 mg)을 수득하였다.
Figure pct00580
실시예 192 6-(3-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-2,3-(5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타)-5,6-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온 192
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 182c (300 mg, 0.513 mmol), 110c (167 mg, 0.513 mmol), 탄산나트륨 (218 mg, 2.05 mmol), 물 (6 mL) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 20 분 동안 질소를 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(0) (60.0 mg, 0.051 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 1:10 혼합물 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 또 다른 50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크를 이에 따라 수득된 잔류물, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 2 mL, 2.00 mmol) 및 THF (6 mL)로 채웠다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 192를 36% (110 mg) 수율로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00581
실시예 193 5-(2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일))-1-메틸-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2(1H)-온 193
실시예 204에 따라, 111b (132 mg, 0.466 mmol)를 131a (300 mg, 0.606 mmol)와 반응시켜 193을 31% 수율 (75 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00582
실시예 194 5-(2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-1-메틸-3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 194
실시예 204에 따라, 197e (176 mg, 0.466 mmol)와 131a (300 mg, 0.606 mmol)를 반응시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 자기 교반기가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 상기 조 잔류물, THF (8 mL), 메탄올 (4 mL), 물 (4 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (196 mg, 4.66 mmol)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (150 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 20% (v/v) 용액 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 194를 33% 수율 (95 mg)로 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00583
실시예 195 5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노-[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온 195
실시예 138에 따라, 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 220a를 195 75 mg로 백색 고체로서 전환시켰다.
Figure pct00584
실시예 196 10-(3-{5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 196
실시예 196a 3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 196a
Figure pct00585
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브에 5-브로모-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 142a (380 mg, 1.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (690 mg, 2.7 mmol), 아세트산칼륨 (401 mg, 4.1 mmol) 및 1,4-디옥산 (34 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 30 분 동안 질소를 버블링한 후, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II)과 메틸렌 클로라이드의 착체 (Pd Cl2dppf:CH2Cl2 (1:1), 110 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 105℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 196a를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 196b 10-(3-{5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(아세톡시메틸)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 196b
Figure pct00586
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 196a (450 mg, 1.3 mmol), 189a (240 mg, 0.5 mmol), DME (4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1.5 mL)을 채웠다. N2로 15 분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 10 분 동안 가열하였다. 그 후, EtOAc (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 메틸렌 클로라이드:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 83% 수율로 196b (260 mg)를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 196b (260 mg, 0.5 mmol), 수산화리튬 (94 mg, 2.2 mmol), THF (2 mL), 이소프로판올(2 mL) 및 물 (5 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 바이오타지 KPNH 12+M 칼럼을 사용하여 헥산 - 에틸 아세테이트의 구배로 용리하면서 정제하여 46% 수율로 196 (110 mg)을 수득하였다.
Figure pct00587
실시예 197 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 197
실시예 197a 2,6-디브로모-4-플루오로벤즈알데히드 197a
Figure pct00588
무수 톨루엔 (300 mL) 중 1,3-디브로모-5-플루오로-2-아이오도벤젠 (50 g, 132 mmol)의 용액을 -35℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드의 용액 (84 mL, 171 mmol, 디에틸 에테르 중 2.0 M)을 30 분에 걸쳐 내부 온도를 -25℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 교반을 1.5 시간 동안 계속하였다. 이어서, 무수 DMF (34 mL, 436 mmol)를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 -19℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 10℃ (실온)으로 1 시간에 걸쳐 가온하고, 이 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트: 50:1 내지 20:1로 용리)에 의해 정제하여 197a (20 g, 수율 54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 197b 2,6-디브로모-4-플루오로페닐)메탄올 197b
Figure pct00589
에탄올 (500 mL) 중 197a (20 g, 71 mmol)의 용액에 NaBH4 (10 g, 284 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 (10℃) 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응물을 HCl 용액 (150 mL, 1 M)으로 켄칭하였다. 대부분의 에탄올을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트: 50:1 내지 20:1로 용리)에 의해 정제하여 197b (15 g, 수율 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 197c 2,6-디브로모-4-플루오로벤질 아세테이트 197c
Figure pct00590
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 500-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 무수 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 197b (23.0 g, 81.0 mmol), 트리에틸아민 (25.0 g, 247 mmol)을 채웠다. 아세트산 무수물 (10.0 g, 98.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 87% 수율로 197c (23.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 197d 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 197d
Figure pct00591
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 1-(2-아미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101k (3.8 g, 20 mmol), 197c (20 g, 60 mmol), 크산트포스 (1.2g, 2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.8g, 2 mmol), Cs2CO3 (16 g, 50 mmol), 및 1,4-디옥산 (120 mL)을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 60% 수율로 197d (5.2 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00592
실시예 197f 1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 197f
Figure pct00593
자기 교반기 및 온도조절기가 구비된 1-L 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 197e (US 2009/0318448에 따라 제조됨) (10.0 g, 0.027 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (8.06 g, 0.032 mol), 아세트산칼륨 (10.4 g, 0.11 mol) 및 1,4-디옥산 (200 mL)을 채웠다. 질소의 스트림을 생성된 현탁액에 30 분 동안 통과시키고, Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (582 mg, 0.795 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 (400 mL)과 에틸 아세테이트 (600 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 상을 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL) 및 헥산 (250 mL)의 혼합물로 연화처리하고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 실온에서 건조시켜 197f를 27 % 수율 (3.04 g)로 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 197g 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 197g
Figure pct00594
자기 교반용 막대가 구비된 10-mL 유리 용기에 2 N Na2CO3 (1 mL) 및 DME (2 mL) 중 197f (244 mg, 0.58 mmol), 197d (200 mg, 0.46 mmol), Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.030 mmol)을 채웠다. 용기를 격막으로 밀봉하고, 마이크로웨이브 캐비티에 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 7 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 85:15)에 의해 정제하여 197g를 30% (90 mg)을 고체로서 수득하였다.
자기 교반용 막대가 구비된 100-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 197g (90 mg, 0.14 mmol), LiOH 수화물 (60 mg, 1.4 mmol), THF (2 mL), i-PrOH (2 mL), 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 81% 수율로 197 (69 mg)을 수득하였다.
Figure pct00595
실시예 198 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 198
실시예 198a 2,6-디브로모-4-플루오로벤즈알데히드 198a
-35˚로 냉각된 무수 톨루엔 (300 mL) 중 1,3-디브로모-5-플루오로-2-아이오도벤젠 (50 g, 132 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (84 mL, 171 mmol, Et2O 중 2.0 M)를 30 분에 걸쳐 내부 온도를 -25˚ 미만으로 유지하면서 첨가하였다 (도 6). 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 교반을 1.5 시간 동안 계속하였다. 이어서, 무수 DMF (34 mL, 436 mmol)를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 -19˚로 증가시키고, 반응 혼합물을 10˚ (실온)으로 1 시간에 걸쳐 가온하고, 이 온도에서 1.5 시간 동안 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트: 50:1 내지 20:1로 용리)에 의해 정제하여 198a (20 g, 수율 54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 198b 2,6-디브로모-4-플루오로페닐)메탄올 198b
Figure pct00596
EtOH (500 mL) 중 198a (20 g, 71 mmol)의 용액에 NaBH4 (10 g, 284 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 (10℃) 4 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 사라졌음을 나타내었다. 반응물을 HCl 용액 (150 mL, 1 M)으로 켄칭시켰다. 대부분의 EtOH를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트: 50:1 내지 20:1로 용리)에 의해 정제하여 198b (15 g, 수율 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 198c 2,6-디브로모-4-플루오로벤질 아세테이트 198c
Figure pct00597
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 500-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 무수 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 198b (23.0 g, 81.0 mmol), 트리에틸아민 (25.0 g, 247 mmol)을 채웠다. 아세트산 무수물 (10.0 g, 98.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 87% 수율로 198c (23.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 198d 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 198d
Figure pct00598
자기 교반기가 구비된 250-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 에틸 1-(2-아미노에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 101k (3.8 g, 20 mmol), 198c (20 g, 60 mmol), 크산트포스 (1.2g, 2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.8g, 2 mmol), Cs2CO3 (16 g, 50 mmol), 및 1,4-디옥산 (120 mL)을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2를 재충전하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 5:1 PE/EA로 용리시키면서 정제하여 60% 수율로 198d (5.2 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00599
실시예 198e 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 198e
Figure pct00600
단계 1: 1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진
Figure pct00601
US 2009/0318448에 따라, DMSO (10 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (2.0 g, 9.85 mmol)의 용액에 K2C03 (2.72 g, 19.7 mmol) 및 1-메틸피페라진 (1.64 mL, 14. 8 mmol), 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (36 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 이것을 냉각되도록 하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수성 층을 포화 Na2CO3으로 염기성화시키고, DCM으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 소량의 물로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 2.16 g (99% 수율)을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00602
단계 2: 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민
Figure pct00603
1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 (5 g, 22.5 mmol), NH4Cl (12 g, 225 mmol), 및 Fe (5 g, 5 mmol)의 현탁액을 EtOH/H2O (1:1) (100 mL) 중에서 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질 1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진이 사라졌음을 나타내었다. 셀라이트의 패드 상에서 여과한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. EA 및 염수를 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (수율 60%) 2.5 g을 수득하였다.
Figure pct00604
단계 3: 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (1 g, 10.5 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.87 g, 7 mmol), 및 Cs2CO3 (5 g, 21 mmol)을 밀봉된 튜브 중 디옥산 (30 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 통해 15 분 동안 질소를 버블링한 후, 크산트포스 (405 mg, 0.7 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (320 mg, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 고체를 따뜻한 EA로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 흑색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 MeOH로부터 재결정화하여 198e 1.26g (64%)을 수득하였다.
Figure pct00605
실시예 198f 1-메틸-3-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피리딘-2-온 198f
Figure pct00606
자기 교반기 및 온도조절기가 구비된 1-L 1구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 198e (10.0 g, 0.027 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (8.06 g, 0.032 mol), 아세트산칼륨 (10.4 g, 0.11 mol) 및 1,4-디옥산 (200 mL)을 채웠다. 질소의 스트림을 생성된 현탁액에 30 분 동안 통과시킨 후, Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (582 mg, 0.795 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 물 (400 mL)과 에틸 아세테이트 (600 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 상을 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL) 및 헥산 (250 mL)의 혼합물로 연화처리하고, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 실온에서 진공 하에 건조시켜 198f를 27 % 수율 (3.04 g)로 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 198g 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 198g
Figure pct00607
자기 교반용 막대가 구비된 10-mL 유리 용기에 2 N Na2CO3 (1 mL) 및 DME (2 mL) 중 198f (244 mg, 0.58 mmol), 198d (200 mg, 0.46 mmol), Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.030 mmol)를 넣었다. 용기를 격막으로 밀봉하고, 마이크로웨이브 캐비티에 넣었다. 반응 혼합물을 포함하는 밀봉된을 125℃에서 7 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH, 85:15)에 의해 정제하여 198g을 고체로서 30% (90 mg)로 수득하였다.
실시예 148에 따라, 198g을 198 75 mg로 백색 고체로서 전환시켰다.
Figure pct00608
실시예 199 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 199
실시예 199a tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 199a
Figure pct00609
톨루엔 (200 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (25-3) (3.5 g, 0.02 mol)의 용액을 이미다졸 (4.08 g, 0.06 mol), PPh3 (0.6 g, 0.04 mol), 및 I2 (7.62 g, 0.03 mol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서 이것을 포화 NaHCO3 용액 (30 mL)에 부었다. 과량의 PPh3은 유기 층에 I2 색이 나타날 때까지 아이오딘을 첨가함으로써 파괴하였다. 혼합물을 5% Na2SO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 199a (5.31 g, 93%)를 수득하였다.
Figure pct00610
실시예 199b tert-부틸 3-(6-니트로피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 199b
Figure pct00611
DMF (8 mL) 중 199a (2.24 g, 7.9 mmol), 6-니트로피리딘-3-올 (1 g, 7.2 mmol) 및 Cs2CO3 (2.6 g, 7.9 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 125℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 199b (1.25 g, 59%)를 수득하였다.
Figure pct00612
실시예 199c tert-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 199c
Figure pct00613
100-mL 파르 수소화 병을 질소로 퍼징하고, 199b (1.07 g, 3.6 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 0.3 g) 및 메탄올 (60 mL)을 채웠다. 병을 배기시키고, 25 psi의 압력으로 수소 기체를 채우고, 2 시간 동안 파르 수소화 장치 상에서 진탕하였다. 이어서, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 199c (0.95 g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00614
실시예 199d tert-부틸 3-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 199d
Figure pct00615
1,4-디옥산 (20 mL) 중 199c (950 mg, 3.6 mmol), 크산트포스 (125 mg, 0.29 mmol), Pd2dba3 (260 mg, 0.29 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.03 g, 3.9 mmol) 및 Cs2CO3 (1.8 g 7.2 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 메탄올 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 199d (1.46 g, 91%)를 수득하였다.
Figure pct00616
실시예 199e 3-(5-(아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 199e
Figure pct00617
메탄올 (20 mL) 중 199d (1.46 g, 3.2 mmol) 및 HCl/1,4-디옥산 (3.2 mL, 12.8 mmol, 4 M)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 199e (1.24 g, 99%)를 수득하였다.
Figure pct00618
실시예 199f 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-피리딘-2(1H)-온 199f
Figure pct00619
메탄올 (10 mL) 중 199e (1.24 g, 3.2 mmol), HCHO 용액 (15 mL, 물 중 37%), 아세트산 (1 mL) 및 NaBH(OAc)3 (1.36 g, 6.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 199f (940 mg, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00620
실시예 199g {4-플루오로-2-[1-메틸-5-({5-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{6-옥소-8-티아-5아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 199g
Figure pct00621
MeCN (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 199f (434 mg, 1.2 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b (600 mg, 1.2 mmol), PdCl2(dppf) (134 mg, 0.18 mmol), K3PO4 (150 mg), 및 NaOAc (100 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 199g (320 mg, 41%)을 수득하였다.
Figure pct00622
이소프로판올 (20 mL) 및 물 (3 mL) 중 199g (320 mg, 0.49 mmol) 및 LiOH 수화물 (409 mg, 9.8 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 199 (30mg, 10%)를 수득하였다.
Figure pct00623
실시예 200 2-(3-(5-(5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 200
실시예 200a 5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 200a
실시예 156e에 따라, 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 156d (1.76 g, 8 mmol), 아제티딘 (550 mg, 9.6 mmol), 디-이소프로필에틸아민 (1.75 mL, 10 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (40 mL)를 실온에서 3-5 시간 동안 교반하였다. 후처리 및 감압 하에 농축시켜 5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 200a (정량적)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00624
실시예 200b 5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 200b
실시예 156f에 따라, 탄소 상 10% 팔라듐 (30% 습윤, 480 mg 건조 중량) 및 에탄올 (50 mL) 중 200a (1.6g, 8 mmol)의 용액을 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 X 30 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 200b (정량적)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00625
실시예 200c 3-(5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 200c
실시예 156g에 따라, 200b (350mg, 2 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (0.54 g, 2 mmol), 탄산세슘 (1.3 g, 4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.18 g, 0.2 mmol), 크산트포스 (0.23 g, 0.4 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 3:1 메틸렌 클로라이드 /메탄올)하여 98% 수율 (0.69 g)의 3-(5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 200c를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00626
실시예 200d 2-(5-(5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 200d
실시예 121b에 따라, 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (202 mg, 0.42 mmol), 3-(5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 200c (105 mg, 0.3 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.2 mL, 1.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.015 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 mL)을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 10 분 동안 가열하였다. 후처리하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 3:1 메틸렌 클로라이드 /메탄올)에 의해 정제하여 180 mg 화합물 200d (정량적, 3% 200 함유)를 황색 잔류물로서 수득하였다:
Figure pct00627
중간체 200d (0.3mmol)를 실시예 121, THF (1 mL), 물 (0.5 mL), 이소프로판올 (1 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (80 mg, 1.93 mmol)을 사용하여 탈보호하였다. 후처리하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 25% 수율 (두 단계, 45 mg)의 200을 밝은 분홍색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00628
실시예 201 2-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 알콜 201
실시예 201b 2-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 201b
Figure pct00629
자기 교반기가 구비된 44-mL 밀봉된 튜브에 138e (190 mg, 0.49 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (200 mg, 0.79 mmol), 아세트산칼륨 (190 mg, 2.0 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 채웠다. 혼합물을 30 분 동안 탈기시킨 후에, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (40 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 붕소올레이트 생성물을 DME (2 mL) 중에 재용해시키고, 10-mL 마이크로웨이브 반응 용기로 옮겼다. 이 용액에 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 197d (171 mg, 0.39 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.025 mmol) 및 2 N Na2CO3 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 분 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 캐비티에 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 7 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH, 85:15)에 의해 정제하여 46% (120 mg)의 201b를 고체로서 수득하였다.
자기 교반 막대가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 2-(5-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 201b (120 mg, 0.18 mmol), LiOH·H2O (80 mg, 1.8 mmol), THF (2 mL), 이소프로판올(2 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (3 X 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 2 X 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 40% 수율 (45 mg)의 201을 수득하였다;
Figure pct00630
실시예 202 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온 202
실시예 202a 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 202a
Figure pct00631
실시예 142a에 따라, 5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-아민 (500mg, 2 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.54 g, 2 mmol), 탄산세슘 (1.9 g, 6 mmol), 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0) (0.18 g, 0.2 mmol), 크산트포스 (0.23 g, 0.4 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:1 메틸렌 클로라이드 /메탄올)하여 82% 수율 (0.6 g)의 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 202a를 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00632
실시예 121b에 따라, 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (338 mg, 0.7 mmol), 202a (181 mg, 0.5 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (2 mL, 2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.025 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL)을 반응시켰다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 3:1 메틸렌 클로라이드 /메탄올)하여 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 및 202의 혼합물 (200 mg)을 황색 잔류물로서 수득하였다.
상기 잔류물을 실시예 121에 따라 탈보호시키되, 단 THF (1 mL), 물 (0.5 mL), 이소프로판올 (1 mL) 및 수산화리튬 1수화물 (55 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 사용하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 32% 수율 (60 mg)의 202를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00633
실시예 203 5-(3-(6,6-디메틸-5,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-2(1H)-온 203
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 105i (226 mg, 0.506 mmol), 109c (200 mg, 0.610 mmol), 탄산나트륨 (160 mg, 1.51 mmol), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (60 mg, 0.052 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (3 mL), 물 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (61 mg, 1.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/ 메탄올 (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하고, 이어서 메탄올 (10 mL)로 연화처리하여 37% 수율 (57 mg)의 203을 무정형 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00634
실시예 204 5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-1-메틸-3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H) 204
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 197e (170 mg, 0.450 mmol), 182c (300 mg, 0.513 mmol), 탄산나트륨 (143 mg, 1.35 mmol), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (52 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 상기 조 잔류물, THF (10 mL) 및 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (4.50 mmol, 4.5 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 53% 수율 (154 mg)의 204를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00635
실시예 205 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 205
실시예 205a 5-브로모-1-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 205a
Figure pct00636
tert-부틸 2-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 158c (3.2 g, 7.4 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 현탁시키고, 디옥산 중 포화 염화수소 (20 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 205a를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00637
실시예 205b 5-브로모-1-메틸-3-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 205b
메탄올 (125 ml) 중 205a (2.75 g, 7.5 mmol) 포름알데히드 (물 중 37 퍼센트, 30 ml, 375 mmol), NaBH(OAc)3 (4.75 g, 22.5 mmol) 및 아세트산 (25 ml, 150 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaOH 용액으로 염기성 조건이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 4:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리시키면서 정제하여 205b (2.0 g, 77%)를 수득하였다.
Figure pct00638
실시예 205c 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 205c
자기 교반기가 구비된 15 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 205b (0.35 g, 1 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (0.48 g, 1 mmol), 인산칼륨 (0.54 g, 2 mmol), 아세트산나트륨 (0.17 g, 2 mmol), 아세토니트릴 (10 mL), 물 (1 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 (0.08 g, 0.1 mmol)을 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼-크로마토그래피에 의해 40:1 DMC/메탄올로 용리시키면서 정제하여 205c (0.22 g, 36%)를 수득하였다.
Figure pct00639
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 205c (0.2 g, 0.32 mmol), LiOH (2 g, 48 mmol), THF (5 mL), 이소프로판올 (5 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 205 (100 mg, 53%)를 수득하였다.
Figure pct00640
실시예 206 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 206
실시예 206a 2-(2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온 206a
Figure pct00641
무수 DMF (250 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (10 g, 88.5 mmol)의 용액을 질소 하에 교반하면서 광유 중 NaH의 60% 분산액 (4.6 g, 115 mmol)으로 처리하였다. 비등 후, 반응물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (18-2) (25 g, 97.3 mmol)으로 처리하고, 질소 하에 3시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 물 (50 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 여과하여 206a를 백색 고체 (20 g, 80%)로서 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00642
실시예 206b 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)에탄아민 206b
Figure pct00643
에탄올 (30 mL) 중 206a (2.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (1 mL, 21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔에 의해 10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 206b를 백색 고체 (0.8 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00644
실시예 206c tert-부틸 2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸카르바메이트 206c
Figure pct00645
메틸렌 클로라이드 (400 mL) 중 206b (18 g, 115 mmol)의 용액에 (Boc)2O (50 g, 230 mmol) 및 트리에틸아민 (35 g, 346 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 실리카-겔 칼럼에 의해 1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 206c를 백색 고체 (24 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00646
실시예 206d tert-부틸 메틸(2-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸)카르바메이트 206d
Figure pct00647
THF (40 mL) 중 206c (5 g, 19.5 mmol)의 용액에 NaH (938 mg, 23.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (1.7 mL, 25.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 실리카-겔 칼럼에 의해 2:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 206d를 백색 고체 (4.5 g, 85%)로서 수득하였다.
