KR20190040773A - 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 자가 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00154

상기 화학식 1에서, R1 내지 R4 및 L은 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물{NOVEL PHENYL PYRIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 BTK(Bruton's Tyrosince Kinase) 저해제로서 유용한 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
BTK(Bruton's Tyrosince Kinase)와 ITK(Interleukin-2 Tyrosine Kinase)는 Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma), RLK(Resting Lymphocyte Kinase) 및 BMX(Bone-Marrow tyrosine kinase gene on chromosome X)와 함께 TEC 계열의 수용체를 가지지 않는 티로신 키나아제의 일종으로 다양한 면역 반응에 작용한다.
BTK는 초기 B-세포의 발달뿐만 아니라 성숙한 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존의 조절제로서 기능한다. 상기 B-세포는 항원제시 세포(antigen-presenting cell)의 표면에 붙어 있는 항원을 인지하는 B 세포 수용체(B cell receptor; BCR)에 의해 신호가 전달되고 성숙한 항체 생성 세포로 활성화된다. 그러나, BCR에 의한 비정상적인 신호 전달은 비정상적인 B-세포 증식 및 병리학적 자가항체의 형성을 야기하게 되고, 이에 따라 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 유도할 수 있다. 따라서, 비정상적인 B-세포의 증식에서, BTK가 결핍되는 경우 BCR에 의한 신호 전달이 차단될 수 있다. 이에 따라, BTK의 저해는 B-세포 매개 질병 과정을 차단할 수 있어, BTK 저해제의 사용은 B-세포 매개 질병의 치료를 위한 유용한 접근일 수 있다.
또한, BTK는 B-세포 외에도 질병과 관련될 수 있는 다른 세포들에 의해서도 발현될 수 있다. 일 예로, BTK는 골수 세포에서 Fc-감마 신호전달의 중요 구성 성분으로, 비만 세포(mast cell)에 의해 발현된다. 구체적으로 BTK-결핍 골수 유도된 비만 세포는 손상된 항원 유도된 탈과립을 나타내어, BTK 활성의 저해는 알레르기 및 천식과 같은 병리학적인 비만 세포 반응을 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있다(Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). 또한, BTK 활성이 없는 XLA 환자의 단핵구는 자극에 뒤따르는 TNF 알파 생성이 줄어들어, BTK 저해제에 의해 TNF 알파 매개 염증을 억제할 수 있음이 알려져 있다(Horwood et al. J. Exp. Med. 197:1603, 2003 참조).
ITK는 T세포 뿐만 아니라 NK 세포와 mast세포에서 발현되며, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 및 IL-17과 같은 중요한 사이토 카인의 생산 및 T- 세포 증식에 중요한 역할을 한다(Schaeffer et al. Nat. Immune 2001,2, 1183; Fowell et al. Immunity, 1999, 11, 399). T 세포는 TCR 신호전달에 의하여 활성화 되며 활성화된 T세포는 염증성 사이토카인 생성, B 세포 및 마크로파지를 활성화 시켜 RA와 같은 자가면역 질환을 유발한다(Sahu N. et al. Curr Top Med Chem. 2009, 9, 690). 기존에는 T세포가 Th1 세포로 활성화되어 RA 질환이 유발되는 것으로 알려졌으나 최근에 Th1 세포뿐만 아니라 Th17/Treg가 RA의 병인으로 작용된다고 보고되었다(J Leipe J. et al. Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876). 또한 ITK는 기존에 천식 등 면역치료 약물 타겟으로 개발된 사례가 있으나 RA 치료제로 개발된 사례는 없다(Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20, 459). 하지만 최근 ITK-/- 마우스를 통하여 Th17과 Treg 세포를 발생을 조절하는 것이 보고되어 RA 치료 타겟으로 충분한 가능성을 가지고 있다(Gomez-Rodriguez J. et al. J. Exp. Med. 2014, 211, 529).
ITK 저해제 PRN694을 이용한 연구에서, RA 질환의 대표적 염증성 사이토카인인 TNF-?가 감소하는 연구 등이 보고되어 ITK 저해를 통하여 Th17 발현을 조절하여 RA 치료제로 개발 가능성을 확인할 수 있었다(Zhong Y. ey al. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015, 290, 5960).
현재 BTK 및 ITK를 이중 저해하는 물질로 개발된 사례는 없으나, BTK 저해제로서, WO2008/039218은 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미디닐피페리딘 유도체를 개시한 바 있으며, WO2015/061247은 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진 화합물과 같은 헤테로 화합물을 개시한 바 있으며, WO2014/055934는 피리미디닐페닐아크릴아미드 유도체를 개시한 바 있다. ITK 저해제로서 WO2005/066335은 아미노벤즈이미다졸, WO2005/056785은 피리돈, WO2002/050071은 아미노싸이아졸 유도체를 개시하였으며, 최근에 WO2014/036016는 벤즈이미다졸 유도체를 개시한 바 있다.
이에 본 발명자는, 신규 화합물을 연구한 결과, 현재까지 보고된 BTK, ITK 저해제와는 상이한 화학 구조를 가진 화합물이 우수한 BTK 및 ITK 이중 활성 저해 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로 BTK 및 ITK 저해 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명은 BTK 저해제로서 유용한 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 -CO-(C1-4 알킬); -CO-(C3-6 사이클로알킬); -CONH-(C1-4 알킬); 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 단 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 N을 하나 이상 포함하고,
상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은, 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 페녹시페닐, -(C1-4 알킬렌)-(비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 페닐), 또는 -CONH-(비치환되거나, C1-4 알킬 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐)로 치환되고,
L은 결합, C1-4 알킬렌, 또는 -CO-이고,
R2는 수소; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; 아미노; NH(C1-10 알킬); N(C1-10 알킬)2; 페닐; 피리디닐; 또는 디아제파닐, 몰폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고,
상기 헤테로사이클로알킬은, 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬, 두 개의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, -CO-(C1-4 알킬), -CO-(C3-6 사이클로알킬), 또는 -CONH-(C1-4 알킬)로 치환되고,
R3는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
R4는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
R5는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
바람직하게는, 상기 R1의 5원 또는 6원 헤테로아릴은 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 싸이아디아졸릴, 또는 싸이아졸릴이다.
바람직하게는, 상기 R1은 -CO-(에틸); -CO-(사이클로프로필); -CONH-(메틸); 메틸로 치환된 이소옥사졸릴; 메틸로 치환된 옥사디아졸릴; 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐, 페녹시페닐, 메틸벤질, 1-(메틸페닐)에틸, 또는 펜에틸로 치환된 피라졸릴; 비치환된 피리디닐; 비치환되거나 메틸로 치환된 싸이아디아졸릴; 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 -CONH-(메틸 및 클로로로 치환된 페닐)로 치환된 싸이아졸릴이다.
바람직하게는, L은 결합, 메틸렌, 또는 -CO-이다.
바람직하게는, R2는 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 디메틸아미노; 3,3-디메틸부탄-2-일아미노; 페닐; 피리디닐; 메틸로 치환된 디아제파닐; 비치환되거나 두 개의 메틸로 치환된 몰폴리노; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 2-메톡시에틸, 2-하이드록시에틸, -CO-(메틸), -CO-(에틸)-, -CO-(이소프로필), -CO-(사이클로프로필), -CONH-(메틸), -CONH-(에틸)-, 또는 -CO-(이소프로필)로 치환된 피페라지닐; 비치환된 피페리디닐; 또는 비치환된 피롤로디닐이다.
바람직하게는, R3은 수소, 메틸, 플루오로, 또는 클로로이다.
바람직하게는, R4은 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
바람직하게는, R5은 -CH=CH2, -CH=CHCH3, 또는 -C≡CH이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 표시된다:
[화학식 1-1]
Figure pat00002
상기 화학식 1-1에서,
R'은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 페녹시페닐, -(C1-4 알킬렌)-(비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 페닐), 또는 -CONH-(비치환되거나, C1-4 알킬 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐)이고,
L은 결합, C1-4 알킬렌, 또는 -CO-이고,
R2는 수소; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; 아미노; NH(C1-10 알킬); N(C1-10 알킬)2; 페닐; 피리디닐; 몰폴리노; 또는 피페리디닐이고,
R5는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-2로 표시된다:
[화학식 1-2]
Figure pat00003
상기 화학식 1-2에서,
R"은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 -CONH-(비치환되거나, C1-4 알킬 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐)이고,
L은 결합, C1-4 알킬렌, 또는 -CO-이고,
R2는 C1-4 알킬; 아미노; NH(C1-10 알킬); N(C1-10 알킬)2; 피리디닐; 또는 디아제파닐, 몰폴리노, 피페라지닐, 및 피롤로디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고,
상기 헤테로사이클로알킬은, 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬, 두 개의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, -CO-(C1-4 알킬), -CO-(C3-6 사이클로알킬), 또는 -CONH-(C1-4 알킬)로 치환되고,
R3는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
R4는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
R5는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
또한, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 염은 염산염일 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하다.
그외 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) N-(4-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
2) N-(3-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
3) N-(4-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)프로피올아미드,
4) N-(3-(4-벤질-6-(5-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
5) N-(3-(4-벤질-6-(5-페닐-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
6) N-(3-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)프로피올아미드,
7) N-(3-(4-벤질-6-(5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
8) N-(3-(4-벤질-6-(5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
9) N-(3-(4-벤질-6-(5-(1-p-톨릴에틸)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
10) N-(3-(4-벤질-6-(5-펜에틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
11) N-(3-(6-(1H-피라졸-3-일아미노)-4-벤질피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
12) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
13) N-(3-(6-(5-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
14) N-(3-(6-(5-페닐-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
15) N-(3-(6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
16) N-(3-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
17) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
18) N-(3-(4-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
19) N-(3-(4-((3,3-디메틸부탄-2-일아미노)메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
20) 2-(3-아크릴아미도페닐)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)이소니코틴아미드,
21) 2-(3-아크릴아미도페닐)-N,N-디메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)이소니코틴아미드,
22) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
23) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-페닐피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
24) N-(3-(6-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-메틸피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
25) N-(3-(6-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-4-메틸피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
26) N-(3-(4-메틸-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
27) N-(3-(6-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
28) N-(3-(6-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
29) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
30) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
31) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
32) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
33) 2-(6-(3-아크릴아미도페닐)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카르복스아미드,
34) N-(3-(4-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
35) N-(3-(4-(디메틸아미노)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
36) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-몰폴리노피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
37) N-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
38) (E)-N-(3-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)부트-2-엔아미드,
39) N-(3-(6-(5-메틸-1,3,4-싸이아디아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
40) N-(3-(6-(5-메틸이소옥사졸-3-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
41) N-(3-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
42) N-(6-(3-아크릴아미도페닐)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드,
43) N-(3-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
44) N-(3-(6-(1,2,4-싸이아디아졸-5-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
45) N-(3-(4-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
46) N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
47) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
48) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-((4-프로필피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
49) N-(3-(4-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
50) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
51) N-(3-(4-(몰폴리노메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
52) N-(4-플루오로-3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
53) N-(3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
54) N-(3-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
55) N-(3-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
56) N-(2-플루오로-5-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
57) N-(3-플루오로-5-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
58) N-(2-메틸-5-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
59) N-(4-메틸-3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
60) N-(3-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
61) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-((4-프로피오닐피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
62) N-(3-(4-((4-이소부티릴피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
63) N-(3-(4-((4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
64) N-(4-클로로-3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
65) N-메틸-N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
66) N-에틸-N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
67) N-(3-(6-(3-메틸유레이도)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
68) N-(3-(4-(몰폴리노메틸)-6-프로피온아미도피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
69) 4-((2-(3-아크릴아미도페닐)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-에틸피페라진-1-카르복스아미드,
70) 4-((2-(3-아크릴아미도페닐)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필피페라진-1-카르복스아미드,
71) 4-((2-(3-아크릴아미도페닐)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아미드,
72) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드, 및
73) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R4가 수소인 경우, 일례로 하기 반응식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 단계 1-1은, 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 스즈키 커플링 반응으로서, 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 1-2는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 아민 치환 반응으로서, 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 1-3은, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 수소화 반응시켜, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 수소화 반응을 통하여, 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물의 니트로기가 아민기로 치환된다. 상기 수소화 반응은, 팔라듐/카본 촉매 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 1-4는, 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-7로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 아미드화 반응으로서, 3차 아민의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 1에서, 각 치환기에 따라 보호기로 보호하는 반응과 보호기를 이탈시키는 반응이 추가될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R4가 C1-4 알킬인 경우, 일례로 하기 반응식 2를 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
상기 단계 2-1은, 상기 화학식 2-1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 스즈키 커플링 반응으로서, 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 2-2는, 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 아민 치환 반응으로서, 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 2-3은, 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물과 상기 2-6으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 소듐 하이라이드 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 단계 2-4는 상기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 산(acid)과 반응시켜, 상기 화학식 2-8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 2-5는, 상기 화학식 2-8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-9로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 아미드화 반응으로서, 3차 아민의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 반응식 2에서, 각 치환기에 따라 보호기로 보호하는 반응과 보호기를 이탈시키는 반응이 추가될 수 있다.
