CN115151537A - 制备杂环胺衍生物的方法 - Google Patents
制备杂环胺衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115151537A CN115151537A CN202180015867.2A CN202180015867A CN115151537A CN 115151537 A CN115151537 A CN 115151537A CN 202180015867 A CN202180015867 A CN 202180015867A CN 115151537 A CN115151537 A CN 115151537A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical formula
- compound represented
- reaction
- ethyl acetate
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 heterocyclic amine Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 210
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 192
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 173
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 30
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CUBIJGNGGJBNOC-UHFFFAOYSA-N palladium;tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound [Pd].CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C CUBIJGNGGJBNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M potassium;butanoate Chemical compound [K+].CCCC([O-])=O RWMKSKOZLCXHOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 22
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 21
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 108010075324 emt protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- RVBWFVYCYPOETA-SFHVURJKSA-N 1-[(3S)-3-[[6-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=CN=C(S1)NC1=CC(=CC(=N1)N[C@@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)CN1CCOCC1 RVBWFVYCYPOETA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039079 Tyrosine-protein kinase TXK Human genes 0.000 description 2
- 101710101516 Tyrosine-protein kinase TXK Proteins 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIIGKPCMCFGSPV-UHFFFAOYSA-N (2,6-dichloropyridin-4-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(C(=O)N2CCOCC2)=C1 AIIGKPCMCFGSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBWFVYCYPOETA-GOSISDBHSA-N 1-[(3R)-3-[[6-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=CN=C(S1)NC1=CC(=CC(=N1)N[C@H]1CN(CCC1)C(C=C)=O)CN1CCOCC1 RVBWFVYCYPOETA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RVBWFVYCYPOETA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[6-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-4-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl]amino]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound CC1=CN=C(S1)NC1=CC(=CC(=N1)NC1CN(CCC1)C(C=C)=O)CN1CCOCC1 RVBWFVYCYPOETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSYNRCXIZHKAI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloroisonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 SQSYNRCXIZHKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKMMQZISOOYME-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-yl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical class C1=2C(N)=NC=NC=2NN=C1N1CCCCC1 MVKMMQZISOOYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLJWQHRXONLCD-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dichloropyridin-4-yl)methyl]morpholine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(CN2CCOCC2)=C1 PZLJWQHRXONLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTKFBGDLDPFLB-PKOBYXMFSA-N 5-(difluoromethyl)-n-[5-[[[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]amino]methyl]-1-[[(2r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-2-yl]methyl]benzimidazol-2-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C(F)F)SC=1C(=O)NC1=NC2=CC(CN[C@@H](C)C(C)(C)C)=CC=C2N1C[C@H]1CCCN1C(=O)C=C NXTKFBGDLDPFLB-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- VMHOUIANOWWKFM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC1=C(C(=CC=C1)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.C1(CCCCC1)PC1CCCCC1 Chemical group C(C)(C)OC1=C(C(=CC=C1)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.C1(CCCCC1)PC1CCCCC1 VMHOUIANOWWKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- RRHONYZEMUNMJX-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[5-[(4-acetyl-1-piperazinyl)-oxomethyl]-4-methoxy-2-methylphenyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(3-methylbutan-2-ylamino)methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(C)=O)C(OC)=CC(C)=C1SC(S1)=CN=C1NC(=O)C1=CC=C(CNC(C)C(C)C)C=C1 RRHONYZEMUNMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UXRZLDREKITWRO-UHFFFAOYSA-N P(c1ccccc1)c1ccccc1.CC1(C)c2ccccc2Oc2ccccc12 Chemical compound P(c1ccccc1)c1ccccc1.CC1(C)c2ccccc2Oc2ccccc12 UXRZLDREKITWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本公开涉及一种制备杂环胺衍生物的方法，根据本公开的制备方法具有能够以高产率制备杂质含量减少的杂环胺衍生物的优点。
Description