Figure pct00648
실시예 206e tert-부틸 2-(3-아미노-1H-피라졸-1-일)에틸(메틸)카르바메이트 206e
Figure pct00649
에탄올 (40 mL) 중 206d (4.5 g, 1.7 mmol)의 용액에 Fe (4.7 g, 8.5 mmol) 및 NH4Cl (900 mg, 17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 실리카-겔 칼럼에 의해 2:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 206e를 갈색 고체 (3.2 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00650
실시예 206f tert-부틸 2-(3-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸(메틸)카르바메이트 206f
Figure pct00651
디옥산 (80 mL) 중 206e (2 g, 8.3 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (2.2 g, 8.3 mmol), 크산트포스 (482 mg, 0.83 mmol), Pd2(dba)3 (762 mg, 0.83 mmol) 및 Cs2CO3 (6.8 g, 21 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 하에 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 실리카-겔 칼럼에 의해 1:2 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 206f를 황색 고체 (2.7 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00652
실시예 206g 2-(5-(1-(2-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)에틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 206g
Figure pct00653
CH3CN (30 mL) 및 H2O (2 mL) 중에 현탁시킨 206f (800 mg, 1.9 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (114a) (873 mg, 1.9 mmol), CH3COONa (309 mg, 3.8 mmol), PdCl2(dppf) (153 mg, 0.19 mmol) 및 K3PO4 (1 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:4 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 206g를 갈색 고체 (800 mg, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00654
실시예 206h tert-부틸 2-(3-(5-(2-(히드록시메틸)-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-1H-피라졸-1-일)에틸(메틸)카르바메이트 206h
Figure pct00655
프로판-2-올 (15 mL), 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 206g (750 mg, 1.1 mmol)의 용액에 LiOH (2.6 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:3 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 206h를 갈색 고체 (500 mg, 71%)로서 수득하였다.
Figure pct00656
HCl/에틸 아세테이트 (5 mL) 중 206h (500 mg, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 206을 갈색 고체 (134 mg, 35%)로서 수득하였다.
Figure pct00657
실시예 207 2-(3-(5-(5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 207
실시예 207a 3-메틸-1-(6-니트로피리딘-3-일)아제티딘-3-올 207a
Figure pct00658
1,4-디옥산 (70 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (3.28 g, 16.3 mmol), 크산트포스 (1.13 g, 1.96 mmol), Pd2dba3 (1.19 g, 1.30 mmol), 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (2 g, 16.3 mmol) 및 Cs2CO3 (15.9 g 48.9 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 207a (2.5 g, 71%)를 수득하였다.
Figure pct00659
실시예 207b 1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸아제티딘-3-올 207b
Figure pct00660
100-mL 파르 수소화 병을 질소로 퍼징하고, 207a (2.3 g, 11 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 1.0 g) 및 메탄올 (100 mL)을 채웠다. 병을 배기시키고, 수소 기체를 압력 25 psi까지 채우고, 2 시간 동안 파르 수소화 장치 상에서 진탕시켰다. 이어서, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 207b (1.85 g, 92%)를 수득하였다.
Figure pct00661
실시예 207c 5-브로모-3-(5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 207c
Figure pct00662
1,4-디옥산 (50 mL) 중 207b (1.84 g, 10.3 mmol), 크산트포스 (714 mg, 1.24 mmol), Pd2dba3 (755 mg, 0.82 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (3.27 g, 12.3 mmol) 및 Cs2CO3 (10 g 30.9 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 207c (2.11 g, 54%)를 수득하였다.
Figure pct00663
실시예 207d 2-(5-(5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 207d
Figure pct00664
MeCN (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 207c (364 mg, 1.0 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (510 mg, 1.1 mmol), PdCl2(dppf) (110 mg, 0.15 mmol), K3PO4 (100 mg) 및 NaOAc (50 mg)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 207d (267 mg, 43%)를 수득하였다.
Figure pct00665
iPrOH (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 207d (350 mg, 0.56 mmol) 및 LiOH 수화물 (236 mg, 5.6 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 그리고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 207 (130 mg, 40%)을 수득하였다.
Figure pct00666
실시예 208 2-(3-(5-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 208
실시예 208a 2-(5-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 208a
Figure pct00667
실시예 136e에 따라, 5-브로모-3-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d를 208a로 42% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00668
실시예 136에 따라, 208a를 208로 40% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00669
실시예 209 5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 209
실시예 209a {2-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소피리딘-3-일]-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 209a
Figure pct00670
실시예 148c에 따라, 481 mg의 111a 및 420 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 188e를 반응시켜 209a를 황색 고체 (347 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00671
실시예 148에 따라, 230 mg의 209a를 209로 백색 고체 (108 mg, 50%)로서 전환시켰다.
Figure pct00672
실시예 210 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 210
실시예 210a 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민 210a
Figure pct00673
단계 1: tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00674
DMSO (1 L) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (30 g, 148 mmol)의 용액에 K2CO3 (40 g, 296 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (28g, 148 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 이것을 물 (2 L)에 부었다. 침전된 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 이것을 플래쉬 칼럼에 의해 PE:EA (20:1)에 이어서 DCM으로 용리시키면서 정제하여 17 gm의 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (37% 수율).
Figure pct00675
단계 2: tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00676
500-mL 병을 질소로 퍼징하고, tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.1 g, 10 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 1 g) 및 에탄올 (100 mL)을 채웠다. 병을 배기시키고, 수소 기체로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.7 g, 97%)를 수득하였다.
Figure pct00677
Figure pct00678
단계 3: 자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (50 mL), tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (US 7456168에 따라 제조됨) (1.3 g, 4.7 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.24 g, 4.7 mmol) 및 탄산세슘 (3.8 g, 12 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (272 mg, 0.47 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (430 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 DCM:MeOH (50:1)로 용리시키면서 정제하여 210a (1.3 g, 59%)를 수득하였다.
Figure pct00679
실시예 210b 5-브로모-1-메틸-3-[5-(피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 210b
Figure pct00680
화합물 210a (3.6 g, 7.8 mmol)를 4.0 M HCl/디옥산 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 수성 1.0 M NaOH로 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 2.46g의 210b를 87% 수율로 수득하였다.
Figure pct00681
실시예 210c 5-브로모-1-메틸-3-[5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-1H-피리딘-2-온 210c
Figure pct00682
메탄올 (125 mL) 중 210b (2.75 g, 7.5 mmol), 옥세탄-3-온 (1.6 g, 22.7 mmol), NaBH3CN (4.75 g, 22.5 mmol) 및 염화아연 (3 g, 22.7 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼-크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드:메탄올 = 25:1로 용리시키면서 정제하여 210c (1.92 g, 61%)를 수득하였다.
Figure pct00683
실시예 210d 2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 210d
Figure pct00684
자기 교반기가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 197d (3.8 g, 8.65 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (11 g, 43.25 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.4g, 0.5 mmol), KOAc (2.5 g, 26 mmol) 및 1,4-디옥산 (150 mL)을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 77% 수율 (3.2 g)의 210d를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00685
실시예 210e 5-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 210e
Figure pct00686
밀봉된 튜브에 20 mL CH3CN 중 210d (337 mg, 0.7 mmol), 210c (294 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol), K3PO4.3H2O(372 mg, 1.4 mmol) 및 NaOAc (115 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 54% 수율 (263 mg)의 210e를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00687
실온에서, THF/이소-프로판올/물 (6 mL/6 mL/2 mL) 중 210e (250 mg, 0.36mol)의 용액에 LiOH (87 mg, 3.6 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 20 mL를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 210을 백색 고체 (134 mg, 57% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00688
실시예 211 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 211
실시예 211a {4-플루오로-2-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 211a
Figure pct00689
실시예 148h에 따라, 400 mg의 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b 및 336 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 210c를 반응시켜 211a를 황색 고체 (319 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00690
실시예 148에 따라, 270 mg의 211a를 211로 백색 고체 (120 mg, 48%)로서 전환시켰다.
Figure pct00691
실시예 212 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 212
실시예 212a 2-브로모-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)벤질 아세테이트 212a
Figure pct00692
디옥산 (200 mL) 중 104e (3 g, 14.5 mmol), 2,6-디브로모-4-플루오로벤질 아세테이트 197c (14 g, 43.5 mmol), 크산트포스 (839 mg, 1.45 mmol), Pd2(dba)3 (1.33 g, 1.45 mmol) 및 Cs2CO3 (9.4 g, 29 mmol)의 용액을 100℃에서 질소 하에 15 시간 동안 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 용리시키면서 정제하여 212a (5 g, 수율 77%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00693
실시예 212b 2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-2(1H)-일)벤질 아세테이트 212b
Figure pct00694
디옥산 (160 mL) 중 212a (3 g, 6.65 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-디옥사-보롤란) (10 g, 40 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (543 mg, 0.66 mmol) 및 CH3COOK (3.9 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용리시키면서 정제하여 212b (2.5 g, 수율 76 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00695
실시예 212c [4-플루오로-2-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 212c
Figure pct00696
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시킨 212b (990 mg, 2 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 198e (500 mg, 1.3 mmol), CH3COONa (220 mg, 2.6 mmol), K3PO4 (700 mg, 2.6 mmol) 및 PdCl2(dppf) (110 mg, 0.13 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이것을 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 212c를 갈색 고체 (500 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00697
프로판-2-올 (8 mL), 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 212c (500 mg, 0.75 mmol)의 용액에 LiOH (964 mg, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O 20 mL를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 212를 백색 고체 (200 mg, 48%)로서 수득하였다.
Figure pct00698
실시예 213 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 213
실시예 213a 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 213a
Figure pct00699
실시예 148b에 따라, 482 mg의 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d 및 350 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 172a를 반응시켜 213a를 황색 고체 (324 mg, 52%)로서 수득하였다.
Figure pct00700
148에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 220 mg의 213a로 출발하여, 화합물 213을 백색 고체 (82 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pct00701
실시예 214 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 214
실시예 214a 5-브로모-1-메틸-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 214a
화합물 214a를 121c에 대한 것과 동일한 절차를 이용하여 합성하되, 단 tert-부틸 4-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)-피페리딘-1-카르복실레이트 (121a) (0.53g, 1.08 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.9 mL, 10.8 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL)를 사용하였다. 후처리 및 농축시켜 정량적 수율의 214a (390 mg)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
실시예 214b 5-브로모-1-메틸-3-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐아미노)-피라진-2(1H)-온 214b
자기 교반기가 구비된 100-mL 밀봉된 튜브를 질소로 퍼징하고, 214a (390 mg, 1.08 mmol), 옥세탄-3-온 (800 mg, 11 mmol) 및 메탄올 (10 mL)을 채웠다. 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (208 mg, 3.3 mmol) 및 염화아연 (225 mg, 1.65 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 반응물을 48℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 10% 수성 탄산칼륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 60% 수율 (270 mg)의 5-브로모-1-메틸-3-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 (214b)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00702
실시예 214c 4-플루오로-2-(4-메틸-6-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 214c
실시예 121b에 따라, 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (217 mg, 0.45 mmol), 214b (158 mg, 0.375 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (22 mg, 0.019 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3.5 mL)을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 62% 수율 (160 mg)의 214c를 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00703
화합물 214를 121에 대한 것과 동일한 절차를 이용하여 합성하되, 단 THF (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 이소프로판올 (1 mL), 214c (160 mg, 0.23mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (80 mg, 2 mmol)의 혼합물을 사용하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트 /헥산)하여 34% 수율 (52 mg)의 214를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00704
실시예 215 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 215
실시예 215a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 215a
자기 교반기가 구비된 44-mL 밀봉된 튜브에 298c (160 mg, 0.48 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (180 mg, 0.71 mmol), 아세트산칼륨 (188 mg, 1.9 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 채웠다. 혼합물을 30 분 동안 탈기시킨 후에, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (39 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 혼합물을 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중에 재용해시키고, 10-mL 마이크로웨이브 반응 용기로 옮겼다. 이 용액에 10-[2-(아세톡시-메틸)-3-브로모-5-플루오로페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 189a (172 mg, 0.38 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.024 mmol) 및 2 N Na2CO3 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 분 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 캐비티에 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 10 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 3:1)에 의해 정제하여 20% (49 mg)의 215a를 수득하였다.
자기 교반 막대가 구비된 25-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 215a (49 mg, 0.077 mmol), LiOH·H2O (16 mg, 0.38 mmol), THF (2 mL), 이소프로판올 (2 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (3 X 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 X 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 74% 수율 (34 mg)의 215를 수득하였다.
Figure pct00705
실시예 216 디-나트륨 2-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-6-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)벤질 포스페이트 216
실시예 216a 비스(2-시아노에틸) 2-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노-[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)벤질 포스페이트 216a
Figure pct00706
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 105 (850 mg, 1.61 mmol), 1H-테트라졸 (451 mg, 6.44 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL)를 채웠다. 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 비스(2-시아노에틸)-N.N-디이소프로필 포스포르아미다이트 (1.31 g, 4.83 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 데칸 중 tert-부틸 히드로퍼옥시드의 5.5 M 용액 (2.00 mL, 11.0 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에 부피 5 mL까지 농축시키고, 생성된 현탁액을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시켜 39% 수율 (450 mg)의 216a를 백색 반고체로서 수득하였다:
Figure pct00707
실시예 216b 디-암모늄 2-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-6-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)벤질 포스페이트 216b
Figure pct00708
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 216a (450 mg, 0.631 mmol) 및 아세토니트릴 (8 mL)을 채우고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (4 mL)을 첨가한 다음, 비스 트리메틸-실릴 트리플루오로아세트아미드 (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 40:20:40 클로로포름/ 메탄올/암모니아)에 의해 정제하여 52% 수율 (210 mg)의 216b를 무정형 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00709
자기 교반기가 구비된 200-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 216b (210 mg, 0.327 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 채웠다. 물 중 수산화나트륨의 0.1 M 용액 (6.50 mL, 0.65 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 45℃에서 진공 하에 14 시간 동안 건조시켜 92% 수율 (197 mg)의 216을 무정형 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00710
실시예 217 5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-3-(5-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 217
실시예 217a 1-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 217a
Figure pct00711
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 2-니트로-5-브로모피리딘 (5.00 g, 24.6 mmol), 피페라진 (5.66 g, 65.7 mmol) 및 아세토니트릴 (70 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1, 30 mL)로 적정하여 41% 수율 (2.10 g)의 217a를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00712
실시예 217b 1-(2-플루오로에틸)-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 217b
Figure pct00713
자기 교반기, 환류 응축기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 217a (598 mg, 2.87 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄 (1.09 g, 8.61 mmol), 탄산칼륨 (1.19 g, 8.61 mmol), THF (10 mL) 및 DMF (10 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 85℃에서 질소 분위기 하에 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 63% 수율 (460 mg)의 217b를 황색 반고체로서 수득하였다:
Figure pct00714
실시예 217c 5-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-아민 217c
Figure pct00715
250-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 75 mg 건조 중량) 및 에탄올 (20 mL) 중 217b (455 mg, 1.79 mmol)의 용액을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 수소 기체를 압력 50 psi까지 채우고, 3 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 충전하였다. 셀라이트 521 (3.50 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 정량적 수율의 217c (425 mg)를 황색 반고체로서 수득하였다:
Figure pct00716
실시예 217d 5-브로모-3-(5-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 217d
Figure pct00717
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 217c (402 mg, 1.79 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-피리딘-2(1H)-온 (478 mg, 1.79 mmol), 탄산세슘 (1.75 g, 5.37 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (93 mg, 0.161 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (82 mg, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 62% 수율 (459 mg)의 217d를 무정형 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00718
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 217d (177 mg, 0.431 mmol), 182c (315 mg, 0.539 mmol), 탄산나트륨 (100 mg, 0.862 mmol), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (100 mg, 0.086 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF의 혼합물 중에 용해시켰다. THF 중 테트라-부틸-암모늄 플루오라이드의 1.0 M 용액 (1.10 mL, 1.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (75 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 25% 수율 (73 mg)의 217을 무정형 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00719
실시예 218 5-(3-{5-[(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 218
실시예 218a (2-{5-[(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 218a
Figure pct00720
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 (2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-메틸 아세테이트 (212b) (893 mg, 1.8 mmol), 5-브로모-3-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (500 mg, 1.4 mmol), CH3COONa (226 mg, 2.75 mmol), K3PO4 (733 mg, 2.75 mmol), PdCl2(dppf) (112 mg, 0.14 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 218a를 갈색 고체 (400 mg, 44%)로서 수득하였다.
Figure pct00721
프로판-2-올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 218a (350 mg, 0.53 mmol)의 용액에 LiOH (1.28 g, 53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 218을 황색 고체 (124 mg, 38%)로서 수득하였다.
Figure pct00722
실시예 219 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 219
실시예 219a 5-브로모-1-메틸-3-(6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 219a
Figure pct00723
메탄올 (30 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 205a (800 mg, 2.16 mmol), 옥세탄-3-온 (778 mg, 10.8 mmol), NaBH3CN (681 mg, 10.8 mmol) 및 염화아연 (1.47 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL)에 첨가하고, DCM (50 mL x3)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리시키면서 정제하여 219a를 황색 고체 (750 mg, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct00724
실시예 219b [4-플루오로-2-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 219b
Figure pct00725
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 (2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b (512 mg, 1.0 mmol), 219a (400 mg, 1.0 mmol), CH3COONa (168 mg, 2.0 mmol), K3PO4 (546 mg, 2.0 mmol) 및 PdCl2(dppf) (84 mg, 0.1 mmol)을 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 219b를 갈색 고체 (450 mg, 64%)로서 수득하였다.
Figure pct00726
프로판-2-올 (12 mL), 테트라히드로푸란 (12 mL) 및 물 (2 mL) 중 219b (400 mg, 0.58 mmol)의 용액에 LiOH (1.4 g, 58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 219를 황색 고체 (213 mg, 57%)로서 수득하였다.
Figure pct00727
실시예 220 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 220
실시예 220a 5-브로모-3-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 220a
Figure pct00728
메탄올/아세트산 (30 mL/3 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 188d (1.2 g, 3.3 mmol) 및 아세톤 (1.0 g, 16.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (3.5 g, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고, H2O (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 25:1 DCM/메탄올로 용리시키면서 정제하여 220a (2.97 g, 81%)를 수득하였다.
Figure pct00729
실시예 220b {4-플루오로-2-[1-메틸-6-옥소-5-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 220b
Figure pct00730
148b에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 400 mg의 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b 및 340 mg의 5-브로모-3-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 220a로 출발하여, 화합물 220b를 황색 고체 (446 mg, 82%)로서 수득하였다:
Figure pct00731
148에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 200 mg의 220b로 출발하여, 화합물 220을 백색 고체 (70 mg, 37%)로서 수득하였다.
Figure pct00732
실시예 221 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 221
실시예 221a 5-브로모-1-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2(1H)-온 221a
Figure pct00733
디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 6-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 120a (3.6 g, 8.3 mmol)의 용액에 디옥산 중 포화 염화수소 용액 (20 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 221a를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00734
실시예 221b 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2(1H)-온 221b
Figure pct00735
메탄올 (125 ml) 중 221a (2.75 g, 7.5 mmol), 포름알데히드 (H2O 중 37%, 30 mL, 375 mmol), NaBH(OAc)3 (4.75 g, 22.5 mmol) 및 AcOH (25 ml, 150 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaOH 용액으로 염기성 조건이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 4:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리시키면서 정제하여 221b (0.9 g, 34.4%)를 수득하였다.
Figure pct00736
실시예 221c (4-플루오로-2-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9), 2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 221c
Figure pct00737
자기 교반기가 구비된 15 mL 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2(1H)-온 (0.42 g, 1.2 mmol), 212b (0.6 g, 1.2 mmol), 인산칼륨 (0.64 g, 2.4 mmol), 아세트산나트륨 (0.2 g, 2.4 mmol), 아세토니트릴 (10 mL), 물 (1 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 (0.1 g, 0.12 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 40:1 DMC/메탄올로 용리시키면서 정제하여 221c (0.667g, 86.6%)를 수득하였다.
Figure pct00738
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 221c (0.647 g, 1.0 mmol), LiOH (2.1 g, 50 mmol), THF (10 mL), 이소프로판올 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 221을 수득하였다.
Figure pct00739
실시예 222 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 222
실시예 222a 5-브로모-1-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노) 피라진-2(1H)-온 222a
Figure pct00740
메탄올 (125 ml) 중 5-브로모-1-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2(1H)-온 221a (2.75 g, 7.5 mmol), 옥세탄-3-온 (2.5 g, 37.5 mmol), NaBH3CN (4.75 g, 22.5 mmol) 및 염화아연 (5 g, 37.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20:1 DCM/메탄올로 용리시키면서 정제하여 222a (0.76 g, 25.9%)를 수득하였다.
Figure pct00741
실시예 222b [4-플루오로-2-(4-메틸-6-{[2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 222b
Figure pct00742
자기 교반기가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 222a (0.31 g, 0.8 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-메틸 아세테이트 212b (0.4 g, 0.8 mmol), 인산칼륨 (0.43 g, 1.6 mmol), 아세트산나트륨 (0.13 g, 1.6 mmol), 아세토니트릴 (30 mL), 물 (2 mL) 및 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 (0.07 g, 0.08 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 밤새 환류하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 40:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 222b (0.491 g, 89.3%)를 수득하였다.
Figure pct00743
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 222b (0.471 g, 0.69 mmol), LiOH (1.45 g, 34.5 mmol), THF (10 mL), 이소프로판올 (10 mL) 및 물 (5 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 222를 백색 고체 (20 mg, 11%)로서 수득하였다.
Figure pct00744
실시예 223 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 223
실시예 223a (4-플루오로-2-{1-메틸-5-[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7] 트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 223a
Figure pct00745
136e에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 5-브로모-1-메틸-3-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 205b 및 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b로 출발하여, 화합물 223a를 50% 수율로 수득하였다.
화합물 136f에 대해 기재된 것과 같은 절차를 따라서 및 223a로 출발하여, 화합물 223을 33% 수율로 수득하였다.
Figure pct00746
실시예 224 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 224
실시예 224a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 224a
실시예 186f에 따라, 186e (365mg, 0.64mmol) 및 189 (230mg, 0.51mmol)를 반응시켜 224a (80mg, 20% 수율)를 수득하였다.