상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 BTK 저해 작용이 유익한 자가 면역 질환 또는 암의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때 상기 자가 면역 질환은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 낭창, 소아기 당뇨병, 건선, 아프타구내염, 만성 갑상선염, 일부 후천성 재생불량성 빈혈, 일차성 간경변, 궤양성 대장염, 베체씨병, 크론씨병, 실리코시스, 아스베스토시스, 쇼그렌증후군, 길리안-바레증후군, 피부근염, 다발성 근염, 다발성 경화증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 뇌척수염, 중증 근무력증, 그레이브씨 갑상선 항진증, 결절성 다발성 동맥염, 강직성 척추염, 섬유조직염, 측두동맥염, 윌슨병, 천식, 또는 판코니증후군이고,
상기 암은 혈액암, 결절외변연부 B-세포림프종, 교모세포종, 림프형질세포성 림프종, 급성골수성 백혈병, 마크로글로불린혈증, B세포림프종, 만성림프구성백혈병, 소포성림프종, 비호치킨스림프종, 미만성 큰B세포림프종, 털세포백혈병, 외투막세포림프종, 교모세포종, 방광암, 췌장암, 난소암, 대장암, 신장암, 위암, 이행상피암, 유암종, 유방암, 비소세포성 폐암, 또는 다발성 골수종일 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다.
적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는, 자가 면역 질환 또는 암의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-(4-(4- 벤질 -6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 1- 1: 4 - 벤질 -2,6- 디클로로피리딘의 제조
Figure pat00006
질소 하에서 (2,6-디클로로피리딘-4-일)보로닉 애시드(7.0 g, 1.0 eq)를 에탄올(70.0 mL)과 톨루엔(20.0 mL)에 투입하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(4.2 g, 0.1 eq), 탄산나트륨(15.3 g, 4.0 eq), 벤질브로마이드(5.8 g 0.95 eq)를 차례대로 투입한 후, 90~100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(560.0 mL)과 에틸 아세테이트(420.0 mL)를 가한 후, 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물(4.6 g, 수율 53.6%)을 얻었다.
단계 1- 2: 4 - 벤질 -2- 클로로 -6-(4- 니트로페닐 )피리딘의 제조
Figure pat00007
질소 하에서 단계 1-1에서 수득한 중간체(2.0 g, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(20.0 mL)에 녹인 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(485.3 mg, 0.1 eq), 탄산나트륨(1.8 g, 4.0 eq), 4-니트로페닐보로닉 애시드(0.7 g, 1.0 eq)를 차례대로 투입한 후, 6시간 동안 환류 교반하여 반응을 종결시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(40.0 mL)과 에틸 아세테이트(40.0 mL)를 가한 후, 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물(272.8 mg, 수율 20.0%)을 얻었다.
단계 1-3: t-부틸 3-아미노-5- 메틸 -1H- 피라졸 -1- 카복실레이트의 제조
Figure pat00008
5-메틸-1H-피라졸-3-아민(2.0 g, 1.0 eq)에 디클로로메탄(20.0 mL)을 가한 후, 0~5℃로 냉각하였다. 디-t-부틸 다이카보네이트(6.9 mL, 1.5 eq)와 4-디메틸아미노피리딘(0.2 g, 0.1 eq)을 가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액(20.0 mL)을 가한 후, 분리된 다이클로로메탄층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 수율 50.0%)을 얻었다.
단계 1-4: t-부틸 3-((4- 벤질 -6-(4- 니트로페닐 )피리딘-2-일)아미노)-5- 메틸 -1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00009
단계 1-2에서 수득한 중간체(270.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(2.7 mL)에 용해하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(152.3 mg, 0.2 eq), 잔포스(145.8 mg, 0.3 eq), 단계 1-3에서 수득한 중간체(248.5 mg, 1.5 eq), 및 탄산나트륨(489.7 mg, 3.0 eq)을 차례로 가하였다. 4시간 동안 환류 교반하여 반응을 완결시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(6.0 mL)과 에틸 아세테이트(6.0 mL)를 가한 후, 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(265.1 mg, 수율 65.0%)을 얻었다.
단계 1-5: t-부틸 3-((6-(4- 아미노페닐 )-4- 벤질피리딘 -2-일)아미노)-5- 메틸 -1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00010
단계 1-4에서 수득한 중간체(260.0 mg, 1.0 eq)를 메탄올(2.6 mL)과 디클로로메탄(2.6 mL)에 용해하였다. 질소 가스로 내부를 치환한 후, 10% 팔라듐/카본(52.0 mg)을 가하였다. 수소 가스로 2~3회 반응기 내부를 치환한 후, 수소 가스 풍선으로 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 셀라이트 여과한 후, 메탄올(2.6 mL)과 디클로로메탄(2.6 mL)으로 세척한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(203.0 mg, 수율 83.3%)을 얻었다.
단계 1-6: t-부틸 3-((6-(4- 아크릴아미도페닐 )-4- 벤질피리딘 -2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00011
단계 1-5에서 수득한 중간체(70.0 mg, 1.0 eq)를 다이클로로메탄(700 uL)에 녹인 후에 0~10℃에서 디이소프로필에틸아민(29.5 uL, 1.1 eq)을 천천히 적가한 후, 아크릴로일 클로라이드(11.3 uL, 0.9 eq)를 천천히 적가한 후, 0~5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(700 uL)을 가하고 다이클로로메탄을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(55.7 mg, 수율 71.0%)을 얻었다.
단계 1-7: N-(4-(4- 벤질 -6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00012
단계 1-6에서 수득한 중간체(55.0 mg, 1 eq)를 다이클로로메탄(550.0 uL)에 용해한 후, 0~10℃로 냉각하였다. 트리플로로아세틱엑시드(165.4 uL, 20 eq)을 천천히 적가한 후, 3시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH 9~12로 조절한 후, 분리된 다이클로로메탄층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제하여 표제 화합물(14.1 mg, 수율 32.0%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.91-7.89(d, 2H), 7.73-7.72(d, 2H), 7.31-7.24(m, 4H), 7.21-7.20(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.44-6.39(m, 2H), 6.0(s, 1H), 5.78-5.76(d, 1H), 3.94(s, 2H), 2.24(s, 3H)
실시예 2: N-(3-(4- 벤질 -6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 2- 1: 4 - 벤질 -2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘의 제조
Figure pat00013
실시예 1의 단계 1-1에서 수득한 중간체(5.0 g, 1.0 당량)를 1,4-다이옥산(200.0 mL)에 녹인 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(2.4 g, 0.1 eq), 탄산나트륨(8.5 g, 4.0 eq), 3-니트로페닐보로닉 애시드(3.3 g, 1.0 eq)를 차례대로 투입한 후, 6시간 동안 환류 교반하여 반응을 종결시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(100.0 mL)과 에틸 아세테이트(100.0 mL)를 가한 후, 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 수율 36.1%)을 얻었다.
단계 2-2: t-부틸 3-((4- 벤질 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-2-일)아미노)-5- 메틸 -1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00014
단계 2-1에서 수득한 중간체(500.0 mg, 1.0 당량)를 1,4-다이옥산(5.0 mL)에 용해한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(282.0 mg, 0.2 eq), 잔포스(267.3 mg, 0.3 eq), 실시예 1의 단계 1-3에서 수득한 중간체인 t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(364.5 mg, 1.2 당량), 탄산나트륨(489.7 mg, 3.0 eq)을 차례로 가한 후, 4시간 동안 환류 교반하여 반응하여 완결시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(10.0 mL)과 에틸 아세테이트(10.0 mL)를 가한 후, 층분리하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(463.6 mg, 수율 62.0%)을 얻었다.
단계 2-3: t-부틸 3-((6-(3- 아미노페닐 )-4- 벤질피리딘 -2-일)아미노-5- 메틸 -1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00015
단계 2-2에서 수득한 중간체(200.0 mg, 1 당량)를 메탄올(2.0 mL)과 다이클로로메탄(2.0 mL)에 용해한 후, 10% 팔라듐/카본(40.0 mg)을 가하고 수소 가스 풍선을 이용하여 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 셀라이트 여과한 후, 메탄올(2.0 mL)과 다이클로로메탄(2.0 mL)으로 세척하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(150.1 mg, 수율 80.0%)을 얻었다.
단계 2-4: t-부틸 3-((6-(3- 아크릴아미도페닐 )-4- 벤질피리딘 -2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00016
단계 2-3에서 수득한 중간체(150.0 mg, 1 당량)를 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해한 후, 0~10℃로 냉각하였다. 디이소프로필아민(63.1 uL, 1.1 당량)을 천천히 적가한 후, 아크릴로일 클로라이드(24.1 uL, 0.9 당량)를 천천히 적가하였다. 0~10℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 포화시킨 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9~12로 맞춘 후, 디클로로메탄 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(55.5 mg, 수율 71.0%)을 얻었다.
단계 2-5: N-(3-(4- 벤질 -6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00017
실시예 1의 단계 1-7에서, 단계 1-6에서 수득한 중간체 대신 단계 2-4에서 수득한 중간체(55.0 mg, 1 당량)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-7과 동일한 방법으로 표제 화합물(14.1 mg, 수율 32%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.27(s, 1H), 7.68-7.65(t, 2H), 7.42-7.39(t, 1H), 7.32-7.25(m, 4H), 7.22-7.20(t, 1H), 7.09(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.45-6.37(m, 2H), 6.1(s, 1H), 5.77-5.76(d, 1H), 3.96(s, 2H), 2.25(s, 3H)
실시예 3: N-(4-(4- 벤질 -6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)프로피올아마이드의 제조
단계 3-1: t-부틸 3-((4- 벤질 -6-(4- 프로피올아미도페닐 )피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00018
실시예 1의 단계 1-6에서, 아크릴로일 클로라이드 대신 프로피올로닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-6과 동일한 방법으로 표제 화합물(18.9 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 3-2: N-(4-(4- 벤질 -6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)프로피올아마이드의 제조
Figure pat00019
실시예 1의 단계 1-7에서, 단계 1-6에서 수득한 중간체 대신 단계 3-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-7과 동일한 방법으로 표제 화합물 표제 화합물(5.3 mg, 수율 35%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 7.91-7.89(d, 2H), 7.67-7.66(d, 2H), 7.31-7.20(m, 5H), 7.08(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.0(s, 1H), 3.95(s, 2H), 3.75(s, 1H), 2.25(s, 3H)
실시예 4: N-(3-(4- 벤질 -6-((5- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
단계 4- 1: 3 - 사이클로펜틸 -3- 옥소프로판니트릴의 제조
Figure pat00020
질소 가스하에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트(2.0 g, 1 eq)을 테트라하이드로퓨란(20.0 mL)에 실온에서 용해하였다. 아세토니트릴(3.3 mL, 4 당량)과 60% 소듐하이드라이드(749.3 mg, 1.2당량)를 투입하였다. 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 30℃ 이하로 냉각한 반응 용액에 물(40.0 mL)과 에틸 아세테이트(40.0 mL)를 가한 후, 1N-염산 수용액을 이용하여 pH 5~7로 조절하고 층분리하였다. 분리된 에틸 아세테이트 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 수율 52.2%)을 얻었다.
단계 4- 2: 5 - 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -3- 아민의 제조
Figure pat00021
단계 4-1에서 수득한 중간체(1.1 g, 1 당량)를 99% 에탄올(5.5 mL)에 용해하였다. 하이드라진 모노하이드레이트(1.9 mL, 5 당량)를 가한 후, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 30℃ 이하로 냉각한 반응 용액을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음 농축하여 분리없이 표제 화합물(1.1 g, 수율 94.0%)을 얻었다.
단계 4-3: t-부틸 3-아미노-5- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -1- 카복실레이트의 제조
Figure pat00022
실시예 1의 단계 1-3에서 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 대신 단계 4-2에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(420.1 mg, 23.0%)을 수득하였다.
단계 4-4: t-부틸 3-((4- 벤질 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-2-일)아미노)-5- 시클로펜틸 -1H-피라졸-1-카복실레이트
Figure pat00023
실시예 2의 단계 2-1에서 수득한 중간체(500.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산(5.0 mL)에 용해하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(282.0 mg, 0.2 당량), 잔포스(267.3 mg, 0.3 eq), 단계 4-3에서 수득한 중간체(464.4 mg, 1.2 당량), 소듐카보네이트(489.7 mg, 3.0 eq)를 차례로 투입하였다. 4시간 동안 환류 교반하여 반응을 완결시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 반응 용액에 물(10.0 mL)과 에틸 아세테이트(10.0 mL)를 가한 후, 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(376.2 mg, 수율 45.3%)를 얻었다.
단계 4-5: t-부틸 3-((6-3- 아미노페닐 )-4- 벤질피리딘 -2-일)아미노)-5- 사이클 로펜틸-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00024
실시예 1의 단계 1-5에서, 단계 1-4에서 수득한 중간체 대신 단계 4-4에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(160.0 mg, 80.0%)을 수득하였다.
단계 4-6: t-부틸 3-((6-3- 아크릴아미도페닐 )-4- 벤질피리딘 -2-일)아미노)-5-사이클로펜틸-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00025
실시예 1의 단계 1-6에서, 단계 1-5에서 수득한 중간체 대신 단계 4-5에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-6과 동일한 방법으로 표제 화합물(120.2 mg, 68.0%)을 수득하였다.