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年2月26日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2020-0023899号和于2021年2月25日提交的韩国专利申请第10-2021-0025655号的权益，这些申请的公开内容通过引用整体并入本文。
本公开涉及一种制备杂环胺衍生物的方法。
背景技术
ITK(白细胞介素-2酪氨酸激酶)和BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)、连同Tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、RLK(静息淋巴细胞激酶)和BMX(染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因)为一种类型的酪氨酸激酶，该类酪氨酸激酶没有Tec家族受体并作用于多种免疫应答。
ITK不仅在T细胞中表达，而且在NK细胞和肥大细胞中表达，并在T细胞增殖和重要细胞因子诸如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13以及IL-17的产生中起重要作用(Schaefferet al.Nat.Immune 2001,2,1183；Fowell et al.Immunity,1999,11,399)。T细胞通过TCR信号转导激活，被激活的T细胞产生炎性细胞因子并激活B细胞和巨噬细胞，引起自身免疫性病，诸如RA(Sahu N.et al.Curr Top Med Chem.2009,9,690)。以前，已知Th1细胞被T细胞激活而诱导RA疾病，但最近报道了不仅Th17/Treg而且Th1细胞也是RA的发病原(J LeipeJ.et al.Arthritis Rheum.2010,62,2876)。此外，ITK之前已被开发成诸如哮喘的免疫治疗药物靶点，但没有ITK被开发成用于RA的治疗药物(Lo H.Y Expert Opin TherPat.2010,20,459)。然而，最近报道了它可以通过ITK-/-小鼠来调节Th17和Treg细胞的发育，并且它有充分的潜力作为RA的治疗靶点(Gomez-Rodriguez J.et al.J.Exp.Med.2014,211,529)。
在使用ITK抑制剂PRN694的研究中，已经报道了关于减少TNF-α(其是RA疾病的典型的炎性细胞因子)的研究，证实了通过ITK抑制调节Th17表达来开发作为RA的治疗剂的可能性(Zhong Y.et al.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015,290,5960)。
BTK充当早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。B细胞被识别抗原(其中抗原附着在抗原呈递细胞表面)的B细胞受体(BCR)信号通知并被激活为成熟的抗体产生细胞。然而，经由BCR的异常信号转导会导致异常的B细胞增殖和病理性自身抗体的形成，从而诱导癌症、自身免疫和/或炎性疾病。因此，在异常的B细胞增殖中，当BTK不足时，经由BCR的信号转导可能被阻断。因此，抑制BTK可以阻断B细胞介导的疾病过程，从而，使用BTK抑制剂可能为治疗B细胞介导的疾病的有用的方法。
此外，除B细胞外，还可通过其他可能与疾病相关的细胞来表达BTK。在一个示例中，BTK为骨髓细胞中FC-γ信号转导的重要成分，并通过肥大细胞来表达。具体地，BTK不足的骨髓诱导的肥大细胞表现出受损的抗原诱导的脱粒，已知抑制BTK活性可用于治疗病理性肥大细胞反应诸如过敏和哮喘(Iwaki et al.J.Biol Chem.2005 280:40261)。此外，已知来自XLA病人的单核细胞(其中不存在BTK活性)在刺激后TNFα的产生会减少，因此可以通过BTK抑制剂来抑制TNFα介导的炎症(参见Horwood et al.,J.Exp.Med.197:1603,2003)。
目前，还没有将其开发成双重抑制BTK和ITK的物质的案例。然而，作为BTK抑制剂，WO 2008/039218公开了4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶基哌啶衍生物，WO2015/061247公开了杂化合物诸如吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪，以及WO2014/055934公开了嘧啶基苯基丙烯酰胺衍生物。作为ITK抑制剂，WO2005/066335公开了氨基苯并咪唑，WO2005/056785公开了吡啶酮，WO2002/050071公开了氨基噻唑衍生物，以及最近WO2014/036016公开了苯并咪唑衍生物。
鉴于这些情况，本发明的发明人发现：具有与迄今为止报道的BTK、ITK抑制剂不同的化学结构的杂环胺衍生物表现出优异的BTK和ITK双重活性抑制作用。因此，发明人对能够制备新型杂环胺衍生物的制备方法进行了深入的研究，发现当使用下文描述的制备方法时，可以进行商业化的大规模生产，整体上提高了产率，减少了杂质，从而完成了本公开。
发明内容
[技术问题]
本公开的一个目的是提供一种制备杂环胺衍生物的方法。
[技术方案]
为了实现上述目的，本公开提供一种在以下反应方案1中所示的制备方法，更具体地，本公开提供包括以下步骤的制备方法：
1)通过在钯催化剂和碱的存在下使由以下化学式1-1表示的化合物与由以下化学式1-2表示的化合物反应来制备由以下化学式1-3表示的化合物；
2)通过在酸的存在下使由以下化学式1-3表示的化合物反应来制备由以下化学式1-4表示的化合物；以及
3)通过在碱的存在下使由以下化学式1-4表示的化合物与由以下化学式1-5表示的化合物反应来制备由以下化学式1表示的化合物：
[反应方案1]
此时，由化学式1表示的化合物可以理解为所有包含根据手性的以下三种类型的化合物的概念。
(1)(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
(2)(R)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
(3)1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
在下文中，将针对每个步骤详细描述本公开。
(步骤1)
步骤1为通过使由化学式1-1表示的化合物与由化学式1-2表示的化合物反应来制备由化学式1-3表示的化合物的步骤，该反应为在钯催化剂和碱的存在下进行的胺取代反应。
此时，可以以1:0.1至1:2的摩尔比使用由化学式1-1表示的化合物和由化学式1-2表示的化合物。具体地，可以以1:0.5至1:1.7、1:0.7至1:1.5或1:0.9至1:1.5的摩尔比使用由化学式1-1表示的化合物和由化学式1-2表示的化合物。
此外，所述钯催化剂可以为化合物中钯(Pd)是零价的钯(0)催化剂，或者具有+2价的钯(II)催化剂。例如，作为钯催化剂，可以使用选自由三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、双[三(2-甲基苯基)膦]钯和乙酸钯(II)组成的组中的至少一种。
进一步地，在步骤1的反应中使用的碱可以为选自由碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾组成的组中的至少一种。其中，就反应速率和产率而言优选使用碳酸铯。
进一步地，反应可以在膦基化合物与钯催化剂和碱一起存在下进行。作为膦基化合物，可以使用选自由2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯和二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯组成的组中的至少一种。
此外，作为反应的溶剂，可以使用对胺取代反应无活性的溶剂。例如，可以使用诸如甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺(DMF)、丁醇或二甲基乙酰胺(DMAc)的溶剂，但就反应速度和产率而言，优选使用甲苯和二甲基乙酰胺(DMAc)。
此时，相对于由化学式1-1表示的化合物的重量，可以以10至30倍(体积)的量(mL/g)，更具体地，以15至25倍(体积)的量(mL/g)使用溶剂。
此外，反应可以在80至150℃的温度下进行3小时到15小时。当在比上述范围更低的温度条件和/或更短的反应时间下进行反应时，反应不能充分进行，可能降低生产产率。此外，即使在比上述范围更高的温度条件和/或更长的反应时间下进行反应，也不会显著提高生产产率，就工艺成本而言这是不可取的。更具体地，可以在90至130℃的温度下进行反应4小时至12小时，优选4小时至10小时，更优选6小时至10小时。
此外，当使用上述钯催化剂、碱和膦基化合物的组合时，可以在常规已知的反应器中进行反应而不使用微波反应器。因此，步骤1)可以用作大量生产由化学式1表示的化合物的工序。
在另一方面，在反应完成后，不需要纯化或分离所制备的由化学式1-3表示的化合物的步骤，步骤1和下文描述的步骤2的工序可以在同一反应容器中原位进行。如上所述，由于在步骤1中不需要纯化或分离化合物的步骤，因此包括步骤1的制备由化学式1表示的化合物的方法对于该化合物的工业大批量生产可以是有利的。
(步骤2)
步骤2为通过在酸的存在下使由化学式1-3表示的化合物反应来制备由化学式1-4表示的化合物的步骤，该步骤为在酸的存在下除去叔丁基氧羰基基团的步骤，其中叔丁基氧羰基为取代在由化学式1-3表示的化合物的哌啶环上的保护基团。
作为步骤2)反应中使用的酸，可以使用盐酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等。其中，考虑到产率和成本，优选盐酸。
作为反应的溶剂，可以使用溶剂诸如乙酸乙酯、甲醇、二氧六环或甲苯。
此外，反应可在室温下进行30分钟至20小时，优选30分钟至4小时。除去保护基团叔丁基氧羰基的反应对应不需要额外热处理而容易发生的反应，因此可以在室温下进行。然而，如果反应时间小于30分钟，反应可能不能充分进行，并且如果反应时间超过20小时，不会显著提高生产产率。因此，优选上述反应时间。
在另一方面，在完成反应后，为了纯化由化学式1-4表示的化合物，如有必要，还可包括使反应产物结晶的步骤。在结晶步骤中，通过在反应产物中使用结晶溶剂来制备由化学式1-4表示的结晶化合物。换言之，可以通过在酸的存在下使由化学式1-3表示的化合物反应，以及接着使反应产物结晶以制备由化学式1-4表示的化合物的步骤来进行步骤2)。