실시예 186에 따라, 224a (80mg, 0.12mmol), 1N LiOH (0.61mL), THF (2mL) 및 이소프로판올 (2mL)을 반응시키고, EtOAc로 연화처리하여 224 (57mg, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00747
실시예 225 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 225
118에 대해 기재된 바와 동일한 일반적 절차를 이용하여, 112a (200 mg, 0.706 mmol) 및 118f (330 mg, 0.710 mmol)의 반응으로 17% 수율 (60 mg)의 225를 녹-황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00748
실시예 226 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-3-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 226
실시예 226a tert-부틸 7-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 226a
Figure pct00749
자기 교반기, 질소 유입구 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (536 mg, 2.01 mmol), tert-부틸 7-아미노-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (500 mg, 2.01 mmol), 탄산세슘 (1.44 g, 4.40 mmol) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 통해 질소를 20분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (98.4 mg, 0.170 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (91.6 mg, 0.100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 96% 수율 (840 mg)의 226a를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00750
실시예 226b 5-브로모-1-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 226b
Figure pct00751
자기 교반기가 구비된 50-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 226a (840 mg, 1.94 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (12 mL)를 채웠다. 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 226b를 다음 단계에 직접 사용하였다.
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 상기 제조된 조 226b 양의 1/2 (0.898 mmol 추정됨), 118f (416 mg, 0.898 mmol), 탄산나트륨 (381 mg, 3.59 mmol), 물 (4 mL) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 20 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (104 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 1:10 혼합물 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 또 다른 50-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 상기 수득된 잔류물, THF (10 mL), 에탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 및 수산화리튬 (86.0 mg, 3.59 mmol)을 채웠다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.7% (38 mg) 수율의 226을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00752
실시예 227 2-(3-(5-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 227
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 155n (312 mg, 0.931 mmol), 118f (472 mg, 1.12 mmol), 탄산나트륨 (296 mg, 2.79 mmol), DMF (2 mL), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (215 mg, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (5 mL), 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (195 mg, 4.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드 /메탄올 (2 X 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 227을 7% 수율 (36 mg)로 무정형 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00753
실시예 228 2-(2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 228
226의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 이용하여, 153a (400 mg, 1.19 mmol)와 118f (718 mg, 1.55 mmol)의 반응에 이은 가수분해로 12% 수율 (88 mg)의 228을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00754
실시예 229 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 229
실시예 229a 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 229a
Figure pct00755
226b의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 이용하여, 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.51 g, 5.65 mmol)과 5-(1-메틸피롤리딘-2-일)-2-아미노 피리딘 (1.00 g, 5.65 mmol)의 반응으로 81% 수율 (1.65 g)의 229a를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00756
226의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 이용하여, 229a (500 mg, 1.38 mmol)와 118f (705 mg, 1.52 mmol)의 반응에 이은 가수분해로 27% 수율 (215 mg)의 229를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00757
실시예 230 10-[3-(5-{[5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 230
실시예 230a 2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-4-플루오로-6-(9-옥소-4,4-디메틸-1,10디아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),7-디엔-10-일)벤질 아세테이트 230a
Figure pct00758
실시예 211d에 따라, 2-브로모-4-플루오로-6-(9-옥소-4,4-디메틸-1,10디아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),7-디엔-10-일)벤질 아세테이트 189a (450 mg, 1.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (635 mg, 2.5 mmol), 아세트산칼륨 (393 mg, 4.0 mmol), 비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)과 CH2Cl2의 착체 (PdCl2dppf:CH2Cl2 (1:1), 66 mg, 0.08 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 100℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 화합물 230a (정량적 수율)를 흑색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00759
실시예 230b 10-[3-(5-{[5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(아세톡시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 230b
실시예 230b를 121b에서와 동일한 절차를 이용하여 합성하되, 단 화합물 230a (223 mg, 0.45 mmol), 3-(5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (200c) (160 mg, 0.45 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (26 mg, 0.022 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (4.5 mL)을 사용하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)하여 43% 수율 (120 mg)의화합물 230b를 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00760
121과 동일한 절차에 따르되, 단 THF (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 이소프로판올 (1 mL), 화합물 230b (120 mg, 0.2mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (50 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 사용하여 반응시켰다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트 /헥산)하여 30% 수율 (36 mg)의 화합물 230을 밝은 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00761
실시예 231 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(2-메틸이소인돌린-5-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 231
실시예 231a 5-니트로이소인돌린 231a
Figure pct00762
98% H2SO4 (10 mL) 중 이소인돌린 (2 g, 16.8 mmol)의 현탁액에 진한 질산 (2 mL) 및 98% 황산 (2 mL)의 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 황색 용액을 빙수에 부었다. 백색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (20 mL x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 231a를 백색 고체 (700 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00763
실시예 231b tert-부틸 5-니트로이소인돌린-2-카르복실레이트 231b
Figure pct00764
THF (30 mL) 중 5-니트로이소인돌린 (600 mg, 3.66 mmol) 및 (Boc)2O (1.6 g, 7.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 적색 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 231b를 황색 고체 (750 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00765
실시예 231c tert-부틸 5-아미노이소인돌린-2-카르복실레이트 231c
Figure pct00766
자기 교반기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 5-니트로이소인돌린-2-카르복실레이트 (650 mg, 2.5 mmol) 및 C2H5OH (50 mL)를 채웠다. 이 용액을 실온에서 15 시간 동안 Pd/C (160mg)를 사용하여 수소화시켰다. 이어서, 이것을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 231c를 황색 오일 (585 mg, 99%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00767
실시예 231d tert-부틸 5-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트 231d
Figure pct00768
129a에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 tert-부틸 5-아미노이소인돌린-2-카르복실레이트 (231c) 600 mg 및 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 685 mg으로 출발하여, 231d를 황색 고체 (732 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00769
실시예 231e 5-브로모-3-(이소인돌린-5-일아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 231e
Figure pct00770
129b에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 tert-부틸 5-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)이소인돌린-2-카르복실레이트 460 mg으로 출발하여, 231e를 황색 고체 (352 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00771
실시예 231f 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸이소인돌린-5-일아미노)피라진-2(1H)-온 231f
Figure pct00772
220a에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 5-브로모-3-(이소인돌린-5-일아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 336 mg으로 출발하여, 화합물 231f를 황색 고체 (237 mg, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct00773
실시예 231g 4-플루오로-2-(4-메틸-6-(2-메틸이소인돌린-5-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 231g
Figure pct00774
화합물 148h에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 400 mg의 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d 및 278 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸이소인돌린-5-일아미노)피라진-2(1H)-온 231f로 출발하여, 화합물 231g을 황색 고체 (258 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00775
실시예 148에 따라, 231g을 231로 백색 고체 (116 mg, 50%)로서 전환시켰다.
Figure pct00776
실시예 232 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 232
실시예 232a (4-플루오로-2-{4-메틸-6-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-6-{6-옥소-8-티아-5아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 232a
Figure pct00777
148h에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 499 mg의 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b 및 335 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸이소인돌린-5-일아미노)피라진-2(1H)-온으로 출발하여, 화합물 232a를 황색 고체 (320 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00778
148에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 300 mg의 232a로 출발하여, 화합물 232를 백색 고체 (117 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct00779
실시예 233 5-[3-(5-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 233
실시예 233a [2-(5-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 233a
Figure pct00780
136e에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 5-브로모-3-(5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (250a) 및 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b로 출발하여, 화합물 233a를 67% 수율로 수득하였다.
Figure pct00781
136에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라 및서 233a로 출발하여, 화합물 233을 58% 수율로 수득하였다.
Figure pct00782
실시예 234 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 234
실시예 234a {4-플루오로-2-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,-6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐}메틸 아세테이트 234a
Figure pct00783
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 (210d) (500 mg, 1.0 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (146a) (350 mg, 1.0 mmol), CH3COONa (170 mg, 2.0 mmol), K3PO4 (552 mg, 2.0 mmol), PdCl2(dppf) (85 mg, 0.1 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 234a를 갈색 고체 (400 mg, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00784
프로판-2-올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 234a (400 mg, 0.65 mmol)의 용액에 LiOH (1.57 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 234를 황색 고체 (119 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure pct00785
실시예 235 5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)페닐)-1-메틸-3-(2-메틸이소인돌린-5-일아미노)피라진-2(1H)-온 235
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 231e (150 mg, 0.447 mmol), 131a (340 mg, 0.581 mmol), 탄산나트륨 (142 mg, 1.34 mmol), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (52 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 자기 교반기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 조 잔류물, THF (10 mL) 및 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (4.50 mmol, 4.5 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 44% 수율 (120 mg)의 235를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00786
실시예 236 5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-3-(5-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 236
실시예 236a 5-(3-메틸아제티딘-1-일)-2-니트로피리딘 236a
Figure pct00787
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 500-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 3-메틸아제티딘이움 벤젠술포네이트 (4.02 g, 17.5 mmol), 2-니트로-5-브로모 피리딘 (3.56 g, 17.5 mmol), 탄산세슘 (28.5 g, 87.7 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (862 mg, 1.50 mmol) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0) (800 mg, 0.900 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 69% 수율의 236a (2.35 g)를 무정형 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00788
실시예 236b 5-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-아민 236b
Figure pct00789
250-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 800 mg 건조 중량) 및 에탄올 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (25 mL)의 혼합물 중 236a (2.58 g, 13.4 mmol)의 용액으로 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 수소 기체를 압력 50 psi까지 채우고, 3 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 충전하였다. 셀라이트 521 (3.50 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 x 50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 정량적 수율의 236b (2.21 g)를 자주색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00790
실시예 236c 5-브로모-1-메틸-3-(5-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 236c
Figure pct00791
121a의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, 236b (1.04 g, 6.40 mmol)와 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.90 g, 7.12 mmol)의 반응으로 44% 수율 (980 mg)의 236c를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00792
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 236c (140 mg, 0.400 mmol), 182c (304 mg, 0.520 mmol), 탄산나트륨 (130 mg, 1.23 mmol), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (50 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 X 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF 중에 용해시켰다. THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (1.20 mL, 1.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (75 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 X 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하여 14% 수율의 236 (35 mg)을 무정형 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00793
실시예 237 6-(3-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-2,3-(5,5-디메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타)-5,6-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온 237
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 210c (160 mg, 0.382 mmol), 182c (300 mg, 0.512 mmol), 탄산나트륨 (162 mg, 1.53 mmol), 물 (6 mL) 및 1,4-디옥산 (30 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 20 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(0) (44.0 mg, 0.038 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 1:10 혼합물 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 또 다른 50-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 상기 수득된 잔류물, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 1.54 mL, 1.54 mmol) 및 THF (10 mL)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 24% (86 mg) 수율의 237을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00794
실시예 238 10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 238
실시예 238a 10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(아세톡시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 238a
Figure pct00795
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 189a (381.9 mg, 0.850 mmol), 3-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 (201a) (560 mg, 1.275 mmol), Pd(PPh3)4 (49.1 mg, 0.043 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.81 mL, 2.81 mmol), 1,2-디메톡시-에탄 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 10 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)로 238a를 수득하였다.
교반용 막대 가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 238a, THF (5 mL), i-PrOH (5 mL), H2O (5 mL), LiOH H2O (200 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:메틸렌 클로라이드 / 10:90)로 238 53을 분홍색 고체 (143 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00796
실시예 239 5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-3-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 239
236에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, 220a (165 mg, 0.410 mmol)와 182c (312 mg, 0.533 mmol)의 반응으로 21% 수율 (57 mg)의 239를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00797
실시예 240 5-(3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 240
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 182c (300 mg, 0.513 mmol), 205b (138 mg, 0.394 mmol), 탄산나트륨 (125 mg, 1.18 mmol), 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (46 mg, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸-암모늄 플루오라이드 3수화물 (372 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 22% 수율 (53 mg)의 240을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00798
실시예 241 5-(3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 241
240의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 일반적 절차를 이용하여, 5-브로모-3-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (143 mg, 0.394 mmol)과 182c (300 mg, 0.513 mmol)의 반응으로 28% 수율 (70 mg)의 241을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00799
실시예 242 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온 242
실시예 242a 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 242a
Figure pct00800
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (130c) (240 mg, 0.636 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (336 mg, 0.763 mmol), Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.0318 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.1 mL, 2.1 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 10 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 242a를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 242a, THF (5 mL), i-PrOH (5 mL), H2O (5 mL), LiOH H2O (300 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:메틸렌 클로라이드 = 10:90)하여 242를 갈색 고체 (56 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00801
실시예 243 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 243
실시예 243a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 243a
실시예 243a를 121b와 동일한 절차를 이용하여 합성하되, 단 화합물 230a (446 mg, 0.9 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (229a) (281 mg, 0.8 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (2.7 mL, 2.7 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (47 mg, 0.040 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (6.5 mL)을 사용하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)하여 67% 수율 (350 mg)의 243a를 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00802
실시예 121에 따르되, 단 THF (2 mL), 물 (1 mL) 및 이소프로판올 (2 mL), 화합물 243a (350 mg, 0.54 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (150 mg, 3.5 mmol)을 사용하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트 /헥산)하여 29% 수율 (95 mg)의 화합물 243을 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00803
실시예 244 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-6-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 244
실시예 244a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-[4-메틸-6-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 244a
실시예 121b에 따르되, 단 화합물 230a (188 mg, 0.38 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 214b (160 mg, 0.38 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (22 mg, 0.019 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL)을 사용하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 화합물 244a와 244의 혼합물 (270 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
244a로부터의 혼합물 (270mg)을 121과 동일한 절차를 이용하여 탈보호하되, 단 THF (2 mL), 물 (1 mL) 및 이소프로판올 (2 mL)의 혼합물 및 수산화리튬 1수화물 (85 mg, 2 mmol)을 사용하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트 /헥산)하여 63% 수율 (167 mg)의 화합물 244를 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00804
실시예 245 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-피리딘-2-일}아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 245
실시예 245a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-피리딘-2-일}아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 245a
자기 교반기가 구비된 44-mL 밀봉된 튜브에 220a (400 mg, 1.0 mmol), 7 (508 mg, 2.0 mmol), 아세트산칼륨 (392 mg, 4.0 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 혼합물을 30 분 동안 탈기시킨 후에, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 혼합물을 DME (2 mL) 중에 재용해시키고, 10-mL 마이크로웨이브 반응 용기로 옮겼다. 이 용액에 10-[2-(아세톡시메틸)-3-브로모-5-플루오로페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 (189a) (270 mg, 0.60 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.050 mmol) 및 2 N Na2CO3 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 분 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 캐비티에 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 7 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 85:15)에 의해 정제하여 49% (150 mg)의 245a를 수득하였다.
자기 교반 막대가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 245a (150 mg, 0.22 mmol), LiOH·H2O (100 mg, 2.2 mmol), THF (2 mL), 이소프로판올 (2 mL), 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 49% 수율 (70 mg)의 245를 수득하였다.
Figure pct00805
실시예 246 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 246
실시예 246a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 246a
Figure pct00806
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 146a (210 mg, 0.6 mmol), 230a (460 mg, 0.9 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (2 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 135℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 37% 수율 (140 mg)의 246a를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 246a (140 mg, 0.2 mmol), 수산화리튬 (200 mg, 4.8 mmol), THF (3 mL), 이소프로판올 (3 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 바이오타지 KPNH 12+M 칼럼을 이용하여 헥산 - 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 86% 수율 (120 mg)의 246을 수득하였다.
Figure pct00807
실시예 247 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 247
실시예 247a (2-브로모-6-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로페닐)메틸 아세테이트 247a
Figure pct00808
디옥산 (200 mL) 중 4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 (105 시간) (2 g, 9.05 mmol), 2,6-디브로모-4-플루오로벤질 아세테이트 (197c)(8.8 g, 27.15 mmol), 크산트포스 (524 mg, 0.9 mmol), Pd2(dba)3 (828 mg, 0.9 mmol) 및 Cs2CO3 (5.9 g, 18 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼에 의해 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 247a를 황색 고체 (3 g, 71%)로서 수득하였다.
Figure pct00809
실시예 247b (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b
Figure pct00810
디옥산 (160 mL) 중 247a (3 g, 6.45 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (9.8 g, 38.7 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (525 mg, 0.65 mmol) 및 CH3COOK (3.8 g, 38.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼에 의해 1:2 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 247b를 황색 고체 (2.5 g, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00811
실시예 247c (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐)메틸 아세테이트 247c
Figure pct00812
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시킨 247b (590 mg, 1.15 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2(1H)-온 221b (400 mg, 1.15 mmol), CH3COONa (189 mg, 2.3 mmol), K3PO4 (611 mg, 2.3 mmol), PdCl2(dppf) (94 mg, 0.11 mmol)을 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카-겔 칼럼에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 247c를 갈색 고체 (400 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00813
프로판-2-올 (8 mL), 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 247c (400 mg, 0.61 mmol)의 용액에 LiOH (1.46 g, 61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 247을 황색 고체 (124 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00814
실시예 248 10-(3-{6-[(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 248
실시예 248a 5-브로모-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-1-메틸피라진-2(1H)-온 248a
Figure pct00815
220a에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 5-브로모-1-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2(1H)-온 (221a) 385 mg으로 출발하여, 248a를 황색 고체 (292 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00816
실시예 248b 2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-{6-[(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-4-플루오로페닐)메틸 아세테이트 248b
Figure pct00817
129a에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 (247b) 400 mg 및 5-브로모-3-(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-1-메틸-피라진-2(1H)-온 283 mg으로 출발하여, 248b를 황색 고체 (260 mg, 50%)로서 수득하였다.
148에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 230 mg의 248b로 출발하여, 127 mg의 248을 백색 고체 (59%)로서 수득하였다.
Figure pct00818
실시예 249 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 249
실시예 249a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4-메틸-6-{[2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)메틸 아세테이트 249a
Figure pct00819
148b에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 247b 및 305 mg의 222a로 출발하여, 277 mg의 249a를 황색 고체 (51%)로서 수득하였다.
Figure pct00820
화합물 148에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 250 mg의 249a로 출발하여, 117 mg의 249를 백색 고체 (50%)로서 수득하였다.
Figure pct00821
실시예 250 2-(3-(5-(5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 250
실시예 250a 5-브로모-3-(5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 250a
Figure pct00822
0℃에서 메탄올 (50 mL) 및 아세트산 (5 mL) 중 3-(5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 155n (조 물질, 4.6 mmol)의 용액에 CH3CHO (H2O 중 40% wt) (10 g, 92 mmol)를 첨가한 다음, 소량의 NaBH(CH3O)3 (20 g, 92 mmol)를 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 2N NaOH를 사용하여 pH>7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (80 mL x 3)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼에 의해 0.5% Et3N을 함유하는 50:1 DCM/MeOH로 용리시키면서 정제하여 250a를 황색 고체 (43%, 두 단계)로서 수득하였다.
Figure pct00823
실시예 250b 2-(5-(5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 250b
Figure pct00824
실시예 136e에 따라, 250a 및 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d로 출발하여, 65% 수율의 250b를 수득하였다.
Figure pct00825
실시예 135에 따라, 250b로 출발하여, 63% 수율의 250을 수득하였다.
Figure pct00826
실시예 251 5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일옥시))-1-메틸피리딘-2(1H)-온 251
실시예 251a tert-부틸 3-(6-니트로피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 251a
Figure pct00827
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 2-니트로-5-히드록시피리딘 (2.00 g, 14.3 mmol), tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (6.06 g, 21.5 mmol), 수소화나트륨 (800 mg, 20.2 mmol) 및 DMF (30 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 110℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 95% 수율 (4.00 g)의 251a를 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00828
실시예 251b tert-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 251b
Figure pct00829
250-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 산화백금 (200 mg), 251a (2.00 g, 6.78 mmol), 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 에탄올 (30 mL)을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 수소 기체를 압력 50 psi까지 채우고, 20 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 충전하였다. 셀라이트 521 (10.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올 (2 x 50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 100% 수율 (2.01 g)의 251b를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00830
실시예 251c tert-부틸 3-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 251c
Figure pct00831
250a의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, 251b (1.01 g, 3.80 mmol)와 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.01 g, 3.80 mmol)의 반응으로 81% 수율 (1.40 mg)의 251c를 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00832
실시예 251d 3-(5-(아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 251d
Figure pct00833
자기 교반기가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 251c (1.14 g, 3.10 mmol), 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 92% 수율 (1.10 g)의 251d를 무색 오일로서 수득하였다. 이 화합물을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 직접 사용하였다:
Figure pct00834
실시예 251e 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 251e
Figure pct00835
자기 교반기가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 251d (1.10 g, 2.95 mmol), 물 중 포름알데히드 37% 용액 (111 mg, 3.70 mmol) 및 메탄올 (15 mL)을 채웠다. 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (540 mg, 8.60 mmol) 및 염화아연 (600 mg, 4.40 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (250 mL)과 10% 수성 탄산칼륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/ 메탄올 (3x150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 50% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 80% 수율 (830 mg)의 251e를 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00836
239의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 이용하여, 251e (145 mg, 0.400 mmol)와 182c (304 mg, 0.520 mmol)의 반응으로 15% 수율 (37 mg)의 251을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00837
실시예 252 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 252
실시예 252a 5-브로모-1-메틸-3-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 252a
Figure pct00838
실시예 214b에 따라, 5-브로모-1-메틸-3-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 126a (250 mg, 0.78 mmol), 옥세탄-3-온 (600 mg, 8.3 mmol)을 메탄올 (8 mL) 중에 용해시켰다. 메탄올 (8 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (148 mg, 3 mmol) 및 염화아연 (165 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 48℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 34% 수율 (100 mg)의 252a를 밝은 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00839
실시예 121b에 따르되, 단 230a (135 mg, 0.26 mmol), 252a (100 mg, 0.26 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1 mL, 1 mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (15 mg, 0.013 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (2.5 mL)을 사용하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 252b와 252의 혼합물 (80 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 혼합물 (80 mg)을 동일한 절차 121를 이용하여 탈보호하되, 단 THF (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 이소프로판올 (1 mL)의 혼합물 및 수산화리튬 1수화물 (25 mg, 0.6 mmol)을 사용하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트 /헥산)하여 40% 수율 (30 mg)의 252를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00840
실시예 253 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온 253
실시예 254 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온 254
실시예 253 및 254는 라세미체 202의 거울상이성질체이다. 라세미 혼합물 202를 키랄팩 AD, 4.6x50mm, 3μm 칼럼 (이동상 55% 이소프로판올 (w/0.1% 트리에틸아민)/45%CO2, 유량 5mL/분) 상에서 40℃에서 키랄 분리하여, 개별 거울상이성질체 (제1 용리되는 254에 이어서 마지막 253)를 수득하였다. 실시예 253
Figure pct00841
실시예 254
Figure pct00842
실시예 255 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온 255
실시예 255a 4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린 255a
Figure pct00843
188a에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 5-브로모-2-니트로피리딘 2 g 및 모르폴린 968 mg으로 출발하여, 255a를 황색 고체 (1 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00844
실시예 255b 5-모르폴리노피리딘-2-아민 255b
Figure pct00845
188b에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린 1 g으로 출발하여, 255b를 황색 고체 (840 mg, 98%)로서 수득하였다.