단계 4-7: N-(3-(4- 벤질 -6-((5- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00026
실시예 1의 단계 1-7에서, 단계 1-6에서 수득한 중간체 대신 단계 4-6에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-7과 동일한 방법으로 표제 화합물(37.5 mg, 32.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.0(s, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.57-7.56(m, 1H), 7.36-7.18(m, 6H), 7.01(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.46-6.42(d, 1H), 6.35-6.30(m, 1H), 5.82(s, 1H), 5.76-5.74(d, 1H), 3.91(s, 2H), 3.04-3.00(m, 1H), 1.76-1.65(m, 8H)
실시예 5: N-(3-(4- 벤질 -6-((5-페닐-1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00027
실시예 4의 단계 4-1에서 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판니트릴 대신 메틸 벤조에이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일한 동일한 방법으로 표제 화합물(36.5 mg, 28.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 10.3(s, 1H), 9.4(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.76-7.75(d, 2H), 7.67-7.66(d, 1H), 7.62-7.60(d, 1H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.31-7.27(m, 5H), 7.22-7.21(m, 2H), 7.10(s, 1H), 6.48-6.45(m, 1H), 6.30-6.26(d, 1H), 5.79-5.77(d, 1H), 3.93(s, 2H)
실시예 6: N-(3-(4- 벤질 -6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)프로피올아마이드의 제조
Figure pat00028
실시예 2의 단계 2-4에서, 아크릴로일 클로라이드 대신 프로피올로닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.6 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.16(s, 1H), 7.68-7.37(d, 1H), 7.56-7.54(d, 1H), 7.41-7.37(t, 1H), 7.33-7.22(m, 5H), 7.12(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.51(s, 1H), 3.97(s, 2H), 2.93(s, 1H), 2.54(s, 3H)
실시예 7: N-(3-(4- 벤질 -6-((5-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00029
실시예 4의 단계 4-1에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 대신 메틸 4-페녹시벤조에이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.8 mg, 32.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 10.26(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.78-7.76(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42-7.15(m, 17H). 6.45-6.42(m, 1H), 6.23-6.20(d, 1H), 5.67-5.65(d, 1H), 3.93(s, 2H)
실시예 8: N-(3-(4- 벤질 -6-((5-(4- 메틸벤질 )-1H- 피라졸 -3-일)아미노)페닐) 아 크릴아마이드의 제조
Figure pat00030
실시예 4의 4-1 단계에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 대신 메틸-2-(p-토실)아세테이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물(7.5 mg, 35.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.16(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.77-7.76(d, 1H), 7.54-7.53(d, 1H), 7.32-7.06(m, 10H), 6.98(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.43(d, 1H), 6.31-6.27(m, 1H), 5.7-5.68(d, 1H), 4.14-4.10(s, 2H), 3.89-3.84(s, 2H), 2.29(s, 3H)
실시예 9: N-(3-(4- 벤질 -6-((5-(1-(p- 톨릴 )에틸)-1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00031
실시예 4의 단계 4-1에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 대신 메틸 2-(p-톨일)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.5 mg, 35.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.97(s, 1H), 7.86-7.84(d, 1H), 7.58-7.56(d, 1H), 7.37-7.09(m, 10H), 7.03(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.45-6.42(d, 1H), 6.33-6.31(m, 1H), 5.75-5.73(d, 1H), 5.70(s, 1H), 4.12-4.07(q, 1H), 3.90(s, 2H), 2.30(s, 3H), 1.62-1.60(d, 3H)
실시예 10: N-(3-(4- 벤질 -6-((5- 펜에틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00032
실시예 4의 단계 4-1에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 대신 메틸-3-페닐프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.2 mg, 수율 31.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.20(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.73-7.72(d, 1H), 7.54-7.52(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.31-7.13(m, 10H), 6.97(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.42-6.38(d, 1H), 6.31-6.25(m,1H), 5.75(s, 1H), 5.69-5.67(d, 1H), 3.84(s, 1H), 2.93-2.89(m, 4H)
실시예 11: N-(3-(6-(1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4- 벤질피리딘 -2-일)페닐) 아크릴아마이드의 제조
Figure pat00033
실시예 2의 단계 2-2에서, t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 t-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.13(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.69(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.31-7.16(m, 7H), 6.40-6.34(m, 2H), 6.1(m. 1H), 5.71-5.69(d, 1H)
실시예 12: N-(3-(6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 12- 1: 2 - 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘의 제조
Figure pat00034
실시예 2의 단계 2-1에서 2,6-디클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6 g, 수율 45.7%)을 수득하였다.
단계 12-2: N-(3-(6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00035
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에 수득한 중간체 대신 단계 12-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8 mg, 수율 35.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 8.34(s, 1H), 7.72-7.70(d, 1H), 7.65-7.59(m, 2H), 7.43-7.40(t, 1H), 7.22-7.20(d, 1H), 6.89-6.88(d, 1H), 6.50-6.37(m, 2H), 5.79(s, 1H), 5.77(d, 1H), 2.27(s, 3H)
실시예 13: N-(3-(6-((5- 사이클로펜틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00036
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 단계 1-3에서 수득한 중간체 대신 각각 단계 12-1에서 수득한 중간체 및 단계 4-3에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.7 mg, 수율 42.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 8.44(s, 1H), 7.70-7.68(d, 1H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.41-7.38(t, 1H), 7.15-7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.48-6.42(m, 2H), 6.28-6.25(d, 1H), 5.77-5.74(d, 1H), 3.03-3.00(m, 1H), 2.0-1.96(m, 2H), 1.69-1.67(m, 2H), 1.62-1.58(m, 4H)
실시예 14: N-(3-(6-(5-페닐-1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00037
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 단계 1-3에서 수득한 중간체 대신 각각 단계 12-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3-아미노-5-페닐-1H-피라졸-1-카복실레이트(단계 4-1에서 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판니트릴 대신 메틸 벤조에이트 사용하여 제조)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.9 mg, 수율 39.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 12.6(s, 1H), 10.29(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.77-7.09(m, 12H), 6.51-6.46(m, 1H), 6.31-6.30(d, 1H), 6.27(d, 1H)
실시예 15: N-(3-(6-(1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00038
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 단계 1-3에서 수득한 중간체 대신 각각 단계 12-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 t-부틸 3-아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.7 mg, 수율 42.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.27(s, 1H), 7.75-7.74(d, 1H), 7.71-7.70(d, 1H), 7.65-7.62(t, 1H), 7.51(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H), 7.2(d, 1H), 6.9(d, 1H), 6.50-6.37(m, 3H), 5.8-5.77(d, 1H)
실시예 16: N-(3-(4- 메틸 -6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 16- 1: 2 - 클로로 -4- 메틸 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘의 제조
Figure pat00039
실시예 2의 단계 2-1에서, 단계 1-1에서 수득한 중간체 대신 2,6-디클로로-4-메틸-피리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-1과 동일한 방법으로 표제 화합물(280.0 mg, 수율 42.8%)을 수득하였다.
단계 16-2: N-(3-(4- 메틸 -6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00040
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에서 수득한 중간체 대신 단계 16-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.7 mg, 수율 48.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.3(s, 1H), 7.70-7.69(d, 1H), 7.65-7.63(d, 1H), 7.42-7.39(t, 1H), 7.07(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.50-6.37(m, 2H), 6.1(s, 1H), 5.79-5.77(d, 1H), 2.32(s, 3H), 2.26(s, 3H)
실시예 17: N-(3-(6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 17- 1: 2 - 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )-4-( 트리플로로메틸 )피리딘의 제조
Figure pat00041
실시예 2의 단계 2-1에서, 단계 1-1에서 수득한 중간체 대신 2,6-디클로로-4-(트리플로로메틸)피리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-1과 동일한 방법으로 표제 화합물(358.0 mg, 수율 41.8%)을 수득하였다.
단계 17-2: N-(3-(6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00042
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에서 수득한 중간체 대신에 단계 17-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.9 mg, 수율 42.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 11.9(s, 1H), 10.29(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.79-7.78(d, 1H), 7.66-7.64(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.46-7.43(t, 1H), 7.37(s, 1H), 6.49-6.43(m, 1H), 6.35(s, 1H), 6.30-6.27(d, 1H), 5.78-5.76(d, 1H), 2.35(s, 3H)
실시예 18: N-(3-(4- 메틸 -6-(피리딘-2- 일아미노 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00043
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 단계 1-3에서 수득한 중간체 대신 각각 단계 16-1에서 수득한 중간체 및 피리딘-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(7.8 mg, 수율 39.2%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.26-8.25(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.71-7.59(m, 4H), 7.37-7.34(t, 1H), 7.17(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.83-6.81(t, 1H), 6.45-6.42(d, 1H), 6.32-6.30(m, 1H), 5.72-5.70(d, 1H), 2.30(s, 3H)
실시예 19: N-(3-(4-((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노) 메틸 )-6-(5- 메틸 -1H- 피라 졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 19- 1: 2 ,6- 디클로로 -N-(3,3-디메틸부탄-2-일) 이소니코틴아미드의 제조
Figure pat00044
2,6-디클로로이소니코티닉 애시드(1.0 g, 1 당량)를 디메틸포름아미드(10.0 mL)에 용해한 후, 1,1'-카보닐디이미다졸(1.0 g, 1.2 당량)을 가하였다. 질소 가스 하에서 1시간 동안 실온(25 ~ 30℃)에서 교반한 후, 3,3-디메틸부탄-2-아민(632.6 mg, 1.2 당량)을 가하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하여 반응을 완결시켰다. 에틸 아세테이트(20.0 mL)와 물(20.0 mL)을 가하여 추출하고 물층을 에틸 아세테이트(20.0 mL)를 이용해서 3회 재추출하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 수율 94.0%)을 얻었다.
단계 19-2: N-((2,6- 디클로로피리딘 -4-일) 메틸 )-3,3-디메틸부탄-2- 아민의 제조
Figure pat00045
단계 19-1에서 수득한 중간체(1.0 g, 1 당량)를 디클로로메탄(10.0 mL)에 용해한 후, 질소 가스 하에서 0~10℃로 냉각하였다. 1M 보란-테트라하이드로퓨란(10.9 mL, 3.0 당량)을 천천히 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 0~10℃로 냉각한 후, 6N-염산 수용액(12.1 mL, 20.0 당량)을 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 10N-수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 9~12로 조절한 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄층은 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.76 g, 수율 80.0%)을 얻었다.
단계 19-3: N-((2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일) 메틸 )-3,3- 디메틸부 판-2-아민의 제조
Figure pat00046
단계 19-2에서 수득한 중간체(700.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산(7.0 mL)에 용해하였다. 그리고 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(300.0 mg, 0.1 당량), 3-니트로페닐보노닉 애시드(447.4 mg, 1 당량), 소듐카보네이트(1.1 g, 4 당량)를 순서대로 투입하였다. 12시간 동안 환류하여 반응을 완결시켰다. 반응 용액을 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(15.0 mL)과 에틸 아세테이트(15.0 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층은 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물(504.4 mg, 수율 54.1%)을 얻었다.
단계 19-4: t-부틸 3-((4-(((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노) 메틸 )-6-(3- 니트로 페닐)피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00047
단계 19-3에서 수득한 중간체(0.5 g, 1 당량)를 1,4-다이옥산(5.0 mL)에 용해한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(263.3 mg, 0.2 eq), 잔포스(249.4 mg, 0.3 eq), 실시예 1의 단계 1-3에서 수득한 중간체인 t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(283.4 mg, 1.0 당량), 탄산나트륨(456.9 mg, 3.0 eq)을 차례로 가한 후, 4시간 동안 환류 교반하여 반응하여 완결시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(10.0 mL)과 에틸 아세테이트(10.0 mL)를 가한 후, 층분리하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(438.2 mg, 수율 60.0%)을 얻었다.
단계 19-5: t-부틸 3-((6-(3- 아미노페닐 )-4-(((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00048
단계 19-4에서 수득한 중간체(400.0 mg, 1 당량)를 메탄올(4.0 mL)과 다이클로로메탄(4.0 mL)에 용해한 후, 10% 팔라듐/카본(20.0 mg)을 가하고 수소 가스 풍선을 이용하여 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 셀라이트 여과한 후, 메탄올(4.0 mL)과 다이클로로메탄(4.0 mL)으로 세척하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(263.7 mg, 수율 70.0%)을 얻었다.
단계 19-6: t-부틸 3-((6-(3- 아크릴아미도페닐 )-4-(((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)메틸)피리딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00049
단계 19-5에서 수득한 중간체(200 mg, 1 당량)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해한 후, 0~10℃로 냉각하였다. 디이소프로필아민(80.1 uL, 1.1 당량)을 천천히 적가한 후, 아크릴로일 클로라이드(34.0 uL, 1.0 당량)를 천천히 적가하였다. 0~5℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 물(2.0 mL)을 가한 후, 층분리하여 디클로로메탄 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(151.4 mg, 수율 68.0%)을 얻었다.
단계 19-7: N-(3-(4-((3,3-디메틸부탄-2- 일아미노 ) 메틸 )-6-(5- 메틸 -1H- 피라 졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00050
실시예 1의 단계 1-7에서, 단계 1-6에서 수득한 중간체 대신 단계 19-6에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-7과 동일한 방법으로 표제 화합물(92.9 mg, 수율 54.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO) 8.13(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.69-7.68(m, 2H), 7.19(s, 1H), 6.48(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.09(d, 1H), 5.74(d, 1H), 4.60(s, 2H). 2.43(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.06(d, 3H), 0.89(s, 9H)
실시예 20: 2 -(3- 아크릴아미도페닐 )-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-6-(5- 메틸 -1H-피라졸-3-일아미노)이소니코틴아미드의 제조
단계 20- 1: 2 - 클로로 -N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-6-(3- 니트로페닐 ) 이코틴아미 드의 제조
Figure pat00051
실시예 19의 단계 19-3에서, 단계 19-2에서 수득한 중간체 대신 단계 19-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19의 단계 19-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(450.0 mg, 수율 35.8%)을 수득하였다.