具体地，可以通过使用水的一次结晶和使用甲醇的二次结晶来进行结晶步骤。如上所述，当步骤2)的反应完成后产生的反应产物依次用水和甲醇进行结晶时，可以有效地除去钯催化剂、配体、氨基噻唑残留物等(其为反应后残留的副产物)。因此，与使用溶剂诸如乙酸乙酯以浆体的形式进行纯化的步骤相比，可以以高产率获得高纯度化合物。
可以通过向反应产物中加入水，以及在大约0℃至5℃的温度下将其搅拌10分钟至2小时来进行使用水的一次结晶步骤。此外，优选在碱诸如氢氧化钠的存在下进行结晶，同时将反应产物的pH保持在11或更高，或12或更高。当在上述条件下形成晶体时，在反应完成后可以在减压下过滤反应溶液以得到晶体。
此时，相对于由化学式1-1表示的化合物的重量，可以以5至30倍(体积)的量(mL/g)，更具体地，以5至25倍(体积)的量(mL/g)使用水。
接下来，在干燥所得晶体后，可以进行使用甲醇的二次结晶步骤。可以通过向所得晶体中加入甲醇，以及在大约50至80℃的温度下将其搅拌10分钟至2小时来进行使用甲醇的二次结晶步骤。
此时，相对于由化学式1-1表示的化合物的重量，可以以5至40倍(体积)的量(mL/g)，更具体地，以10至35倍(体积)的量(mL/g)使用甲醇。
(步骤3)
步骤3为通过使由化学式1-4表示的化合物与由化学式1-5表示的化合物反应来制备由化学式1表示的化合物的步骤。该反应为酰胺化反应，优选在碱的存在下进行。
此时，可以以1:0.5至1:2.0的摩尔比使用由化学式1-4表示的化合物和由化学式1-5表示的化合物。具体地，可以以1:0.5至1:1.5、1:0.7至1:1.3或1:0.9至1:1.1的摩尔比使用由化学式1-4表示的化合物和由化学式1-5表示的化合物。
作为在步骤3)的反应中使用的碱，可以使用选自由碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠和丁酸钾组成的组中的至少一种。其中，在反应的完成和副产物的生成方面，优选使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
作为该反应的溶剂，可以使用四氢呋喃(THF)和水的混合溶剂。此时，可以以相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的10至40倍(体积)的量(mL/g)使用四氢呋喃，并且可以以相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的2至10倍(体积)的量(mL/g)使用水。
在另一方面，由化学式1-5表示的化合物可以以与N,N-二异丙基乙胺或三乙胺混合的状态被加入。丙烯酰氯(其是由化学式1-5表示的化合物)具有少量残留在该化合物中的盐酸。因此，盐酸参与反应并生成作为副产物的杂质(在下文中，称为杂质C(ImpC))，诸如HCl被加成到由化学式1表示的化合物的双键上的化合物和HCl被加成到丙烯酰胺的双键上的化合物，这导致最终化合物的纯度降低的问题。然而，当由化学式1-5表示的化合物以溶液状态使用时(其中它溶解在诸如四氢呋喃和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)一起的溶剂中)，可以通过N,N-二异丙基乙胺或三乙胺预先除去少量残留在由化学式1-5表示的化合物中的盐酸，因此不会产生杂质C。
此时，在其中混合了由化学式1-5表示的化合物和N,N-二异丙基乙胺的溶液中，相对于1摩尔由化学式1-5表示的化合物，N,N-二异丙基乙胺可以以0.01至0.2摩尔的量被包含。在上述范围内，可以有效除去由化学式1-5表示的化合物中的盐酸。
进一步地，可在-10℃至10℃的温度下，优选在0℃或更低的温度下，更优选在-10℃或更高且小于0℃的温度下进行反应。通过上述反应可能制备出由化学式1表示的化合物的二聚体(在下文中，称为杂质B(ImpB))。当反应在低温下进行时，可以最小化这种杂质B的产生。具体地，就杂质减少和生产产率而言，优选-10℃至0℃的反应温度，更具体地，-8℃至-3℃的反应温度。因此，优选将用于抑制反应期间反应温度上升的所有反应试剂诸如反应物和有机溶剂在冷却至0℃或更低的温度后使用。
另一方面，在反应完成后，如果必要，可以包括反应产物的萃取、通过减压浓缩的纯化和结晶的步骤中的至少一个，从而分离和纯化由化学式1表示的化合物。为了制备高纯度化合物，优选依次进行反应产物的萃取、纯化和结晶的所有步骤。
具体地，在步骤3的反应完成后，还可以包括使用乙酸乙酯萃取反应产物的步骤。具体地，可以使用乙酸乙酯和水来萃取反应产物。即，在反应完成后，可以使用乙酸乙酯和水来萃取由化学式1表示的化合物。与使用二氯甲烷/水混合溶剂萃取时相比，当以这种方式萃取时，可以用水层有效除去相对保留时间小于1.0的杂质(其通过高效液相色谱法(HPLC)进行分离)。
然后可以在6.5至7.5的pH下进行使用乙酸乙酯的萃取步骤。如果pH低于6.5，则可能会降低产率，如果pH高于7.5，则可能难以除去杂质。更具体地，可以在7.0至7.5的pH范围内进行使用乙酸乙酯的萃取步骤。
此外，步骤3)还可包括：将反应产物溶解在四氢呋喃中的步骤；使含磷酸的溶液与所制备的溶液混合的步骤；以及过滤所制备的混合物及接着减压浓缩滤液的纯化步骤。优选在使用乙酸乙酯的萃取步骤之后进行这种减压浓缩的步骤。
换言之，纯化步骤可以包括将使用乙酸乙酯萃取的产物溶解在四氢呋喃中以制备溶液的步骤；将含磷酸的溶液与该溶液混合以制备其中产生有磷酸盐的混合物的步骤；和过滤该其中产生有磷酸盐的混合物及接着减压浓缩滤液的步骤。
含磷酸的溶液为其中磷酸溶解在四氢呋喃溶剂中的溶液，其中，相对于1摩尔由化学式1-4表示的化合物，可以以0.05至0.5摩尔的量将磷酸溶解。当将在上述范围内的含磷酸的溶液加入到产物中时，由化学式1表示的化合物和在反应期间产生的由化学式1-4表示的化合物键合形成的化合物(在下文中，称为杂质A(ImpA))与磷酸阴离子(PO4 -3)反应以产生磷酸盐。然而，通过过滤可以容易地除去产生的磷酸盐，因此，可以降低最终产生的由化学式1表示的化合物中杂质A的含量。
此外，步骤3)还可包括使用乙酸乙酯使反应产物结晶的步骤。优选在纯化步骤之后进行该结晶步骤。
换言之，在纯化步骤之后，可以通过将乙酸乙酯加入到减压浓缩后的产物中以及接着在大约20至40℃的温度下搅拌30分钟至4小时来进行结晶步骤。当在上述条件下生成晶体时，在反应完成后可减压干燥反应溶液，进而获得为最终产物的由化学式1-1表示的化合物。
即，当依次进行步骤3的萃取、净化反应产物和使反应产物结晶的所有步骤以制备由化学式1表示的化合物时，可以通过以下步骤进行步骤3:
在碱的存在下，使由化学式1-4表示的化合物与由化学式1-5表示的化合物反应的步骤；
使用乙酸乙酯萃取反应产物的步骤；
将使用乙酸乙酯萃取的产物溶解在四氢呋喃中以制备溶液的步骤；将含磷酸的溶液与该溶液混合以制备其中产生有磷酸盐的混合物的步骤；以及过滤该其中产生有磷酸盐的混合物及接着减压浓缩滤液的步骤；以及
使用乙酸乙酯使减压浓缩后的产物结晶的步骤。
当以这种方式在反应后进行额外的萃取、纯化和结晶步骤时，可以制备高纯度的由化学式1表示的化合物，其中RRT小于1.0的杂质(RRT<1.0)、杂质A(ImpA)、杂质B(ImpB)和杂质C(ImpC)的含量明显较低，这可以通过比较下文中描述的实施例和对比例来证实。
[有利效果]
如上所述，根据本公开的制备方法具有可以以高产率制备具有降低的杂质含量的杂环胺衍生物的优点。
具体实施方式
下面，将参照以下实施例更详细地描述本公开。然而，这些实施例仅用于说明目的，本公开的范围不因此受到限制。此外，下面的当量(eq)可以理解为表示在各步骤进行的反应中相对于起始物料的摩尔数。
制备实施例：由化学式1-1表示的化合物((S)-叔丁基3-((6-氯-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯)的制备
(步骤a)
将2,6-二氯异烟酸(10.0g，1.0eq)溶解于二甲基甲酰胺(100.0mL)中，然后向其中加入1,1-羰基二咪唑(1.0g，1.2eq)。将混合物在氮气下于室温(25～30℃)搅拌1小时，然后加入吗啉(5.4mL，1.2eq)，在相同温度下搅拌2小时以完成反应。加入乙酸乙酯(200.0mL)和水(200.0mL)，进行萃取，使用乙酸乙酯(200.0mL)将水层再萃取3次。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯：己烷＝1:5)纯化所得的残留物，以获得由化学式1-a表示的化合物(2，6-二氯吡啶-4-基)(吗啉基)甲酮(13.0g，93.0％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.27(s,2H),3.77(m,4H)3.65(m,2H),3.37(m,2H)
(步骤b)
将在步骤a中获得的由化学式1-a表示的化合物(10.0g，1.0eq)溶解在二氯甲烷(100.0mL)中，然后在氮气下冷却至0至10℃。向其中缓慢滴加1M硼烷-四氢呋喃(115.0mL，3.0eq)，然后在室温下搅拌12小时以完成反应。将反应溶液冷却至0～10℃，然后缓慢滴加6N盐酸水性溶液(256.0mL，20.0eq)，然后在相同温度下搅拌1h。用10N水性氢氧化钠溶液调节pH值为9至12，接着用二氯甲烷萃取两次。将二氯甲烷层分离、通过无水硫酸钠进行干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯：己烷＝1:1)纯化所得残留物，以获得由化学式1-b表示的化合物4-((2,6-二氯吡啶-4-基)甲基)吗啉(8.1g，产率：90.0％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):7.27(s,2H),3.72(m,4H)3.46(s,2H),2.45(m,4H)
(步骤c)