Figure pct00846
실시예 255c 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 255c
Figure pct00847
188c에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.15g, 4.3 mmol) 및 5-모르폴리노피리딘-2-아민 (770 mg, 4.3 mmol)으로 출발하여, 255c를 황색 고체 (986 mg, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00848
실시예 255d 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 255d
Figure pct00849
148c에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d 400 mg 및 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 302 mg으로 출발하여, 255d를 황색 고체 (281 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00850
148에 대해 기재된 것과 같은 절차에 따라서 및 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 270 mg으로 출발하여, 255를 백색 고체 (103 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00851
실시예 256 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 256
실시예 256a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(1-메틸-5-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)메틸 아세테이트 256a
Figure pct00852
실시예 148b에 따라, 400 mg의 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b 및 284 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 255c로 출발하여, 277 mg의 256a를 황색 고체 (53%)로서 수득하였다.
Figure pct00853
실시예 148에 따라, 270 mg의 256a로 출발하여, 103 mg의 256을 백색 고체 (41%)로서 수득하였다.
Figure pct00854
실시예 257 10-[3-(5-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 257
실시예 257a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-(5-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로페닐)메틸 아세테이트 257a
Figure pct00855
실시예 136a에 따라, 5-브로모-3-(5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 250a 및 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b로 출발하여, 화합물 257a를 37% 수율로 수득하였다.
실시예 136에 따라, 257a로 출발하여, 화합물 257을 46% 수율로 수득하였다.
Figure pct00856
실시예 258 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 258
실시예 258a tert-부틸 6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 258a
Figure pct00857
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (2 g, 8 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.8 g, 6.7 mmol), 탄산세슘 (4.4 g, 13.4 mmol), 크산트포스 (0.41 g, 0.7 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.64 g, 0.7 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 환류하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 25:1 디클로로메탄/메탄올로 용리시키면서 정제하여 258a (2.18 g, 63%)를 수득하였다.
Figure pct00858
실시예 258b 5-브로모-1-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2(1H)-온 258b
Figure pct00859
화합물 258a (2.18 g, 5 mmol)를 디옥산 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 디옥산 중 포화 염화수소 (20 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 258b를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00860
실시예 258c 5-브로모-1-메틸-3-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노) 피리딘-2(1H)-온 258c
Figure pct00861
메탄올 (50 mL) 중 258b (1.7 g, 5 mmol), 옥세탄-3-온 (1.8 g, 25 mmol), NaBH3CN (1 g, 15 mmol) 및 염화아연 (3.4 g, 25 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 25:1 디클로로메탄/메탄올로 용리시키면서 정제하여 258c (1.8 g, 92%)를 수득하였다.
Figure pct00862
실시예 258d 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 258d
Figure pct00863
자기 교반기가 구비된 15 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 258c (0.39 g, 1 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (0.48 g, 1 mmol), 인산칼륨 (0.54 g, 2 mmol), 아세트산나트륨 (0.17 g, 2 mmol), 아세토니트릴 (10 mL), 물 (1 mL) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 (0.08 g, 0.1 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 110℃에서 아르곤 분위기 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 40:1 디클로로메탄 /메탄올로 용리시키면서 정제하여 258d (0.3 g, 50%)를 수득하였다.
Figure pct00864
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 258d (0.6 g, 0.9 mmol), LiOH (2 g, 48 mmol), THF (5 mL), 이소프로판올 (5 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 258을 수득하였다.
Figure pct00865
실시예 259 5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 259
실시예 259a {2-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{6-옥소-8-티아-5 아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 259a
Figure pct00866
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 (2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-메틸 아세테이트 111a (571 mg, 1.2 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 146a (400 mg, 1.2 mmol), CH3COONa (195 mg, 2.4 mmol), K3PO4 (631 mg, 2.4 mmol), PdCl2(dppf) (97 mg, 0.12 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 259a를 갈색 고체 (500 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00867
프로판-2-올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 259a (500 mg, 0.82 mmol)의 용액에 LiOH (1.96 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 259를 황색 고체 (159 mg, 34%)로서 수득하였다.
Figure pct00868
실시예 260 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 260
실시예 260a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 260a
Figure pct00869
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 130c (162 mg, 0.429 mmol), 보론산 에스테르 212b (347 mg, 0.700 mmol), Pd(PPh3)4 (24.8 mg, 0.022 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 1.42 mL, 1.42 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 15 분 동안 반응시켰다. 디클로로메탄 (200 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄 = 5: 95)하여 260a를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 260a, THF (5 mL), i-PrOH (5 mL), H2O (5 mL), LiOH H2O (300 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: 디클로로메탄 = 10: 90)하여 알콜 260을 황색 고체 (48 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00870
실시예 261 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 261
실시예 261a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-{1-메틸-5-[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 261a
자기 교반 막대가 구비된 10-mL 마이크로웨이브 반응 용기에 2 N Na2CO3 (2 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 205b (150 mg, 0.43 mmol), 10-[2-(아세톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-플루오로페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 230a (248 mg, 0.50 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 10 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 3:1)에 의해 정제하여 36% (100 mg)의 261a를 고체로서 수득하였다.
자기 교반 막대가 구비된 25-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 261a (100 mg, 0.16 mmol), LiOH·H2O (200 mg, 4.8 mmol), THF (2 mL), 이소프로판올 (2 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 X 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 36% 수율 (34 mg)의 261을 수득하였다.
Figure pct00871
실시예 262 10-[3-(5-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 262
실시예 262a 및 262b
실시예 271a에 따라, 262b를 실시예 271b 중 단계 1에서 250a (305mg, 0.84mmol) 및 단계 2에서 189a (302mg, 0.67mmol)를 사용하여 제조하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피: ISCO 12g 실리카, 0-10% MeOH를 통해 정제하여 목적 생성물 262b (105mg, 19% 수율)를 수득하였다.
실시예 119에 따라, 262a (105mg, 0.36mmol), 1N LiOH (0.8mL), THF (2mL) 및 이소프로판올 (2mL)을 반응시켜 262 (85mg, 87% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00872
실시예 263 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(5-(2-메톡시피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 263
실시예 263a 5-브로모-3-(2-메톡시피리미딘-4-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 263a
실시예 112a에 따라, 2-메톡시피리미딘-4-아민 (0.625g, 5 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1.34 g, 5 mmol), 탄산세슘 (4.88 g, 15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.465 g, 0.5 mmol), 크산트포스 (0.58 g, 1 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 9:1 메틸렌 클로라이드/ 메탄올 (2 X 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 디에틸 에틸을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 정량적 수율 (1.57 g)의 263a를 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00873
실시예 263b 4-플루오로-2-(5-(2-메톡시피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 263b
실시예 121b에 따라, 263a (158 mg, 0.5 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (242 mg, 0.5 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (2 mL, 2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.025 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL)을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 98% 수율 (290 mg)의 263b을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00874
실시예 121에 따라, THF (2 mL), 물 (1 mL) 및 이소프로판올 (2 mL), 263b (290 mg, 0.5 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (105mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 반응시켰다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 26% 수율 (70 mg)의 263을 고체로서 수득하였다:
Figure pct00875
실시예 264 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 264
실시예 264a tert-부틸 4-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 264a
실시예 112a에 따라, tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 5.5 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.47 g, 5.5 mmol), 탄산세슘 (5.36 g, 16.5 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.53 g, 0.55 mmol), 크산트포스 (0.63 g, 1.1 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 100℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 후처리 및 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 56% 수율 (1.4 g)의 264a를 회색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00876
실시예 264b 5-브로모-1-메틸-3-(5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 264b
실시예 121c에 따라, 264a (0.58g, 1.25 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.96 mL, 12.5mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL)를 반응시켰다. 후처리 및 농축시켜 정량적 수율의 264b (454 mg)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00877
실시예 264c 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 264c
실시예 214b에 따라, 메탄올 (10 mL) 중 264b (450 mg, 1.25 mmol), 옥세탄-3-온 (800 mg, 11.1 mmol)을 혼합하였다. 메탄올 (10 mL) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (236 mg, 3.75 mmol) 및 염화아연 (256 mg, 1.88 mmol)을 첨가하고, 반응물을 48℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 30% 수율 (160 mg)의 264c를 밝은 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00878
실시예 121b에 따라, 264c (160 mg, 0.38 mmol), 230a (188 mg, 0.38 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (1.5 mL, 1.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (22 mg, 0.019 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3.5 mL)을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:1 메틸렌 클로라이드/ 메탄올)하여 화합물 264c와 264의 혼합물 (110 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 혼합물 (110 mg)을 121에 대한 것과 동일한 절차를 이용하여 탈보호하되, 단 THF (1 mL), 물 (0.5 mL) 및 이소프로판올 (1 mL)의 혼합물, 및 수산화리튬 1수화물 (50mg, 1.2 mmol)을 사용하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트 /헥산)하여 56% 수율 (60 mg)의 화합물 264를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00879
실시예 265 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 265
실시예 265a 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 265a
실시예 121b에 따라, 264c (210 mg, 0.5 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (242 mg, 0.5 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (2 mL, 2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.025 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL)을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:1 메틸렌 클로라이드/ 메탄올)하여 69% 수율 (240 mg)의 265a를 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00880
실시예 121에 따라, THF (2 mL), 물 (1 mL) 및 이소프로판올 (2 mL)의 혼합물, 265a (240 mg, 0.35 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (100mg, 2.5 mmol)을 반응시켰다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트 /헥산)하여 30% 수율 (70 mg)의 265를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00881
실시예 266 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 266
실시예 266a 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피리딘-2(1H)-온 266a.
Figure pct00882
자기 교반기가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (46 mL) 중 258b (350 mg, 0.8 mmol), 포름알데히드 (37% 수용액, 4.1 mmol), NaBH3CN (150 mg, 2.4 mmol), ZnCl2 (170 mg, 1.2 mmol)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 및 10% 수성 K2CO3 (25 mL) 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 상기 혼합물로부터 분쇄하고 여과하였다. 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하여 85% 수율 (240 mg)의 266a를 수득하였다.
실시예 266b 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 266b
Figure pct00883
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 266a (240 mg, 0.7 mmol), 210d (460 mg, 0.9 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (2 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 10 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 9:1 메틸렌 클로라이드:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 27% 수율 (120 mg)의 266b를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 266b (120 mg, 0.2 mmol), 수산화리튬 (40 mg, 0.9 mmol), THF (1 mL), 이소프로판올 (1 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 바이오타지 KPNH 12+M 칼럼 용리를 사용하여 헥산 - 에틸 아세테이트의 구배로 정제하여 45% 수율 (50 mg)의 266을 수득하였다.
Figure pct00884
실시예 267: 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 267
실시예 267a [4-플루오로-2-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 267a
Figure pct00885
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 130c (400 mg, 1.0 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (534 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0.1 mmol), K3PO4.3H2O (569 mg, 2.0 mmol) 및 NaOAc (175 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 그리고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 267a를 갈색 고체 (350 mg, 49%)로서 수득하였다.
Figure pct00886
프로판-2-올 (5 mL), 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 267a (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 LiOH (358 mg, 15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 267을 황색 고체 (18 mg, 19%)로서 수득하였다.
Figure pct00887
실시예 268 5-{3-[5-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐}-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 268
실시예 268a N,N-디메틸-2-(6-니트로피리딘-3-일옥시)에탄아민 268a
Figure pct00888
DMF (7 mL) 중 6-니트로피리딘-3-올 (0.5 g, 3.57 mmol), 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민 히드로클로라이드 (0.61 g, 4.29 mmol) 및 Cs2CO3 (2.56 g, 7.85 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밀봉된 튜브에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 268a (0.46 g, 61%)를 수득하였다.
Figure pct00889
실시예 268b 5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-아민 268b
Figure pct00890
100-mL 파르 수소화 병을 질소로 퍼징하고, 268a (0.92 g, 4.36 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 0.2 g) 및 메탄올 (30 mL)을 채웠다. 병을 배기시키고, 수소 기체를 압력 25 psi까지 채우고, 2 시간 동안 파르 수소화 장치 상에서 진탕시켰다. 이어서, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 268b (0.66 g, 83%)를 수득하였다.
Figure pct00891
실시예 268c 5-브로모-3-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 268c
Figure pct00892
1,4-디옥산 (20 mL) 중 268b (570 mg, 3.15 mmol), 크산트포스 (109 mg, 0.19 mmol), Pd2dba3 (230 mg, 0.25 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (918 mg, 3.46 mmol) 및 Cs2CO3 (2.05 g 6.3 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 여과하고, 메탄올 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 268c (922 mg, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00893
실시예 268d {2-[5-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 268d
Figure pct00894
MeCN (6mL) 및 물 (2 mL) 중 268c (360 mg, 0.99 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b (494 mg, 0.99 mmol), PdCl2(dppf) (86 mg, 0.12 mmol), K3PO4 (150 mg) 및 NaOAc (50 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 268d (367 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure pct00895
이소프로판올 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 268d (700 mg, 1.06 mmol) 및 LiOH 수화물 (446 mg, 10.6 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 268 (94 mg, 14%)을 수득하였다.
Figure pct00896
실시예 269 5-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 269
실시예 269a 5-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 269a
Figure pct00897
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 5-브로모-3-(5-(4-에틸-피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 138c (300 mg, 0.765 mmol), 보론산 에스테르 212b (420.1 mg, 0.841 mmol), Pd(PPh3)4 (44.2 mg, 0.038 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 2.52 mL, 2.52 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 15 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 아세테이트 269a를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 269a, THF (5 mL), 이소프로판올 (5 mL), 물 (5 mL), LiOH H2O (300 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 10: 90)하여 269를 밝은 갈색 고체 (158 mg)을 수득하였다.
Figure pct00898
실시예 270 3-(5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일아미노)-5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타-[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 270
실시예 270a N1,N1,N2-트리메틸-N2-(6-니트로피리딘-3-일)에탄-1,2-디아민 270a
Figure pct00899
자기 교반기가 구비된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 1e (3.00 g, 14.8 mmol), N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (2.26 g, 22.2 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)를 채웠다. N,N-디-이소프로필에틸아민 (3.69 g, 28.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (8.18 g, 22.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 생성된 잔류물의 정제로 75% 수율 (2.50 g)의 270a를 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00900
실시예 270b N5-(2-(디메틸아미노)에틸)-N5-메틸피리딘-2,5-디아민 270b
Figure pct00901
250-mL 파르 반응기 병을 질소로 퍼징하고, 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 1.00 g 건조 중량), 및 에탄올 (150 mL) 중 270a (2.20 g, 9.80 mmol)의 용액을 채웠다. 병을 파르 수소화기에 부착하고, 배기시키고, 수소 기체를 압력 50 psi까지 채우고, 3 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 충전하였다. 셀라이트 521 (1.00 g)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (2 X 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 정량적 수율의 270b (1.91 g)를 자주색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00902
실시예 270c 5-브로모-3-(5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 270c
Figure pct00903
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 2-목 둥근 바닥 플라스크에 270b (1.00 g, 5.20 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.53 g, 5.72 mmol), 탄산세슘 (5.09 g, 15.6 mmol) 및 1,4-디옥산 (52 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (257 mg, 0.442 mmol) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0) (239 mg, 0.260 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL)로 연화처리하여 63% 수율 (700 mg)의 270c를 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00904
실시예 270d 3-(5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 270d
Figure pct00905
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 270c (500 mg, 1.32 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (668 mg, 2.63 mmol), 아세트산칼륨 (389 mg, 3.96 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (97 mg, 0.132 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 X 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 정량적 수율의 270d를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
환류 응축기, 자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 247a (420 mg, 0.901 mmol), 270d (290 mg, 0.690 mmol), 탄산나트륨 (220 mg, 2.07 mmol), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (80 mg, 0.069 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (420 mg, 10.0 mmol)을 생성된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 20% (v/v) 메틸렌 클로라이드 중 메탄올의 용액 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 14% 수율 (53 mg)의 270을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00906
실시예 271 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 271
실시예 271a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 271a
Figure pct00907
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (172a) (216 mg, 0.6 mmol), 230a (390 mg, 0.8 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (8 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (2 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 9:1 메틸렌 클로라이드:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 30% 수율 (120 mg)의 271a를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 271a (110 mg, 0.2 mmol), 수산화리튬 (40 mg, 0.9 mmol), THF (1 mL), 이소프로판올 (1 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 바이오타지 KPNH 12+M 칼럼 용리를 사용하여 헥산 - 에틸 아세테이트의 구배로 정제하여 88% 수율 (94 mg)의 271을 수득하였다.
Figure pct00908
실시예 272 10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 272
실시예 272a 10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(아세톡시메틸)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 272a
Figure pct00909
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 182b (270 mg, 0.579 mmol), 3-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 201a (382 mg, 0.868 mmol), Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.029 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 1.91 mL, 1.91 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 15 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 272a를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 272a, THF (5 mL), 이소프로판올 (5 mL), 물 (5 mL), LiOH H2O (300 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 10: 90)하여 272를 황색 고체 (143 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00910
실시예 273 10-{5-플루오로-3-[5-({5-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-2-(히드록시메틸)페닐}-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 273
실시예 273b 10-{5-플루오로-3-[5-({5-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-2-(아세톡시메틸)페닐}-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 273b
Figure pct00911
실시예 186f에 따라, 273a (270d를 제조하기 위해 이용된 것과 유사한 조건을 이용하여 217d로부터 계내 제조됨) (200mg, 0.49mmol) 및 189a (176mg, 0.39mmol)를 반응시켜 273b (115mg, 33% 수율)를 수득하였다.
실시예 186에 따라, 273b (115mg, 0.16mmol), 1N LiOH (0.82mL), THF (3mL) 및 이소프로판올 (3mL)을 반응시키고, HPLC (아세토니트릴/물/TFA)에 의해 정제하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 ~15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기부를 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 273 (23mg, 22% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00912
실시예 274 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 274
실시예 274a 5-브로모-1-메틸-3-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 274a
Figure pct00913
실시예 186d에 따라, 화합물 274a를 제조하였다.
실시예 274c 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 274c
Figure pct00914
실시예 186e 및 186f에 따라, 단계 1에서 274a (300mg, 0.79mmol)로부터 274b를 계내 수득하고, 단계 2에서 189a (284mg, 0.63mmol)와 반응시켜 274c (250mg, 46% 수율)를 수득하였다.
실시예 119에 따라, 274c (250mg, 0.36mmol), 1N LiOH (1.5mL), THF (3mL) 및 이소프로판올 (3mL)을 반응시키고, 칼럼 크로마토그래피: ISCO 12g 실리카, 0-10% 메탄올을 통해 정제하고, 이어서 메틸렌 클로라이드/디에틸에테르로 연화처리하여 274 (89mg, 39% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00915
실시예 275 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온 275
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 197e (210 mg, 0.560 mmol), 118f (330 mg, 0.710 mmol), 탄산나트륨 (175 mg, 1.70 mmol), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (64 mg, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (3 mL), 물 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (100 mg, 2.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 X 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 8% 수율의 275 (35 mg)를 무정형 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00916
실시예 276 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 276
실시예 276a 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 276a
Figure pct00917
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 112a (150 mg, 0.5 mmol), 230a (350 mg, 0.7 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (6.4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1.6 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링한 후에, Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 메틸렌 클로라이드:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 16% 수율 (50 mg)의 276a를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 276a (50 mg, 0.1 mmol), 수산화리튬 (18 mg, 0.4 mmol), THF (0.4 mL), 이소프로판올 (0.4 mL) 및 물 (1 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 혼합물을 목적 생성물이 분쇄되고 여과되는 경우에 감압 하에 거의 농축 건조시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하여 87% 수율 ( 40 mg)의 276을 수득하였다.
Figure pct00918
실시예 277 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 277
실시예 277a 5-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 277a
실시예 186에 따라, 계내 생성된 186e (270mg, 0.74mmol)를 단계 2에서 212a (267mg, 0.59mmol)와 반응시켰다. 칼럼 크로마토그래피, ISCO 12g 실리카, 50-100% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 0-15% MeOH/CH2Cl2에 의해 정제하여 277a (270mg, 55% 수율)를 수득하였다.
실시예 119에 따라, 277a (270mg, 0.41mmol), 1N LiOH (2.0mL), THF (4mL) 및 이소프로판올 (4mL)을 반응시키고, 에테르로 연화처리하여 277 (185mg, 73% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00919
실시예 278 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 278
실시예 278a 10-[5-플루오로)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)벤질 아세테이트]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 278a
Figure pct00920
실시예 136d에 따라, 282c 및 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b를 반응시켜 278a를 62% 수율로 수득하였다.
Figure pct00921
실시예 136에 따라, 278a를 278로 39% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00922
실시예 279 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 279
실시예 279a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐)메틸 아세테이트 279a
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시킨 5-브로모-1-메틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 146a (340 mg, 1.0 mmol), (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (480 mg, 1.0 mmol), CH3COONa (168 mg, 2.0 mmol), K3PO4 (546 mg, 2.0 mmol), PdCl2(dppf) (84 mg, 0.1 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하고, 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 279a를 갈색 고체 (300 mg, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct00924
프로판-2-올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 279a (300 mg, 0.46 mmol)의 용액에 LiOH (1.1 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 279를 백색 고체 (99 mg, 35%)로서 수득하였다.
Figure pct00925
실시예 280 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 280
실시예 280a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)메틸 아세테이트 280a
Figure pct00926
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 5-브로모-1-메틸-3-(6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 219a (400 mg, 1.0 mmol), (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (493 mg, 1.0 mmol), CH3COONa (168 mg, 2.0 mmol), K3PO4 (546 mg, 2.0 mmol), PdCl2(dppf) (84 mg, 0.1 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올 (20:1)로 용리시키면서 정제하여 280a를 갈색 고체 (400 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00927
프로판-2-올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 280a (400 mg, 0.57 mmol)의 용액에 LiOH (1.4 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 280을 백색 고체 (52 mg, 14%)로서 수득하였다.
Figure pct00928
실시예 281 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 281
실시예 281a [4-플루오로-2-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 281a
Figure pct00929
실시예 136d에 따라, 282c) 및 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 212b를 반응시켜 281a를 73% 수율로 수득하였다.