단계 20- 2: 2 -(3- 아크릴아미도페닐 )-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-6-(5- 메틸 -1H-피라졸-3-일아미노)이소니코틴아미드의 제조
Figure pat00052
실시예 19의 단계 19-4에서, 단계 19-3에서 수득한 중간체 대신 단계 20-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19의 단계 19-4 내지 19-7과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.0 mg, 수율 45.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO) 8.10(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.69-7.68(m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.48(m, 1H), 6.29(s, 1H), 6.09(d, 1H), 5.74(d, 1H), 6.40(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.26(d, 3H), 0.89(s, 9H)
실시예 21: 2 -(3- 아크릴아미도페닐 )- N,N -디메틸-6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)이소니코틴아미드의 제조
Figure pat00053
실시예 19의 단계 19-1에서, 3,3-디메틸부탄-2-아민 대신 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 동일한 방법으로 중간체를 제조하였다. 실시예 19의 단계 19-3에서, 단계 19-2에서 수득한 중간체 대신 상기 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 19의 단계 19-3 내지 19-7과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.9 mg, 수율 57.4%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.9(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.1(s, 1H), 6.4(d, 1H), 6.5(d, 1H), 6.3(m, 1H), 5.8(s, 1H), 5.76(d, 1H), 3.1(s, 3H), 3.0(s, 3H), 2.3(s, 3H)
실시예 22: N-(3-(6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 22-1: (2,6- 디클로로피리딘 -4-일)( 몰포리노 ) 메탄온의 제조
Figure pat00054
2,6-디클로로이소니코티닉 애시드(1.0 g, 1 당량)를 디메틸포름아미드(10.0 mL)에 용해한 후, 1,1-카보닐디이미다졸(1.0 g, 1.2 당량)을 가하였다. 질소 가스 하에서 1시간 동안 실온(25~30℃)에서 교반한 후, 몰포린(541.0 uL, 1.2 당량)을 가하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하여 반응을 완결시켰다. 에틸 아세테이트(20.0 mL)와 물(20.0 mL)을 가하여 추출하고 물층을 에틸 아세테이트(20.0 mL)를 이용해서 3회 재추출하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 93.0%)을 얻었다.
단계 22- 2: 4 -((2,6- 디클로로피리딘 -4-일) 메틸 ) 몰포린의 제조
Figure pat00055
단계 22-1에서 수득한 중간체(1.0 g, 1 당량)를 디클로로메탄(10.0 mL)에 용해한 후, 질소 가스 하에서 0~10℃로 냉각하였다. 1M 보란-테트라하이드로퓨란(11.5 mL, 3.0 당량)을 천천히 적가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 0~10℃로 냉각한 후, 6N-염산 수용액(25.6 mL, 20.0 당량)을 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 10N-수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 9~12로 조절한 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄층은 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(0.81 g, 수율 90.0%)을 얻었다.
단계 22- 3: 4 -((2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일) 메틸 ) 몰포린의 제조
Figure pat00056
단계 22-2에서 수득한 중간체(0.7 g, 1 당량)를 1,4-다이옥산(7.0 mL)에 용해하였다. 그리고 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(327.3 mg, 0.1 당량), 3-니트로페닐 보노닉 애시드(472.4 mg, 1 당량), 소듐카보네이트(1.2 g, 4 당량)를 순서대로 투입하였다. 12시간 동안 환류하여 반응을 완결시켰다. 반응 용액을 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(15.0 mL)과 에틸 아세테이트(15.0 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층은 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(486.45 mg, 수율 51.5%)을 얻었다.
단계 22-4: t-부틸 5- 메틸 -3-((4-( 몰포리노메틸 )-6-(3- 니트로페닐 )피리딘-2-일)아미노-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00057
단계 22-3에서 수득한 중간체(400.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산(4.0 mL)에 용해한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(219.5 mg, 0.2 eq), 잔포스(277.7 mg, 0.4 eq), 실시예 1의 단계 1-3에서 수득한 중간체인 t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(236.3 mg, 1.0 당량), 탄산나트륨(381.6 mg, 3.0 eq)을 차례로 가한 후, 4시간 동안 환류 교반하여 반응하여 완결시켰다. 30℃ 이하로 냉각한 후, 물(4.0 mL)과 에틸 아세테이트(4.0 mL)를 가한 후, 층분리하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(326.4 mg, 수율 55.0%)을 얻었다.
단계 22-5: t-부틸 3-((6-(3- 아미노페닐 )-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00058
단계 22-4에서 수득한 중간체(100.0 mg, 1 당량)를 메탄올(1.0 mL)과 다이클로로메탄(1.0 mL)에 용해한 후, 10% 팔라듐/카본(20.0 mg)을 가하고 수소 가스 풍선을 이용하여 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 셀라이트 여과한 후, 메탄올(1.0 mL)과 다이클로로메탄(1.0 mL)으로 세척하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(65.0 mg, 수율 70.0%)을 얻었다.
단계 22-6: N-(3-(6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00059
실시예 2의 단계 2-4에서, 단계 2-3에서 수득한 중간체 대신 단계 22-5에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-4 및 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.9 mg, 수율 68.1%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.1(s, 1H), 7.79-7.78(d, 1H), 7.63-7.62(d, 1H), 7.39-7.36(t, 1H), 7.18(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.46-6.43(d, 1H), 6.36-6.32(m, 1H), 5.85(s, 1H), 5.77-5.74(d, 1H), 3.72-3.71(t, 4H), 3.44(s, 2H), 2.45(t, 4H), 2.28(s, 3H)
실시예 23: N-(3-(6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4- 페닐피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00060
실시에 2의 단계 2-1에서, 단계 1-1에서 수득한 중간체 대신 2,6-디클로로-4-페닐피리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2 mg, 수율 51.2%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.41(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.71(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.49-7.42(m, 5H), 7.17(s, 1H), 6.50-6.38(m, 2H), 6.41(s, 1H), 5.79-5.77(d, 1H), 2.29(s, 3H)
실시예 24: N-(3-(6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4- 메틸피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00061
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 각각 단계 16-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3-아미노-5-에틸-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3 mg, 수율 65.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.38(s, 1H), 7.80-7.79(d, 1H), 7.57-5.71(d, 1H), 7.45-7.42(t, 1H), 7.18(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.48-6.45(d, 1H), 6.31-6.29(m, 1H), 5.80-5.78(d, 1H), 2.71-2.69(q, 2H), 2.36(s, 3H), 1.3-1.38(t, 1H)
실시예 25: N-(3-(6-((5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4- 메틸피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00062
실시예 2의 단계 2-2에서, 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 각각 단계 16-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.2 mg, 수율 52.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.27(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.08(t, 1H), 6.71(s, 1H), 6.49-6.38(m, 2H), 5.80-5.78(d, 1H), 2.33(s, 3H), 1.89-1.88(m,11H), 0.92(m, 2H), 0.73(m, 2H)
실시예 26: N-(3-(4- 메틸 -6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 26- 1: 5 - 메틸 -N-(4- 메틸 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-2-일) 싸이아졸 -2- 아민 의 제조
Figure pat00063
단계 16-1에서 수득한 중간체(500.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산(5.0 mL)에 용해한 후, 팔라듐아세테이트(45.1 mg, 0.1 당량), 잔포스(231.4 mg, 0.2 당량)을 투입하였다. 5-메틸싸이아졸-2-아민(228.3 mg, 1 당량), 세슘카보네이트(1.9 g, 3당량)을 투입 후, microwave 반응기에서 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트(10.0 mL)와 물(10.0 mL)을 가한 후, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물(424.9 mg, 수율 65.4%)을 수득하였다.
단계 26-2: N-(6-(3- 아미노페닐 )-4- 메틸피리딘 -2-일)-5- 메틸싸이아졸 -2- 아민 의 제조
Figure pat00064
단계 26-1에서 수득한 중간체(427.0 mg, 1 당량)를 6N-염산 수용액(1.1 mL, 5 당량)에 가하여 용해하였다. 물(4.0 mL), 메탄올(4.0 mL), 디클로로메탄(4.0 mL)을 가한 후, 10% 팔라듐/카본(400.0 mg)을 가하고 수소 가스 풍선을 이용하여 30~50℃에서 12시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 셀라이트 여과한 후, 메탄올(4.0 mL)과 다이클로로메탄(4.0 mL)으로 세척한 후, 농축하였다. 12N-수산화나트륨 수용액을 이용해서 pH 9~12로 조절한 후, 에틸 아세테이트(2.0 mL)를 가하고 고체를 여과하여 표제 화합물(293.2 mg, 수율 75.2%)을 수득하였다.
단계 26-3: N-(3-(4- 메틸 -6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00065
단계 26-2에서 수득한 중간체(290.0 mg, 1 eq)를 테트라하이드로퓨란(3.0 mL), 물(0.6 mL)에 가하였다. 중탄산나트륨(246.5 mg, 3.0 당량)을 가한 후, 0~10℃로 냉각하였다. 아크릴로일 클로라이드(79.5 uL, 1.0 당량)를 천천히 적가하였다. 0~10℃에서 1시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 물(6.0 mL)과 디클로로메탄(6.0 mL)을 가하여 층분리하였다. 디클로로메탄 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트(1.5 mL)를 가하고 고체를 여과하여 표제 화합물(180.0 mg, 수율 52.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.45(s, 1H), 7.95-7.93(d, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.50-6.46(d, 1H), 6.30(m, 1H), 5.80-5.78(d, 1H)
실시예 27: N-(3-(6-((5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-( 몰포리노 메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00066
실시예 22의 단계 22-4에서 t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 t-부틸 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8 mg, 수율 50.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.30(s, 1H), 7.73-7.71(d, 1H), 7.67-7.66(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H), 7.25(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.47-6.38(m, 2H), 5.80-5.78(d, 1H), 3.72(t, 4H), 3.53(s, 2H), 2.53(t, 4H), 2.17(q, 1H), 0.94-0.88(m, 4H)
실시예 28: N-(3-(6-(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-( 몰폴린 -4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 28-1: (2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일)( 몰포리노 ) 메타논의 제조
Figure pat00067
실시에 22의 단계 22-3에서 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 단계 22-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 동일한 방법으로 표제 화합물(105.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
단계 28-2: N-(3-(6-(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )-4-( 몰폴린 -4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00068
실시에 22의 단계 22-4에서, 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 28-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-4 내지 22-6과 동일한 방법으로 표제 화합물(15.2 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.39(s, 1H), 7.77-7.75(d, 1H), 7.64-7.62(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H), 7.19(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.46-6.41(m, 2H), 6.10(s, 1H), 5.79-5.77(d, 1H), 3.89-3.87(t, 4H), 3.76(m, 2H), 3.64(m, 2H), 1.91-1.90(m, 1H), 0.96-0.92(m, 2H), 0.76-0.73(m, 2H)
실시예 29: N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노_4-( 몰포린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 29-1: (2-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일)몰포리노)메타논의 제조
Figure pat00069
단계 28-1에서 수득한 중간체(200.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산(2.0 mL)에 용해한 후, 팔라듐아세테이트(12.9 mg, 0.1 당량), 잔포스(66.5 mg, 0.2 당량)을 투입하였다. 5-메틸싸이아졸-2-아민(37.7 mg, 1 당량), 세슘카보네이트(562.0 g, 3 당량)을 투입 후, microwave 반응기에서 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트(4.0 mL)와 물(4.0 mL)을 가한 후, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물(134.6 mg, 수율 55.0%)을 수득하였다.
단계 29-2: N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노_4-( 몰포린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00070
실시예 26의 단계 26-2에서, 단계 26-1에서 수득한 중간체 대신 단계 29-2에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26의 단계 26-2 및 26-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(59.8 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.74(s, 1H), 7.97-7.96(d, 1H), 7.56-7.55(d, 1H), 7.50-7.47(t, 1H), 7.40(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.51-6.39(m, 2H) 5.81-5.78(d, 1H), 3.79(m, 4H), 3.60(m , 2H), 3.50(m, 2H), 2.43(s, 3H)
실시예 30: N-(3-(6-((5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-( 몰포린 -4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 30- 1: 5 - 메틸 -N-(4-( 몰포리노메틸 )-6-(3- 니트로페닐 )피리딘-2-일) 싸이 아졸-2-아민의 제조
Figure pat00071
단계 22-3에서 수득한 중간체(200.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산(2.0 mL)에 용해한 후, 팔라듐아세테이트(13.5 mg, 0.1 당량), 잔포스(69.4 mg, 0.2당량)를 투입하였다. 5-메틸싸이아졸-2-아민(68.5 mg, 1 당량), 세슘카보네이트(586.5 g, 3 당량)을 투입 후, microwave 반응기에서 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트(4.0 mL)와 물(4.0 mL)을 가한 후, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물(123.4 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
단계 30-2: N-(3-(6-((5- 시클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-( 몰포린 -4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00072
실시예 26의 단계 26-2에서, 단계 26-1에서 수득한 중간체 대신 단계 30-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26의 단계 26-2 및 26-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(55.5 mg, 수율 60.2%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.34(s, 1H), 7.74-7.73(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.25(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.48-6.41(m, 2H), 6.35(s, 1H), 5.80-5.77(d, 1H), 3.54(s, 2H), 2.52(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.64-1.62(m, 4H), 1.49(m, 2H)
실시예 31: N-(3-(6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-( 몰포린 -4- 카보닐 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00073
실시에 28에서 t-부틸 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 28과 동일한 방법으로 표제 화합물(15.5 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.44(s, 1H), 7.78-7.76(d, 1H), 7.63-7.61(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H), 7.19(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.5-6.37(m, 2H), 6.26(d, 1H), 3.80(m, 4H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 2.29(s, 3H)
실시예 32: N-(3-(6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-(피페리딘-1- 일메 틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00074
실시예 22의 단계 22-1에서, 몰포린 대신 피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(15.0 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.44(s, 1H), 7.78-7.76(d, 1H), 7.63-7.61(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H), 7.19(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.50-6.37(m, 2H), 6.37(s, 1H), 5.79-5.77(d, 1H), 3.80(m, 4H), 3.65(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.27(s, 3H)
실시예 33: 2 -((6-3- 아크릴아미도페닐 )-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복실레이트의 제조
Figure pat00075
실시예 30의 단계 30-1에서, 5-메틸싸이아졸-2-아민 대신 2-아미노-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카복사마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(12.0 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.84(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.88-7.87(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.48-7.45(t, 1H), 7.35-7.34(d, 1H), 7.26-7.21(m, 2H), 7.07(s, 1H), 6.32(m, 1H), 6.03-6.00(d, 1H), 5.48-5.45(d, 1H), 3.75-3.73(m, 4H), 3.26(s, 2H), 2.54(m, 4H), 2.32(s, 3H)
실시예 34: N-(3-(4-((2,6- 디메틸몰포리노 ) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 34- 1: 4 -((2,6- 디클로로피리딘 -4-일) 메틸 )-2,6- 디메틸몰포린의 제조
Figure pat00076
실시예 22의 단계 22-1에서, 몰포린 대신 디메틸몰포린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-1 및 22-2와 동일한 방법으로 표제 화합물(429.7 mg, 수율 90.0%)을 수득하였다.