将在步骤b中获得的由化学式1-b表示的化合物(1.0g，1.0eq)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)中，然后向其中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(465.8mg，0.2eq)和Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(1.5g，0.4eq)。加入由化学式1-c表示的化合物(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-羧酸酯(780.0μl，1.0eq)，然后加入碳酸钠(1.3g，3.0eq)，接着将混合物回流12小时以完成反应。在冷却至30℃或更低后，向其中加入水(20.0mL)和乙酸乙酯(20.0mL)，然后分离各层。将乙酸乙酯层通过无水硫酸钠进行干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱法(乙酸乙酯：己烷＝1:1)纯化所得残留物，以获得由化学式1-1表示的化合物(S)-叔丁基3-((6-氯-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(900.0mg，产率：54.1％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):6.63(s,1H),6.31(s,1H),4.66-4.65(m,1H),3.84-3.82(m,1H)3.75-3.70(m,5H),3.59-3.54(m,1H),3.37(s,2H),3.27-3.23(m,2H),2.46(t,4H),1.98-1.94(m,1H),1.73(s,1H),1.63-1.56(m,2H),1.50(s,9H)
实施例：(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
(步骤1)
将制备实施例中得到的由化学式1-1表示的化合物(50.0g，1.0eq)、由化学式1-2表示的化合物(16.7g，1.2eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11.1g，0.1eq)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(BINAP)(30.3g，0.4eq)、碳酸铯(118.9g，3.0eq)和具有相对于由化学式1-1表示的化合物的重量的20倍的体积的1000mL甲苯加入到烧瓶中，在室温下搅拌混合物10分钟。将烧瓶内的温度升至110℃后，将反应混合物在105～111℃的温度范围下搅拌8小时。通过硅藻土(Celite)过滤所得残留物以除去催化剂和产生的无机盐。然后，减压浓缩有机层，将体积相对于由化学式1-1表示的化合物的重量5倍的250mL纯化水和体积相对于由化学式1-1表示的化合物的重量20倍的1000mL乙基乙酸加入其中，萃取有机层。丢弃这里生成的水性层。然后于40～45℃在减压下浓缩有机层以制备由化学式1-3表示的化合物，该化合物随后用于下面的步骤2而未进一步纯化。
1H-NMR(500MHz,DMSO):10.51(s,1H),6.93(s,1H)6.40(s,1H),6.06(s,1H),5.98(s,1H),4.01(s,2H),3.55(s,5H),3.21(s,4H),2.32(s,4H),2.24(s,3H),1.97(s,1H),1.72(s,1H),1.32(br s,2H),1.15(s,9H)
(步骤2)
将乙酸乙酯(EA)(500mL)和6N HCl(250mL，5.0eq)加入到步骤1中制备的由化学式1-3表示的化合物中，然后在室温下搅拌混合物2小时以完成反应。
使用水和甲醇的结晶步骤
然后，萃取水层，将1000mL(相对于由化学式1-1表示的化合物的重量20倍(体积)的量(mL/g))纯化水加入到有机层，进行二次萃取。将在第1和第2次获得的水层合并，通过使用冰浴将内部温度维持在0～5℃，加入700mL(相对于由化学式1-1表示的化合物重量的14倍(体积)的量(mL/g))的4N NaOH约30分钟，搅拌混合物30分钟同时保持pH为12或更高。减压过滤所得的晶体，用500mL(相对于由化学式1-1表示的化合物的重量的10倍(体积)的量(mL/g))纯化水和500mL(相对于由化学式1-1表示的化合物的重量的10倍(体积)的量(mL/g))己烷洗涤滤液。此时，将洗涤的滤液置于干燥器中，然后在40～45℃的温度下真空干燥12小时或更长时间，然后向其中加入1.65L(相对于由化学式1-1表示的化合物的重量的33倍(体积)的量(mL/g))甲醇，在65℃的内部温度下搅拌混合物约30分钟，然后冷却至室温。减压过滤所得晶体，将所得滤液置于干燥器中，然后在40～45℃的温度下真空干燥12小时或更长时间，得到28.5g由化学式1-4表示的化合物(产率：60.3％(包括步骤1和步骤2))。
1H-NMR(500MHz,DMSO):10.47(s,1H),6.93(s,1H)6.28(d,1H),6.02(s,1H),5.94(s,1H),3.91(s,1H),3.56(s,4H),3.20(s,2H),3.06(d,1H),2.79(d,1H),2.44-2.42(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s,4H),2.03-2.01(m,2H),1.63-1.60(m,1H),1.44-1.42(m,1H),1.30-1.28(m,1H)
(步骤3)
向步骤2中制备的由化学式1-4表示的化合物(5.0g，1.0eq)中加入90.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量18倍(体积)的量(mL/g)THF和20.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量4倍(体积)的量(mL/g))H2O以在室温下制备溶液。然后，使用外部温度-8～-5℃的浴(冰、H2O和MeOH的混合物)将内部温度冷却至-8～-3℃，然后加入K2CO3(2.6g，1.5eq)并溶解。此处，在-8～-3℃的内部温度下将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(111.5μl，0.05eq)和由化学式1-5表示的化合物(1.1mL，1.05eq)的混合溶液滴加到5mL冷却至-8～-3℃的THF中。在-8～-3℃搅拌所得混合物0.5小时以完成反应。
使用乙酸乙酯的萃取步骤
向反应完成的反应容器中加入100.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的20倍(体积)的量(mL/g))在-8～-3℃的温度下的乙酸乙酯和50.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量10倍(体积)的量(mL/g))饱和NH4Cl水性溶液，分离各层且仅分离出有机层。然后，将50.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的10倍(体积)的量(mL/g))在-8～-3℃的温度下的乙酸乙酯加入到水性层中，进行再萃取。然后，只收集有机层，并在35℃的外部温度下减压浓缩。向其中加入100.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的20倍(体积)的量(mL/g))在-8～-3℃温度下的乙酸乙酯和50.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的10倍(体积)的量(mL/g))在0～5℃的温度下的H2O，用1N HCl溶液调节pH至7.0～7.5，将各层分离两次。将分离的有机层收集，通过Na2SO4进行干燥，并且然后在35℃的外部温度下减压浓缩。
使用磷酸(H3PO4)的纯化步骤
向其中加入90.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的18倍(体积)的量(mL/g))在-8～-3℃的温度下的THF并使THF溶解。然后，在-8～-3℃的温度下滴加溶解在5.0mL THF中的在-8～-3℃温度下的H3PO4(9.3g，0.095eq)溶液，然后将混合物搅拌30分钟。通过硅藻土过滤混合物以除去盐，向滤液中滴加溶解在THF 5.0mL中的在-8～-3℃的温度下的H3PO4(8.3g，0.085eq)溶液，并在-8～-3℃搅拌溶液30分钟。通过硅藻土过滤所得残留物以除去盐，在35℃的外部温度下减压浓缩滤液。向其中加入25.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的5倍(体积)的量(mL/g))在-8～-3℃温度下的二氯甲烷(MC)和10.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的2倍(体积)的量(mL/g))在0至5℃温度下的H2O以调节pH至9.0～9.5，并且然后分离有机层。用Na2SO4干燥分离的有机层，并且然后在35℃的外部温度下减压浓缩。
使用乙酸乙酯的结晶步骤
向其中加入75.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的15倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯，然后，当形成晶体时，于20～30℃将它们搅拌2小时并过滤。在室温下减压干燥滤液12小时以获得3.4g由化学式1表示的化合物(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(产率：60.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.57(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.80-6.85(m,0.5H),6.70-6.40(m,1.5H),6.10-5.96(m,3H),5.65-5.63(d,0.5H),5.42-5.40(d,0.5H),4.42-4.40(m,0.5H),4.10-4.0(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.56(m,4H),3.20(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.68-2.63(m,0.5H),2.32(m,4H),2.19(s,3H),1.90-2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.50-1.40(m,2.5H)
对比例1
(步骤1)