Figure pct00930
실시예 136에 따라, 281a를 281로 70% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00931
실시예 282 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 282
실시예 282a tert-부틸 4-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 282a
Figure pct00932
이소프로판올 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 9.06 mmol) 및 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (2.2 g, 8.23 mmol)의 혼합물을 85℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응이 끝난 후, 이것을 여과하고, 고체를 이소프로판올로 세척하여 282a를 백색 고체 (2.9 g, 80%)로서 수득하였다:
Figure pct00933
실시예 282b 5-브로모-1-메틸-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 282b
Figure pct00934
실시예 247a에 따라, 282a를 282b로 99% 수율로 전환시켰다.
실시예 282c 5-브로모-1-메틸-3-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 282c
Figure pct00935
실시예 247b에 따라, 282b를 282c로 65% 수율로 전환시켰다.
실시예 282d 4-플루오로-2-(4-메틸-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 282d
Figure pct00936
실시예 247c에 따라, 282c 및 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d를 반응시켜 282d를 41% 수율로 수득하였다.
실시예 136에 따라, 282d를 282로 36% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00937
실시예 283 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 283
실시예 283a 4-플루오로-2-(4-메틸-6-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 283a
Figure pct00938
실시예 148b에 따라, 290 mg의 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d 및 209 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2(1H)-온 221b을 반응시켜 283a를 황색 고체 (217 mg, 58%)로서 수득하였다.
Figure pct00939
실시예 148에 따라, 283a를 283으로 백색 고체 (84 mg, 43%)로서 전환시켰다.
Figure pct00940
실시예 284 10-(3-{5-[(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 284
자기 교반 막대가 구빈된 48-mL 밀봉된 튜브에 2 N Na2CO3 (4 mL) 및 DME (4 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (143 mg, 0.4 mmol), 10-[2-(아세톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-5-플루오로페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),7-디엔-9-온 230a (496 mg, 1.0 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.020 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 3:1)에 의해 정제하여 284의 7% (18 mg)를 수득하였다.
Figure pct00941
실시예 285 10-{3-[5-({5-에틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐}-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 285
실시예 285a 5-에틸-2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진 285a
Figure pct00942
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브에 1-(2-브로모에틸)-5-(브로모메틸)-3-니트로-1H-피라졸 101c (2.8 g, 9 mmol) 및 THF 중 2M 에틸아민 용액 (27 mL)을 채웠다. 생성된 혼합물을 35℃로 밤새 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 100% 수율 (1.8 g)의 조 285a를 수득하였다.
실시예 285b 5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-아민 285b
Figure pct00943
500-mL 파르 수소화 병에 285a (1.8 g, 9 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 500 mg 건조 중량) 및 에탄올 (100 mL)을 채웠다. 병을 배기시키고, 수소 기체를 압력 50 psi까지 채우고, 1 시간 동안 파르 수소화 장치 상에서 진탕시켰따. 촉매를 1:1 메틸렌 클로라이드:메탄올 (500mL)로 세척하면서 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜 71% 수율의 (1.7 g) 조 285b를 수득하였다.
실시예 285c 5-브로모-3-(5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 285c
Figure pct00944
밀봉된 튜브에 자기 교반기를 구비하고, 1,4-디옥산 (64 mL) 중 285b (1.1 g, 6.4 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 5 (1.7 g, 6.4 mmol) 및 탄산세슘 (4.6 g, 14 mmol)을 채웠다. 용액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (440 mg, 0.8 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (400 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 메틸렌 클로라이드:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 28% 수율 (620 mg)의 285c를 수득하였다.
실시예 285d 10-{3-[5-({5-에틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-5-플루오로-2-(아세톡시메틸)페닐}-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 285d
Figure pct00945
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 285c (190 mg, 0.5 mmol), 230a (350 mg, 0.7 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (6.4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1.6 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링한 후에, Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 메틸렌 클로라이드:디에틸 에테르:메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 35% 수율 285d (120 mg)를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 285d (120 mg, 0.2 mmol), 수산화리튬 (40 mg, 1 mmol), THF (1 mL), 이소프로판올 (1 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 목적 생성물이 분쇄되고 여과되는 경우에 혼합물을 감압 하에 거의 농축 건조시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하여 78% 수율 (90 mg)의 285를 수득하였다.
Figure pct00946
실시예 286 2-(3-(5-(5-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 286
실시예 270에 따라, 212a (550 mg, 1.20 mmol) 및 270d (428 mg, 1.00 mmol)의 반응으로 8% 수율 (49 mg)의 286을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00947
실시예 287 5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)페닐)-1-메틸-3-(5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 287
실시예 287a 1-메틸-3-(5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리딘-2-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 287a
Figure pct00948
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 202a (481 mg, 1.33 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (675 mg, 2.66 mmol), 아세트산칼륨 (392 mg, 3.99 mmol) 및 1,4-디옥산 (12 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, Pd(dppf)Cl2 (97.0 mg, 0.133 mmol)를 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 정량적 수율 (548 mg)의 조 287a를 갈색 반고체로서 수득하였다. 조 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00949
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 조 287a (274 mg, 0.668 mmol, 추정된 정량적 수율), 247a (420 mg, 0.865 mmol), 탄산나트륨 (207 mg, 1.99 mmol), 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (151 mg, 0.133 mmol)을 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 THF (5 mL), 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 수산화리튬 1수화물 (47 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2 X 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 80:20 메틸렌 클로라이드/ 메탄올)에 의해 정제하여 27% 수율 (110 mg)의 287을 무정형 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00950
실시예 288 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 288
실시예 286에 따라, 212a (450 mg, 1.04 mmol) 및 287b (328 mg, 0.810 mmol)의 반응으로 26% 수율 (130 mg)의 288을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00951
실시예 289 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로벤조티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-온 289
실시예 289a 1-메틸-3-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라-메틸1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 289a
Figure pct00952
자기 교반기 및 질소 유입구가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 255c (610 mg, 1.70 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란 (850 mg, 3.40 mmol), 아세트산칼륨 (492 mg, 5.00 mmol) 및 1,4-디옥산 (20 mL)을 채웠다. 생성된 현탁액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 (122 mg, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 연화처리에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (80:20, 25 mL)를 사용하여 정제하여 정량적 수율 중 289a (688 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00953
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 289a (485 mg, 0.415 mmol), 247a (488 mg, 1.10 mmol), 탄산나트륨 (264 mg, 2.50 mmol), 1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 이 혼합물을 질소로 30 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (96 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)과 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (745 mg, 5.40 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 0%에서 15% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 51% 수율 (130 mg)의 289를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00954
실시예 290 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 290
실시예 291 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 291
화합물 290 및 291은 라세미체 243의 거울상이성질체이다. 라세미 혼합물 243을 키랄팩 AD, 4.6x50mm, 3μm 칼럼 (이동상 45% 이소프로판올 (w/0.1%트리에틸아민)/55%CO2, 유량 5mL/분) 상에서 40℃에서 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체, 제1 용리된 290:
Figure pct00955
및 마지막에 용리된 실시예 291:
Figure pct00956
를 수득하였다.
실시예 292 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 292
실시예 292a 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 292a
자기 교반 막대가 구비된 10-mL 마이크로웨이브 반응 용기에 2 N Na2CO3 (2 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 219a (250 mg, 0.64 mmol), 10-[2-(아세톡시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5-플루오로페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 230a (635 mg, 1.3 mmol), Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.03 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 125℃에서 10 분 동안 교반한 후, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 3:1)에 의해 정제하여 12% (50 mg)의 292a를 고체로서 수득하였다.
자기 교반 막대가 구비된 25-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 292a (50 mg, 0.078 mmol), LiOH·H2O (50 mg, 1.2 mmol), THF (2 mL), i-PrOH (2 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (5 mL)과 물 (5 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL x 1)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 재용해시켰다. 이 용액에 헥산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 12% 수율 (6 mg)의 292를 수득하였다.
Figure pct00957
실시예 293 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 293
실시예 293a 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(1-메틸아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 293a
Figure pct00958
MeCN (8mL) 및 물 (2 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸아제티딘-3-일옥시)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 199f (200 mg, 0.55 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (270 mg, 0.56 mmol), PdCl2(dppf) (40 mg, 0.055 mmol), K3PO4 (150 mg), NaOAc (50 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 293a (307 mg, 70%)를 수득하였다.
Figure pct00959
이소프로판올 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 293a (287 mg, 0.45 mmol) 및 LiOH 수화물 (188 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 그리고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 293 (60 mg, 25%)을 수득하였다.
Figure pct00960
실시예 294 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 294
실시예 294a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)메틸 아세테이트 294a
Figure pct00961
실시예 150b에 따라, 282c 및 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 230a를 반응시켜 294a를 81% 수율로 수득하였다.
Figure pct00962
실시예 150에 따라, 294a를 294로 47% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00963
실시예 295 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 295
실시예 295a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)메틸 아세테이트 295a
Figure pct00964
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 282c (350mg, 0.93 mmol), (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (448mg, 0.93 mmol), Pd(dppf)Cl2 (76 mg, 0.09 mmol), K3PO4.3H2O(495 mg, 1.86 mmol) 및 NaOAc (153 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 그리고 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 295a를 갈색 고체 (300 mg, 47%)로서 수득하였다.
Figure pct00965
프로판-2-올 (8 mL), 테트라히드로푸란 (8 mL) 및 물 (1 mL) 중 295a (250 mg, 0.37 mmol)의 용액에 LiOH (878 mg, 37 mmol)를 첨가하고, 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 295를 황색 고체 (76 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure pct00966
실시예 296 10-{3-[5-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐}-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 296
실시예 296a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-[5-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-4-플루오로페닐)메틸 아세테이트 296a
Figure pct00967
MeCN (6mL) 및 물 (2 mL) 중 5-브로모-3-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 268c (244 mg, 0.67 mmol), (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (342 mg, 0.67 mmol), PdCl2(dppf) (59 mg, 0.08 mmol), K3PO4 (150 mg) 및 NaOAc (50 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 296a (287 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure pct00968
이소프로판올 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 296a (186 mg, 0.28 mmol) 및 LiOH 수화물 (116 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 296 (126 mg, 71%)을 수득하였다.
Figure pct00969
실시예 297 2-(3-(5-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 297
실시예 297a 2-(5-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-4-플루오로-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 297a
Figure pct00970
MeCN (6mL) 및 물 (2 mL) 중 5-브로모-3-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 268c (205 mg, 0.56 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (270 mg, 0.56 mmol), PdCl2(dppf) (51 mg, 0.07 mmol), K3PO4 (100 mg) 및 NaOAc (40 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 297a (206 mg, 50%)를 수득하였다.
Figure pct00971
이소프로판올 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 297a (186 mg, 0.29 mmol) 및 LiOH 수화물 (122 mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 297 (84mg, 48%)을 수득하였다.
Figure pct00972
실시예 298 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]아미노}-5-옥소피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 298
실시예 298a tert-부틸 3-(4-아미노페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 298a
Figure pct00973
이소프로판올 (8 mL) 중 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.53 mmol), 4-아미노페닐보론산 (630 mg, 4.59 mmol), NiI2 (66 mg, 0.212 mmol), NaHMDS (1.94 g, 10.6 mmol), (1R,2S)-2-아미노시클로헥산올 (24 mg, 0.212 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 수상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 298a (360 mg, 40%)를 수득하였다.
Figure pct00974
실시예 298b tert-부틸 3-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)아제티딘-1-카르복실레이트 298b
Figure pct00975
이소프로판올 (10 mL) 중 298a (500 mg, 2.02 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (536 mg, 2.02 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.04 mmol)의 혼합물을 환류 하에 4 일 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 298b (690 mg, 66%)를 수득하였다.
Figure pct00976
실시예 298c 3-(4-(아제티딘-3-일)페닐아미노)-5-브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 히드로클로라이드 298c
Figure pct00977
메탄올 (30 mL) 중 298b (690 mg, 1.6 mmol) 및 HCl/1,4-디옥산 (8M, 8 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 298c (100 mg, 17%)를 수득하였다.
Figure pct00978
실시예 298d 5-브로모-1-메틸-3-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 298d
Figure pct00979
메탄올 (15 mL) 중 298c (100 mg, 0.24 mmol), NaBH(OAc)3 (100 mg, 0.48 mmol), HCHO (10 mL) 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 pH 8이 도달될 때까지 NaHCO3 용액으로 중성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 298d (100 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00980
실시예 298e (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)메틸 아세테이트 298e
Figure pct00981
밀봉된 튜브에 MeCN (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (100 mg, 0.19 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 298d (68 mg, 0.19 mmol), PdCl2(dppf) (14 mg, 0.019 mmol), K3PO4 (60 mg) 및 NaOAc (30 mg)의 혼합물을 채웠다. 이것을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 298e (100 mg, 82%)를 수득하였다.
Figure pct00982
이소프로판올 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 298e (100 mg, 0.16 mmol) 및 LiOH 수화물 (66 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 그리고 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 298 (60 mg, 63%)을 수득하였다.
Figure pct00983
실시예 299 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 299
실시예 121b에 따라, 화합물 247b (256 mg, 0.5 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 264e (210 mg, 0.5 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (2 mL, 2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.025 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL)을 반응시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 9:1 메틸렌 클로라이드/메탄올)하여 화합물 299a와 299의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다.
상기 잔류물 (0.5 mmol)을 121에서와 동일한 절차를 이용하여 탈보호하되, 단 THF (2 mL), 물 (1 mL) 및 이소프로판올 (2 mL)의 혼합물 및 수산화리튬 1수화물 (105 mg, 2.5 mmol)을 사용하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 12% 수율 (40 mg)의 299를 연황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00984
실시예 300 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 300
실시예 300a 5-브로모-3-(2-메톡시피리미딘-4-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 300a
실시예 121a에 따라, 2-메톡시피리미딘-4-아민 (0.625g, 5 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1.34 g, 5 mmol), 탄산세슘 (4.88 g, 15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.465 g, 0.5 mmol), 크산트포스 (0.58 g, 1 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 반응시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 521의 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 9:1 메틸렌 클로라이드/ 메탄올 (2 X 25 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 디에틸 에틸을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 정량적 수율 (1.57 g)의 300a를 녹색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00985
실시예 300b 10-[5-플루오로-2-(아세톡시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 300b
실시예 121b에 따라, 300a (242 mg, 0.5 mmol), 230a (210 mg, 0.5 mmol), 1M 탄산나트륨 용액 (2 mL, 2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.025 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (5 mL). 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 130℃에서 15 분 동안 가열하였다. 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 60:35:5 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올)하여 67% 수율 (200 mg)의 300b를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00986
실시예 121에 따라, THF (2 mL), 물 (1 mL) 및 이소프로판올 (2 mL)의 혼합물, 300b (200 mg, 0.33 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (105mg, 2.5 mmol). 후처리 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (NH-실리카, 에틸 아세테이트/헥산)하여 29% 수율 (55 mg)의 화합물 300을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00987
실시예 301 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 301
실시예 301a tert-부틸 4-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 301a
Figure pct00988
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.00 g, 7.18 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (2.87 g, 10.77 mmol), Pd2(dba)3 (657 mg, 0.718 mmol), 크산트포스 (665 mg, 1.15 mmol), Cs2CO3 (7.72 g, 23.7 mmol) 및 디옥산 (40 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (30 mL X 3), 염수 (30 mL X 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 / 에테르 (1:2, 5 mL)를 첨가한 다음, 초음파처리하고, 침전물을 301a, 황색 고체, 1.946 g (58 %)으로서의 여과하였다.
실시예 301b tert-부틸 4-(6-(5-(2-(아세톡시메틸)-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사-히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 301b
Figure pct00989
교반용 막대가 구비된 마이크로웨이브 튜브에, 301a (500 mg, 1.077 mmol), 2-(2-(히드록시메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 114a (546 mg, 1.292 mmol), Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.054 mmol), Na2CO3 수용액 (1.0 N, 3.55 mL, 3.55 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 10 분 동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 5: 95)하여 301b를 수득하였다.
교반용 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에, 301b, 메틸렌 클로라이드 (10 mL)를 첨가하였다. 용액을 빙수조에서 0℃로 냉각시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 상기 병에 THF (5 mL), 이소프로판올 (5 mL), H2O (5 mL), LiOH 1수화물 (300 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)에 첨가하고, 용액을 물 (3 X 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 (메탄올: 메틸렌 클로라이드 = 10: 90)에 이어서 정제용 HPLC로 301을 황색 고체 (9 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00990
실시예 302 10-(3-{5-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 302
실시예 302a 5-브로모-3-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 302a
Figure pct00991
밀봉된 튜브에 자기 교반기를 구비하고, 1,4-디옥산 (69 mL) 중 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (870 mg, 7 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.9 g, 7 mmol) 및 탄산세슘 (5 g, 15 mmol)을 채웠다. 용액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (480 mg, 0.8 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (450 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 목적 생성물이 분쇄되고 여과되는 경우에 혼합물을 감압 하에 거의 농축 건조시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하여 40% 수율 (870 mg)의 302a를 수득하였다.
실시예 302b 10-(3-{5-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(아세톡시메틸)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 302b
Figure pct00992
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 튜브에 302a (170 mg, 0.5 mmol), 230a (350 mg, 0.7 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 및 1M 수성 탄산나트륨 (1.6 mL)을 채웠다. N2를 15 분 동안 버블링한 후, Pd(PPh3)4 (31 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 - 60:35:5 메틸렌 클로라이드:디에틸 에테르: 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 60% 수율 (190 mg)의 302b를 수득하였다.
자기 교반기가 구비된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 302b (190 mg, 0.3 mmol), 수산화리튬 (70 mg, 1.6 mmol), THF (1.6 mL), 이소프로판올 (1.6 mL) 및 물 (3.2 mL)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 목적 생성물이 분쇄되고 여과되는 경우에 혼합물을 감압 하에 거의 농축 건조시켰다. 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하여 51% 수율 (90 mg)의 302를 수득하였다.
Figure pct00993
실시예 303 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 303
실시예 299에 따라, 화합물 212b를 303으로 전환시켰다.
Figure pct00994
실시예 304 10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 304
실시예 304a (2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일-6-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}-페닐)메틸 아세테이트 304a
실시예 211d에 따라, (2-브로모-6-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}페닐)메틸 아세테이트 167f를 304a로 85% 수율로 전환시켰다.
Figure pct00995
실시예 304b (2-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}-6-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐)메틸 아세테이트 304b
Figure pct00996
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 304a (335 mg, 0.7 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 188e (294 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol), K3PO4.3H2O (372 mg, 1.4 mmol) 및 NaOAc (115 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 304b를 황색 고체 (208 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct00997
실온에서, THF/ 이소프로판올/물 (6 mL/6 mL/2 mL) 중 304b (200 mg, 0.29mol)의 용액에 LiOH (70 mg, 2.9 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 304를 백색 고체 (100 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00998
실시예 305 5-[2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-6-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 305
실시예 305a {2-[4-메틸-6-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐}메틸 아세테이트 305a
Figure pct00999
실시예 136e에 따라, 5-브로모-1-메틸-3-(4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 214b 및 (2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 111a는 305a를 68% 수율로 수득하였다.
Figure pct01000
실시예 136에 따라, 305a를 305로 51% 수율로 전환시켰다.
Figure pct01001
실시예 306 10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 306
실시예 306b 10-[2-(아세톡시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 306b
단계1: 압력 플라스크에 5-클로로-1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)피리다진-2(1H)-온 (300mg, 1.26mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (577mg, 2.27mmol), 아세트산칼륨 (247mg, 2.32mmol), X-Phos (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐) (120mg, 20mol%) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (115mg, 10mol%)를 넣었다. 플라스크를 배기시키고, N2 3X로 충전시키고, 디옥산 (12mL)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 90℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 306a를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 306a를 디옥산 (7mL) 중에 용해시키고, 189a (448mg, 1.0mmol), 10% K2CO3/물 (2.5ml) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (45mg, 5mol%)을 함유한 압력 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 밀봉하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 분리하고, 염수 3X로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피: ISCO 24g 실리카에 의해, 50-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 정제하여 306b (250mg, 35% 수율, 2 단계에 걸침)를 수득하였다.
실시예 119에 따라, 306b (250mg, 0.44mmol), 1N LiOH (2.2mL), THF (4.5mL) 및 이소프로판올 (4.5mL)을 반응시켰다. 생성물을 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 306 (185mg, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01002
실시예 307 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 307.
실시예 307a 6-클로로-2-메틸-4-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온 307a
Figure pct01003
실시예 119b에 따라, 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.5g, 6.7mmol), 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아민 (1.3g, 6.7mmol), 탄산세슘 (4.8g, 39.4mmol) 및 크산트포스 (330mg, 8.5mol%), 디옥산 (50ml) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (307mg, 5 mol%)을 반응시켰다. 칼럼 크로마토그래피: ISCO 40g 실리카를 통해, 50-100% 에틸 아세테이트/헥산 이어서 0-10% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 307a (1.2g, 53%)를 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 307c 2-(2-(아세톡시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 307c
Figure pct01004
실시예 306b에 따라, 307a (422mg, 1.26mmol)를 붕소 중간체 307b로 전환시켰으며, 이를 스즈끼 조건 하에 109a (420mg, 1.0mmol)와 커플링시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피: ISCO 24g 실리카를 통해, 50-100% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 0-10% MeOH에 의해 정제하여 307c (285mg, 36% 수율)를 수득하였다.
실시예 119에 따라, 307c (285mg, 0.45mmol), 1N LiOH (2.2mL), THF (5mL) 및 이소프로판올 (5mL)을 반응시키고, 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 307 (115mg, 43% 수율)을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01005
실시예 308 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 308
실시예 270에 따라, 보로네이트 212b와 브로마이드 202a의 반응으로 308을 수득하였다.
Figure pct01006
실시예 309 5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-3-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온 309
실시예 270에 따라, 보로네이트 113a와 브로마이드 110c의 반응으로 309를 수득하였다.
Figure pct01007
실시예 310 3-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온 310
실시예 270에 따라, 보로네이트 113a와 브로마이드 138c의 반응으로 310를 수득하였다.