단계 34- 2: 4 -((2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일) 메틸 )-2,6- 디메틸몰 포린의 제조
Figure pat00077
실시예 22의 단계 22-3에서, 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 단계 34-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(131.5 mg, 수율 25.0%)을 수득하였다.
단계 34-3: N-(3-(4-((2,6- 디메틸몰포리노 ) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00078
실시예 30의 단계 30-1에서, 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 4-((2-클로로-6-(3-니트로페닐)피리딘-4-일)메틸)-2,6-디메틸몰포린 사용한 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(10.0 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.49(s, 1H), 7.97-7.96(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.50-7.47(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.50-6.47(d, 1H), 6.33-6.27(m, 1H), 5.82-5.20(d, 1H), 3.75-3.74(s, 2H), 2.73-2.71(d, 2H), 2.44(s, 3H), 1.83-1.79(t, 2H), 1.16(s, 3H), 1.14(s, 3H)
실시예 35: N-(3-(4-(디메틸아미노)-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 35- 1: 2 - 클로로 - N,N -디메틸-6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4- 아민의 제조
Figure pat00079
실시예 22의 단계 22-3에서, 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 2,6-디클로로-N,N-디메틸피리딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(131.5 mg, 수율 28.0%)을 얻었다.
단계 35-2: N-(3-(4-(디메틸아미노)-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00080
실시예 30의 단계 30-1에서, 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 35-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.26(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.45(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.48-6.44(d, 1H), 6.33(s, 1H), 6.31-6.29(m, 1H), 5.80-5.78(d, 1), 3.09(s, 6H), 2.35(s, 3H)
실시예 36: N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4- 몰포리노피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 36- 1: 4 -(2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일) 몰포린의 제조
Figure pat00081
실시예 22의 단계 22-3에서, 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 4-(2,6-디클로로피리딘-4-일)몰포린을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(210.0 mg, 수율 28.0%)을 얻었다.
단계 36-2: N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4- 몰포리노피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00082
실시예 30의 단계 30-1에서, 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 36-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(10.5 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.46(s, 1H), 7.86-7.85(d, 1H), 7.61-7.59(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H), 7.00(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.50-6.37(m, 2H), 5.79-5.77(d, 1H), 3.85(m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.24(s, 3H)
실시예 37: N-(3-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 37- 1: 1 -((2,6- 디클로로피리딘 -4-일) 메틸 )-4- 메틸피페라진의 제조
Figure pat00083
실시예 22의 단계 22-1에서 몰포린 대신 1-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고, 단계 22-1 및 22-2와 동일한 방법으로 표제 화합물(350.0 mg, 수율 80.0%)을 수득하였다.
단계 37- 2: 1 -((2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일) 메틸 )-4- 메틸피페라진의 제조
Figure pat00084
실시예 22의 단계 22-3에서, 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 단계 37-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(140.6 mg, 수율 30.0%)을 수득하였다.
단계 37-3: N-(3-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00085
실시예 30의 단계 30-1에서, 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 37-2에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(15.0 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.68(s, 1H), 7.95-7.93(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.40(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.52-6.47(m, 2H), 5.80(d, 1H), 3.58(s, 2H), 2.6(m, 8H), 2.41(s, 3H), 2.35(s, 3H)
실시예 38: (E)-N-(3-(4- 벤질 -6-(5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일아미노 )피리딘-2-일)페닐)부트-2-엔아미드의 제조
Figure pat00086
실시예 2의 단계 2-4에서 아크릴로일 클로라이드 대신 (E)-부트-2-에노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(15.0mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.22(s, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.40-7.37(t, 1H), 7.31-7.26(m, 5H), 7.22-7.19(t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97-6.93(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.16(d, 1H), 3.95(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.94-1.91(d, 3H)
실시예 39: N-(3-(6-((5- 메틸 -1,3,4- 싸이아다이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
단계 39-1: (2,6- 다이클로로피리딘 -4-일)( 몰포리노 ) 메타논의 제조
Figure pat00087
1,1'-카보닐다이이미다졸(5.0 g, 1.2 eq)을 다이메틸포름아마이드(30.0 mL)에 녹인 후에 2,6-다이클로로아이소니코티닉 애시드(5.0 g, 1.0 eq)를 투입하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 몰포린(2.7 mL, 1.2 eq)을 투입한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물(흰색 고체, 5.5 g, 수율 81%)을 얻었다.
단계 39- 2: 4 -((2,6- 다이클로로피리딘 -4-일) 메틸 ) 몰포린의 제조
Figure pat00088
단계 39-1로 수득한 중간체(5.5 g, 1.0 eq)를 다이클로로메탄(60.0 mL)에 녹인 후에 0.9 M 보란 테트라하이드로퓨란 용액(87.0 mL, 3.7 eq)을 투입하였다. 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 3.4 g, 수율 66%)을 얻었다.
단계 39-3: N-(6- 클로로 -4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)-5- 메틸 -1,3,4- 싸이아 다이아졸-2-아민의 제조
Figure pat00089
단계 39-2에서 수득한 중간체(100.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(10.0 mL)에 녹인 후에 탄산나트륨(127.2 mg, 3.0 eq), 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0)(73.3 mg, 0.2 eq), 잔포스(92.6 mg, 0.4 eq), 5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민(46.6 mg, 1.0 eq)을 차례대로 투입하였다. 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄에 슬러리 후 여과하여 표제 화합물(흰색 고체, 24.1 mg, 수율 19%)을 얻었다.
단계 39-4: (3- 아크릴아미도페닐 ) 보로닉 애시드의 제조
Figure pat00090
(3-아미노페닐)보로닉 애시드(10.0 g, 1.0 eq)를 다이클로로메탄(80.0 mL)에 녹인 후에 0~5℃에서 다이아이소프로필에틸아민(11.2 mL, 1.0 eq), 아크릴로일 클로라이드(5.24 mL, 10 eq)를 차례대로 투입하였다. 0~5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 10:1)으로 정제하여 표제 화합물(노란색 고체, 5.0 g, 수율 41%)을 얻었다.
단계 39-5: N-(3-(6-((5- 메틸 -1,3,4- 싸이아다이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리 노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00091
단계 39-3에서 수득한 중간체(20.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(3.0 mL)에 녹인 후에, 단계 39-4에서 수득한 중간체(11.7 mg, 1.0 eq), 탄산나트륨(25.4 mg, 4.0 eq), 물(1.0 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.9 mg, 0.1 eq)을 차례대로 투입하였다. 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(노란색 고체, 3.3 mg, 수율 13%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.78(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.50-7.43(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.51(m, 1H), 6.42(m, 1H), 5.80(d, 1H), 3.73(m, 4H), 3.60(s, 2H), 2.70(s, 3H), 2.50(m, 4H)
실시예 40: N-(3-(6-((5- 메틸아이소옥사졸 -3-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00092
실시예 39의 단계 39-3에서, 5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민 대신 5-메틸아이속싸졸-3-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.6 mg, 수율 27%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.28(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.68(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.34(s, 1H), 6.46(m, 1H), 6.37(d, 1H), 5.79(d, 1H), 3.73(m, 4H), 3.65(s, 2H), 2.54(m, 4H), 2.26(s, 3H)
실시예 41: N-(3-(6-((5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노 메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00093
실시예 39의 단계 39-3에서, 5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민 대신 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물(16.0 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.40(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.78(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.36(t, 1H), 6.43(m, 1H), 6.38(d, 1H), 5.79(d, 1H), 3.73(m, 4H), 3.62(s, 2H), 2.53(m, 4H), 2.49(s, 3H)
실시예 42: N-(6-(3- 아크릴아미도페닐 )-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일) 싸이클 로프로판카복사마이드의 제조
Figure pat00094
실시예 39의 단계 39-3에서, 5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민 대신 싸이클로프로판카복사마이드을 사용한 것을 제외하고, 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물(22.1 mg, 수율 20%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.41(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.42(t, 1H), 6.46(m, 1H), 6.38(d, 1H), 5.79(d, 1H), 3.72(m, 4H), 3.59(s, 2H), 2.51(m, 4H), 1.92(m, 1H), 1.00(m, 2H), 0.92(m, 2H)
실시예 43: N-(3-(4-((4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 메틸 -6-((5- 메틸싸 이아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00095
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 2-(피레라진-1-일)에탄-1-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(10.0 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.67(s, 1H), 7.96-7.94(d, 1H), 7.56-7.55(d, 1H), 7.48-7.45(t, 1H), 7.43(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.52-6.39(m, 1H), 5.81-5.79(d, 1H), 4.59(s, 2H), 3.68(t, 2H), 2.6-2.8(m, 8H), 2.42(s, 3H)
실시예 44: N-(3-(6-((1,2,4- 싸이아다이아졸 -5-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00096
실시예 39의 단계 39-3에서, 5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민 대신 1,2,4-싸이아다이아졸-5-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.3mg, 수율 9%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.49(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.51(m, 2H), 7.13(s, 1H), 6.50(m, 1H), 6.42(d, 1H), 5.80(d, 1H), 3.74(m, 4H), 3.64(s, 2H), 2.53(m, 4H)
실시예 45: N-(3-(4-((4- 시클로프로필피페라진 -1-일) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아 졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00097
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 1-시클로프로필피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(13.0 mg, 수율 52.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.44(s, 1H), 7.97-7.96(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.50-7.47(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.50-6.47(d, 1H), 6.33-6.27(m, 1H), 5.82-5.80(d, 1H), 3.52(s, 3H), 2.69(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.46(s, 3H), 0.80(m, 1H), 0.45-0.44(m, 2H), 0.41-0.40(m, 2H)
실시예 46: N-(3-(4-((( 2S,6R )-2,6- 디메틸몰포리노 ) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아 졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00098
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 (2S,6R)-2,6-디메틸몰포린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(12.0 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.48(s, 1H), 7.98-7.96(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.50-7.49(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.50-6.47(d, 1H), 6.30(m, 1H), 5.82-5.80(d, 1H), 3.75-3.72(m, 2H), 3.49(s, 2H), 2.74-2.72(d, 2H), 2.45(s, 3H), 1.83-1.79(t, 2H), 1.16-1.13(d, 6H)
실시예 47: N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00099
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(18.0 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.43(s, 1H), 7.96-7.95(d, 1H), 7.49-7.46(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.49-6.46(d, 1H), 6.3(m, 1H), 5.81-5.79(d, 1H)
실시예 48: N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-((4- 프로필피페라진 -1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00100
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 1-프로필피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.43(s, 1H), 7.97-7.95(d, 1H), 7.64-7.62(m, 2H), 7.49-7.45(t, 1H), 7.17(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.50-6.46(d, 1H), 6.35-6.29(, 1H), 5.81-5.78(d, 1H), 2.54(m. 4H), 2.34-2.31(t, 2H), 1.79(4H), 1.54-1.49(m, 4H), 0.91-0.88(t, 3H)
실시예 49: N-(3-(4-((2- 메톡시에딜 )피페라진-1-일) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아 졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00101
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 1-(2-메톡시에틸)피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(6.8 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.41(s, 1H), 7.96-7.94(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.47-7.43(t, 1H), 7.21(s, 1H), 6.49-6.46(d, 1H), 6.46-6.30(m, 1H), 5.79-5.77(d, 1H), 3.52-3.49(t, 2H), 3.48(s, 1H), 3.34(s, 3H), 2.60-2.59(t, 2H), 2.54(m, 4H), 2.36(s, 3H)
실시예 50: N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노-4-((4-(2,2,2- 트리플로로에틸 )피페라진-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure pat00102
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 1-(2,2,2-트리플로로에틸)피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(10.0 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 8.63(s, 1H), 7.87-7.85(d, 1H), 7.64-7.62(d, 1H), 7.47-7.44(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 6.30-6.26(d, 1H), 5.7-5.73(m, 1H), 3.49(s, 2H), 3.16-3.14(m, 2H), 2.64(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.36(s, 3H)
실시예 51: N-(3-(4-( 몰포리노메틸 )-6-((5-( 트리프루오로메틸 ) 싸이다졸 -2- 일 아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00103
실시예 30의 단계 30-1에서, 5-메틸싸이아졸-2-아민 대신 5-(트리플로로메틸)싸이아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.0 mg, 수율 42.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.53(s, 1H), 7.89-7.88(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.58-7.52(d, 1H), 7.50-7.46(t, 1H), 7.42(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.50-6.47(d, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 5.83-5.81(d, 1H), 3.75-3.74(m, 4H), 3.62(s, 2H), 2.50(m, 4H),
실시예 52: N-(4- 플로로 -3-(6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 52- 1: 4 -((2- 클로로 -6-(2- 플로로 -5- 니트로페닐 )피리딘-4-일) 메틸 ) 몰포 린의 제조
Figure pat00104
실시예 22의 단계 22-3에서, 3-니트로페닐 보노닉 애시드 대신 (2-플로로-5-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(150.0 mg, 수율 25.0%)을 수득하였다.