将在制备实施例中获得的由化学式1-1表示的化合物(730.0mg，1.0eq)溶解于1,4-二氧六环(14.0mL)中。依次加入乙酸钯(40.0mg，0.1eq)、Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(204.7mg，0.2eq)、由化学式1-2表示的化合物(203.6mg，1.0eq)和碳酸铯(1.7g，3.0eq)。在微波反应器中在150℃进行反应30分钟。冷却反应混合物至30℃或更低，然后向其中加入水(15.0mL)和乙酸乙酯(15.0mL)，然后分离各层。将乙酸乙酯层通过无水硫酸钠进行干燥，然后减压浓缩。通过柱色谱法(EA 100％)纯化所得残留物，得到564.0mg由化学式1-3表示的化合物(产率：65.0％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO):10.51(s,1H),6.93(s,1H)6.40(s,1H),6.06(s,1H),5.98(s,1H),4.01(s,2H),3.55(s,5H),3.21(s,4H),2.32(s,4H),2.24(s,3H),1.97(s,1H),1.72(s,1H),1.32(br s,2H),1.15(s,9H)
(步骤2)
将在步骤1中获得的由化学式1-3表示的化合物(500.0mg,1.0eq)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，然后冷却至0～10℃。向其中缓慢滴加三氯乙酸(1.6mL，20.0eq)，然后搅拌混合物1小时。然后，使用12N氢氧化钠水性溶液调节pH至9-12，然后将分离的二氯甲烷层通过无水硫酸钠进行干燥，接着减压浓缩。向所得残留物中加入乙酸乙酯(10.0mL)30分钟以形成晶体。将所得晶体过滤，然后干燥，得到357.5mg由化学式1-4表示的化合物(产率：90.0％)。
1H-NMR(500MHz,DMSO):10.47(s,1H),6.93(s,1H)6.28(d,1H),6.02(s,1H),5.94(s,1H),3.91(s,1H),3.56(s,4H),3.20(s,2H),3.06(d,1H),2.79(d,1H),2.44-2.42(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.32(s,3H),2.28(s,4H),2.03-2.01(m,2H),1.63-1.60(m,1H),1.44-1.42(m,1H),1.30-1.28(m,1H)
(步骤3)
将在步骤2中获得的由化学式1-4表示的化合物(350.0mg，1.0eq)溶于四氢呋喃(7.0mL)中，向其中加入水(7.0mL)和碳酸氢钠(226.8mg，3.0eq)，然后冷却至0～10℃。向其中缓慢滴加由化学式1-5表示的化合物(73.1μl，1.0eq)，然后搅拌混合物30分钟以完成反应。使用二氯甲烷分离出的层通过无水硫酸钠干燥，以及减压浓缩。通过柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化所得残留物，得到318.0mg由化学式1表示的化合物(产率：60.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.57(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.80-6.85(m,0.5H),6.70-6.40(m,1.5H),6.10-5.96(m,3H),5.65-5.63(d,0.5H),5.42-5.40(d,0.5H),4.42-4.40(m,0.5H),4.10-4.0(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.56(m,4H),3.20(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.68-2.63(m,0.5H),2.32(m,4H),2.19(s,3H),1.90-2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.50-1.40(m,2.5H)
对比例2
(步骤1和2)
通过使用与实施例中步骤1和2相同的制备方法来制备由式1-4表示的化合物。
(步骤3)
将在步骤2中获得的由化学式1-4表示的化合物(350.0mg，1.0eq)溶于四氢呋喃(7.0mL)中，向其中加入水(7.0mL)，加入碳酸氢钠(226.8mg，3.0eq)，然后冷却至0～10℃。向其中缓慢滴加由化学式1-5表示的化合物(73.1μl，1.0eq)，然后搅拌混合物30分钟以完成反应。使用二氯甲烷分离出的层通过无水硫酸钠干燥，以及减压浓缩。以相对于残留物重量20倍(体积)的量(mL/g)向所得残留物中加入乙酸乙酯，然后在室温下搅拌3小时以形成晶体。将所得晶体过滤，在室温下减压干燥，并以相对于晶体的重量15倍(体积)的量(mL/g)向其中加入二甲氧基乙烷，然后在回流下溶解，缓慢冷却至室温，然后搅拌2小时以形成晶体。将其过滤并在室温下减压干燥，获得0.12g由化学式1表示的化合物作为第6材料(产率：30.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.57(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.80-6.85(m,0.5H),6.70-6.40(m,1.5H),6.10-5.96(m,3H),5.65-5.63(d,0.5H),5.42-5.40(d,0.5H),4.42-4.40(m,0.5H),4.10-4.0(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.56(m,4H),3.20(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.68-2.63(m,0.5H),2.32(m,4H),2.19(s,3H),1.90-2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.50-1.40(m,2.5H)
对比例3
(步骤1和2)
通过使用与实施例中步骤1和2相同的制备方法来制备由式1-4表示的化合物。
(步骤3)
向在步骤2中获得的由化学式1-4表示的化合物(2.34g，1.0eq)中加入46.8mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量20倍(mL/g)的量(体积))THF和9.4mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量4倍(mL/g)的量(体积))H2O以在室温下制备溶液。然后，使用外部温度0～-5℃的浴(冰和H2O的混合物)冷却内部温度至0～5℃，然后加入并溶解K2CO3(1.51g，3.0eq)。在0～5℃的内部温度下向其中滴加混合有由化学式1-5表示的化合物(0.51mL，1.05eq)的溶液。将其在0～5℃下搅拌0.5小时以完成反应。
用乙酸乙酯的萃取步骤
向反应完成的反应容器中加入46.8mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的20倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯和23.4mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量10倍(体积)的量(mL/g))H2O，然后进行层分离以仅分离有机层。然后，将23.4mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的10倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯加入到水性层，进行再萃取，然后仅收集有机层并在40℃的外部温度下减压浓缩。加入46.8mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的20倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯和23.4mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量10倍(体积)的量(mL/g))H2O，用1N HCl溶液调节pH至7.0～7.5，然后将各层分离2次。收集分离的有机层，通过Na2SO4进行干燥，然后在40℃的外部温度下减压浓缩。
使用乙酸乙酯的结晶步骤
向其中加入46.8mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量20倍(mL/g)的量(体积))乙酸乙酯，然后，当形成晶体时，于20～30℃将它们搅拌2小时并过滤。在室温下减压干燥滤液12小时，获得1.75g由化学式1表示的化合物(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(产率：68.9％)。
使用二甲氧基乙烷的结晶步骤
将7.5mL(相对于使用乙酸乙酯获得的晶体的重量15倍(体积)的量(mL/g))二甲氧基乙烷加入到0.5g使用乙酸乙酯获得的晶体中，然后在50～60℃下溶解，然后自然冷却到20～30℃以形成晶体。形成晶体后，在20～30℃下将它们搅拌2小时并过滤。在室温下减压干燥滤液12小时，获得0.25g由化学式1表示的化合物，(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(产率：35％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.57(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.80-6.85(m,0.5H),6.70-6.40(m,1.5H),6.10-5.96(m,3H),5.65-5.63(d,0.5H),5.42-5.40(d,0.5H),4.42-4.40(m,0.5H),4.10-4.0(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.56(m,4H),3.20(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.68-2.63(m,0.5H),2.32(m,4H),2.19(s,3H),1.90-2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.50-1.40(m,2.5H)
对比例4
(步骤1和2)