Figure pct01008
실시예 311 10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 311
실시예 311a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}-6-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐)메틸 아세테이트 311a
Figure pct01009
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 304a (335 mg, 0.7 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 188e (294 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol), K3PO4.3H2O (372 mg, 1.4 mmol) 및 NaOAc (115 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 311a를 황색 고체 (208 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct01010
실온에서, THF/이소프로판올/물 (6 mL/6 mL/2 mL) 중 311a (200 mg, 0.29mol)의 용액에 LiOH (70 mg, 2.9 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 311을 백색 고체 (100 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct01011
실시예 312 10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 312
실시예 312a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐)메틸 아세테이트 312a
실시예 136e에 따라, 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (24-7) 및 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 131a를 312a로 63% 수율로 전환시켰다.
Figure pct01012
실시예 136에 따라, 312a를 312로 60% 수율로 전환시켰다.
Figure pct01013
실시예 313 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(2S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 313
실시예 314 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(2R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 314
화합물 313 및 314는 라세미체 288의 거울상이성질체이다. 라세미 혼합물 288을 키랄팩 AD, 4.6x50mm, 3μm 칼럼 (이동상 55% 이소프로판올 (w/0.1%트리에틸아민)/45%CO2, 유량 5mL/분) 상에서 40℃에서 키랄 분리하여 제1 용리된 313 및 마지막 용리된 314를 포함하는 개별 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 315 5-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 315
실시예 315a [2-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 315a
Figure pct01014
밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 130c (400mg, 1.06 mmol), (2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 111a (512mg, 1.06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0.1 mmol), K3PO4.3H2O (566 mg, 2.12 mmol) 및 NaOAc (174 mg, 2.12 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 315a를 갈색 고체 (300 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct01015
프로판-2-올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 315a (250 mg, 0.38 mmol)의 용액에 LiOH (922 mg, 38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:4 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 315를 백색 고체 (37 mg, 16%)로서 수득하였다.
Figure pct01016
실시예 316 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로피라진-2-온 316
실시예 316a 4-플루오로-2-(4-메틸-6-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 316a
Figure pct01017
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 298c (200mg, 0.58 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (280mg, 0.58 mmol), Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 0.06 mmol), K3PO4.3H2O (300 mg, 1.16 mmol) 및 NaOAc (100 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 그리고 반응 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 216a를 갈색 고체 (150 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct01018
프로판-2-올 (7 mL), 테트라히드로푸란 (7 mL) 및 물 (1 mL) 중 316a (130 mg, 0.21 mmol)의 용액에 LiOH (500 mg, 21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 316을 백색 고체 (14 mg, 12%)로서 수득하였다.
Figure pct01019
실시예 317 10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 317
실시예 317a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-(1-메틸-5-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)메틸 아세테이트 317a
Figure pct01020
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 252a (275 mg, 0.7 mmol), (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 131a (356 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.07 mmol), K3PO4.3H2O (317 mg, 1.4 mmol) 및 NaOAc (118 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 317a를 황색 고체 (300 mg, 61%)로서 수득하였다.
Figure pct01021
실온에서, THF/이소프로판올/물 (6 mL/6 mL/2 mL) 중 317a (300 mg, 0.5 mol)의 용액에 LiOH (70 mg, 2.9 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 317을 백색 고체 (93 mg, 28%)로서 수득하였다.
Figure pct01022
실시예 318 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 318
실시예 318a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(1-메틸-5-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)메틸 아세테이트 318a
Figure pct01023
밀봉된 튜브에 CH3CN (20mL) 중 (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (300 mg, 0.584 mmol), 5-브로모-1-메틸-3-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 252a (222 mg, 0.584 mmol), Pd(dppf)Cl2 (48 mg, 0.0584 mmol), K3PO4.3H2O (311 mg, 1.168 mmol) 및 NaOAc (96 mg, 1.168 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 그리고 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 318a를 황색 고체 (304 mg, 74%)로서 수득하였다.
Figure pct01024
THF/이소프로판올/물 (6mL/6mL/2mL) 중 318a (300 mg, 0.44mol)의 용액에 실온에서 LiOH (100 mg, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20mL H2O를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 318을 백색 고체 (68.7 mg, 52.3%)로서 수득하였다.
Figure pct01025
실시예 319 2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 319
실시예 319a [2-(1-메틸-5-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]메틸 아세테이트 319a
Figure pct01026
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 252a (265 mg, 0.7 mmol), 2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 114a (320 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0.07 mmol), K3PO4.3H2O (367 mg, 1.4 mmol) 및 NaOAc (113 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/ 메탄올로 용리시키면서 정제하여 319a를 황색 고체 (200 mg, 38%)로서 수득하였다.
Figure pct01027
실온에서, THF/이소프로판올/물 (6 mL/6 mL/2 mL) 중 319a (150 mg, 0.24mol)의 용액에 LiOH (70 mg, 2.9 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 319를 백색 고체 (50 mg, 28%)로서 수득하였다.
Figure pct01028
실시예 320 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 320
실시예 320a N-메틸(1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄아민 320a
Figure pct01029
0℃ (빙조)에서 아세톤 (10 mL) 중 MeNH2 (H2O 중 30% wt) (2.5 g, 20 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (415 mg, 3 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세톤 (5 mL) 중 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 (220 mg, 1 mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (15 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 320a를 황색 오일 (170 mg, 99%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01030
실시예 320b N-메틸-N-((1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메틸)옥세탄-3-아민 320b
Figure pct01031
메탄올 (4 mL) 중 320a (170 mg, 1 mmol)의 혼합물에, ZnCl2 (디에틸 에테르 중 1 mmol/L) (2 mL, 2 mmol) 및 옥세탄-3-온 (150 mg, 2 mmol)을 질소 보호 하에 실온에서 첨가하고, 이어서 NaBH3CN (130 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 320b를 황색 고체 (180 mg, 80%, 두 단계)로서 수득하였다.
Figure pct01032
실시예 320c 1-메틸-5-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-아민 320c
Figure pct01033
에탄올 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 320b (1.8 g, 7.96 mmol)의 용액에, NH4Cl (3.3 g, 63.6 mmol) 및 철 분말 (1.80 g, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼에 의해 0.5% 트리에틸아민을 함유하는 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 320c를 황색 오일 (1.3 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure pct01034
실시예 320d 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-5-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 320d
Figure pct01035
실시예 136d에 따라, 320c 및 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 반응시켜 320d를 63% 수율로 수득하였다.
Figure pct01036
실시예 320e 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(1-메틸-5-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 320e
Figure pct01037
실시예 136e에 따라, 210d를 320e로 71% 수율로 전환시켰다.
실시예 136에 따라, 320e를 320으로 66% 수율로 전환시켰다.
Figure pct01038
실시예 321 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(1-메틸-5-{[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 321
실시예 321a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}-4-플루오로-6-{1-메틸-5-[(1-메틸-5-{[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐)메틸 321a
Figure pct01039
실시예 136e에 따라, 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-5-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 320d 및 230a를 반응시켜 321a를 65% 수율로 수득하였다.
Figure pct01040
실시예 136에 따라, 321a를 321로 59% 수율로 전환시켰다.
Figure pct01041
실시예 322 10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(1-메틸-5-{[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 322
실시예 322a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-{1-메틸-5-[(1-메틸-5-{[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐)메틸 아세테이트 322a
Figure pct01042
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-5-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 320d (250 mg, 0.65 mmol), (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (334 mg, 0.65 mmol), Pd(dppf)Cl2 (55 mg, 0.07 mmol), K3PO4.3H2O (345 mg, 1.3 mmol) 및 NaOAc (105 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 322a를 황색 고체 (300 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct01043
실온에서, THF/이소프로판올/물 (6 mL/6 mL/2 mL) 중 322a (250 mg, 0.35 mol)의 용액에 LiOH (70 mg, 2.9 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 322를 백색 고체 (94 mg, 36%)로서 수득하였다.
Figure pct01044
실시예 323 10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자-트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온 323
실시예 323a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}-6-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소피리딘-3-일)페닐)메틸 아세테이트 323a
Figure pct01045
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 282c (376 mg, 1.0 mmol), (2-{4,4-디메틸-9-옥소-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-10-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 304a (478 mg, 1.0 mmol), CH3COONa (168 mg, 2.0 mmol), K3PO4 (546 mg, 2.0 mmol), PdCl2(dppf) (84 mg, 0.1 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 323a를 갈색 고체 (278 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct01046
프로판-2-올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 323a (200 mg, 0.3 mmol)의 용액을 LiOH (1.1 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 323을 백색 고체 (41 mg, 22%)로서 수득하였다.
Figure pct01047
실시예 324 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(1-메틸-5-{[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온 324
실시예 324a (4-플루오로-2-{1-메틸-5-[(1-메틸-5-{[메틸(옥세탄-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 324a
Figure pct01048
밀봉된 튜브에 CH3CN (20 mL) 중 5-브로모-1-메틸-3-(1-메틸-5-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 320d (150 mg, 0.39 mmol), (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-5-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 247b (195 mg, 0.39 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol), K3PO4.3H2O (207 mg, 0.78 mmol) 및 NaOAc (63 mg, 0.78 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, N2로 재충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 324a를 황색 고체 (150 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct01049
실온에서, THF/이소프로판올/물 (6 mL/6 mL/2 mL) 중 324a (150 mg, 0.22mol)의 용액에 LiOH (70 mg, 2.9 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL H2O를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 324를 백색 고체 (43 mg, 31%)로서 수득하였다.
Figure pct01050
실시예 325 10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온 325
실시예 325a (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소피리딘-3-일)페닐)메틸 아세테이트 325a
Figure pct01051
25 mL 밀봉된 튜브에 CH3CN (25 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시킨 5-브로모-1-메틸-3-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 282c (376 mg, 1.0 mmol), (2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 131a (495 mg, 1.0 mmol), CH3COONa (168 mg, 2.0 mmol), K3PO4 (546 mg, 2.0 mmol), PdCl2(dppf) (84 mg, 0.1 mmol)를 채웠다. 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 325a를 갈색 고체 (278mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct01052
이소프로판올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 325a (200 mg, 0.3 mmol)의 용액을 LiOH (1.1 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 325를 백색 고체 (54mg, 29%)로서 수득하였다.
Figure pct01053
실시예 326 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 326
실시예 326a 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 326a
Figure pct01054
실시예 102c 및 102d에 따라, 326a를 제조하였다.
실시예 326b 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 326b
Figure pct01055
실시예 148h에 따라, 478 mg의 326a 및 378 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 197d를 반응시켜 326b를 황색 고체 (324 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct01056
실시예 148에 따라, 260 mg의 326b를 326으로 백색 고체 (100 mg, 41%)로서 전환시켰다.
Figure pct01057
실시예 327 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 327
실시예 327a tert-부틸 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 327a
Figure pct01058
실시예 188a에 따라, 1-플루오로-4-니트로벤젠 (2.8 g, 20 mmol) 및 N-Boc-피페라진 (11 g, 60 mmol)을 반응시켜 327a를 황색 고체 (3 g, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct01059
실시예 327b tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 327b
Figure pct01060
실시예 188b에 따라, 327a를 황색 고체로서의 327b (1.35 g, 99%)로 환원시켰다.
Figure pct01061
실시예 327c tert-부틸 4-(4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 327c
Figure pct01062
실시예 188c에 따라, 327b (2.6 g, 9.4 mmol) 및 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (2.5 g, 9.4mmol)을 반응시켜 327c를 황색 고체 (2.96 g, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct01063
실시예 327d 5-브로모-1-메틸-3-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피라진-2(1H)-온 327d
Figure pct01064
실시예 188d에 따라, 327c를 황색 고체 (1.57 g, 99%)로서의 327d로 탈보호시켰다.
Figure pct01065
실시예 327e 5-브로모-1-메틸-3-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1일)페닐-아미노)피라진-2(1H)-온 327e
Figure pct01066
실시예 188e에 따라, 1.2 g (3 mmol)의 327d를 황색 고체로서의 327e (943 mg, 75%)로 전환시켰다.
Figure pct01067
실시예 327f 4-플루오로-2-(4-메틸-6-(4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 327f
Figure pct01068
실시예 148h에 따라, 300 mg의 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d 및 287 mg의 327e를 반응시켜 327f를 황색 고체 (220 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct01069
실시예 148에 따라, 220 mg의 327f를 백색 고체로서의 327 (87 mg, 42%)로 전환시켰다.
Figure pct01070
실시예 328 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 328
실시예 328a 4-(6-(6-클로로-2-메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-일-아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 328a
Figure pct01071
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (50 mL), tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 188b (2.0 g, 7.2 mmol), 4-브로모-6-클로로-2-메틸-피리딘-3(2H)-온 (1.6 g, 7.2 mmol) 및 탄산세슘 (4.7 g, 14.4 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (500 mg, 0.9 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (450 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 상에서 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 328a (1.4 g, 43%)를 수득하였다.
Figure pct01072
실시예 328b 6-클로로-2-메틸-4-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온 히드로클로라이드 328b
중간체 328a (1.4 g, 3.3 mmol)를 4.0 M HCl/디옥산 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 328b (1.1 g, 96%)를 수득하였다.
Figure pct01074
실시예 328c 6-클로로-2-메틸-4-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)피리다진-3(2H)-온 328c
Figure pct01075
메탄올 (125 ml) 중 328b (1.2 g, 3.5 mmol), 옥세탄-3-온 (0.5 g, 7.0 mmol), NaBH3CN (0.44 g, 7.0 mmol) 및 염화아연 (0.93 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 25:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 328c (0.63 g, 50%)를 수득하였다.
Figure pct01076
실시예 328d 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 328d
Figure pct01077
밀봉된 튜브에 CH3CN (20ml) 중 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (420 mg, 0.9 mmol), 328c (300 mg, 0.78 mmol), Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 0.078 mmol), K3PO4.3H2O (360 mg, 1.56 mmol) 및 NaOAc (130 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전시켰다. 그리고 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 328d를 황색 고체 (400 mg, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct01078
THF/iPA/H2O (6ml/6ml/2ml) 중 328d (350 mg, 0.5 mol)의 용액에 LiOH (600 mg, 25 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 그리고 이 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 328을 백색 고체 (100 mg, 27%)로서 수득하였다.
Figure pct01079
실시예 329 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-6-온 329
실시예 329a (2Z)-3-(1-벤조티오펜-3-일)프로프-2-엔산 329a
Figure pct01080
무수 피리딘 100 mL 중 벤조[b]티오펜-3-카르브알데히드 (4.9 g, 30 mol), 말론산 (6.6 g, 60 mmol) 및 피페리딘 (1 mL)의 현탁액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 100 mL에 녹이고, 1 N 염산을 첨가하여 이 용액의 pH를 약 3으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 황색 고체를 수집하고, 물 (3 x 30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 329a를 황색 고체 (5.5 g, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct01081
실시예 329b 3-(1-벤조티오펜-3-일)프로판산 329b
Figure pct01082
1:1 메탄올/에틸 아세테이트 (100 mL) 중 329a (5.5 g, 27 mmol) 및 10% Pd/C (600 mg)의 현탁액을 파르 장치 내 50 psi에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 329b를 갈색 고체 (5.0 g, 90%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01083
실시예 329c 3-(1-벤조티오펜-3-일)프로파노일 클로라이드 329c
Figure pct01084
아황산 디클로라이드 (15 mL) 중 중간체 329b (5.0 g, 24 mmol)를 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 30 mL 메틸렌 클로라이드를 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 증발시켜 329c를 갈색 고체 (5.3 g, 97%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01085
실시예 329d 7-티아트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6),9,11-테트라엔-5-온 329d
Figure pct01086
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 329c (5.0 g, 22.3 mmol)에 무수 삼염화알루미늄 (5.9 g, 44.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 329d를 황색 고체 (2.3 g, 55%)로서 수득하였다.
Figure pct01087
실시예 329e N-[(5Z)-7-티아트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6),9,11-테트라엔-5-일리덴]히드록실아민 329e
Figure pct01088
0℃에서 MeOH (600 mL) 중 NH2OH.HCl (18.4 g, 266 mmol)의 용액에 CH3COONa (21.8 g, 266 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 329d (10 g, 53 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 이것을 진공 하에 증발시켰다. 물 100 mL를 잔류물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 329e를 황색 고체 (10 g, 92%)로서 수득하였다.
Figure pct01089
실시예 329f 8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-6-온 329f
Figure pct01090
PPA (80 mL) 중 329e (5 g, 25 mmol)의 용액을 150℃에서 오일조에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물/얼음 150 mL로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 3 X 50 mL로 세척하고, 진공 오븐 내 감압 하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:1 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 329f를 황색 고체 (3 g, 60%)로서 수득하였다:
Figure pct01091
실시예 329g (2-브로모-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 329g
Figure pct01092
디옥산 (50 mL) 중 329f (700 mg, 3.4 mmol), 197c (3.35g, 10.2 mmol), 크산트포스 (200 mg, 0.34 mmol), Pd2(dba)3 (316 mg, 0.34 mmol) 및 Cs2CO3 (2.25 g, 6.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 아르곤 분위기 하에 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:3 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 329g을 백색 고체 (500 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct01093
실시예 329h [4-플루오로-2-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-5아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-5-일}페닐]메틸 329h
Figure pct01094
밀봉된 튜브에 DMF (22 mL) 중 329g (300 mg, 0.66 mmol), 1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일보론산 197f (690 mg, 1.32 mmol), Pd(dppf)Cl2 (54 mg, 0.066 mmol) 및 Na2CO3 (141 mg, 1.32 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 그리고 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 329h를 갈색 고체 (300 mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct01095
실온에서, THF/이소프로판올/물 (10 mL/10 mL/2 mL) 중 329h (250 mg, 0.38mol)의 용액에 LiOH (90 mg, 38 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 329를 갈색 고체 (37 mg, 16%)로서 수득하였다.
Figure pct01096
실시예 330 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 330
실시예 330a tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 330a
Figure pct01097
자기 교반기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 6-클로로피리다진-3-아민 (2.58 g, 20 mmol) 및 N-Boc-피페라진 (22.3 g, 120 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 140℃에서 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (100mL)로 세척하고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 330a를 황색 고체 (3.5 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct01098
실시예 330b tert-부틸 4-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리다진-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 330b
Figure pct01099
실시예 188c에 따라, 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (536 mg, 2.0 mmol) 및 330a (558 mg, 2.0 mmol)를 반응시켜 330b를 황색 고체 (560 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct01100
실시예 330c 5-브로모-1-메틸-3-(6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 330c
Figure pct01101
실시예 188d에 따라, 560 mg (1.2 mmol)의 330b를 황색 고체로서의 330c (440 mg, 99%)로 탈보호하였다.
Figure pct01102
실시예 330d 5-브로모-1-메틸-3-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 330d
Figure pct01103
실시예 210a에 따라, 400 mg (1.1 mmol)의 330c를 황색 고체로서의 330d (312 mg, 68%)로 전환시켰다.
Figure pct01104
실시예 330e 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 330e
Figure pct01105
실시예 210a에 따라, 207 mg의 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (0.43 mmol) 및 180 mg의 330d (0.43 mmol)를 반응시켜 330e를 황색 고체 (156 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct01106
실시예 210에 따라, 330e (150 mg 0.22 mmol)를 가수분해하여 330을 황색 고체 (60 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct01107
실시예 331 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(6-(4-메틸 피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H) 331
실시예 331a 5-브로모-1-메틸-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노) 피라진-2(1H)-온 331a
Figure pct01108
US 2009/0318448에 따라 제조된 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민 (1 g, 5.2 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피라진-2(1H)-온 (1.7 g, 6.2 mmol) 및 이소프로판올 (20 mL)의 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 제거하여 331a를 갈색 고체 (500 mg, 30%)로서 수득하였다.
Figure pct01109
실시예 331b 4-플루오로-2-(4-메틸-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 331b
Figure pct01110
밀봉된 튜브에 CH3CN (10 mL) 중 331a (400 mg, 1 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (578 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0.1 mmol), K3PO4.3H2O (760 mg, 2 mmol) 및 NaOAc (164 mg, 2 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 331b를 황색 고체 (100 mg, 14%)로서 수득하였다.
Figure pct01111
THF/이소프로판올/물 (2 mL/2 mL/1 mL) 중 331b (100 mg, 0.15mmol)의 용액에 LiOH (15 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (90 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 331을 황색 고체 (42 mg, 45%)로서 수득하였다.
Figure pct01112
실시예 332 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 332
실시예 332a tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 332a
Figure pct01113
교반용 막대가 구비된 건조 100 mL 1목 둥근 바닥 플라스크에 피페라진-2-온 (5.0 g, 50 mmol), 무수 디클로로메탄 (60 mL) 및 Et3N (3.2 mL, 22.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 332a (10 g, 99%)를 수득하였다.
실시예 332b tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 332b
Figure pct01114
마이크로웨이브 바이알에 무수 1,4-디옥산 30 mL 중 332a (1.5 g, 7.5 mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘 (1.27 g, 6.25 mmol), 디아세톡시팔라듐 (71.8 mg, 0.32 mmol), 크산트포스 (278 mg, 0.48 mmol) 및 Cs2CO3 (2.04 g, 6.25 mmol)을 채웠다. 진공/아르곤 플래쉬의 3회 순환 후에, 이것을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔-칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 332b를 황색 고체 (1.1 g, 54%)로서 수득하였다.
Figure pct01115
실시예 332c tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 332c
Figure pct01116
메탄올 (20 mL) 중 332b (1.1 g, 3.4 mmol)의 용액에 Pd/C (10%) (250 mg)를 첨가하였다. 진공/H2 플래쉬의 3회 순환 후에, 혼합물을 실온에서 H2 하에 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 332c (946 mg, 95%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01117
실시예 332d tert-부틸 4-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노) 피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 332d
Figure pct01118
반응 용기에 무수 1,4-디옥산 40 mL 중 332c (946 mg, 3.2 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.11 g, 4.2 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (146 mg, 0.16 mmol), 크산트포스 (185 mg, 0.32 mmol) 및 Cs2CO3 (2.6 g, 8.0 mmol)을 채웠다. 진공/아르곤 플래쉬의 3회 순환 후에, 이것을 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 332d를 황색 고체 (706 mg, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct01119
실시예 332e 1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일) 피페라진-2-온 332e
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (20 mL) 및 332d (706 mg, 1.47mmol) 중 HCl을 채웠다. 혼합물을 65℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 감압 하에 농축시켜 332e를 황색 고체 (500 mg, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct01120
실시예 332f 1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-4-메틸피페라진-2-온 332f
Figure pct01121
메탄올 (20 mL) 중 1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-2-온 (332e) (500 mg, 1.32 mmol)의 용액에 Na(OAc)3BH (2.0 g, 13.2 mmol), 포름알데히드 (30% 수성, 8 mL) 및 아세트산 (2.7 mL, 45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 NaOH (1M)를 첨가함으로써 11~13으로 조정하였다. 이어서, 이것을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카-겔 칼럼에 의해 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 332f를 회색 고체 (312 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct01122
실시예 332g 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 332g
반응 용기에 MeCN (15 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-4-메틸피페라진-2-온 (332f) (0.3 g, 0.76 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (0.37 g, 0.76 mmol), PdCl2(dppf) (65 mg, 0.076 mmol), K3PO4 (325 mg, 1.53 mmol) 및 NaOAc (125 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 채웠다. 이어서, 이것을 15 분 동안 아르곤으로 버블링하고, 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카-겔 칼럼 상에서 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 332g (0.4 g, 63%)을 수득하였다.