단계 52-2: N-(4- 플로로 -3-(6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메 틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00105
실시예 30의 단계 30-1에서, 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 52-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(25.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 11.06(s, 1H), 10.29(s, 1H), 8.66-8.64(m, 1H), 7.62-7.61(m, 1H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.48-6.35(m, 1H), 6.29-6.25(d, 1H), 5.77-5.75(d, 1H), 3.59-3.58(m, 4H), 3.49(s, 2H), 2.39(m, 4H), 2.31(s, 3H)
실시예 53: N-(3-(4-((4- 에틸피페라진 -1-일) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure pat00106
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 1-에틸피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.0 mg, 수율 38.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.45(s, 1H), 7.96-7.95(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.65-7.63(d, 1H), 7.48-7.45(t, 1H), 7.16(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.50-6.46(d, 1H), 6.35-6.30(m, 1H), 5.80-5.78(d, 1H), 3.50(s, 2H), 2.50(m, 8H), 2.39(q, 2H), 2.37(s, 3H), 1.11-1.08(t, 3H)
실시예 54: N-(3-(4-((4- 이소프로필피페라진 -1-일) 메틸 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure pat00107
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 1-이소프로필피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물(15.0 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.844(s, 1H), 7.97-7.95(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.50-6.46(d, 1H), 6.31(m, 1H), 5.81-5.79(d, 1H), 3.53(s, 2H), 2.75(m, 1H), 2.59(m, 8H), 2.44(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.06(s, 3H)
실시예 55: N-(3-(4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 55-1: 에틸 2,6- 디클로로이소니코티네이트의 제조
Figure pat00108
2,6-디클로로이소니코틴산(5.0 g, 26.0 mmol)를 에탄올(50 mL)에 녹이고 0℃로 냉각 후, 염화티오닐(78.1 mL, 78.1 mmol, 1 M 디클로로메탄용액)을 천천히 적가하였다. 반응 용액을 20시간 동안 교반하고 감압농축하였다. 농축 잔사를 소량의 디클로로메탄에 녹인 후, 물을 천천히 적가한 후, 감압 여과하여 표제 화합물(3.5 g, 수율 61.1%)을 수득하였다.
단계 55-2: 에틸 2- 클로로 -6-(3- 니트로페닐 ) 이소니코티네이트의 제조
Figure pat00109
단계 55-1에서 수득한 중간체(500.0 mg, 2.3 mmol), 탄산세슘(1.1 g, 3.4 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(166.3 mg, 0.02 mmol)을 1,4-다이옥산:H2O(6:1 solution, 10 mL)에 녹인 후, 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 3-니트로페닐 보론산(379.0 mg, 2.3 mmol)을 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고 유기층을 분리한 후, 황산마그네슘 처리 후 여과하고, 여액을 농축하여 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:n-헥산=1:10 → 디클로로메탄:n-헥산=1:5)로 정제하여 표제 화합물(292.0 mg, 수율 41.9%)을 수득하였다.
단계 55-3: 에틸 2-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)-6-(3- 니트로페닐 ) 이소니코 티네이트의 제조
Figure pat00110
단계 55-2에서 수득한 중간체(140.0 mg, 0.5 mmol), 팔라듐아세테이트(10.3 mg, 0.05 mmol), 탄산세슘(446.2 mg, 1.4 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔테인(52.8 mg, 0.09 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 녹인 후, 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 2-아미노티아졸(52.1 mg, 0.5 mmol)을 적가하고, 150℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기로 반응시켰다. 반응물에 5 mL의 에틸 아세테이트를 적가한 후, 물을 가하여 30분 동안 교반하고, 감압 여과하여 표제 화합물(150 mg, 수율 88.9%)을 수득하였다.
단계 55- 4: 2 -((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)-6-(3- 니트로페닐 )이소니코틴산의 제조
Figure pat00111
단계 55-3에서 수득한 중간체(360.0 mg, 1.0 mmol)를 에탄올(3 mL)에 녹인 후, 1 M 수산화나트륨 수용액(8 mL)를 천천히 적가하였다. 반응 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 물을 적가하고 여과하여 표제 화합물(189 mg, 수율 56.8%)을 수득하였다.
단계 55-5: (4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)(2-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)-6-(3-니트로페닐)피리딘-4-일)메타논의 제조
Figure pat00112
단계 55-4에서 수득한 중간체(180.0 mg, 0.5 mmol), 1-히드록시벤조티아졸(97.0 mg, 0.6 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이미드 염산염(121.3 mg, 0.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 녹이고 30분 동안 교반하였다. 1-메틸호모피페라진(68.9 9 uL, 0.6 mmol)을 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 처리한 후 여과하고, 건조하여 표제 화합물(180.0 mg, 수율 75.6%)을 수득하였다.
단계 55- 6: 5 - 메틸 -N-(4-((4- 메틸 -1,4- 디아제핀 -1-일) 메틸 )-6-(3- 니트로페 닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민의 제조
Figure pat00113
단계 56-5에서 수득한 중간체(170.0 mg, 0.4 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 녹이고, 질소로 치환한 후에 보란(0.9 M 테트라하이드로퓨란 용액, 1.3 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 4 N 염산 수용액(2 mL, 7.5 mmol)을 천천히 적가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 50 wt% 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 농축하여 표제 화합물(120.0 mg, 수율 72.8%)을 수득하였다.
단계 55-7: N-(6-(3- 아미노페닐 )-4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )피리딘-2-일)-5-메틸티아졸-2-아민의 제조
Figure pat00114
단계 55-6에서 수득한 중간체(100.0 mg, 0.2 mmol)를 메탄올(1 mL)에 녹이고, 1 M 염산(아세트산 에틸 용액, 5방울)을 천천히 적가하고, 15시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각 후, 셀라이트를 이용하여 여과한 후 감압 농축하여 표제 화합물(56.0 mg, 수율 93.2%)을 수득하였다.
단계 55-8: N-(3-(4-((4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-6-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페일)아크릴아미드의 제조
Figure pat00115
단계 55-7에서 수득한 중간체(56.0 mg, 0.1 mmol)와 탄산수소나트륨(23.0 mg, 0.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란:물 혼합용액(2 mL: 0.3 mL)에 녹이고, 아크릴로일 클로라이드(11.1 μL, 0.1 mmol)를 천천히 적가한 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(10.0 mg, 수율 15.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 10.05(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.83-7.59(m, 2H), 7.40-7.32(t, 1H), 7.02-6.82(m, 3H), 6.55-6.52(m, 2H), 6.43-6.40(m, 1H), 5.71-5.83(d, 2H), 3.77-3.79(m, 4H), 3.58-3.35(m, 4H), 2.75(s, 2H), 2.60-2.48(m, 2H) 2.40(s, 3H), 2.01(s, 3H).
실시예 56: N-(2- 플로로 -5-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure pat00116
실시예 52의 단계 52-1에서, (2-플로로-5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (4-플로로-3-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물(12.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 9.29(d, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.52-6.49(d, 1H), 6.37-3.61(m, 1H), 5.86-5.54(d, 1H), 3.76(m, 4H), 3.52(s, 2H), 2.5(m, 4H), 2.47(s, 3H)
실시예 57: N-(4- 플로로 -5-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메 틸)피리딘-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure pat00117
실시예 52의 단계 52-1에서, (2-플로로-5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (3-플로로-5-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물(12.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) : 8.15(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.51-6.47(d, 1H), 6.32-6.42(m, 1H), 5.84-5.82(d, 1H), 3.74(m, 4H), 3.84(s, 2H), 2.49(m, 4H), 2.44(s, 3H)
실시예 58: N-(2- 메틸 -5-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메 틸)피리딘-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure pat00118
실시예 52의 단계 52-1에서, (2-플로로-5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (4-메틸-3-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물(20.0 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 7.80(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.40(d, 1H), 6.30(m, 1H), 5.8(d, 1H), 3.80(m, 4H), 3.50(s, 2H), 2.49(m, 4H), 2.40(s,3H)
실시예 59: N-(4- 메틸 -3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메 틸)피리딘-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure pat00119
실시예 52의 단계 52-1에서, (2-플로로-5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-메틸-3-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물(15.0 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): 8.80(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.50(d, 1H), 6.30-6.40(m, 1H), 5.85(d, 1H), 3.80-3.90(m, 4H), 3.50(s, 2H), 2.5(m, 4H), 2.4-2.50(s, 3H), 2.30-2.40(s, 3H)
실시예 60: N-(3-(4-((4- 아세틸피페라진 -1-일) 메틸 )-6-(5- 메틸싸이아졸 -2- 일 아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 60-1: 터트 -부틸 4-(2-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)-6-(3- 니트로페닐 )이소니코티노일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00120
단계 55-4에서 수득한 중간체(2.8 g, 7.9 mmol), 1-히드록시벤조티아졸(1.4 g, 9.4 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이미드 염산염(1.4 g, 9.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 녹이고 30분 동안 교반하였다. 터트-부틸피페라진-1-카르복실레이트(1.5 g, 8.3 mmol)을 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 처리한 후 여과하고 건조하여 표제 화합물(3.5 g, 수율 83.7%)을 수득하였다.
단계 60- 2: 1 -(4-((2-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노-6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pat00121
단계 60-1에서 수득한 중간체(3.4 g, 6.5 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 녹이고. 질소로 치환한 후에 보란(0.9 M 테트라하이드로퓨란 용액, 22 mL)을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 4 N 염산 수용액(32.4 mL, 0.1 mol)을 천천히 적가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 50 wt% 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 농축하여 표제 화합물(1.94 g, 수율 72.8%)을 수득하였다.
단계 60- 3: 1 -(4-((2-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노-6-(3- 니트로페닐 )피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pat00122
단계 60-2에서 수득한 중간체(100.0 mg, 0.2 mmol)를 테트라하이드로퓨란(1 mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(51.0 μL, 0.4 mmol)과 아세틸클로라이드(17.4 μL, 0.2 mmol)를 차례로 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 15:1)로 정제하여 표제 화합물(59.0 mg, 수율 55.3%)을 수득하였다.
단계 60- 4: 1 -(4-((2-(3- 아미노페닐 )-6-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pat00123
단계 60-3에서 수득한 중간체(59.0 mg, 0.1 mmol)를 메탄올(2 mL)에 녹인 후, 1 M 염산(에틸 아세테이트 용액, 5 방울)을 천천히 적가하고, 15시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각 후, 셀라이트를 이용하여 여과하여 감압 농축하여 표제 화합물(50.0 mg, 수율 90.9%)을 수득하였다.
단계 60-5: N-(3-(4-((4- 아세틸피페라진 -1-일) 메틸 )-6-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00124
단계 60-4에서 수득한 중간체(50.0 mg, 0.1 mmol)와 탄산수소나트륨(20.6 mg, 0.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란:물 혼합용액(2 mL: 0.3 mL)에 녹이고, 아크릴로일 클로라이드(10.0 uL, 0.1 mmol)를 천천히 적가한 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(14.8 mg, 수율 24.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 11.05(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 6.28(d, 1H), 5.78-5.74(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.44(brs, 4H), 3.27(s, 3H), 2.41-2.34(m, 4H), 1.97(s, 3H), MS M/z: 477.33 [m+1].
실시예 61: N-(3'-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)-5'-((4- 프로피오닐피페라진 -1-일)메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pat00125
실시예 60의 단계 60-3에서, 아세틸클로라이드 대신 프로피오닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 60의 단계 60-3 내지 60-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3 단계 총 수율 5.9%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 11.05(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.48(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 6.28(d, 1H), 5.78-5.76(m, 1H), 5.32-5.30(m, 2H), 3.44(brs, 4H), 3.28(s, 3H), 2.01-1.96(m, 4H), 0.79-0.9(m, 3H), MS M/z: 491.41 [m+1]
실시예 62: N-(3'-((4- 이소부틸피페라진 -1-일) 메틸 )-5'-((5- 메틸티아졸 -2-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pat00126
실시예 60의 단계 60-3에서, 아세틸클로라이드 대신 이소부티릴클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 60의 단계 60-3 내지 60-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3 단계 총 수율 9.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 11.04(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.34(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 6.28(d, 1H), 5.78-5.74(m, 1H), 3.53-3.50(m, 4H), 2.62(s, 2H), 2.35(s, 3H), 3.30(s, 2H), 1.97-1.99(m, 3H), 0.97-0.96(m, 4H), MS M/z: 505.37 [m+1]
실시예 63: N-(3'-((4-( 싸이클로프로펜카보닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-5'-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아크릴아미드의 제조
Figure pat00127
실시예 60의 단계 60-3에서, 아세틸클로라이드 대신 싸이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 60의 단계 60-3 내지 60-5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3 단계 총 수율 12.1%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): 11.05(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 6.28(d, 1H), 5.78-5.73(m, 1H), 3.69(brs, 2H), 3.48(brs, 2H), 2.48(s, 3H), 2.38-2.40(m, 4H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.22(s, 3H), 0.70-0.66(m, 3H), MS M/z: 503.36 [m+1]
실시예 64: N-(4- 클로로 -3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메 틸)피리딘-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure pat00128
실시예 52의 단계 52-1에서, (2-플로로-5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-클로로-3-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물(10.0 mg, 수율 42.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 10.18(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.07(s, 1H), 9.82(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.19(s, 1H), 6.53-6.48(m, 2H), 6.25(s, 1H), 6.09(d, 1H), 5.74(d, 1H), 4.44(s, 2H), 3.57(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.30(s, 3H)
실시예 65: N- 메틸 -N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐아크릴아미드의 제조
단계 65-1: t-부틸 (3-(6- 클로로 -4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐) 카바메 이트의 제조
Figure pat00129
실시예 22의 단계 22-3에서, 3-니트로페닐 보노닉 애시드 대신 (3-((1-t-부톡시)카보닐)아미노)페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물(450.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
단계 65-2: t-부틸 (3-(6-((-5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐)카바메이트의 제조
Figure pat00130
실시예 30의 단계 30-1에서, 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 65-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(348.8 mg, 수율 60.0%)을 수득하였다.