通过使用与实施例中步骤1和2相同的制备方法来制备由式1-4表示的化合物。
(步骤3)
向步骤2中制备的由化学式1-4表示的化合物(288.0g，，1.0eq)加入5760.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量20倍(体积))的量(mL/g)THF和1152.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量4倍(体积)的量(mL/g))H2O以在室温下制备溶液。然后，使用外部温度0～-5℃的浴(冰和H2O的混合物)冷却内部温度至0～5℃，然后加入NaHCO3(186.0g，3.0eq)并溶解。在0～5℃的内部温度下向其中滴加混合有由化学式1-5表示的化合物(63.0mL，1.05eq)的溶液。于0～5℃将其搅拌0.5小时，完成反应。
使用乙酸乙酯的萃取步骤
向反应完成的反应容器中加入5760.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的20倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯和2880.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量10倍(体积)的量(mL/g))H2O，然后进行层分离以仅分离有机层。然后，将1440.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量5倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯加入到水性层，进行再萃取，仅收集有机层并在40℃的外部温度下减压浓缩。加入5760.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量20倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯和2880.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量10倍(体积)的量(mL/g))H2O，用1N HCl溶液调节pH至7.0～7.5，然后分离各层2次。收集分离的有机层，通过Na2SO4进行干燥，然后在40℃的外部温度下减压浓缩。
使用磷酸(H3PO4)的纯化步骤
向其中加入5184.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量18倍(体积)的量(mL/g))THF并使其溶解。然后，向其中滴加溶解在288.0mL THF中的H3PO4(6.8g，0.095eq)的溶液，然后搅拌30分钟。通过硅藻土过滤混合物以除去盐，然后将溶解在288.0mL THF中的H3PO4(6.1g，0.085eq)的溶液滴加到滤液中，然后搅拌30分钟。通过硅藻土过滤所得残留物以除去盐，然后在40℃的外部温度下减压浓缩。
使用乙酸乙酯的结晶步骤
向其中加入5760.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量20倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯，然后，当形成晶体时，于20～30℃将它们搅拌2小时并过滤。在室温下减压干燥滤液12小时，获得195.5g由化学式1表示的化合物，(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(产率：60.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.57(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.80-6.85(m,0.5H),6.70-6.40(m,1.5H),6.10-5.96(m,3H),5.65-5.63(d,0.5H),5.42-5.40(d,0.5H),4.42-4.40(m,0.5H),4.10-4.0(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.56(m,4H),3.20(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.68-2.63(m,0.5H),2.32(m,4H),2.19(s,3H),1.90-2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.50-1.40(m,2.5H)
对比例5
(步骤1和2)
通过使用与实施例中步骤1和2相同的制备方法来制备由式1-4表示的化合物。
(步骤3)
向步骤2中制备的由化学式1-4表示的化合物(15.0g，1.0eq)中加入270.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量18倍(体积)的量(mL/g))THF和60.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量4倍(体积)的量(mL/g))H2O以在室温下制备溶液。然后，使用外部温度0～5℃的浴(冰和H2O的混合物)冷却内部温度至0～5℃，然后加入K2CO2(8.0g，1.5eq)并溶解。在这里，在0～5℃的内部温度下将N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(334.4μl，0.05eq)和由化学式1-5表示的化合物(3.3mL，1.05eq)的混合溶液滴加到冷却至0～5℃的THF中。于0～5℃将其搅拌0.5小时，完成反应。
使用乙酸乙酯的萃取步骤
向反应完成的反应容器中加入300.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量20倍(体积)的量(mL/g))在0～5℃的温度下的乙酸乙酯和150.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量10倍(体积)的量(mL/g))在0～5℃的温度下的H2O，然后进行层分离来仅分离有机层。然后，将75.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量5倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯加入到水性层，进行再萃取，然后仅收集有机层并在40℃的外部温度下减压浓缩。向其中加入300.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的20倍(体积)的量(mL/g))在0～5℃的温度下的乙酸乙酯和150.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量10倍(体积)的量(mL/g))H2O，用1N HCl溶液调节pH至7.0～7.5，然后分离各层2次。收集分离的有机层，通过Na2SO4进行干燥，然后在35℃的外部温度下减压浓缩。
使用磷酸(H3PO4)的纯化步骤
向其中加入270.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的18倍(体积)的量(mL/g))在0～5℃的温度下的THF，并使THF溶解。然后，滴加溶解在15.0mL THF中的H3PO4(0.36g，0.095eq)的溶液，然后搅拌混合物30分钟。通过硅藻土过滤混合物以除去盐，然后将溶解在15.0mL THF中的H3PO4(0.32g，0.085eq)的溶液滴加到滤液中，搅拌溶液30分钟。通过硅藻土过滤所得残留物以除去盐，然后在35℃的外部温度下减压浓缩。
使用乙酸乙酯的结晶步骤
向其中加入225.0mL(相对于由化学式1-4表示的化合物的重量的15倍(体积)的量(mL/g))乙酸乙酯，然后，当形成晶体时，于20～30℃搅拌它们2小时并过滤。在室温下减压干燥滤液12小时，获得10.2g由化学式1表示的化合物，(S)-1-(3-((6-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-4-(吗啉甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(产率：60.0％)。
1H NMR(500MHz,DMSO):10.57(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.80-6.85(m,0.5H),6.70-6.40(m,1.5H),6.10-5.96(m,3H),5.65-5.63(d,0.5H),5.42-5.40(d,0.5H),4.42-4.40(m,0.5H),4.10-4.0(m,1H),3.90-3.87(m,1.5H),3.56(m,4H),3.20(s,2H),3.14-3.10(m,1H),2.68-2.63(m,0.5H),2.32(m,4H),2.19(s,3H),1.90-2.0(m,1H),1.80(m,1H),1.50-1.40(m,2.5H)
对BTK和ITK的抑制活性
如下测量在上述实施例中制备的由化学式1表示的化合物对BTK和ITK的抑制活性。
使用‘ADP-GloTM+BTK激酶酶系统’试剂盒(Promega Corporation)评价对BTK的抑制活性。在白色96孔板中，将制备为具有10ng/ml最终浓度的10μlBTK酶和在评价化合物单一浓度时具有1uM的最终浓度及在IC50评估时具有1000、200、40、8、1.6与0.32nM浓度的5μl化合物混合，然后在室温下反应15分钟。将5μl底物和制备成具有10uM最终浓度的5μlATP加入到反应完成的板中，接着使它们在30℃下反应1小时。反应完成的板的所有孔用25μlADP-GloTM试剂处理，并使得在30℃下反应40分钟。之后，用50μl激酶检测缓冲液处理所有孔，然后在遮光条件下反应30分钟。对于完成所有反应的板，测量发光并计算结果。一式两份进行评价，根据是否添加酶而没有化合物的处理来计算阴性对照和阳性对照。基于计算值计算IC50。