Figure pct01123
이소프로판올 (3 mL), THF (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 332g (350 mg, 0.52 mmol) 및 LiOH 수화물 (1.1 g, 26 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 332를 황색 고체 (120 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure pct01124
실시예 333 2-(5-플루오로-2-(메톡시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 333
DMF(30 mL) 중 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 197 (200 mg, 0.33 mmol) 및 K2CO3(135 mg, 0.99 mmol)의 용액에 실온에서 DMF (5 mL) 중 아이오도메탄 (70 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 333을 황색 고체 (165 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct01125
실시예 334 {4-플루오로-2-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{7-옥소-3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-6-일}페닐}메틸 아세테이트 334
실시예 334a 3-클로로비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-카르브알데히드 334a
Figure pct01126
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 무수 1,2-디클로로에탄 (24 mL) 및 무수 DMF (9.12 g, 125 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥시염화인 (15.3 g, 100 mmol)을 반응 온도 0 내지 10℃을 유지하면서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (5.50 g, 50.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 반응물을 물 (200 mL) 중 칼륨 모노수소포스페이트 (43.5 g, 250 mmol)의 용액에 붓고, 15 분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (300 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:100 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 334a를 황색 오일 (2.2 g, 28%)로서 수득하였다.
Figure pct01127
실시예 334b (E)-에틸 3-(3-클로로비시클로[2.2.1]헵트-2-엔-2-일)아크릴레이트 334b
Figure pct01128
메틸렌 클로라이드 (250 mL) 중 334a (9.0 g, 57.7 mmol)의 용액에 에틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트 (20 g, 57.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 후에 반응 용액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:100 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 334b를 황색 오일 (6.0 g, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct01129
실시예 334c 에틸 3-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데카-2(6),4-디엔-4-카르복실레이트 334c
Figure pct01130
DMSO (30 mL) 중 334b (5.0 g, 22 mmol)의 용액에 NaN3 (2.2 g, 33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 물 (13 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 334c를 갈색 고체 (2.7 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct01131
실시예 334d 에틸 3-(시아노메틸)-3-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데카-2(6),4-디엔-4-카르복실레이트 334d
Figure pct01132
무수 DMF (30 mL) 중 334c (3.0 g, 14.6 mmol)의 용액에 NaH (880 mg, 22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 2-브로모아세토니트릴 (3.5 g, 29.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응 후에 물 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 334d를 갈색 고체 (2.6 g, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct01133
실시예 334e 에틸 3-(2-아미노에틸)-3-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데카-2(6),4-디엔-4-카르복실레이트 334e
Figure pct01134
메탄올 (60 mL) 중 334d (4.0 g, 16 mmol) 및 라니 Ni (400 mg)의 현탁액을 파르 장치 내 50 psi에서 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 334e를 황색 고체 (2 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct01135
실시예 334f 3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-7-온 334f
Figure pct01136
에탄올 (40 mL) 중 에틸 3-(2-아미노에틸)-3-아자트리시클로[5.2.1.02,6]데카-2(6),4-디엔-4-카르복실레이트 (334e) (1.8 g, 7.2 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (2.5 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 334f를 갈색 고체 (800 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct01137
실시예 334g (2-브로모-4-플루오로-6-{7-옥소-3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-6-일}페닐)메틸 아세테이트 334g
Figure pct01138
밀봉된 튜브에 디옥산 (25 mL) 중 334f (800 mg, 4 mmol) 및 197c (3.8 g, 12 mmol), 및 탄산세슘 (2.6 g, 8 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (230 mg, 0.4 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (362 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:5 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 334g을 갈색 고체 (1.3 g, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct01139
실시예 334h (4-플루오로-2-{7-옥소-3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-6-일}-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 334h
Figure pct01140
디옥산 (40 mL) 중 334g (450 mg, 1.0 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (770 mg, 3.0 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) (82 mg, 0.1 mmol) 및 CH3COOK (593 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 1:4 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 334h를 갈색 고체 (400 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct01141
실시예 334i {4-플루오로-2-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{7-옥소-3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-6-일}페닐}메틸 아세테이트 334i
Figure pct01142
밀봉된 튜브에 DMF (20 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시킨 334h (300 mg, 0.6mmol), 188e (254 mg, 0.6 mmol), Na2CO3 (129 mg, 1.2 mmol), PdCl2(dppf) (50 mg, 0.06 mmol)를 채웠다. 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:5 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 334i를 갈색 고체 (300 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct01143
실온에서, THF/이소프로판올/물 (10 mL/10mL/2 mL) 중 334i (280 mg, 0.4mol)의 용액에 LiOH (950 mg, 40 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:4 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 334를 백색 고체 (160 mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct01144
실시예 335 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 335
실시예 335a tert-부틸 5-(6-니트로피리딘-3-일)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 335a
Figure pct01145
실시예 188a에 따라, tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 404 mg (2 mmol) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 566 mg (1.1 mmol)의 반응으로 335a를 황색 고체 (234 mg, 35%)로서 수득하였다.
Figure pct01146
실시예 335b tert-부틸 5-(6-아미노피리딘-3-일)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 335b
Figure pct01147
실시예 188b에 따라, 234 mg의 335a (0.7 mmol)를 환원시켜 335b를 황색 고체 (213 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct01148
실시예 335c tert-부틸 5-(6-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 335c
Figure pct01149
실시예 188c에 따라, 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (212 mg, 0.79 mmol) 및 335b (200 mg, 0.66mmol)를 반응시켜 335c를 황색 고체 (194 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct01150
실시예 335d 5-브로모-3-(5-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 335d
Figure pct01151
실시예 188d에 따라, 194 mg (0.4 mmol)의 335c를 탈보호시켜 335d를 황색 고체 (154 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct01152
실시예 335e 5-브로모-1-메틸-3-(5-(5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 335e
Figure pct01153
실시예 188e에 따라, 154 mg (0.4 mmol)의 335d를 메틸화시켜 335e를 황색 고체 (119 mg, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct01154
실시예 335f 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(5-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 335f
Figure pct01155
실시예 148h에 따라, 142 mg의 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (0.29 mmol) 및 119 mg의 335e (0.29 mmol)를 반응시켜 335f를 황색 고체 (100 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct01156
실시예 148에 따라, 100 mg의 335f (0.15 mmol)로부터 335를 백색 고체 (39 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct01157
실시예 336 2-(5-플루오로-3-(5-(5-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 336
실시예 336a 1-tert-부틸 2-메틸 4-벤질피페라진-1,2-디카르복실레이트 336a
Figure pct01158
N2 하에 교반용 막대가 구비된 건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-tert-부틸 2-메틸 피페라진-1,2-디카르복실레이트 (5 g, 20.5 mmol), 무수 아세토니트릴 (60 mL), 벤질 브로마이드 (2.7 mL, 22.5 mmol) 및 트리에틸아민 (8.5 mL, 61.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 71℃에서 45 분 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 이것을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 8:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 336a (4.5 g, 66%)를 수득하였다.
Figure pct01159
실시예 336b (4-벤질-1-메틸피페라진-2-일)메탄올 336b
Figure pct01160
무수 테트라히드로푸란 100 mL 중 336a (1 g, 2.99 mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (342 mg, 8.98 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 3 시간 동안 환류하고, 반응 혼합물을 얼음에 조금씩에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 염수 100 mL를 첨가한 후, 이것을 메틸렌 클로라이드 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 336b를 황색 오일 (0.60 g, 91%)로서 수득하였다.
Figure pct01161
실시예 336c 4-벤질-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페라진 336c
Figure pct01162
N2 하에 메틸렌 클로라이드 중 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (10.8 mL, 81.8 mmol)의 빙냉 용액에 메틸렌 클로라이드 중 336b (9.0 g, 40.9 mmol)를 적가하였다. 황색 용액을 0℃에서 1 시간 동안, 이어서 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NaHCO3으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 336c를 황색 오일 (3.0 g, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct01163
실시예 336d 2-(플루오로메틸)-1-메틸피페라진 336d
Figure pct01164
자기 교반기가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 336c (3.0 g, 13.5 mmol), 메탄올 (80 mL) 및 Pd/C (10%) (300 mg)를 채웠다. 반응 혼합물을 H2 하에 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이것을 여과하고, 농축시켜 336d를 황색 오일 (1.6 g, 90%)로서 수득하였다.
실시예 336e 2-(플루오로메틸)-1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진 336e
Figure pct01165
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (50 mL), 336d (1.6 g, 12.1 mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘 (3.7 g, 18.2 mmol) 및 탄산세슘 (9.9 g, 30.2 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (700 mg, 0.12 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (550 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 진공/아르곤 플래쉬의 3회 순환 후에, 반응 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 고체를 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피에 의해 100:1 메틸렌 클로라이드 /메탄올로 용리시키면서 정제하여 336e를 황색 고체 (2.6 g, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct01166
실시예 336f 5-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 336f
Figure pct01167
자기 교반기가 구비된 250-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 336e (2.6 g, 10.2 mmol), 메탄올 (50 mL) 및 Pd/C (10%) (260 mg)를 채웠다. 반응 혼합물을 H2 하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이것을 여과하고, 농축시켜 336f를 흑색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01168
실시예 336g 5-브로모-3-(5-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 336g
Figure pct01169
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (60 mL), 336f (조 물질, 14.1 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (4.5 g, 16.9 mmol) 및 탄산세슘 (11.5 g, 35.2 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (820 mg, 1.41 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (645 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 진공/아르곤 플래쉬의 3회 순환 후에, 반응 혼합물을 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 흑색 고체를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드/ 메탄올 (100:1에서 50:1까지)로 용리시키면서 정제하여 336g을 황색 고체 (3.1 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct01170
실시예 336h 4-플루오로-2-(5-(5-(3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 336h
Figure pct01171
반응 용기에 MeCN (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 336g (1 g, 2.4 mmol), 4-플루오로-2-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질 아세테이트 210d (1.3 g, 2.68 mmol), PdCl2(dppf) (190 mg, 0.24 mmol), K3PO4 (1 g, 4.8 mmol) 및 NaOAc (390 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 채웠다. 여기에 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5:1 메틸렌 클로라이드 /메탄올로 용리시키면서 정제하여 336h (0.80 g, 45%)를 수득하였다.
Figure pct01172
이소프로판올 (10 mL), THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 336h (750 mg, 1.09 mmol) 및 LiOH 수화물 (2.3 g, 55 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 50:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 336을 황색 고체 (700 mg, 93%)로서 수득하였다.
Figure pct01173
실시예 337 6-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-6-옥소-5-[(피리미딘-4-일)아미노]-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-7-온 337
실시예 337a (4-플루오로-2-{1-메틸-6-옥소-5-[(피리미딘-4-일)아미노]-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-6-{7-옥소-3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-6-일}페닐)메틸 아세테이트 337a
Figure pct01174
밀봉된 튜브에 DMF (20 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시킨 (2-브로모-4-플루오로-6-{7-옥소-3,6-디아자테트라시클로-[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-6-일}페닐)메틸 아세테이트 334g (400 mg, 0.9 mmol), 1-메틸-3-(피리미딘-4-일아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온 109c (294 mg, 0.9 mmol), Na2CO3 (190 mg, 1.8 mmol) 및 PdCl2(dppf) (73 mg, 0.09 mmol)를 채웠다. 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 15:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 337a를 갈색 고체 (300 mg, 58%)로서 수득하였다.
Figure pct01175
실온에서, THF/이소프로판올/물 (10 mL/10mL/2 mL) 중 337a (270 mg, 0.47mol)의 용액에 LiOH (1.1 g, 47 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 추가로 역상 콤비-플래쉬에 의해 1:5 물/CH3CN 중 0.3% NH4HCO3으로 용리시키면서 정제하여 337을 백색 고체 (138 mg, 48%)로서 수득하였다.
Figure pct01176
실시예 338 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 338
실시예 338a 1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1,4-디아제판 338a
Figure pct01177
DMSO (20 mL) 중 1-메틸-1,4-디아제판 (1 g, 8.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.4 g, 18 mmol) 및 5-브로모-2-니트로피리딘 (51-7) (1.78g, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각되도록 하고, 물에 부었다. 생성된 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 추가로 3:1 석유 에테르/에틸 아세테이트에 이어서 메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 338a를 황색 고체 (800 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct01178
실시예 338b 1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일)-1,4-디아제판 338b
Figure pct01179
500-mL 병을 질소로 퍼징하고, 338a (0.8 g, 3.4 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 100 mg) 및 메탄올 (100 mL)을 채웠다. 병을 배기시키고, 수소 기체를 채우고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수소를 배기시키고, 질소를 병에 채웠다. 촉매를 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 338b (0.6 g, 조 물질)를 수득하였다.
Figure pct01180
실시예 338c 5-브로모-1-메틸-3-(5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일아미노)피리딘-2(1H)-온 338c
Figure pct01181
자기 교반기 및 환류 응축기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 338b (968mg, 4.7 mmol), 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.24 g, 4.7 mmol) 및 탄산세슘 (3.8 g, 12 mmol)을 채웠다. 생성된 용액을 통해 질소를 30 분 동안 버블링한 후, 크산트포스 (272 mg, 0.47 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (430 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 338c (918 mg, 50%)를 수득하였다.
Figure pct01182
실시예 338d 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 338d
Figure pct01183
밀봉된 튜브에 CH3CN(20ml) 중 338c (274 mg, 0.7 mmol), 210d (337 mg, 0.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.04 mmol), K3PO4.3H2O (372 mg, 1.4 mmol) 및 NaOAc (115 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 그리고 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 정제하여 338d를 황색 고체 (120 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct01184
프로판-2-올 (10 mL), 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 338d (120 mg, 0.18 mmol)의 용액에 LiOH (1.1 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 338을 백색 고체 (60 mg, 54%)로서 수득하였다.
Figure pct01185
실시예 339 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3-트리엔-6-온 339
실시예 339a [4-플루오로-2-(1-메틸-5-{[5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3-트리엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 339a
Figure pct01186
실시예 210e에 따라, 150 mg (0.30 mmol)의 (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3-트리엔-5-일}-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 341b를 339a로 황색 고체 (129 mg, 60%)로서 전환시켰다.
Figure pct01187
실시예 148에 따라, 120 mg의 339a (0.17 mmol)를 백색 고체로서의 339 (56 mg, 50%)로 전환시켰다.
Figure pct01188
실시예 340 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-메타노피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 340
실시예 340a {4-플루오로-2-[1-메틸-5-({5-[4-메틸피페라진-1-일]피리딘-2일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-6-{7-옥소-3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-6-일}페닐}메틸 아세테이트 340a
Figure pct01189
자기 교반기가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 (2-브로모-4-플루오로-6-{7-옥소-3,6-디아자테트라시클로[9.2.1.02,10.03,8]테트라데카-2(10),8-디엔-6-일}페닐)메틸 아세테이트 334g (293 mg, 0.65 mmol), 1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일보론산 197f (450 mg, 1.3 mmol), PdCl2(dppf) (54 mg, 0.065 mmol), 2.0 M Na2CO3 (2.0 당량) 및 1,2-디메톡시에탄 (18 mL)을 채웠다. 진공/아르곤 플래쉬의 3회 순환 후에, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 130℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 10:1 디클로로메탄/메탄올로 용리시키면서 정제하여 340a를 갈색 고체 (130 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct01190
이소프로판올/THF (1:1, 10 mL) 및 물 (3 mL) 중 340a (130 mg, 0.20 mmol) 및 LiOH (470 mg, 20.0 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL X 2)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 340 (50 mg, 41%)을 수득하였다.
Figure pct01191
실시예 341 5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3-트리엔-6-온 341
실시예 341a (2-브로모-4-플루오로-6-{6-옥소-8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3-트리엔-5-일}페닐)메틸 아세테이트 341a
Figure pct01192
자기 교반기가 구비된 100-mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크에 8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3-트리엔-6-온 (1 g, 4.85 mmol), 2,6-디브로모-4-플루오로벤질 아세테이트 197c (4.8 g, 14.6 mmol), 아이오딘화구리 (I) (553 mg, 2.9 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (512 mg, 5.82 mmol), Cs2CO3 (3.2 g, 9.7 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 채웠다. 시스템을 배기시키고, 이어서 N2로 재충전하였다. 환류 응축기를 플라스크에 부착하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 5:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 341a를 황색 고체 (437 mg, 20%)로서 수득하였다.
Figure pct01193
실시예 341b (4-플루오로-2-{6-옥소-8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3-트리엔-5-일}-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메틸 아세테이트 341b
Figure pct01194
실시예 210d에 따라, 341a (400 mg 0.88 mmol)를 황색 고체로서의 341b (353 mg, 80%)로 전환시켰다.
Figure pct01195
실시예 341c [4-플루오로-2-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-{6-옥소-8-티아-4,5-디아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3-트리엔-5-일}페닐]메틸 아세테이트 341c
Figure pct01196
실시예 210a에 따라, 180 mg (0.36 mmol)의 341b를 황색 고체로서의 341c (120 mg, 50%)로 전환시켰다.
Figure pct01197
실시예 148에 따라, 120 mg의 341c (0.18 mmol)를 백색 고체로서의 341 (46 mg, 41%)로 전환시켰다.
Figure pct01198
실시예 342 2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온 342
실시예 342a 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-아민 342a
Figure pct01199
자기 교반기가 구비된 밀봉된 튜브에 6-클로로-피리다진-3-아민 (1.3 g, 10 mmol) 및 1-메틸피페라진 (15 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 170℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH3CN (20 mL)으로 세척하여 342a를 황색 고체 (1.5 g, 78%)로서 수득하였다.
Figure pct01200
실시예 342b 5-브로모-1-메틸-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)-피리딘-2(1H)-온 342b
Figure pct01201
실시예 188c에 따라, 342a (580 mg, 3.0 mmol)를 황색 고체로서의 342b (920 mg, 80%)로 전환시켰다.
Figure pct01202
실시예 342c 4-플루오로-2-(1-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트 342c
Figure pct01203
실시예 188f에 따라, 482 mg의 342b (1.0 mmol) 및 379 mg의 5-브로모-1-메틸-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)피리딘-2(1H)-온 (1.0 mmol)을 반응시켜 342c를 황색 고체 (261 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pct01204
실시예 188에 따라, 342c (150 mg 0.23 mmol)를 백색 고체로서의 342 (73 mg, 52%)로 전환시켰다.
Figure pct01205
실시예 901 생화학적 Btk 검정
화학식 I의 화합물을 시험하는데 이용될 수 있는 표준 생화학적 Btk 키나제 검정에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다. 1X 셀 시그널링(Cell Signaling) 키나제 완충제 (25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0.5 μM 프로메가(Promega) PTK 비오티닐화 펩티드 기질 2 및 0.01% BSA를 함유하는 Btk 효소-무함유 마스터 믹스를 제조하였다. 1X 셀 시그널링 키나제 완충제, 0.5 μM PTK 비오티닐화 펩티드 기질 2, 0.01% BSA 및 100 ng/웰 (0.06 mU/웰) Btk 효소를 함유하는 Btk 효소-함유 마스터 믹스를 제조하였다. Btk 효소는 다음과 같이 제조하였다: C-말단 V5 및 6x His 태그를 갖는 전장 인간 야생형 Btk (등록 번호 NM-000061)를 pFastBac 벡터 내로 서브클로닝하여, 상기 에피토프-태그가 부착된 Btk를 보유하는 바큘로바이러스를 생성하였다. 인비트로젠(Invitrogen)의 간행된 프로토콜인 "Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems" (Cat. 번호 10359-016 및 10608-016)에 상세히 기재된 인비트로젠의 지침에 기초하여 바큘로바이러스를 생성하였다. 계대 3의 바이러스를 사용하여 Sf9 세포를 감염시켜 재조합 Btk 단백질을 과다발현시켰다. 이어서, Ni-NTA 칼럼을 사용하여 Btk 단백질을 균질 정제하였다. 최종 단백질 제제의 순도는 민감성 사이프로-루비(Sypro-Ruby) 염색에 기초하여 95% 초과였다. 200 μM ATP 용액을 물에서 제조하고, 1 N NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정하였다. 5% DMSO 중 1.25 ㎕의 양의 화합물을 96-웰 ½ 면적 코스타(Costar) 폴리스티렌 플레이트로 옮겼다. 화합물을 단독으로 및 11-지점 용량-반응 곡선 (출발 농도는 10 μM이고, 1:2 희석)을 이용하여 시험하였다. 효소-무함유 마스터 믹스 (음성 대조군) 및 효소-함유 마스터 믹스를 18.75 ㎕의 양으로 96-웰 ½ 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 내 적절한 웰로 옮겼다. 96-웰 ½ 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중의 상기 혼합물에 200 μM ATP 5 ㎕를 첨가하여, 최종 ATP 농도가 40 μM이 되게 하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC 및 1 nM PT66 Ab를 함유하는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 1X 검출 완충제를 사용하여 반응을 중지시켰다. 330 nm의 여기 필터, 665 nm의 방출 필터 및 615 nm의 제2 방출 필터를 사용하는 퍼킨 엘머 엔비전(Envision)을 이용한 시간-분해 형광을 이용하여 플레이트를 판독하였다. 이어서, IC50 값을 계산하였다. 대안적으로, 란타스크린(Lanthascreen) 검정을 이용하여 Btk 활성을 그의 포스포릴화된 펩티드 생성물의 정량화를 통해 평가할 수 있었다. 펩티드 생성물 상의 플루오레세인과 검출 항체 상의 테르븀 사이에서 발생하는 FRET (형광 공명 에너지 전달)는 펩티드의 인산화를 감소시키는 Btk의 억제제를 첨가하는 경우 감소하였다. 25 ㎕의 최종 반응 부피에서, Btk (h) (0.1 ng/25 ㎕ 반응)를 50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.2 mM NaVO4, 0.01% BSA 및 0.4 μM 플루오레세인 폴리-GAT와 함께 인큐베이션하였다. ATP를 25 μM (ATP의 Km)까지 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 60 mM EDTA 중 2 nM Tb-PY20 검출 항체 (최종 농도)를 실온에서 30분 동안 첨가하여 반응을 중지시켰다. 검출은 340 nm 여기, 및 495 nm 및 520 nm에서의 방출을 사용하는 퍼킨 엘머 엔비전 상에서 결정하였다. 예시적인 Btk 억제 IC50 값이 표 1, 2 및 3에 있다.