단계 65-3: t-부틸 메틸(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일) 아미노)-4-( 몰포리노메 틸)피리딘-2-일)페닐)카바메이트의 제조
Figure pat00131
단계 65-2에서 수득한 중간체(340.0 mg, 1 당량)를 테트라하이드로퓨란(3.4 mL)에 용해한 후, 질소 하에서 소듐 하이드라이드(56.5 mg, 2 당량)을 가한 후, 메틸아이오다이드(100.2 mg, 1 당량)를 투입하였다. 40~50℃에서 12시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 에틸 아세테이트(7.0 mL)와 물(7.0 mL)을 가한 후, 에틸 아세테이트 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(235.9 mg, 수율 74.0%)을 수득하였다.
단계 65- 4: 5 - 메틸 -N-(6-(3- 메틸아미노 )페닐)-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)싸이아졸-2-아민의 제조
Figure pat00132
단계 65-3에서 수득한 중간체(200.0 mg, 1 당량)를 테트라하이드로퓨란(2.0 mL)에 용해하였다. 6N-염산 수용액(670.2 uL, 10 당량)을 가한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 12N-수산화나트륨 수용액으로 Ph 9~12를 맞춘 후, 유기 용매를 농축하여 고체의 표제 화합물(95.8 mg, 수율 60.0%)을 수득하였다.
단계 65-5: N- 메틸 -N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메 틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00133
단계 65-4에서 수득한 중간체(90.0 mg, 1 당량)를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 가하고 물(2.0 mL)을 가하였다. 중탄산나트륨(57.5 mg, 3 당량)을 가한 후, 0~10℃로 냉각하였다. 아크릴로일 클로라이드(18.5 uL, 1 당량)를 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 30분 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 디클로로메탄(2.0 mL)과 물(2.0 mL)을 가하여 층분리하였다. 디클로로메탄 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제하여 표제 화합물(51.3 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 8.14(s, 1H), 8.13-8.12(d, 1H), 7.61-7.58(t, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38-7.36(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.18-6.19(m, 2H), 5.60-5.58(d, 1H), 3.6-6.7(m, 4H), 3.50(s, 3H), 2.40(m, 4H), 2.3(s, 3H), 1.21(s, 3H)
실시예 66: N-에틸-N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-( 몰포리노메 틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00134
실시예 65의 단계 65-3에서, 메틸아이오다이드 대신 에틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 65와 동일한 방법으로 표제 화합물(18.0 mg, 수율 65.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 8.12(s, 1H), 8.11-8.10(d, 1H), 7.62-7.59(t, 1H), 7.44(s, 1H), 7.35-7.33(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.19(d, 1H), 6.04(m, 1H), 5.56-5.54(d, 1H), 3.81-3.79(q, 2H), 3.60-3.58(m, 4H), 3.50(s, 2H), 2.40(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.10(t, 3H)
실시예 67: N-(3-(6-(3- 메틸유레이도 )-4-( 몰포리노메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure pat00135
실시예 30의 단계 30-1에서, 5-메틸싸이아졸-2-아민 대신 1-메틸유레아를 사용한 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.0 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 8.44(s, 1H), 7.63-7.61(d, 1H), 7.59-7.57(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H), 7.34(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.48-6.44(t, 1H), 6.29-6.25(d, 1H), 5.78-5.75(d, 1H), 3.59-3.57(m, 4H), 3.48(s, 2H), 2.79-2.78(m, 4H), 2.38(s, 3H)
실시예 68: N-(3-(4-( 몰포리노메틸 )-6- 프로피온아미도피리딘 -2-일)페닐) 아크 릴아마이드의 제조
Figure pat00136
실시예 39의 단계 39-3에서, 5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민 대신 프로피온아마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.0 mg, 수율 11%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.40(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.42(t, 1H), 6.47(m, 1H), 6.38(d, 1H), 5.79(d, 1H), 3.72(m, 4H), 3.58(s, 2H), 2.51-2.43(m, 6H), 1.23(t, 3H)
실시예 69: 4 -((2-(3- 아크릴아미도페닐 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-에틸피페라진-1-카복사마이드의 제조
단계 69-1: t-부틸 2- 클로로 -6-(3- 나이트로페닐 ) 아이소니코티네이트의 제조
Figure pat00137
t-부틸 2,6-다이클로로아이소니코티네이트(15.0 g, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(200.0 mL)에 녹인 후에 (3-나이트로페닐)보로닉 애시드(10.1 g, 1.0 eq), 탄산나트륨(25.6 g, 4.0 eq), 물(50.0 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7.0 g, 0.1 eq)를 차례대로 투입하였다. 110℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 슬러리화 한 후 여과하여 여액을 취하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 7.3 g, 수율 36%)을 얻었다.
단계 69-2: t-부틸 2-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-6-(3- 나이트로페닐 ) 아 이소니코티네이트의 제조
Figure pat00138
단계 69-1에서 수득한 중간체(1.0 g, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(10.0 mL)에 녹인 후에 탄산세슘(2.9 g, 3.0 eq), 팔라듐 아세테이트(67.4 mg, 0.1 eq), 잔포스(549.4 mg, 0.2 eq), 5-메틸싸이아졸-2-아민(341.1 mg, 1.0 eq)을 차례대로 투입하였다. 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기로 반응시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 가하고 여과하여 표제 화합물(노란색 고체, 768.6 mg, 수율 62%)을 얻었다.
단계 69- 3: 2 -(3- 나이트로페닐 )-6-( 싸이아졸 -2- 일아미노 ) 아이소니코티닉 애 시드의 제조
Figure pat00139
단계 69-2에서 수득한 중간체(5.4 g, 1.0 eq)를 다이클로로메탄(100.0 mL)에 녹인 후에 트리플루오로아세틱애시드(20.0 mL, 20.0 eq)를 적가하고 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액을 결정이 생길때까지 가하고 여과하여 표제 화합물(노란색 고체, 4.8 g, 수율 99%)을 얻었다.
단계 69-4: t-부틸 4-(2-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-6-(3- 나이트로페닐 )아이소니코티노일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pat00140
단계 69-3에서 수득한 중간체(5.45 g, 1.0 eq)를 다이메틸포름아마이드(50.0 mL)에 녹인 후에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(8.7 g, 1.5 eq), 다이아이소프로필아민(5.9 g, 3.0 eq), t-부틸 피페라진-1-카복실레이트(3.4 g, 1.2 eq)를 차례대로 투입하였다. 실온에서 12시간 반응시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물(노란색 고체, 5.3 g, 수율 66%)을 얻었다.
단계 69- 5: 5 - 메틸 -N-(6-(3- 나이트로페닐 )-4-(피페라진-1- 일메틸 )피리딘-2-일)싸이아졸-2-아민의 제조
Figure pat00141
단계 69-4에서 수득한 중간체(5.3 g, 1.0 eq)를 다이클로로메탄(200.0 mL)에 녹인 후에 0.9M 보란 테트라하이드로퓨란 용액(45.0 mL, 4.0 eq)을 투입하였다. 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물(노란색 고체, 2.1 g, 수율 51%)을 얻었다.
단계 69-6: N-에틸-4-((2-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-6-(3- 나이트로페 닐)피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복사마이드의 제조
Figure pat00142
단계 69-5에서 수득한 중간체(100.0 mg, 1.0 eq)를 다이메틸포름아마이드(5.0 mL)에 녹인 후에 트리에틸아민(50.9 μL, 1.5 eq), 아이소시아네이토에탄(13.6 μL, 1.1 eq)을 차례대로 투입하였다. 30℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하고 메탄올로 한 번 더 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물(노란색 고체, 33.0 mg, 수율 29%)을 얻었다.
단계 69- 7: 4 -((2-(3- 아미노페닐 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-에틸피페라진-1-카복사마이드의 제조
Figure pat00143
단계 69-6에서 수득한 중간체(33.0 mg, 1.0 eq)를 메탄올(10.0 mL)에 녹인 후에 팔라듐 카본, 수소 가스 조건 하에 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 셀라이트로 여과한 후에 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물(흰색 고체, 18.6 mg, 수율 60%)을 얻었다.
단계 69- 8: 4 -((2-(3- 아크릴아미도페닐 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-에틸피페라진-1-카복사마이드의 제조
Figure pat00144
단계 69-7에서 수득한 중간체(18.6 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란(2.0 mL)에 녹인 후에 중탄산나트륨(6.9 mg, 2.0 eq), 물(0.5 mL), 아크릴로일 클로라이드(3.4 μL, 1.0 eq)를 차례대로 투입하였다. 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물(흰색 고체, 8.8 mg, 수율 43%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 11.05(s, 1H), 10.27(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.46(m, 1H), 6.28(d, 1H), 5.76(d, 1H), 3.51(s, 2H), 3.29(m, 4H), 3.00(m, 2H), 2.35(m, 4H), 0.98(t, 3H)
실시예 70: 4 -((2-(3- 아크릴아미도페닐 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-아이소프로필피페라진-1-카복사마이드의 제조
Figure pat00145
실시예 69의 단계 69-6에서, 아이소시아네이토에탄 대신 2-아이소시아네이토프로판을 사용한 것을 제외하고, 실시예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(9.2 mg, 수율 42%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 11.06(s, 1H), 10.27(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.47(m, 1H), 6.28(d, 1H), 6.13(d, 1H), 5.77(d, 1H), 3.72(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.29(m, 4H), 2.35(m, 6H), 1.01(d, 6H)
실시예 71: 4 -((2-(3- 아크릴아미도페닐 )-6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-메틸피페라진-1-카복사마이드의 제조
Figure pat00146
실시예 69의 단계 69-6에서, 아이소시아네이토에탄 대신 아이소시아네이토메탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.8 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 11.04(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.47(m, 1H), 6.30(m, 1H), 6.27(d, 1H), 5.77(d, 1H), 3.51(s, 2H), 2.54(m, 4H), 2.36(m, 6H)
실시예 72: N-(3-(6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-(피리딘-3- 일메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
단계 72- 1: 2 ,6- 다이클로로 -4-(피리딘-3- 일메틸 )피리딘의 제조
Figure pat00147
(2,6-다이클로로피리딘-4-일)보로닉 애시드(1.0 g, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(80.0 mL)에 녹인 후에 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.3 g, 1.0 eq), 탄산나트륨(1.7 g, 3.0 eq), 물(20.0 mL), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(381.2 mg, 0.1 eq)을 차례대로 투입하였다. 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(갈색 고체, 416.7 mg, 수율 34%)을 얻었다.
단계 72-2: N-(3-(6- 클로로 -4-(피리딘-3- 일메틸 )피리딘-2-일)페닐) 아크릴아 마이드의 제조
Figure pat00148
단계 72-1에서 수득한 중간체(416.7 mg, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(10.0 mL)에 녹인 후에, 탄산나트륨(737.7 mg, 4.0 eq), 물(2.0 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(208.0 mg, 0.1 eq), (3-아크릴아미도페닐)보로닉 애시드(332.9 mg, 1.0 eq)를 차례대로 투입하였다. 120℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물(흰색 고체, 104.1 mg, 수율 17%)을 얻었다.
단계 72-3: N-(3-(6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)-4-(피리딘-3- 일메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00149
단계 72-2에서 수득한 중간체(50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산(4.0 mL)에 녹인 후에 탄산나트륨(44.5 mg, 3.0 eq), 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0)(64.1 mg, 0.5 eq), 잔포스(40.5 mg, 0.5 eq), t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트(41.4 mg, 2.0 eq)를 차례대로 투입하였다. 140℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응기로 반응시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 다이클로로메탄(10.0 mL)에 녹인 후에 트리플루오로아세틱애시드(1.0 mL)를 적가하고 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물(갈색 고체, 1.9 mg, 수율 4%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.51(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.31(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.46(m, 1H), 6.38(d, 1H), 5.78(d, 1H), 4.03(s, 2H), 2.27(s, 3H)
실시예 73: N-(3-(6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)-4-(피리딘-3- 일메틸 )피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure pat00150
실시예 72의 단계 72-3에서, t-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카복실레이트 대신 5-메틸싸이아졸-2-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 72와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.6 mg, 수율 23%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD): 8.63(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.29(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.46(m, 1H), 6.38(d, 1H), 5.78(d, 1H), 4.05(s, 2H), 2.39(s, 3H)
실험예 : BTK 및 ITK에 대한 저해 활성
상기 실시예에서 제조된 화합물의 BTK 및 ITK에 대한 저해 활성을 다음과 같이 측정하였다.
BTK에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP-Glo™ + BTK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. White 96-well plate에서 최종농도가 1 ng/㎕이 되도록 준비한 BTK 효소 10 ㎕와 화합물의 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 nM 농도의 화합물 5 ㎕를 섞은 뒤 상온에서 15분 반응시켰다. 반응이 끝난 plate에 substrate 5 ㎕와 최종 농도가 10 uM이 되도록 준비한 ATP 5 ㎕를 넣은 뒤, 30℃에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난 plate의 모든 well에 ADP-Glo™ reagent를 25 ㎕ 처리하여 30℃에서 40분 반응시켰다. 그 뒤, 모든 well에 kinase detection buffer를 50 ㎕ 처리한 뒤, 빛을 차단하여 30℃에서 30분 반응시켰다. 모든 반응이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며, 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative control과 positive control을 산출하여, 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다.