此外，使用‘ADP-GloTM+ITK激酶酶系统’试剂盒(普洛麦格公司PromegaCorporation)评价对ITK的抑制活性。在白色96孔板中，将制备为具有4ng/ml最终浓度的10μl ITK酶和在评价化合物单一浓度时具有1uM最终浓度及在IC50评价时下具有1000、200、40、8、1.6与0.32nM浓度的5μl化合物混合，然后在室温下反应15分钟。将5ul底物和制备为具有25uM最终浓度的5μl ATP加入到反应完成的板中，接着使它们在30℃下反应1小时。反应完成的板的所有孔用25μl ADP-GloTM试剂处理，并使得在30℃下反应40分钟。之后，用50μl激酶检测缓冲液处理所有孔，然后在遮光条件下反应30分钟。对于所有反应已完成的板，测量发光并计算结果。一式两份进行评价，根据是否添加酶而没有化合物的处理来计算阴性对照和阳性对照。基于计算值计算IC50。
计算的结果为，在实施例中制备的由化学式1表示的化合物对BTK的抑制活性(BTKIC50)为0.4nM～1.4nM，对ITK的抑制活性(ITK IC50)为1.0nM～1.7nM。由此，可以确定由化学式1表示的化合物表现出良好的BTK和ITK双重活性抑制作用。
实施例与对比例2至5的比较
为了确定在由化学式1表示的化合物(其为在实施例和对比例2至5的制备方法中制备的最终化合物)的制备过程中一起产生的杂质，按照在下表1所示条件下的相对保留时间(RRT)使用高效液相色谱法(HPLC)分离杂质，结果与步骤3的产率一起示于下表2中。
[表1]
1)具有小于1.0的RRT(RRT<1.0)的杂质
2)具有1.17的RRT的杂质A(ImpA)：由化学式1表示的化合物和由化学式1-4表示的化合物键合形成的化合物
3)具有1.37的RRT的杂质B(ImpB)：由化学式1表示的化合物的二聚体
4)具有1.18的RRT的杂质C(ImpC)：HCl被加成到化学式1表示的化合物的双键上的化合物和HCl被加成到丙烯酰胺的双键上的化合物
[表2]
如上表2所示，证实了：当通过实施例的方法制备化合物时，可以以高产率制备各种杂质减少的高纯度化合物，当与对比例2的方法(其中，除了上述对比例1的方法外，通过一次和二次结晶来分离和纯化化合物)相比时。
此外，证实了：当通过实施例的方法制备化合物时，可以制备杂质减少的高质量化合物，当与对比例3到5的方法(其中，通过改变实施例的方法中步骤3中的一些工序来制备由化学式1表示的化合物)相比时。
具体地，可以确定：按照实施例的方法(其中(1)在步骤3的反应中使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，(2)将步骤3的反应温度调节为-8至-3℃，(3)通过使用乙酸乙酯(EA)的结晶来分离最终的化合物)制备的化合物具有以下特征：
当与按照对比例3的方法(其中(1)在步骤3的反应中不使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，(2)将步骤3的反应温度调节为0至5℃，(3)通过使用乙酸乙酯(EA)和二甲氧基乙烷(DME)的结晶来分离最终的化合物)制备的化合物相比时，杂质A(ImpA)、杂质B(ImpB)、杂质C(ImpC)含量较低；
当与按照对比例4的方法(其中(1)在步骤3的反应中不使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，(2)将步骤3的反应温度调节为0至5℃，(3)通过使用乙酸乙酯(EA)的结晶来分离最终的化合物)制备的化合物相比时，杂质B(ImpB)和杂质C(ImpC)含量较低；以及
当与按照对比例5的方法(其中(1)在步骤3的反应中使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，(2)将步骤3的反应温度调节为0～5℃，以及(3)通过使用乙酸乙酯(EA)的结晶来分离最终的化合物)制备的化合物相比时，杂质B(ImpB)含量较低。
实施例、对比例1和对比例2的比较
实施例、对比例1和对比例2的制备方法中各步骤的产率如下表3所示。
[表3]
如上表3所示，证实了：和对比例1的方法(其中，需要微波装置以及通过色谱柱来进行所制备化合物的分离和纯化)不同，当用实施例的方法制备由化学式1表示的化合物时，步骤1和步骤2原位地进行，以及通过结晶来实现化合物的分离和纯化，这有利于工业生产，并且与对比例1的方法相比，在产率方面也没有下降。
此外，可以证实，当与对比例2的方法(其中在对比例1的方法之后通过一次和二次结晶额外地进行化合物的分离和纯化以提高化合物的最终纯度)相比时，实施例的方法能够以非常高的产率制备最终的化合物。
因此，证实了通过根据本公开实施例的方法能够在工业上大量生产具有高质量的由化学式1表示的化合物。
Claims (17)
1.一种制备由以下化学式1表示的化合物的方法，包括：
步骤1)：通过在钯催化剂和碱的存在下使由以下化学式1-1表示的化合物与由以下化学式1-2表示的化合物反应来制备由以下化学式1-3表示的化合物；
步骤2)：通过在酸的存在下使由以下化学式1-3表示的化合物反应来制备由以下化学式1-4表示的化合物；以及
步骤3)：通过在碱的存在下使由以下化学式1-4表示的化合物与由以下化学式1-5表示的化合物反应来制备由以下化学式1表示的化合物：
[化学式1]
[化学式1-1]
[化学式1-2]
[化学式1-3]
[化学式1-4]
[化学式1-5]
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
在所述步骤1)中，以1:0.1至1:2的摩尔比使用由化学式1-1表示的化合物和由化学式1-2表示的化合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，
在所述步骤1)中，所述钯催化剂为选自由三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、双[三(2-甲基苯基)膦]钯和乙酸钯(II)组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，
在所述步骤1)中，所述碱为选自由碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾组成的组中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述步骤1)中的反应在80℃至150℃的温度下进行3小时至15小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，
在所述步骤2)中，所述酸为盐酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，
在所述步骤2)中，还包括使反应产物结晶的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，
通过使用水的一次结晶和使用甲醇的二次结晶来进行所述结晶步骤。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，
在所述步骤3)中，以1:0.5至1:2.0的摩尔比使用由化学式1-4表示的化合物和由化学式1-5表示的化合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，：
在所述步骤3)中，所述碱为选自由碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、甲醇钠和丁酸钾组成的组中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的方法，其中：
在所述步骤3)中，由化学式1-5表示的化合物以与N,N-二异丙基乙胺或三乙胺混合的状态被加入。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述步骤3)中的反应在-10℃至10℃的温度下进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中：
在所述步骤3)中，还包括使用乙酸乙酯来萃取反应产物的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，
萃取步骤在pH 6.5至7.5下进行。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述步骤3)还包括：将反应产物溶解在四氢呋喃中；将含磷酸的溶液与所制备的溶液混合；以及过滤所制备的混合物，然后减压浓缩滤液的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，
所述含磷酸的溶液为相对于1摩尔由化学式1-4表示的化合物，0.05摩尔至0.5摩尔的磷酸溶解在四氢呋喃中的溶液。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述步骤3)还包括使用乙酸乙酯使反应产物结晶的步骤。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20200023899 | 2020-02-26 | ||
| KR10-2020-0023899 | 2020-02-26 | ||
| KR10-2021-0025655 | 2021-02-25 | ||
| KR1020210025655A KR102531088B1 (ko) | 2020-02-26 | 2021-02-25 | 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법 |
| PCT/KR2021/002440 WO2021172922A1 (ko) | 2020-02-26 | 2021-02-26 | 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115151537A true CN115151537A (zh) | 2022-10-04 |
| CN115151537B CN115151537B (zh) | 2024-09-06 |
Family
ID=77490106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180015867.2A Active CN115151537B (zh) | 2020-02-26 | 2021-02-26 | 制备杂环胺衍生物的方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230094404A1 (zh) |
| EP (1) | EP4112617A4 (zh) |
| JP (1) | JP7447291B2 (zh) |
| CN (1) | CN115151537B (zh) |
| BR (1) | BR112022016729A2 (zh) |