실시예 902 라모스 세포 Btk 검정
화학식 I의 화합물을 시험하는데 이용될 수 있는 표준 세포 Btk 키나제 검정에 대한 또 다른 일반적인 절차는 다음과 같다. 라모스 세포를 37℃에서 1시간 동안 시험 화합물의 존재하에 0.5x107개 세포/mL의 밀도로 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 5분 동안 10 ㎍/mL의 항-인간 IgM F(ab)2와 함께 인큐베이션하여 자극하였다. 세포를 펠릿화하고, 용해시키고, 투명해진 용해물 상에서 단백질 검정을 수행하였다. 각 샘플에서 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE에 적용시키고, Btk 자가인산화를 평가하기 위한 항-포스포Btk(Tyr223) 항체 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) #3531; 에피토믹스(Epitomics), cat. #2207-1) 또는 포스포Btk(Tyr551) 항체 (BD 트랜스덕션 랩스(BD Transduction Labs) #558034), 또는 각 용해물 내 Btk의 총량을 제어하기 위한 항-Btk 항체 (BD 트랜스덕션 랩스 #611116)를 사용하여 웨스턴 블롯팅을 수행하였다.
실시예 903 B-세포 증식 검정
화학식 I의 화합물을 시험하는데 이용될 수 있는 표준 세포 B-세포 증식 검정에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다. B-세포 단리 키트 (밀테니 바이오테크(Miltenyi Biotech), Cat # 130-090-862)를 사용하여 8-16 주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 B-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25% DMSO 중에 희석시키고, 2.5 x 105개의 정제된 마우스 비장 B-세포와 함께 30분 동안 인큐베이션한 후, 10 ㎍/mL의 항-마우스 IgM 항체 (서던 바이오테크놀로지 어소시에이츠(Southern Biotechnology Associates), Cat # 1022-01)를 100 ㎕의 최종 부피로 첨가하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고, 플레이트를 추가 36시간 동안 인큐베이션한 후, SPA[3H] 티미딘 흡수 검정 시스템 (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences) # RPNQ 0130)에 대한 제조업체의 프로토콜을 이용하여 수확하였다. SPA-비드 기반 형광을 마이크로베타 계수기 (월리스 트리플렉스(Wallace Triplex) 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수하였다.
실시예 904 T 세포 증식 검정
화학식 I의 화합물을 시험하는데 이용될 수 있는 표준 T-세포 증식 검정에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다. 팬(Pan) T-세포 단리 키트 (밀테니 바이오테크, Cat # 130-090-861)를 사용하여 8-16 주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 T-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25% DMSO 중에 희석하고, 37℃에서 90분 동안 각각 10 ㎍/ml의 항-CD3 (BD # 553057) 및 항-CD28 (BD # 553294) 항체로 사전코팅된 투명 편평 바닥 플레이트에서 100 ㎕의 최종 부피로 2.5 x 105개의 정제된 마우스 비장 T 세포와 함께 인큐베이션하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고, 플레이트를 추가 36시간 동안 인큐베이션한 후, SPA[3H] 티미딘 흡수 검정 시스템 (아머샴 바이오사이언시즈 # RPNQ 0130)에 대한 제조업체의 프로토콜을 이용하여 수확하였다. SPA-비드 기반 형광을 마이크로베타 계수기 (월리스 트리플렉스 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수하였다.
실시예 905 CD86 억제 검정
화학식 I 화합물을 시험하는데 이용될 수 있는 B 세포 활성의 억제에 대한 표준 검정에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다. 전체 마우스 비장세포들을 적혈구 용해 (BD 파밍겐(BD Pharmingen) #555899)에 의해 8-16 주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제하였다. 시험 화합물을 0.5% DMSO로 희석하고, 37℃에서 60분 동안 투명 편평 바닥 플레이트 (팔콘(Falcon) 353072)에서 1.25 x 106개의 비장세포와 함께 최종 부피 200 ㎕로 인큐베이션하였다. 이어서, 15 ㎍/mL의 IgM (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch) 115-006-020)을 첨가하여 세포를 자극하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 원뿔형 바닥의 투명한 96-웰 플레이트로 옮기고, 1200 x g에서 5분 동안 원심분리하여 펠릿화하였다. CD16/CD32 (BD 파밍겐 #553142)로 세포를 예비블록킹한 후, CD19-FITC (BD 파밍겐 #553785), CD86-PE (BD 파밍겐 #553692) 및 7AAD (BD 파밍겐 #51-68981E)로 삼중 염색하였다. BD 팩스칼리버(BD FACSCalibur) 상에서 세포를 분류하고, CD19+/7AAD- 집단에 대해 게이팅하였다. 게이팅된 집단 상에서의 CD86 표면 발현의 수준을 시험 화합물 농도에 대해 측정하였다. 예시적인 결과가 표 4에 있다.
Figure pct01206
Figure pct01207
실시예 906 B-ALL 세포 생존 검정
생존 세포의 개수를 측정하기 위한, XTT 판독을 이용한 표준 B-ALL (급성 림프모구성 백혈병) 세포 생존 연구에 대한 절차는 다음과 같다. 이 검정을 이용하여 배양물 중의 B-ALL 세포의 생존을 억제하는 능력에 대해 화학식 I의 화합물을 시험할 수 있다. 사용될 수 있는 인간 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 세포주 중 하나는 SUP-B15이며, 이는 ATCC로부터 입수가능한 인간 프리-B-세포 ALL 세포주이다.
SUP-B15 프리-B-ALL 세포를 5 x 105개 세포/mL의 농도로 100 ㎕의 이스코브(Iscove) 배지 + 20% FBS 중 다중 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서, 시험 화합물을 최종 농도 0.4%의 DMSO와 함께 첨가하였다. 최대 3일 동안 5% CO2와 함께 37℃에서 세포를 인큐베이션하였다. 3일 후, 시험 화합물을 함유하는 새로운 96-웰 플레이트로 세포를 1:3 분할하여 넣고, 최대 추가 3일 동안 성장시켰다. 각각 24시간의 기간 후에, XTT 용액 50 ㎕를 반복 96-웰 플레이트 중 하나에 첨가하고, 제조업체의 지시에 따라 2, 4 및 20시간에 흡광도 판독값을 취하였다. 이어서, 검정의 선형 범위 (0.5 내지 1.5) 내에서 DMSO만으로 처리된 세포에 대한 OD와 함께 판독값을 취하고, 화합물로 처치된 웰 중 생존 세포의 백분율을 DMSO만으로 처리된 세포에 대해 비교 측정하였다.
실시예 907 CD69 전혈 검정
1 주일간 약물을 복용하지 않은 비흡연자의 제약을 갖는 건강한 지원자로부터 인간 혈액을 채취하였다. 정맥천자에 의해 나트륨 헤파린을 함유하는 배큐테이너(Vacutainer)® (벡톤, 딕킨슨 앤 캄파니(Becton, Dickinson and Co.) 튜브내로 혈액 (8개의 화합물을 시험하기 위하여 대략 20 ml)을 수집하였다.
DMSO 중 10 mM의 화학식 I의 화합물의 용액을 100% DMSO 중에 1:10으로 희석하고, 이어서 10 지점 용량-반응 곡선을 위해 100% DMSO 중에 3배 연속 희석에 의해 희석하였다. 화합물을 PBS 중에 추가로 1:10으로 희석하고, 이어서 5.5 ㎕ 분취량의 각각의 화합물을 2 ml 96-웰 플레이트에 2벌로 첨가하고; PBS 중 10% DMSO 5.5 ㎕를 대조군 및 비-자극 웰로서 첨가하였다. 인간 전혈 - HWB (100 ㎕)를 각 웰에 첨가하였다. 혼합한 후, 플레이트를 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 염소 F(ab')2 항-인간 IgM (10 ㎕의 500 ㎍/ml 용액, 50 ㎍/ml 최종)을 혼합하면서 각 웰에 첨가하고 (비-자극 웰 제외), 플레이트를 추가로 20시간 동안 인큐베이션하였다. 20시간 인큐베이션의 종료 시점에, 샘플을 37℃, 5% CO2, 100% 습도에서 30분 동안 형광 표지된 항체와 함께 인큐베이션하였다. 보상 조정 및 초기 전압 설정을 위해 유도 대조군, 비염색군 및 단일 염색군을 포함시켰다. 이어서, 샘플을 제조업체의 지침에 따라 팜 라이스(PharM Lyse)™ (BD 바이오사이언시즈 파밍겐(BD Biosciences Pharmingen))를 사용하여 용해시켰다. 이어서, 샘플을 LSRII 기계의 BD 바이오사이언시즈 HTS 96 웰 시스템 상에서의 구동에 적합한 96 웰 플레이트로 옮겼다. 수득 데이터 및 평균 형광 강도 값을 BD 바이오사이언시즈 디바(DIVA) 소프트웨어를 이용하여 얻었다. 결과를 먼저 FACS 분석 소프트웨어 (플로우 조(Flow Jo))에 의해 분석하였다. 시험 화합물에 대한 IC50을, 양성 CD69 세포 (또한, 항-IgM에 의한 자극 후 CD20 양성임) 퍼센트를 50% 만큼 감소시키는 농도로 정의하였다 (비-자극 배경용 8개 웰의 평균을 차감한 후 8개 대조군 웰의 평균을 구함). IC50 값은 비선형 회귀 곡선 피트를 이용하여, 프리즘(Prism) 버전 5에 의해 계산하였다.
CD69 전혈 검정에서의 표 1, 2 및 3으로부터 선택된 화합물의 예시적인 IC50 값은 다음을 포함한다:
Figure pct01208

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I로부터 선택된 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct01209

    상기 식에서,
    R1은 H, D, F, Cl, CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, 이미다졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된 헤테로아릴, 옥세타닐 및 아제티디닐로부터 선택된 헤테로시클릴, 및 C1-C3 알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, D, F, Cl, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH 및 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R5는 임의로 치환된 C6-C20 아릴, C3-C12 카르보시클릴, C2-C20 헤테로시클릴, C1-C20 헤테로아릴, -(C6-C20 아릴)-(C2-C20 헤테로시클릴), -(C1-C20 헤테로아릴)-(C2-C20 헤테로시클릴), -(C1-C20 헤테로아릴)-(C1-C6 알킬) 또는 -(C1-C20 헤테로아릴)-C(=O)-(C2-C20 헤테로시클릴)이고;
    R6은 H, F, -NH2, -OH 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    X는 S, S(=O), S(=O)2, N, NR6, O 또는 CR7이고;
    R7은 독립적으로 H, D, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -NH2, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 C, CR7 및 N으로부터 선택되고;
    Z5는 -C(R3)2-, -C(=O)-, -N(R6)-, -C(R3)2C(R3)2-, -C(R3)2C(=O)-, -CR3=CR3-, -CR3=N-, -N(R6)C(R3)2-, -N(R6)C(R3)2C(R3)2- 및 -OC(R3)2C(R3)2-로부터 선택되고;
    Z1 및 Z2, 또는 X (여기서, X는 S, S(=O) 또는 S(=O)2가 아님) 및 Z1 중 하나는 5-, 6- 또는 7-원 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    여기서, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 D, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CH2OP(O)(OH)2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OP(O)(OH)2, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 시클로프로필, 아제티디닐, 1-메틸아제티딘-3-일)옥시, N-메틸-N-옥세탄-3-일아미노, 아제티딘-1-일메틸, 옥세타닐 및 모르폴리노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia-c로부터 선택된 화합물.
    Figure pct01210
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id-f로부터 선택된 화합물.
    Figure pct01211
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ig-n으로부터 선택된 화합물.
    Figure pct01212

    Figure pct01213
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Io-t로부터 선택된 화합물.
    Figure pct01214
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Iu-z로부터 선택된 화합물.
    Figure pct01215
  7. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2가 5-, 6- 또는 7-원 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인, 하기 화학식 Iaa-ap로부터 선택된 화합물.
    Figure pct01216

    Figure pct01217
  8. 제1항에 있어서, X (X는 S가 아님) 및 Z1이 5-, 6- 또는 7-원 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인, 하기 화학식 Iaq-bf로부터 선택된 화합물.
    Figure pct01218

    Figure pct01219
  9. 제1항에 있어서, 기
    Figure pct01220
    가 하기 구조:
    Figure pct01221

    Figure pct01222

    (여기서, 파상선은 부착 부위를 나타냄)를 형성하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 F, -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH2OH인 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 F인 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH2OH이고, R2 및 R4가 각각 H이고, R3이 F인 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐 및 나프틸로부터 선택된 임의로 치환된 C6-C20 아릴인 화합물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택된 임의로 치환된 C3-C12 카르보시클릴인 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 임의로 치환된 C2-C20 헤테로시클릴인 화합물.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일 및 1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일로부터 선택된 임의로 치환된 C1-C20 헤테로아릴인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R5가 F, Cl, -CH3, 시클로프로필, 아제티디닐, 옥세타닐 및 모르폴리노로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되는 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 구조:
    Figure pct01223

    Figure pct01224

    (여기서, 파상선은 부착 부위를 나타냄)로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, X가 S인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, X가 CR7인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, Y1이 CR6이고, Y2가 N인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, Y1이 N이고, Y2가 CR6인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 각각 CR6인 화합물.
  28. 제1항에 있어서,
    2-(2-메틸-3-(5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(2-메틸-3-(5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    4-{2-메틸-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일]페닐}-7-티아-4-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6),9,11-테트라엔-5-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    2-(3-(5-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-모르폴리노피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(3-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(3-(5-(6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사진-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-3-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(3-(6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[3-(6-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    2-(2-메틸-3-(5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피리도[3,4-b]인돌리진-1(2H)-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-(5-{[5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-(3-{5-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-2-(히드록시메틸)페닐)-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-[(5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(4-모르폴리노페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(3-(5-(5-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-2-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온; 및
    5-(3-(6,6-디메틸-3,4,6,7-테트라히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1(2H)-일)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-메틸-3-(1-에틸-1H-피라졸-4-일아미노) 피라진-2(1H)-온
    으로부터 선택된 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-3-{[5-(2-히드록시프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-({5-시클로프로필-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-(3-{5-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    3-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-{[4-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온;
    3-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    3-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-{3-[5-({5-시클로프로필-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐}-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[4-(피페리딘-4-일)페닐]아미노}-1,2-디히드로피라진-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    6-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-2-메틸-4-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-2,3-디히드로피리다진-3-온;
    3-[(5-플루오로피리딘-2-일)아미노]-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    3-{[5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    11-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-1,8,11-트리아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),8-디엔-10-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    11,11,12,12,13,13-헥사히드로게니오-5-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    3-({5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-1-메틸-1H-피라졸-3-일}아미노)-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-3-[(5-메톡시-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-1,5,8-트리아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-2(7),8-디엔-6-온;
    3-({4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]페닐}아미노)-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온;
    3-{[1-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[3-(5-{[5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    3-{[5-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}-5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-1,2-디히드로피라진-2-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-3-{[5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-(5-{[5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-3-{[5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    6-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-2-메틸-4-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-2,3-디히드로피리다진-3-온;
    5-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리딘-2-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-(3-{5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    6-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-4-{[5-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-2-메틸-2,3-디히드로피리다진-3-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-3-일아미노)-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-(3-{5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    3-{[5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6),11-트리엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({1-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-3-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-{[5-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-[(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    2-(5-플루오로-2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-1,2-디히드로피라진-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    [(2-{4,4-디메틸-9-옥소-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-10-일}-6-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐)메톡시]포스폰산;
    10-{5-플루오로-3-[5-({5-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-2-(히드록시메틸)페닐}-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-(3-{5-[(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-3-(5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-3-일아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-{[5-(아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일아미노)-1,2-디히드로피라진-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[3-(5-{[5-(아제티딘-1-일메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-1,2-디히드로피라진-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[3-(5-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-(3-{5-[(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-6-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-({5-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-(3-{6-[(2-에틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    3-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[3-(5-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[3-(5-{[5-(1-에틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-3-[(2-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{4-메틸-6-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-{3-[5-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐}-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-(3-{5-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}피리딘-2-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[3-(5-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-{5-플루오로-3-[5-({5-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-2-(히드록시메틸)페닐}-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-메틸-5-[(5-{[메틸(프로판-2-일)아미노]메틸}피리딘-2-일)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-메틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-1,2-디히드로피라진-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)아미노]-1,2-디히드로피라진-2-온;
    10-(3-{5-[(6-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-{3-[5-({5-에틸-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐}-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-(3-{5-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}피리딘-2-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(모르폴린-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[6-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]피리딘-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-{3-[5-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐}-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    3-({5-[2-(디메틸아미노)에톡시]피리딘-2-일}아미노)-5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-{[4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐]아미노}-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{5-[(2-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-(3-{5-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일}-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-[4-메틸-6-({4-[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]페닐}아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리다진-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    6-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-2-메틸-4-{[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-2,3-디히드로피리다진-3-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-3-{4H,6H,7H-피라졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-일아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    3-{[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(2S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-{[5-(2R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-2-일]아미노}-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-8-티아-5-아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[2-(히드록시메틸)-5-[1-메틸-5-({4-[1-메틸피페리딘-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-[(4-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로피라진-2-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    3-({5-[5-(옥세탄-3-일)-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-일]아미노]-5-[2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피리도[3,4-b]인돌리진-2-일}페닐]-3-{1-메틸-5-(N-메틸, N-옥세탄-3-일아미노메틸-1H-피라졸-3-일)아미노}-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({1-메틸-5-(N-메틸, N-옥세탄-3-일아미노메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    10-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({1-메틸-5-(N-메틸, N-옥세탄-3-일아미노메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로-[6.4.0.02,6]-도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-메틸피페라진-4-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]-도데카-2(6),7-디엔-9-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-[1-메틸-5-({1-메틸-5-(N-메틸, N-옥세탄-3-일아미노메틸)-1H-피라졸-3-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-5-아자트리시클로-[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7)-디엔-6-온;
    10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[1-(메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리시클로-[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]}페닐}아미노}-1,2-디히드로피라진-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-2-메틸-4-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]}페닐}아미노}-2,3-디히드로피라진-3-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4-디히드로-2H-[1]벤조티올로[2,3-c]피리딘-1-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피라진-2-일}아미노)-1,2-디히드로피리딘-2-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-{1-옥소-1H,2H,3H,4H,6H,7H,8H,9H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일}페닐]-1-메틸-3-{[4-메틸피페라진-1-일]페닐]아미노}-1,2-디히드로피라진-2-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(메톡시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)-피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-메타노피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(5-메틸-1,3,3a,6a-테트라히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-3-플루오로메틸-피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-메타노피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7),3(4)-트리엔-6-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-메타노피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    5-[5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-({5-[4-메틸피페라진-1-일]피리딘-2-일}아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]페닐]-8-티아-4,5-디아자트리시클로[7.4.0.02,7]-트리데카-1(9),2(7),3(4)-트리엔-6-온; 및
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온
    으로부터 선택된 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    2-(5-플루오로-2-(메톡시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-3-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    4-(6-(5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-1-메틸피페라진 1-옥시드;
    1-(6-(5-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)피리딘-3-일)-4-메틸피페라진 1,4-디옥시드;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸모르폴린-2-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(9-메틸-3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노난-7-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸모르폴린-2-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(4-메틸-6-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리드-6-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-메타노피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(6-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)피리드-6-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-메타노피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    3-(5-플루오로-2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리다진-3-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-6-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-메타노피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    3-(5-플루오로-2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[6-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리다진-3-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    2-(5-플루오로-2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[6-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-피리다진-3-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-6-옥소-5-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리다진-6-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-6,9-메타노피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    4-플루오로-2-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-6-(1-옥소-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일)벤질 아세테이트;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-[1,2,4]트리아지노[4,5-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-[1,2,4]트리아지노[4,5-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(5-(4-(옥세탄-3-일)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온;
    2-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-(1-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온; 및
    2-(5-플루오로-2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-옥세탄-3-일-[1,4]디아제판-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-3,4,5,6,7,8-헥사히드로-2H-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘-1-온
    으로부터 선택된 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제로 구성된 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  34. 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애로부터 선택되고, 브루톤 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 앓는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서, 질환 또는 장애가 면역 장애인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 질환 또는 장애가 전신 및 국부 염증, 관절염, 면역 억제와 관련된 염증, 기관 이식 거부, 알레르기, 궤양성 결장염, 크론병, 피부염, 천식, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 경피증/전신 경화증, 특발성 혈전구감소성 자반증 (ITP), 항-호중구 세포질 항체 (ANCA) 혈관염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 질환이 류마티스 관절염인 방법.
  38. 제34항에 있어서, 질환 또는 장애가 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경모세포종, 위장암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비소세포 폐 암종 (NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담로암, 신장 암종, 췌암, 골수 장애, 림프종, 모발상 세포암, 협강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 구내암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추 신경계암, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 간내 담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암 및 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁목암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비-호지킨 림프종, 흑색종 및 융모성 결장 선종으로부터 선택된 암인 방법.
  39. 제34항에 있어서, 항염증제, 면역조절제, 화학요법제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  40. a) 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물; 및
    b) 사용 지침서
    를 포함하는, 브루톤 티로신 키나제에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 키트.
  41. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애로부터 선택되고, 브루톤 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는데 있어서 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  42. 면역 장애, 암, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경계 장애의 치료를 위한, 브루톤 티로신 키나제를 조절하는 의약의 제조에서의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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