ITK에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP-Glo™ + ITK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. White 96-well plate에서 최종농도가 0.4 ng/㎕가 되도록 준비한 ITK 효소 10 ㎕와 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03 nM 농도의 화합물 5 ㎕를 섞은 뒤 상온에서 15분 반응시켰다. 반응이 끝난 plate에 substrate 5 ㎕와 최종 농도가 25 uM이 되도록 준비한 ATP 5 ㎕를 넣은 뒤, 30℃에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난 plate의 모든 well에 ADP-Glo™ reagent를 25 ㎕ 처리하여 30에서 40분 반응시켰다. 그 뒤, 모든 well에 kinase detection buffer를 50 ㎕ 처리한 뒤, 빛을 차단하여 30℃에서 30분 반응시켰다. 모든 반응이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며, 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative control과 positive control을 산출하여, 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다. 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
화합물
번호		 저해활성 화합물
번호		 저해활성 화합물
번호		 저해활성
ITK IC50
(nM)		 BTK IC50
(nM)		 ITK IC50
(nM)		 BTK IC50
(nM)		 ITK IC50
(nM)		 BTK IC50
(nM)
1 289.3 >1000 26 76.4 10.5 51 2.2 5.2
2 88.2 24.1 27 36.9 68.7 52 2.2 1.9
3 23.5 45.9 28 68.1 310.3 53 3.8 2.3
4 91.4 634.0 29 18.6 5.2 54 2.9 1.9
5 316.6 777.3 30 4.3 3.1 55 13.4 10.6
6 >500 >1000 31 56.9 17.6 56 4.2 1.8
7 >500 123.4 32 25.7 20.3 57 23.2 >6.3
8 572.5 308.2 33 >1000 1.9 58 14.1 6.4
9 >1000 >1000 34 3.1 2.4 59 18.1 8.3
10 501.8 65.1 35 >1000 >400 60 2.2 1.9
11 134.0 17.5 36 394.2 >100 61 13.5 9.5
12 995.2 7.8 37 5.5 0.9 62 8.1 6.3
13 266.2 138.2 38 535.5 >400 63 9.0 6.7
14 399.4 349.8 39 >1000 252.4 64 15.7 18.1
15 >500 18.0 40 >1000 >400 65 2.1 1.9
16 192.0 6.1 41 >1000 >400 66 3.7 1.3
17 131.3 11.1 42 >1000 >400 67 >200 64.1
18 >1000 28.7 43 2.1 2.3 68 >1000 >400
19 >500 74.7 44 12.0 2.0 69 6.7 2.6
20 253.8 28.1 45 2.1 3.0 70 6.0 3.1
21 >500 52.6 46 1.6 1.7 71 2.0 0.9
22 77.8 6.1 47 8.2 3.0 72 8.0 3.3
23 128.3 13.1 48 4.3 1.1 73 2.3 2.5
24 159.1 10.9 49 3.1 1.3
25 59.3 8.6 50 5.0 2.2

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00151

    상기 화학식 1에서,
    R1은 -CO-(C1-4 알킬); -CO-(C3-6 사이클로알킬); -CONH-(C1-4 알킬); 또는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 단 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 N을 하나 이상 포함하고,
    상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은, 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 페녹시페닐, -(C1-4 알킬렌)-(비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 페닐), 또는 -CONH-(비치환되거나, C1-4 알킬 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐)로 치환되고,
    L은 결합, C1-4 알킬렌, 또는 -CO-이고,
    R2는 수소; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; 아미노; NH(C1-10 알킬); N(C1-10 알킬)2; 페닐; 피리디닐; 또는 디아제파닐, 몰폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 헤테로사이클로알킬은, 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬, 두 개의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, -CO-(C1-4 알킬), -CO-(C3-6 사이클로알킬), 또는 -CONH-(C1-4 알킬)로 치환되고,
    R3는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
    R4는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
    R5는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1의 5원 또는 6원 헤테로아릴은 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 싸이아디아졸릴, 또는 싸이아졸릴인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 -CO-(에틸); -CO-(사이클로프로필); -CONH-(메틸); 메틸로 치환된 이소옥사졸릴; 메틸로 치환된 옥사디아졸릴; 비치환되거나, 또는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 페닐, 페녹시페닐, 메틸벤질, 1-(메틸페닐)에틸, 또는 펜에틸로 치환된 피라졸릴; 비치환된 피리디닐; 비치환되거나 메틸로 치환된 싸이아디아졸릴; 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 -CONH-(메틸 및 클로로로 치환된 페닐)로 치환된 싸이아졸릴인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    L은 결합, 메틸렌, 또는 -CO-인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 디메틸아미노; 3,3-디메틸부탄-2-일아미노; 페닐; 피리디닐; 메틸로 치환된 디아제파닐; 비치환되거나 두 개의 메틸로 치환된 몰폴리노; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 사이클로프로필, 2-메톡시에틸, 2-하이드록시에틸, -CO-(메틸), -CO-(에틸)-, -CO-(이소프로필), -CO-(사이클로프로필), -CONH-(메틸), -CONH-(에틸)-, 또는 -CO-(이소프로필)로 치환된 피페라지닐; 비치환된 피페리디닐; 또는 비치환된 피롤로디닐인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3은 수소, 메틸, 플루오로, 또는 클로로인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R4은 수소, 메틸, 또는 에틸인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R5은 -CH=CH2, -CH=CHCH3, 또는 -C≡CH인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 표시되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00152

    상기 화학식 1-1에서,
    R'은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 페녹시페닐, -(C1-4 알킬렌)-(비치환되거나 C1-4 알킬로 치환된 페닐), 또는 -CONH-(비치환되거나, C1-4 알킬 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐)이고,
    L은 결합, C1-4 알킬렌, 또는 -CO-이고,
    R2는 수소; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; 아미노; NH(C1-10 알킬); N(C1-10 알킬)2; 페닐; 피리디닐; 몰폴리노; 또는 피페리디닐이고,
    R5는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1은 하기 화학식 1-2로 표시되는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-2]
    Figure pat00153

    상기 화학식 1-2에서,
    R"은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 -CONH-(비치환되거나, C1-4 알킬 및/또는 할로겐으로 치환된 페닐)이고,
    L은 결합, C1-4 알킬렌, 또는 -CO-이고,
    R2는 C1-4 알킬; 아미노; NH(C1-10 알킬); N(C1-10 알킬)2; 피리디닐; 또는 디아제파닐, 몰폴리노, 피페라지닐, 및 피롤로디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고,
    상기 헤테로사이클로알킬은, 비치환되거나, 또는 C1-4 알킬, 두 개의 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 하이드록시알킬, -CO-(C1-4 알킬), -CO-(C3-6 사이클로알킬), 또는 -CONH-(C1-4 알킬)로 치환되고,
    R3는 수소, C1-4 알킬, 또는 할로겐이고,
    R4는 수소, 또는 C1-4 알킬이고,
    R5는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    1) N-(4-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    2) N-(3-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    3) N-(4-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)프로피올아미드,
    4) N-(3-(4-벤질-6-(5-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    5) N-(3-(4-벤질-6-(5-페닐-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    6) N-(3-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)프로피올아미드,
    7) N-(3-(4-벤질-6-(5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    8) N-(3-(4-벤질-6-(5-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    9) N-(3-(4-벤질-6-(5-(1-p-톨릴에틸)-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    10) N-(3-(4-벤질-6-(5-펜에틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    11) N-(3-(6-(1H-피라졸-3-일아미노)-4-벤질피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    12) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    13) N-(3-(6-(5-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    14) N-(3-(6-(5-페닐-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    15) N-(3-(6-(1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    16) N-(3-(4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    17) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    18) N-(3-(4-메틸-6-(피리딘-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    19) N-(3-(4-((3,3-디메틸부탄-2-일아미노)메틸)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    20) 2-(3-아크릴아미도페닐)-N-(3,3-디메틸부탄-2-일)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)이소니코틴아미드,
    21) 2-(3-아크릴아미도페닐)-N,N-디메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)이소니코틴아미드,
    22) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    23) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-페닐피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    24) N-(3-(6-(5-에틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-메틸피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    25) N-(3-(6-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-4-메틸피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    26) N-(3-(4-메틸-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    27) N-(3-(6-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    28) N-(3-(6-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    29) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    30) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    31) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(몰폴린-4-카보닐)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    32) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(피페리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    33) 2-(6-(3-아크릴아미도페닐)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일아미노)-N-(2-클로로-6-메틸페닐)싸이아졸-5-카르복스아미드,
    34) N-(3-(4-((2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    35) N-(3-(4-(디메틸아미노)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    36) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-몰폴리노피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    37) N-(3-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    38) (E)-N-(3-(4-벤질-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)부트-2-엔아미드,
    39) N-(3-(6-(5-메틸-1,3,4-싸이아디아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    40) N-(3-(6-(5-메틸이소옥사졸-3-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    41) N-(3-(6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    42) N-(6-(3-아크릴아미도페닐)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드,
    43) N-(3-(4-((4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    44) N-(3-(6-(1,2,4-싸이아디아졸-5-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    45) N-(3-(4-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    46) N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    47) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    48) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-((4-프로필피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    49) N-(3-(4-((4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    50) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    51) N-(3-(4-(몰폴리노메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    52) N-(4-플루오로-3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    53) N-(3-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    54) N-(3-(4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    55) N-(3-(4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    56) N-(2-플루오로-5-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    57) N-(3-플루오로-5-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    58) N-(2-메틸-5-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    59) N-(4-메틸-3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    60) N-(3-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    61) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-((4-프로피오닐피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    62) N-(3-(4-((4-이소부티릴피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    63) N-(3-(4-((4-(사이클로프로판카보닐)피페라진-1-일)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    64) N-(4-클로로-3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    65) N-메틸-N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    66) N-에틸-N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    67) N-(3-(6-(3-메틸유레이도)-4-(몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    68) N-(3-(4-(몰폴리노메틸)-6-프로피온아미도피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드,
    69) 4-((2-(3-아크릴아미도페닐)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-에틸피페라진-1-카르복스아미드,
    70) 4-((2-(3-아크릴아미도페닐)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-이소프로필피페라진-1-카르복스아미드,
    71) 4-((2-(3-아크릴아미도페닐)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)메틸)-N-메틸피페라진-1-카르복스아미드,
    72) N-(3-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-4-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드, 및
    73) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸-2-일아미노)-4-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 자가 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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NZ763263A NZ763263A (en) 2017-10-11 2018-10-11 Novel phenylpyridine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
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ES18865651T ES2915583T3 (es) 2017-10-11 2018-10-11 Novedoso derivado de fenilpiridina y composición farmacéutica que contiene el mismo
CA3076667A CA3076667C (en) 2017-10-11 2018-10-11 Phenylpyridine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
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PH12020550252A PH12020550252A1 (en) 2017-10-11 2020-04-09 Novel phenylpyridine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
DO2020000077A DOP2020000077A (es) 2017-10-11 2020-05-06 Nuevo derivado de fenilpiridina y composición farmacéutica que lo contiene
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021172922A1 (ko) * 2020-02-26 2021-09-02 주식회사 대웅제약 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법
KR20210108908A (ko) * 2020-02-26 2021-09-03 주식회사 대웅제약 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7362600B2 (ja) 2017-10-11 2023-10-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｒｉｐ１キナーゼ阻害剤として使用するための二環式化合物
WO2024182552A1 (en) * 2023-03-01 2024-09-06 Uereka Biosciences, Inc. Lzk inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012035055A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2433018A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
WO2005056785A2 (en) 2003-12-05 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Crystal structure of interleukin-2 tyrosine kinase (itk) and binding pockets thereof
WO2005066335A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Crystal structure of the interleukin-2-inducible cell kinase (itk) kinase domain
US7429605B2 (en) 2005-08-04 2008-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Phenylpyridine derivatives
TW200811134A (en) * 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
EP2201840B1 (en) * 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
US20090029992A1 (en) 2007-06-11 2009-01-29 Agoston Gregory E Substituted pyrazole compounds
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
EP2307025B1 (en) * 2008-07-16 2017-09-20 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2012529535A (ja) 2009-06-12 2012-11-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物
MY162132A (en) * 2010-06-23 2017-05-31 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
CA2803358A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
US9296703B2 (en) * 2012-10-04 2016-03-29 University Of Utah Research Foundation Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors
RU2718876C2 (ru) 2013-08-23 2020-04-15 Ньюфарма, Инк. Некоторые химические соединения, композиции и способы
BR112016008632A8 (pt) * 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
WO2015151006A1 (en) * 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
US11311541B2 (en) 2014-04-09 2022-04-26 Kadmon Corporation, Llc Treatment of GVHD
US9717745B2 (en) * 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012035055A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021172922A1 (ko) * 2020-02-26 2021-09-02 주식회사 대웅제약 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법
KR20210108908A (ko) * 2020-02-26 2021-09-03 주식회사 대웅제약 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법
CN115151537A (zh) * 2020-02-26 2022-10-04 株式会社大熊制药 制备杂环胺衍生物的方法
EP4112617A4 (en) * 2020-02-26 2024-03-13 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. PROCESS FOR PREPARING HETEROCYCLIC AMINE DERIVATIVES
CN115151537B (zh) * 2020-02-26 2024-09-06 株式会社大熊制药 制备杂环胺衍生物的方法

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