| CO (1) | CO2022011593A2 (zh) |
| JO (1) | JOP20220199A1 (zh) |
| MX (1) | MX2022010391A (zh) |
| WO (1) | WO2021172922A1 (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012035055A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| KR20190040773A (ko) * | 2017-10-11 | 2019-04-19 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| CN112638910A (zh) * | 2018-08-27 | 2021-04-09 | 株式会社大熊制药 | 新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002231139B2 (en) | 2000-12-21 | 2007-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
| US20060030016A1 (en) | 2003-12-05 | 2006-02-09 | Graham Cheetham | Crystal structure of interleukin-2 tyrosine kinase (ITK) and binding pockets thereof |
| WO2005066335A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Crystal structure of the interleukin-2-inducible cell kinase (itk) kinase domain |
| EP2532235A1 (en) | 2006-09-22 | 2012-12-12 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| EP2890691B1 (en) | 2012-08-31 | 2018-04-25 | Principia Biopharma Inc. | Benzimidazole derivatives as itk inhibitors |
| WO2014055934A2 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | University Of Utah Research Foundation | Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors |
| RU2019131017A (ru) | 2013-10-21 | 2019-11-25 | Мерк Патент Гмбх | Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение |
| CN104628657A (zh) * | 2013-11-06 | 2015-05-20 | 韩冰 | 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途 |
| EP3209648B1 (en) * | 2014-10-22 | 2020-03-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases |
-
2021
- 2021-02-26 MX MX2022010391A patent/MX2022010391A/es unknown
- 2021-02-26 WO PCT/KR2021/002440 patent/WO2021172922A1/ko active Application Filing
- 2021-02-26 EP EP21761001.3A patent/EP4112617A4/en active Pending
- 2021-02-26 JP JP2022551582A patent/JP7447291B2/ja active Active
- 2021-02-26 JO JOP/2022/0199A patent/JOP20220199A1/ar unknown
- 2021-02-26 CN CN202180015867.2A patent/CN115151537B/zh active Active
- 2021-02-26 BR BR112022016729A patent/BR112022016729A2/pt unknown
- 2021-02-26 US US17/799,774 patent/US20230094404A1/en active Pending
-
2022
- 2022-08-17 CO CONC2022/0011593A patent/CO2022011593A2/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012035055A1 (en) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| KR20190040773A (ko) * | 2017-10-11 | 2019-04-19 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| CN112638910A (zh) * | 2018-08-27 | 2021-04-09 | 株式会社大熊制药 | 新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4112617A1 (en) | 2023-01-04 |
| BR112022016729A2 (pt) | 2022-10-11 |
| JOP20220199A1 (ar) | 2023-01-30 |
| CN115151537B (zh) | 2024-09-06 |
| JP7447291B2 (ja) | 2024-03-11 |
| JP2023515197A (ja) | 2023-04-12 |
| MX2022010391A (es) | 2022-09-05 |
| CO2022011593A2 (es) | 2022-08-30 |
| WO2021172922A1 (ko) | 2021-09-02 |
| US20230094404A1 (en) | 2023-03-30 |
| EP4112617A4 (en) | 2024-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3761980B1 (en) | Amino acid compounds and methods of use | |
| CN112105610B (zh) | 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物 | |
| RU2734418C2 (ru) | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| DK3265458T3 (en) | Benzazepindicarboxamide compounds | |
| EP3368529B1 (en) | Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors | |
| JP2022518860A (ja) | 免疫調節剤、組成物およびその使用方法 | |
| EP3813819A1 (en) | Inhibitors of cyclin-dependent kinases | |
| JP2006522143A (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物 | |
| JP7017801B2 (ja) | Ｃｒｅｂ結合タンパク質（ｃｂｐ）の阻害 | |
| KR20150079963A (ko) | 키나제 조절제로서 유용한 헤테로아릴 치환된 피리딜 화합물 | |
| WO2010109468A1 (en) | Process for the preparation of alogliptin | |
| WO2006118231A1 (ja) | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 | |
| CN108473461B (zh) | 喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| JP6654574B2 (ja) | Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド | |
| CA2897843A1 (en) | Pyrazolopyrimidine compounds | |
| CN112638910B (zh) | 新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物 | |
| CN116410207A (zh) | 一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
| KR102604803B1 (ko) | 신규 plk1 분해 유도 화합물 | |
| CN115461345A (zh) | 作为nlrp3抑制剂的三环化合物 | |
| JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
| CN115385911A (zh) | 一种二吡咯并吡啶结构的化合物、制备方法和医药用途 | |
| KR20190085114A (ko) | Gsk-3 억제제 | |
| CN115151537B (zh) | 制备杂环胺衍生物的方法 | |
| RU2796069C1 (ru) | Способ получения производных гетероциклического амина | |
| KR102531088B1 (ko) | 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |