RU2748945C1 - Новое производное фенилпиридина и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Новое производное фенилпиридина и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2748945C1
RU2748945C1 RU2020115083A RU2020115083A RU2748945C1 RU 2748945 C1 RU2748945 C1 RU 2748945C1 RU 2020115083 A RU2020115083 A RU 2020115083A RU 2020115083 A RU2020115083 A RU 2020115083A RU 2748945 C1 RU2748945 C1 RU 2748945C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
pyridin
ylamino
methyl
acrylamide
Prior art date
Application number
RU2020115083A
Other languages
English (en)
Inventor
Вол-Йоунг КИМ
Дзунг-Еун ПАРК
Кеук-Чан БАНГ
Дзоон-Сеок ПАРК
Original Assignee
Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2748945C1 publication Critical patent/RU2748945C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая производное фенилпиридина, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую композицию, для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний или раковых заболеваний, опосредованных интерлейкин-2-индуцибельной тирозинкиназой (ITK) или тирозинкиназой Брутона (BTK). Изобретение расширяет арсенал средств для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний или раковых заболеваний, опосредованных интерлейкин-2-индуцибельной тирозинкиназой (ITK) или тирозинкиназой Брутона (BTK). 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 73 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новому производному фенилпиридина, подходящему в качестве ингибитора BTK (тирозинкиназы Брутона), и к содержащей его фармацевтической композиции.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
BTK (тирозинкиназа Брутона) и ITK (интерлейкин-2-индуцибельная тирозинкиназа) представляют собой тип тирозинкиназ, наряду с Tec (тирозинкиназой, экспрессируемой при гепатоцеллюлярной карциноме), RLK (киназой покоящихся лимфоцитов) и BMX (ген тирозинкиназы костного мозга на X-хромосоме), который не имеет рецептора и действует на различные иммунные ответы.
BTK действует как регулятор развития ранних B-клеток, а также активации, передачи сигналов и выживания зрелых B-клеток. B-клетка передает сигнал с помощью B-клеточного рецептора (BCR), который распознает антиген, присоединенный к поверхности антиген-презентирующей клетки, и активируется в зрелую антитело-продуцирующую клетку. Однако аберрантная передача сигналов через BCR приводит к аномальной пролиферации B-клеток и образованию патологических аутоантител и, тем самым, может вызывать рак, аутоиммунные и/или воспалительные заболевания. Таким образом, при аномальной пролиферации B-клеток передача сигналов через BCR может блокироваться при дефиците BTK. В связи с этим, ингибирование BTK может блокировать опосредованные B-клетками процессы заболевания, и применение ингибиторов BTK может быть полезным подходом для лечения заболеваний, опосредованных B-клетками.
Кроме того, BTK может экспрессироваться другими клетками, которые могут быть связаны с заболеванием, кроме B-клеток. Например, BTK является важным компонентом для передачи сигналов Fc-гамма в клетках костного мозга и экспрессируется тучными клетками. В частности, индуцированные тучные клетки костного мозга с дефицитом BTK демонстрируют нарушенную антиген-индуцированную дегрануляцию, и известно, что ингибирование активности BTK полезно для лечения патологических откликов тучных клеток, таких как аллергия и астма (Iwaki et al. J. Biol Chem. 2005 280: 40261). Кроме того, известно, что моноциты у пациентов XLA, у которых отсутствует активность BTK, снижают продуцирование TNF-альфа после стимулирования и, следовательно, опосредованное TNF-альфа воспаление может быть ингибировано ингибиторами BTK (см., Horwood et al., J. Exp. Med. 197: 1603, 2003).
ITK экспрессируется не только в T-клетках, но также в NK-клетках и тучных клетках и играет важную роль в пролиферации T-клеток и продуцировании важных цитокинов, таких как IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и IL-17 (Schaeffer et al. Nat. Immune 2001,2, 1183; Fowell et al. Immunity, 1999, 11, 399). Т-клетки активируются посредством TCR-сигналинга, и активированные Т-клетки продуцируют воспалительный цитокин и активируют В-клетки и макрофаги, вызывая аутоиммунные заболевания, такие как RA (Sahu N. et al. Curr Top Med Chem. 2009, 9, 690). Ранее было известно, что Т-клетки активируются Th1-клетками, индуцируя RA заболевания, но недавно было показано, что не только Th17/Treg, но также и Th1-клетки играют роль в патогенезе RA (J Leipe J. et al. Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876). Кроме того, ITK ранее была разработана в качестве иммунотерапевтической лекарственной мишени, например, при астме, но ITK не была разработана в качестве терапевтического средства для RA (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20, 459). Однако недавно сообщалось, что она регулирует развитие Th17- и Treg-клеток через ITK-/- у мышей и обладает достаточным потенциалом в качестве терапевтической мишени при RA (Gomez-Rodriguez J. et al. J. Exp. Med. 2014, 211, 529).
В исследовании с использованием ингибитора ITK PRN694 сообщалось о снижении уровня TNF-альфа, который является типичным воспалительным цитокином при заболеваниях RA, что подтверждает возможность разработки в качестве терапевтического агента для RA путем регулирования экспрессии Th17 через ингибирование ITK (Zhong Y. ey al. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015, 290, 5960).
В настоящее время отсутствуют случаи его разработок в качестве вещества, которое двойственно ингибирует BTK и ITK. В качестве ингибитора BTK в WO 2008/039218 описаны производные 4-аминопиразоло[3,4-d]пиримидинилпиперидина, и в WO 2015/061247 описаны гетеросоединения, такие как пиридин, пиримидин, пиразин и пиридазин, и в WO 2014/055934 описаны производные пиримидинилфенилакриламида. В качестве ингибитора ITK в WO 2005/066335 описаны аминобензимидазолы, в WO 2005/056785 описаны пиридоны, в WO 2002/050071 описаны производные аминотиазола и недавно в WO 2014/036016 описаны производные бензимидазола.
Учитывая вышесказанное, в результате изучения новых соединений авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, имеющее химическую структуру, отличную от ингибиторов BTK, о которых до сих пор сообщалось, обладает превосходным двойным ингибирующим действием активности BTK и ITK, в чем и заключается настоящее изобретение. Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, в основном обладают собственной ингибирующей активностью в отношении BTK и ITK, но не исключают возможности проявления фармакологического действия в качестве эффективного агента со стороны специальной среды организма или продуктов метаболического процесса, после поглощения в организме.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
Задачей настоящего изобретения является предложить новое производное фенилпиридина, подходящее в качестве ингибитора BTK, и содержащую его фармацевтическую композицию.
Техническое решение
Для достижения указанных выше целей настоящее изобретение предлагает соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль:
[Химическая формула 1]
Figure 00000001
при этом, в химической формуле 1,
R1 представляет собой -CO-(C1-4 алкил); -CO-(C3-6 циклоалкил); -CONH-(C1-4 алкил); или 5- или 6-членный гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, O и S, при условии, что 5- или 6-членный гетероарил содержит по меньшей мере один N,
5- или 6-членный гетероарил является незамещенным или замещенным C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом, фенилом, феноксифенилом, -(C1-4 алкилен)-(фенилом, незамещенным или замещенным C1-4 алкилом), или -CONH- (фенилом, незамещенным или замещенным C1-4 алкилом и/или галогеном),
L представляет собой связь, C1-4 алкилен или -CO-,
R2 представляет собой водород; C1-4 алкил; C1-4 галогеналкил; амино; NH(C1-10 алкил); N(C1-10 алкил)2; фенил; пиридинил; или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из диазепанила, морфолино, пиперазинила, пиперидинила и пирролидинила,
гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным C1-4 алкилом, двумя C1-4 алкилами, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом, C1-4 алкилом, замещенным C1-4 алкокси, C1-4 гидроксиалкилом, -CO-(C1-4 алкилом), -CO-(C3-6 циклоалкилом) или -CONH-(C1-4 алкилом),
R3 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой водород или C1-4 алкил, и
R5 представляет собой C2-4 алкенил или C2-4 алкинил.
Предпочтительно 5- или 6-членный гетероарил R1 представляет собой изоксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридинил, тиадиазолил или тиазолил.
Предпочтительно R1 представляет собой -СО-(этил); -CO-(циклопропил); -CONH-(метил); изоксазолил, замещенный метилом; оксадиазолил, замещенный метилом; пиразолил, незамещенный или замещенный метилом, этилом, циклопропилом, циклопентилом, фенилом, феноксифенилом, метилбензилом, 1-(метилфенил)этилом или фенэтилом; незамещенный пиридинил; тиадиазолил, незамещенный или замещенный метилом; или тиазолил, замещенный метилом, трифторметилом или -CONH- (фенилом, замещенным метилом и хлором).
Предпочтительно L представляет собой связь, метилен или -CO-.
Предпочтительно R2 представляет собой водород; метил; трифторметил; диметиламино; 3,3-диметилбутaн-2-иламино; фенил; пиридинил; диазепанил, замещенный метилом; морфолинo, незамещенный или замещенный двумя метилами; пиперазинил, замещенный метилом, этилом, пропилом, изопропилом, 2,2,2-трифторэтилом, циклопропилом, 2-метоксиэтилом, 2-гидроксиэтилом, -CO-(метилом), -CO-(этилом)-, -CO-(изопропилом), -CO-(циклопропилом), -CONH-(метилом), -CONH-(этилом)- или -CO-(изопропилом); незамещенный пиперидинил; или незамещенный пирролодинил.
Предпочтительно R3 представляет собой водород, метил, фтор или хлор.
Предпочтительно R4 представляет собой водород, метил или этил.
Предпочтительно R5 представляет собой -CH=CH2, -CH=CHCH3 или -C≡CH.
Предпочтительно химическая формула 1 представлена следующей формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
Figure 00000002
при этом, в химической формуле 1-1,
R' представляет собой водород, C1-4 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил, феноксифенил, -(C1-4 алкилен)-(фенил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом), или -CONH-(фенил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом и/или галогеном),
L представляет собой связь, C1-4 алкилен или -CO-,
R2 представляет собой водород; C1-4 алкил; C1-4 галогеналкил; амино; NH(C1-10 алкил); N(C1-10 алкил)2; фенил; пиридинил; морфолино; или пиперидинил, и
R5 представляет собой C2-4 алкенил или C2-4 алкинил.
Предпочтительно химическая формула 1 представлена следующей химической формулой 1-2:
[Химическая формула 1-2]
Figure 00000003
при этом, в химической формуле 1-2,
R'' представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или -CONH-(фенил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом и/или галогеном),
L представляет собой связь, C1-4 алкилен или -CO-,
R2 представляет собой C1-4 алкил; амино; NH(C1-10 алкил); N(C1-10 алкил)2; пиридинил; или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из диазепанила, морфолино, пиперазинила и пирролодинила,
гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным C1-4 алкилом, двумя C1-4 алкилами, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом, C1-4 алкилом, замещенным C1-4 алкокси, C1-4 гидроксиалкилом, -CO-(C1-4 алкилом), -CO-(C3-6 циклоалкилом) или -CONH-(C1-4 алкилом),
R3 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой водород или C1-4 алкил, и
R5 представляет собой C2-4 алкенил или C2-4 алкинил.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут существовать в форме солей, особенно фармацевтически приемлемых солей. В качестве солей без ограничения можно использовать соли, обычно используемые в данной области, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой органической или неорганической аддитивной соли соединения, представленного химической формулой 1, чья концентрация относительно нетоксична и безвредна для пациента и эффективно активирует, и чьи побочные эффекты не снижают полезную эффективность вышеуказанного соединения.
В качестве свободной кислоты можно использовать органическую кислоту и неорганическую кислоту. Примеры неорганических кислот включают соляную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, винную кислоту и тому подобное. Примеры органических кислот включают метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, бензойную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, пропионовую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, гликолевую кислоту, глюконовую кислоту, галактуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глюкуроновую кислоту, аспарагиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, угольную кислоту, ванилиновую кислоту, иодистоводородную кислоту и тому подобное, но не ограничиваются ими. Предпочтительно соль может быть гидрохлоридной солью.
В дополнение к этому, фармацевтически приемлемая соль металла может быть получена обычным способом с использованием основания. Например, соединение, представленное химической формулой 1, растворяют в избыточном количестве раствора гидроксида щелочного металла или раствора гидроксида щелочноземельного металла, нерастворимую соль отфильтровывают и фильтрат выпаривают и сушат с получением фармацевтически приемлемой соли металла. При этом особенно предпочтительно получить натриевую соль, калиевую соль или кальциевую соль в качестве соли металла.
Фармацевтически неприемлемая соль или сольват соединения химической формулы 1 могут быть использованы в качестве промежуточного соединения при получении соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению включает не только его фармацевтически приемлемые соли, но также и сольваты, такие как гидраты, которые могут быть получены из него, и включает все возможные стереоизомеры, но не ограничиваются ими. Сольват и стереоизомер соединения химической формулы 1 могут быть получены из соединения химической формулы 1 обычными способами, известными в данной области.
Кроме того, соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению может быть получено либо в кристаллической форме, либо в некристаллической форме, и когда соединение химической формулы 1 получают в кристаллической форме, оно может быть необязательно гидратировано или сольватировано. В настоящем изобретении соединение химической формулы 1 может не только включать стехиометрический гидрат, но также может включать соединение, содержащее различные количества воды. Сольват соединения химической формулы 1 согласно настоящему изобретению включает как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.
Типичными примерами соединения, представленного химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли являются следующие:
1) N-(4-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
2) N-(3-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
3) N-(4-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)пропиоламид,
4) N-(3-(4-бензил-6-(5-циклопентил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
5) N-(3-(4-бензил-6-(5-фенил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
6) N-(3-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)пропиоламид,
7) N-(3-(4-бензил-6-(5-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
8) N-(3-(4-бензил-6-(5-(4-метилбензил)-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
9) N-(3-(4-бензил-6-((5-(1-п-толилэтил)-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
10) N-(3-(4-бензил-6-(5-фенэтил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
11) N-(3-(6-(1H-пиразол-3-иламино)-4-бензилпиридин-2-ил)фенил)акриламид,
12) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
13) N-(3-(6-(5-циклопентил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
14) N-(3-(6-(5-фенил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
15) N-(3-(6-(1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
16) N-(3-(4-метил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
17) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
18) N-(3-(4-метил-6-(пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
19) N-(3-(4-((3,3-диметилбутaн-2-иламино)метил)-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
20) 2-(3-акриламидофенил)-N-(3,3-диметилбутaн-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)изоникотинамид,
21) 2-(3-акриламидофенил)-N, N-диметил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)изоникотинамид,
22) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
23) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-фенилпиридин-2-ил)фенил)акриламид,
24) N-(3-(6-(5-этил-1H-пиразол-3-иламино)-4-метилпиридин-2-ил)фенил)акриламид,
25) N-(3-(6-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-метилпиридин-2-ил)фенил)акриламид,
26) N-(3-(4-метил-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
27) N-(3-(6-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
28) N-(3-(6-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
29) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
30) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
31) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
32) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
33) 2-(6-(3-акриламидофенил)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-иламино)-N-(2-хлор-6-метилфенил)тиазол-5-карбоксамид,
34) N-(3-(4-((2,6-диметилморфолино)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
35) N-(3-(4-(диметиламино)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
36) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-морфолинопиридин-2-ил)фенил)акриламид,
37) N-(3-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
38) (E)-N-(3-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)бут-2-енамид,
39) N-(3-(6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
40) N-(3-(6-(5-метилизоксазол-3-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
41) N-(3-(6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
42) N-(6-(3-акриламидофенил)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид,
43) N-(3-(4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
44) N-(3-(6-(1,2,4-тиадиазол-5-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
45) N-(3-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
46) N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
47) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
48) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
49) N-(3-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
50) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
51) N-(3-(4-(морфолинoметил)-6-(5-(трифторметил)тиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
52) N-(4-фтор-3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
53) N-(3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
54) N-(3-(4-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
55) N-(3-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
56) N-(2-фтор-5-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
57) N-(3-фтор-5-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
58) N-(2-метил-5-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
59) N-(4-метил-3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
60) N-(3-(4-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
61) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-((4-пропионилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
62) N-(3-(4-((4-изобутирилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
63) N-(3-(4-((4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
64) N-(4-хлор-3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
65) N-метил-N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
66) N-этил-N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
67) N-(3-(6-(3-метилуреидо)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
68) N-(3-(4-(морфолинoметил)-6-пропионамидопиридин-2-ил)фенил)акриламид,
69) 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-4-ил)метил)-N-этилпиперазин-1-карбоксамид,
70) 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-4-ил)метил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамид,
71) 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-4-ил)метил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид,
72) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид, и
73) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид.
Кроме того, согласно настоящему изобретению, когда R4 представляет собой водород в соединении, представленном химической формулой 1, соединение, представленное химической формулой 1, может быть получено, например, по схеме реакции 1 ниже.
[Схема реакции 1]
Figure 00000004
Стадия 1-1 представляет собой стадию реакции соединения, представленного химической формулой 1-1, и соединения, представленного химической формулой 1-2, с получением соединения, представленного химической формулой 1-3. Реакция представляет собой реакцию сочетания Сузуки, которая предпочтительно проводится в присутствии палладиевого катализатора и основания.
Стадия 1-2 представляет собой стадию реакции соединения, представленного химической формулой 1-3, и соединения, представленного химической формулой 1-4, с получением соединения, представленного химической формулой 1-5. Реакция представляет собой реакцию аминного замещения, которая предпочтительно проводится в присутствии палладиевого катализатора и основания.
Стадия 1-3 представляет собой стадию гидрирования соединения, представленного химической формулой 1-5, с получением соединения, представленного химической формулой 1-6. Посредством реакции гидрирования нитрогруппа соединения, представленного химической формулой 1-5, замещается аминогруппой. Реакцию гидрирования предпочтительно проводят в присутствии катализатора палладий на угле.
Стадия 1-4 представляет собой стадию реакции соединения, представленного химической формулой 1-6, с соединением, представленным химической формулой 1-7, с получением соединения, представленного химической формулой 1. Реакция представляет собой реакцию амидирования, которая предпочтительно проводится в присутствии третичного амина.
Кроме того, на схеме реакции 1 может быть добавлена реакция защиты защитной группой и реакция удаления защитной группы в зависимости от каждого заместителя.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, когда R4 представляет собой C1-4 алкил в соединении, представленном химической формулой 1, соединение, представленное химической формулой 1, может быть получено, например, по схеме реакции 2 ниже.
[Схема реакции 2]
Figure 00000005
Стадия 2-1 представляет собой стадию реакции соединения, представленного химической формулой 2-1, и соединения, представленного химической формулой 2-2, с получением соединения, представленного химической формулой 2-3. Реакция представляет собой реакцию сочетания Сузуки, которая предпочтительно проводится в присутствии палладиевого катализатора и основания.
Стадия 2-2 представляет собой стадию реакции соединения, представленного химической формулой 2-3, и соединения, представленного химической формулой 2-4, с получением соединения, представленного химической формулой 2-5. Реакция представляет собой реакцию аминного замещения, которая предпочтительно проводится в присутствии палладиевого катализатора и основания.
Стадия 2-3 представляет собой стадию реакции соединения, представленного химической формулой 2-5, и соединения, представленного химической формулой 2-6, с получением соединения, представленного химической формулой 2-7. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии гидрида натрия.
Стадия 2-4 представляет собой стадию реакции соединения, представленного химической формулой 2-7, с кислотой с получением соединения, представленного химической формулой 2-8.
Стадия 2-5 представляет собой стадию реакции соединения, представленного химической формулой 2-8, и соединения, представленного химической формулой 2-9, с получением соединения, представленного химической формулой 1. Реакция представляет собой реакцию амидирования, которая предпочтительно проводится в присутствии третичного амина.
Кроме того, на схеме реакции 2 может быть добавлена реакция защиты защитной группой и реакция удаления защитной группы в зависимости от каждого заместителя.
Способ получения каждой описанной выше стадии может быть более подробно представлен в примерах, описанных ниже.
В соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний или раковых заболеваний, которая эффективна для ингибирования BTK, содержащая соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер в качестве активного ингредиента.
В данном случае аутоиммунные заболевания включают следующие: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, сахарный диабет у детей, псориаз, афтозный стоматит, хронический тиреоидит, приобретенная апластическая анемия, первичный цирроз, язвенный колит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, силикоз, асбестоз, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, дерматомиозит, полимиозит, рассеянный склероз, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный энцефаломиелит, миастения гравис, гиперплазия щитовидной железы Грейвса, узелковый полиартериит, анкилозирующий спондилит, фиброзит, височный артериит, болезнь Вильсона или синдром Фанкони.
Рак включает рак крови, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, глиобластому, лимфоплазмацитарную лимфому, острый миелогенный лейкоз, макроглобулинемию, B-клеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, фолликулярную лимфому, неходжкинскую лимфому, диффузную B-крупноклеточную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мантийноклеточную лимфому, глиобластому, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, колоректальный рак, рак почки, рак желудка, переходно-клеточную карциному, карциноидную опухоль, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого или множественную миелому.
Используемый здесь термин «профилактика» относится к любому действию, направленному на задержку или ингибирование возникновения, распространения или рецидива указанных выше заболеваний путем введения композиции настоящего изобретения, и «лечение» относится к любому действию, направленному на улучшение или изменение симптомов указанных выше заболеваний в лучшую сторону путем введения композиции настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде для перорального или парентерального введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Эти композиции могут содержать добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель, в дополнение к активному ингредиенту.
Подходящие носители включают, например, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропилмиристат, и тому подобное. Разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин и тому подобное, но не ограничиваются этим. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, обычно используемых при приготовлении инъекционных растворов. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде мазей или кремов для местного применения.
Предпочтительная доза соединения настоящего изобретения может варьировать в зависимости от состояния и веса пациента, тяжести заболевания, типа лекарственного средства, а также пути и продолжительности введения, при этом она может быть соответствующим образом выбрана специалистами в данной области. Однако для достижения желаемых эффектов соединение настоящего изобретения можно вводить ежедневно в дозе от 0,0001 до 100 мг/кг (массы тела) и предпочтительно от 0,001 до 100 мг/кг (массы тела). Введение препарата может осуществляться один раз в день или в разделенных дозах каждый день перорально или парентерально.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция может содержать соединение настоящего изобретения в количестве 0,001-99% масс., предпочтительно 0,01-60% масс.
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить млекопитающим, таким как крыса, мышь, домашнее животное, человек, различными путями. Введение может осуществляться всеми возможными способами, например, пероральным, ректальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным, внутриматочным, интрацеребровентрикулярным.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Соединение, представленное химической формулой 1 в соответствии с настоящим изобретением, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или изомер могут быть эффективно использованы для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний или раковых заболеваний.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров. В то же время, эти примеры приводятся только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1: Получение N-(4-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 1-1: Получение 4-бензил-2,6-дихлорпиридина
Figure 00000006
(2,6-Дихлорпиридин-4-ил)бороновую кислоту (7,0 г, 1,0 экв.) добавляли к этанолу (70,0 мл) и толуолу (20,0 мл) в атмосфере азота. Последовательно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (4,2 г, 0,1 экв.), карбонат натрия (15,3 г, 4,0 экв.) и бензилбромид (5,8 г 0,95 экв.), и далее смесь реагировала при 90-100°С в течение 2 ч. После охлаждения до 30°C или менее к смеси добавляли воду (560,0 мл) и этилацетат (420,0 мл) для экстракции. Отделенный этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:10) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, выход: 53,6%).
Стадия 1-2: Получение 4-бензил-2-хлор-6- (4-нитрофенил)пиридина
Figure 00000007
После того, как промежуточное соединение (2,0 г, 1,0 экв.), полученное на стадии 1-1, растворяли в 1,4-диоксане (20,0 мл) в атмосфере азота, последовательно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (485,3 мг, 0,1 экв.), карбонат натрия (1,8 г, 4,0 экв.) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (0,7 г, 1,0 экв.), и затем смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 6 ч для прекращения реакции. После охлаждения до 30°C или менее к смеси добавляли воду (40,0 мл) и этилацетат (40,0 мл) для экстракции. Отделенный этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:5) с получением указанного в заголовке соединения (272,8 мг, выход: 20,0%).
Стадия 1-3: Получение трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000008
Дихлорметан (20,0 мл) добавляли к 5-метил-1H-пиразол-3-амину (2,0 г, 1,0 экв.) и затем охлаждали до 0~5°С. После добавления ди-трет-бутилдикарбоната (6,9 мл, 1,5 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,2 г, 0,1 экв.) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20,0 мл) и далее отделенный дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, выход: 50,0%).
Стадия 1-4: Получение трет-бутил-3-((4-бензил-6-(4-нитрофенил)пиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000009
Промежуточное соединение (270,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 1-2, растворяли в 1,4-диоксане (2,7 мл). Последовательно добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (152,3 мг, 0,2 экв.), Xantphos (145,8 мг, 0,3 экв.), промежуточное соединение (248,5 мг, 1,5 экв.), полученное на стадии 1-3, и карбонат натрия (489,7 мг, 3,0 экв.). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч для завершения реакции. После охлаждения до 30°C или менее к смеси добавляли воду (6,0 мл) и этилацетат (6,0 мл) для экстракции. Отделенный этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =2:1) с получением указанного в заголовке соединения (265,1 мг, выход: 65,0%).
Стадия 1-5: Получение трет-бутил-3-((6-(4-аминофенил)-4-бензилпиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000010
Промежуточное соединение (260,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 1-4, растворяли в метаноле (2,6 мл) и дихлорметане (2,6 мл). После введения газообразного азота добавляли 10% палладий на угле (52,0 мг). После введения в реактор газообразного водорода два или три раза, реакцию проводили в течение 2 ч при комнатной температуре с помощью баллона с газообразным водородом. Смесь фильтровали через целит и промывали метанолом (2,6 мл) и дихлорметаном (2,6 мл), и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =2:1) с получением указанного в заголовке соединения (203,0 мг, выход: 83,3%).
Стадия 1-6: Получение трет-бутил-3-((6-(4-акриламидофенил)-4-бензилпиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000011
После того, как промежуточное соединение (70,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 1-5, растворяли в дихлорметане (700 мкл), диизопропилэтиламин (29,5 мкл, 1,1 экв.) медленно добавляли по каплям при 0~10°С в течение 1 ч. Акрилоилхлорид (11,3 мкл, 0,9 экв.) медленно добавляли по каплям и затем перемешивали при 0~5°С в течение 1 ч. Добавляли воду (700 мкл) для отделения дихлорметана. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =2:1) с получением указанного в заголовке соединения (55,7 мг, выход: 71,0%).
Стадия 1-7: Получение N-(4-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000012
Промежуточное соединение (55,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 1-6, растворяли в дихлорметане (550,0 мкл) и затем охлаждали до 0~10°С. Трифторуксусную кислоту (165,4 мкл, 20 экв.) медленно добавляли по каплям и затем смесь перемешивали в течение 3 ч. После доведения рН до 9~12 с использованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, отделенный дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан : метанол =15:1) с получением указанного в заголовке соединения (14,1 мг, выход: 32,0%).
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,91-7,89 (д, 2H), 7,73-7,72 (д, 2H), 7,31-7,24 (м, 4H), 7,21-7,20 (м, 1H), 7,06 (c, 1H), 6,67 (c, 1H), 6,44-6,39 (м, 2H), 6,0 (c, 1H), 5,78-5,76 (д, 1H), 3,94 (c, 2H), 2,24 (c, 3H)
Пример 2: Получение N-(3-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 2-1: Получение 4-бензил-2-хлор-6- (3-нитрофенил)пиридина
Figure 00000013
После того, как промежуточное соединение (5,0 г, 1,0 экв.), полученное на стадии 1-1 примера 1, было растворено в 1,4-диоксане (200,0 мл), последовательно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,4 мг, 0,1 экв.), карбонат натрия (8,5 г, 4,0 экв.) и 3-нитрофенилбороновую кислоту (3,3 г, 1,0 экв.), и затем смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 6 ч для прекращения реакции. После охлаждения до 30°C или менее к смеси добавляли воду (100,0 мл) и этилацетат (100,0 мл) для экстракции. Отделенный этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:5) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 мг, выход: 36,1%).
Стадия 2-2: Получение трет-бутил-3-((4-бензил-6-(3-нитрофенил)пиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000014
Промежуточное соединение (500,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 2-1, растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл), последовательно добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (282,0 мг, 0,2 экв.), Xantphos (267,3 мг, 0,3 экв.), трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат (364,5 мг, 1,2 экв.), который представляет собой промежуточное соединение, полученное на стадии 1-3 примера 1, и карбонат натрия (489,7 мг, 3,0 экв.), и затем смесь перемешивали с обратным холодильником для завершения реакции. После охлаждения до 30°C или менее добавляли воду (10,0 мл) и этилацетат (10,0 мл) и слои разделяли. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (463,6 мг, выход: 62,0%).
Стадия 2-3: Получение трет-бутил-3-((6-(3-аминофенил)-4-бензилпиридин-2-ил)амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000015
После того, как промежуточное соединение (200,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 2-2, растворяли в метаноле (2,0 мл) и дихлорметане (2,0 мл), к нему добавляли 10% палладий на угле (40,0 мг), и затем смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с использованием баллона с газообразным водородом для завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом (2,0 мл) и дихлорметаном (2,0 мл) и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (150,1 мг, выход: 80,0%).
Стадия 2-4: Получение трет-бутил-3-((6-(3-акриламидофенил)-4-бензилпиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000016
Промежуточное соединение (150,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 2-3, растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и затем охлаждали до 0~10°С. Диизопропиламин (63,1 мкл, 1,1 экв.) медленно добавляли по каплям, после чего медленно добавляли по каплям акрилоилхлорид (24,1 мкл, 0,9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0~10°С в течение 1 ч для завершения реакции. После доведения рН до 9~12 с использованием насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (55,5 мг, выход: 71,0%).
Стадия 2-5: Получение N-(3-(4-бензил-6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000017
Указанное в заголовке соединение (14,1 мг, выход: 32%) получали таким же образом, как и на стадии 1-7 примера 1, за исключением того, что на стадии 1-7 примера 1 промежуточное соединение (55,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 2-4, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-6.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,27 (c, 1H), 7,68-7,65 (т, 2H), 7,42-7,39 (т, 1H), 7,32-7,25 (м, 4H), 7,22-7,20 (т, 1H), 7,09 (c, 1H), 6,70 (c, 1H), 6,45-6,37 (м, 2H), 6,1 (c, 1H), 5,77-5,76 (д, 1H), 3,96 (c, 2H), 2,25 (c, 3H)
Пример 3: Получение N-(4-(4-бензил-6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)пропиоламида
Стадия 3-1: Получение трет-бутил-3-((4-бензил-6-(4-пропиоламидофенил)пиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000018
Указанное в заголовке соединение (18,9 мг, выход: 85%) получали таким же образом, как и на стадии 1-6 примера 1, за исключением того, что на стадии 1-6 примера 1 пропиолoилхлорид использовали вместо акрилoилхлорида.
Стадия 3-2: Получение N-(4-(4-бензил-6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)пропионoламида
Figure 00000019
Указанное в заголовке соединение (5,3 мг, выход: 35%) получали таким же образом, как и на стадии 1-7 примера 1, за исключением того, что на стадии 1-7 примера 1 промежуточное соединение, полученное на стадии 3-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-6.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 7,91-7,89 (д, 2H), 7,67-7,66 (д, 2H), 7,31-7,20 (м, 5H), 7,08 (c, 1H), 6,68 (c, 1H), 6,0 (c, 1H), 3,95 (c, 2H), 3,75 (c, 1H), 2,25 (c, 3H)
Пример 4: Получение N-(3-(4-бензил-6-(5-циклопентил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 4-1: Получение 3-циклопентил-3-оксопропаннитрила
Figure 00000020
Метилциклопентaнкарбоксилат (2,0 г, 1 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. К этому добавляли ацетонитрил (3,3 мл, 4 экв.) и 60% гидрид натрия (749,3 мг, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Воду (40,0 мл) и этилацетат (40,0 мл) добавляли к реакционному раствору, охлажденному до 30°C или менее, и затем рН доводили до 5~7, используя 1 н. водный раствор соляной кислоты, и слой отделяли. Отделенный этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход: 52,2%).
Стадия 4-2: Получение 5-циклопентил-1H-пиразол-3-амина
Figure 00000021
Промежуточное соединение (1,1 г, 1 экв.), полученное на стадии 4-1, растворяли в 99% этаноле (5,5 мл). К этому добавляли гидразинмоногидрат (1,9 мл, 5 экв.) и затем перемешивали при 90°C в течение 4 ч. Реакционный раствор, охлажденный до 30°С или менее, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход: 94,0%) без разделения.
Стадия 4-3: Получение трет-бутил-3-амино-5-циклопентил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000022
Указанное в заголовке соединение (420,1 мг, 23,0%) получали таким же образом, как и на стадии 1-3 примера 1, за исключением того, что на стадии 1-3 примера 1 промежуточное соединение, полученное на стадии 4-2, использовали вместо 5-метил-1H-пиразол-3-амина.
Стадия 4-4: Получение трет-бутил-3-((4-бензил-6- (3-нитрофенил)пиридин-2-ил)амино)-5-циклопентил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000023
Промежуточное соединение (500,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 2-1 примера 2, растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл). Последовательно добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (282,0 мг, 0,2 экв.), Xantphos (267,3 мг, 0,3 экв.), промежуточное соединение (464,4 мг, 1,2 экв.), полученное на стадии 4-3, и карбонат натрия (489,7 мг, 3,0 экв.). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч для завершения реакции. После охлаждения до 30°C или менее к смеси добавляли воду (10,0 мл) и этилацетат (10,0 мл) для экстракции. Отделенный этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (376,2 мг, выход: 45,3%).
Стадия 4-5: Получение трет-бутил-3-((6-3-аминофенил)-4-бензилпиридин-2-ил)амино)-5-циклопентил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000024
Указанное в заголовке соединение (160,0 мг, выход: 80,0%) получали таким же образом, как и на стадии 1-5 примера 1, за исключением того, что на стадии 1-5 примера 1 промежуточное соединение, полученное на стадии 4-4, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-4.
Стадия 4-6: Получение трет-бутил-3-((6-3-акриламидофенил)-4-бензилпиридин-2-ил)амино)-5-циклопентил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000025
Указанное в заголовке соединение (120,2 мг, 68,0%) получали таким же образом, как и на стадии 1-6 примера 1, за исключением того, что на стадии 1-6 примера 1 промежуточное соединение, полученное на стадии 4-5, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-5.
Стадия 4-7: Получение N-(3-(4-бензил-6-(5-циклопентил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000026
Указанное в заголовке соединение (37,5 мг, 32,0%) получали таким же образом, как и на стадии 1-7 примера 1, за исключением того, что на стадии 1-7 примера 1 промежуточное соединение, полученное на стадии 4-6, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-6.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,0 (c, 1H), 7,82-7,80 (м, 1H), 7,57-7,56 (м, 1H), 7,36-7,18 (м, 6H), 7,01 (c, 1H), 6,68 (c, 1H), 6,46-6,42 (д, 1H), 6,35-6,30 (м, 1H), 5,82 (c, 1H), 5,76-5,74 (д, 1H), 3,91 (c, 2H), 3,04-3,00 (м, 1H), 1,76-1,65 (м, 8H)
Пример 5: Получение N-(3-(4-бензил-6-((5-фенил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000027
Указанное в заголовке соединение (36,5 мг, 28,5%) получали таким же образом, как и в примере 4, за исключением того, что на стадии 4-1 примера 4 метилбензоат использовали вместо 3-циклопентил-3-оксопропаннитрила.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 10,3 (c, 1H), 9,4 (c, 1H), 8,48 (c, 1H), 7,76-7,75 (д, 2H), 7,67-7,66 (д, 1H), 7,62-7,60 (д, 1H), 7,43-7,33 (м, 4H), 7,31-7,27 (м, 5H), 7,22-7,21 (м, 2H), 7,10 (c, 1H), 6,48-6,45 (м, 1H), 6,30-6,26 (д, 1H), 5,79-5,77 (д, 1H), 3,93 (c, 2H)
Пример 6: Получение N-(3-(4-бензил-6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)пропиоламида
Figure 00000028
Указанное в заголовке соединение (5,6 мг, выход: 75%) получали таким же образом, как и в примере 2, за исключением того, что на стадии 2-4 примера 2 пропиолоилхлорид использовали вместо акрилоилхлорида.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,16 (c, 1H), 7,68-7,37 (д, 1H), 7,56-7,54 (д, 1H), 7,41-7,37 (т, 1H), 7,33-7,22 (м, 5H), 7,12 (c, 1H), 7,07 (c, 1H), 6,99 (c, 1H), 6,51 (c, 1H), 3,97 (c, 2H), 2,93 (c, 1H), 2,54 (c, 3H)
Пример 7: Получение N-(3-(4-бензил-6-((5-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000029
Указанное в заголовке соединение (6,8 мг, 32,8%) получали таким же образом, как и в примере 4, за исключением того, что на стадии 4-1 примера 4 метил-4-феноксибензоат использовали вместо метилциклопентaнкарбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 10,26 (c, 1H), 9,40 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 7,78-7,76 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,42-7,15 (м, 17H), 6,45-6,42 (м, 1H), 6,23-6,20 (д, 1H), 5,67-5,65 (д, 1H), 3,93 (c, 2H)
Пример 8: Получение N-(3-(4-бензил-6-(5-(4-метилбензил)-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000030
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, 35,8%) получали таким же образом, как и в примере 4, за исключением того, что на стадии 4-1 примера 4 метил-2-(п-тозил)ацетат использовали вместо метилциклопентaнкарбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,16 (c, 1H), 8,00 (c, 1H), 7,77-7,76 (д, 1H), 7,54-7,53 (д, 1H), 7,32-7,06 (м, 10H), 6,98 (c, 1H), 6,50 (c, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,31-6,27 (м, 1H), 5,7-5,68 (д, 1H), 4,14-4,10 (c, 2H), 3,89-3,84 (c, 2H), 2,29 (c, 3H)
Пример 9: Получение N-(3-(4-бензил-6-((5-(1-п-толил)этил)-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000031
Указанное в заголовке соединение (3,5 мг, 35,8%) получали таким же образом, как и в примере 4, за исключением того, что на стадии 4-1 примера 4 метил-2-(п-толил)пропанoат использовали вместо метилциклопентaнкарбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,97 (c, 1H), 7,86-7,84 (д, 1H), 7,58-7,56 (д, 1H), 7,37-7,09 (м, 10H), 7,03 (c, 1H), 6,58 (c, 1H), 6,45-6,42 (д, 1H), 6,33-6,31 (м, 1H), 5,75-5,73 (д, 1H), 5,70 (c, 1H), 4,12-4,07 (кв, 1H), 3,90 (c, 2H), 2,30 (c, 3H), 1,62-1,60 (д, 3H)
Пример 10: Получение N-(3-(4-бензил-6-((5-фенэтил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000032
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 31,8%) получали таким же образом, как и в примере 4, за исключением того, что на стадии 4-1 примера 4 метил-3-фенилпропанoат использовали вместо метилциклопентaнкарбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,20 (c, 1H), 8,06 (c, 1H), 7,73-7,72 (д, 1H), 7,54-7,52 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,31-7,13 (м, 10H), 6,97 (c, 1H), 6,54 (c, 1H), 6,42-6,38 (д, 1H), 6,31-6,25 (м,1H), 5,75 (c, 1H), 5,69-5,67 (д, 1H), 3,84 (c, 1H), 2,93-2,89 (м, 4H)
Пример 11: Получение N-(3-(6-(1H-пиразол-3-ил)амино)-4-бензилпиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000033
Указанное в заголовке соединение (3,8 мг, выход: 45,0%) получали таким же образом, как и в примере 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 трет-бутил-3-амино-1H-пиразол-1-карбоксилат использовали вместо 3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,13 (c, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,31-7,16 (м, 7H), 6,40-6,34 (м, 2H), 6,1 (м, 1H), 5,71-5,69 (д, 1H)
Пример 12: Получение N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 12-1: Получение 2-хлор-6-(3-нитрофенил)пиридина
Figure 00000034
Указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход: 45,7%) получали таким же образом, как и на стадии 2-1 примера 2, за исключением того, что 2,6-дихлорпиридин использовали на стадии 2-1 примера 2.
Стадия 12-2: Получение N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000035
Указанное в заголовке соединение (3,8 мг, выход: 35,7%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 12-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 8,34 (c, 1H), 7,72-7,70 (д, 1H), 7,65-7,59 (м, 2H), 7,43-7,40 (т, 1H), 7,22-7,20 (д, 1H), 6,89-6,88 (д, 1H), 6,50-6,37 (м, 2H), 5,79 (c, 1H), 5,77 (д, 1H), 2,27 (c, 3H)
Пример 13: Получение N-(3-(6-((5-циклопентил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение (5,7 мг, выход: 42,5%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 12-1, и промежуточное соединение, полученное на стадии 4-3, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1 и промежуточного соединения, полученного на стадии 1-3, соответственно.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 8,44 (c, 1H), 7,70-7,68 (д, 1H), 7,60-7,57 (м, 2H), 7,41-7,38 (т, 1H), 7,15-7,14 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,48-6,42 (м, 2H), 6,28-6,25 (д, 1H), 5,77-5,74 (д, 1H), 3,03-3,00 (м, 1H), 2,0-1,96 (м, 2H), 1,69-1,67 (м, 2H), 1,62-1,58 (м, 4H)
Пример 14: Получение N-(3-(6-(5-фенил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг, выход: 39,7%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 12-1, и трет-бутил-3-амино-5-фенил-1H-пиразол-1-карбоксилат (полученный с использованием метилбензоата вместо 3-циклопентил-3-оксопропаннитрила на стадии 4-1), использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1 и промежуточного соединения, полученного на стадии 1-3, соответственно.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 12,6 (c, 1H), 10,29 (c, 1H), 9,41 (c, 1H), 8,58 (c, 1H), 7,77-7,09 (м, 12H), 6,51-6,46 (м, 1H), 6,31-6,30 (д, 1H), 6,27 (д, 1H)
Пример 15: Получение N-(3-(6-(1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение (5,7 мг, выход: 42,5%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 12-1, и трет-бутил-3-амино-1H-пиразол-1-карбоксилат использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1 и промежуточного соединения, полученного на стадии 1-3, соответственно.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,27 (c, 1H), 7,75-7,74 (д, 1H), 7,71-7,70 (д, 1H), 7,65-7,62 (т, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,44-7,41 (т, 1H), 7,2 (д, 1H), 6,9 (д, 1H), 6,50-6,37 (м, 3H), 5,8-5,77 (д, 1H)
Пример 16: Получение N-(3-(4-метил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 16-1: Получение 2-хлор-4-метил-6-(3-нитрофенил)пиридина
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение (280,0 мг, выход: 42,8%) получали таким же образом, как и на стадии 2-1 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-1 примера 2 2,6-дихлор-4-метилпиридин использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-1.
Стадия 16-2: Получение N-(3-(4-метил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение (6,7 мг, выход: 48,7%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 16-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,3 (c, 1H), 7,70-7,69 (д, 1H), 7,65-7,63 (д, 1H), 7,42-7,39 (т, 1H), 7,07 (c, 1H), 6,73 (c, 1H), 6,50-6,37 (м, 2H), 6,1 (c, 1H), 5,79-5,77 (д, 1H), 2,32 (c, 3H), 2,26 (c, 3H)
Пример 17: Получение N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 17-1: Получение 2-хлор-6-(3-нитрофенил)-4-(трифторметил)пиридина
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение (358,0 мг, выход: 41,8%) получали таким же образом, как и на стадии 2-1 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-1 примера 2 2,6-дихлор-4-(трифторметил)пиридин использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-1.
Стадия 17-2: Получение N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг, выход: 42,8%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 17-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 11,9 (c, 1H), 10,29 (c, 1H), 9,47 (c, 1H), 8,55 (c, 1H), 7,79-7,78 (д, 1H), 7,66-7,64 (д, 1H), 7,50 (c, 1H), 7,46-7,43 (т, 1H), 7,37 (c, 1H), 6,49-6,43 (м, 1H), 6,35 (c, 1H), 6,30-6,27 (д, 1H), 5,78-5,76 (д, 1H), 2,35 (c, 3H)
Пример 18: Получение N-(3-(4-метил-6-(пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение (7,8 мг, выход: 39,2%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 16-1, и пиридин-2-амин использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1 и промежуточного соединения, полученного на стадии 1-3, соответственно.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,26-8,25 (м, 1H), 8,04 (c, 1H), 7,71-7,59 (м, 4H), 7,37-7,34 (т, 1H), 7,17 (c, 1H), 7,09 (c, 1H), 6,83-6,81 (т, 1H), 6,45-6,42 (д, 1H), 6,32-6,30 (м, 1H), 5,72-5,70 (д, 1H), 2,30 (c, 3H)
Пример 19: Получение N-(3-(4-((3,3-диметилбутaн-2-ил)амино)метил)-6-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 19-1: Получение 2,6-дихлор-N-(3,3-диметилбутaн-2-ил)изоникотинамида
Figure 00000044
2,6-Дихлоризоникотиновую кислоту (1,0 г, 1 экв.) растворяли в диметилформамиде (10,0 мл) и затем к этому добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,0 г, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре (25~30°С) в течение 1 ч в атмосфере азота, и затем добавляли 3,3-диметилбутaн-2-амин (632,6 мг, 1,2 экв.) и перемешивали при той же температуре в течение 2 ч для завершения реакции. Этилацетат (20,0 мл) и воду (20,0 мл) добавляли для экстракции, и водный слой реэкстрагировали трижды этилацетатом (20,0 мл). Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 94,0%).
Стадия 19-2: Получение N-((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)-3,3-диметилбутaн-2-амина
Figure 00000045
Промежуточное соединение (1,0 г, 1 экв.), полученное на стадии 19-1, растворяли в дихлорметане (10,0 мл) и затем охлаждали до 0~10°С в атмосфере азота. Медленно по каплям добавляли 1 М боран-тетрагидрофуран (10,9 мл, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч для завершения реакции. После охлаждения реакционного раствора до 0~10°C медленно по каплям добавляли 6 н. водный раствор соляной кислоты (12,1 мл, 20,0 экв.) и затем перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. После доведения рН до 9~12 с использованием 10 н. водного раствора гидроксида натрия смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г, выход: 80,0%).
Стадия 19-3: Получение N-((2-хлор-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)-3,3-диметилбутaн-2-амина
Figure 00000046
Промежуточное соединение (700,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 19-2, растворяли в 1,4-диоксане (7,0 мл). И последовательно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (300,0 мг, 0,1 экв.), 3-нитрофенилбороновую кислоту (447,4 мг, 1 экв.), карбонат натрия (1,1 г, 4 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч для завершения реакции. Реакционный раствор охлаждали до 30°С или менее и затем экстрагировали водой (15,0 мл) и этилацетатом (15,0 мл). Этилацетатный слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:3) с получением указанного в заголовке соединения (504,4 мг, выход: 54,1%).
Стадия 19-4: Получение трет-бутил-3-((4-(((3,3-диметилбутaн-2-ил)амино)метил)-6-(3-нитрофенил)пиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000047
После того, как промежуточное соединение (0,5 г, 1 экв.), полученное на стадии 19-3, растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл), последовательно добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (263,3 мг, 0,2 экв.), Xantphos (249,4 мг, 0,3 экв.), трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат (283,4 мг, 1,0 экв.), который представляет собой промежуточное соединение, полученное на стадии 1-3 примера 1, и карбонат натрия (456,9 мг, 3,0 экв.), и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч для завершения реакции. После охлаждения до 30°C или менее добавляли воду (10,0 мл) и этилацетат (10,0 мл) и слои разделяли. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (438,2 мг, выход: 60,0%).
Стадия 19-5: Получение трет-бутил-3-((6-(3-аминофенил)-4-(((3,3-диметилбутaн-2-ил)амино)метил)пиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000048
После того, как промежуточное соединение (400,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 19-4, растворяли в метаноле (4,0 мл) и дихлорметане (4,0 мл), к нему добавляли 10% палладий на угле (20,0 мг), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с использованием баллона с газообразным водородом для завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом (4,0 мл) и дихлорметаном (4,0 мл) и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (263,7 мг, выход: 70,0%).
Стадия 19-6: Получение трет-бутил-3-((6-(3-акриламидофенил)-4-(((3,3-диметилбутaн-2-ил)амино)метил)пиридин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000049
Промежуточное соединение (200 мг, 1 экв.), полученное на стадии 19-5, растворяли в дихлорметане (2,0 мл) и затем охлаждали до 0~10°С. К нему по каплям медленно добавляли диизопропиламин (80,1 мкл, 1,1 экв.) и затем по каплям медленно добавляли акрилоилхлорид (34,0 мкл, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 0~5°С в течение 1 ч для завершения реакции. После добавления воды (2,0 мл) слои разделяли и дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (151,4 мг, выход: 68,0%).
Стадия 19-7: Получение N-(3-(4-((3,3-диметилбутaн-2-иламино)метил)-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000050
Указанное в заголовке соединение (92,9 мг, выход: 54,0%) получали таким же образом, как и на стадии 1-7 примера 1, за исключением того, что на стадии 1-7 примера 1 промежуточное соединение, полученное на стадии 19-6, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-6.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 8,13 (c, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,69-7,68 (м, 2H), 7,19 (c, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,25 (c, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,74 (д, 1H), 4,60 (c, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,30 (c, 3H), 1,06 (д, 3H), 0,89 (c, 9H)
Пример 20: Получение 2-(3-акриламидофенил)-N-(3,3-диметилбутaн-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)изоникотинамида
Стадия 20-1: Получение 2-хлор-N-(3,3-диметилбутaн-2-ил)-6-(3-нитрофенил)никотинамида
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение (450,0 мг, выход: 35,8%) получали таким же образом, как и на стадии 19-3 примера 19, за исключением того, что на стадии 19-3 примера 19 промежуточное соединение, полученное на стадии 19-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 19-2.
Стадия 20-2: Получение 2-(3-акриламидофенил)-N-(3,3-диметилбутaн-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)изоникотинамида
Figure 00000052
Указанное в заголовке соединение (8,0 мг, выход: 45,5%) получали таким же образом, как и на стадиях от 19-4 до 19-7 примера 19, за исключением того, что на стадии 19-4 примера 19 промежуточное соединение, полученное на стадии 20-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 19-3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 8,10 (c, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,69-7,68 (м, 2H), 6,92 (c, 1H), 6,68 (c, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,29 (c, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,74 (д, 1H), 6,40 (м, 1H), 2,30 (c, 3H), 1,26 (д, 3H), 0,89 (c, 9H)
Пример 21: Получение 2-(3-акриламидофенил)-N, N-диметил-6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)изоникотинамида
Figure 00000053
Промежуточное соединение получали таким же образом, что и на стадии 19-1 примера 19, за исключением того, что диметиламин использовали вместо 3,3-диметилбутан-2-амина. Указанное в заголовке соединение (5,9 мг, выход: 57,4%) получали таким же образом, как и на стадиях от 19-3 до 19-7 примера 19, за исключением того, что на стадии 19-3 примера 19 указанное выше промежуточное соединение использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 19-2.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,9 (c, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,4 (т, 1H), 7,1 (c, 1H), 6,4 (д, 1H), 6,5 (д, 1H), 6,3 (м, 1H), 5,8 (c, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,1 (c, 3H), 3,0 (c, 3H), 2,3 (c, 3H)
Пример 22: Получение N-(3-(6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 22-1: Получение (2,6-дихлорпиридин-4-ил)(морфолино)метанона
Figure 00000054
2,6-Дихлоризоникотиновую кислоту (1,0 г, 1 экв.) растворяли в диметилформамиде (10,0 мл) и затем к раствору добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (1,0 г, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре (25~30°C) в атмосфере азота добавляли морфолин (541,0 мкл, 1,2 экв.) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч для завершения реакции. Этилацетат (20,0 мл) и воду (20,0 мл) добавляли для экстракции, и водный слой реэкстрагировали трижды этилацетатом (20,0 мл). Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 93,0%).
Стадия 22-2: Получение 4-((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)морфолина
Figure 00000055
Промежуточное соединение (1,0 г, 1 экв.), полученное на стадии 22-1, растворяли в дихлорметане (10,0 мл) и затем охлаждали до 0~10°С в атмосфере азота. К этому медленно по каплям добавляли 1 М боран-тетрагидрофуран (11,5 мл, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч для завершения реакции. После охлаждения реакционного раствора до 0~10°C медленно по каплям добавляли 6 н. водный раствор соляной кислоты (25,6 мл, 20,0 экв.) и затем перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. После доведения рН до 9~12 с использованием 10 н. водного раствора гидроксида натрия смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Дихлорметановый слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, выход: 90,0%).
Стадия 22-3: Получение 4-((2-хлор-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)морфолина
Figure 00000056
Промежуточное соединение (0,7 г, 1 экв.), полученное на стадии 22-2, растворяли в 1,4-диоксане (7,0 мл), И последовательно добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (327,3 мг, 0,1 экв.), 3-нитрофенилбороновую кислоту (472,4 мг, 1 экв.), карбонат натрия (1,2 г, 4 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч для завершения реакции. Реакционный раствор охлаждали до 30°С или менее и затем экстрагировали водой (15,0 мл) и этилацетатом (15,0 мл). Этилацетатный слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (486,45 мг, выход: 51,5%).
Стадия 22-4: Получение трет-бутил-5-метил-3-((4-(морфолинoметил)-6-(3-нитрофенил)пиридин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000057
После того, как промежуточное соединение (400,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 22-3, растворяли в 1,4-диоксане (4,0 мл), последовательно добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (219,5 мг, 0,2 экв.), Xantphos (277,7 мг, 0,4 экв.), трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат (236,3 мг, 1,0 экв.), который представляет собой промежуточное соединение, полученное на стадии 1-3 примера 1, и карбонат натрия (381,6 мг, 3,0 экв.), и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч для завершения реакции. После охлаждения до 30°C или менее добавляли воду (4,0 мл) и этилацетат (4,0 мл) и затем слои разделяли. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =5:1) с получением указанного в заголовке соединения (326,4 мг, выход: 55,0%).
Стадия 22-5: Получение трет-бутил-3-((6-(3-аминофенил)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)амино)-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата
Figure 00000058
После того, как промежуточное соединение (100,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 22-4, растворяли в метаноле (1,0 мл) и дихлорметане (1,0 мл), в раствор добавляли 10% палладий на угле (20,0 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с использованием баллона с газообразным водородом для завершения реакции. Смесь фильтровали через целит и промывали метанолом (1,0 мл) и дихлорметаном (1,0 мл) и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг, выход: 70,0%).
Стадия 22-6: Получение N-(3-(6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение (6,9 мг, выход: 68,1%) получали таким же образом, как и на стадиях 2-4 и 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-4 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 22-5, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-3.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,1 (c, 1H), 7,79-7,78 (д, 1H), 7,63-7,62 (д, 1H), 7,39-7,36 (т, 1H), 7,18 (c, 1H), 6,89 (c, 1H), 6,46-6,43 (д, 1H), 6,36-6,32 (м, 1H), 5,85 (c, 1H), 5,77-5,74 (д, 1H), 3,72-3,71 (т, 4H), 3,44 (c, 2H), 2,45 (т, 4H), 2,28 (c, 3H)
Пример 23: Получение N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-фенилпиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение (3,2 мг, выход: 51,2%) получали таким же образом, как и в примере 2, за исключением того, что на стадии 2-1 примера 2 2,6-дихлор-4-фенилпиридин использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 1-1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,41 (c, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,73 (c, 1H), 7,71 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,49-7,42 (м, 5H), 7,17 (c, 1H), 6,50-6,38 (м, 2H), 6,41 (c, 1H), 5,79-5,77 (д, 1H), 2,29 (c, 3H)
Пример 24: Получение N-(3-(6-(5-этил-1H-пиразол-3-иламино)-4-метилпиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение (3,3 мг, выход: 65,7%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 16-1, и трет-бутил-3-амино-5-этил-1H-пиразол-1-карбоксилат использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1, и трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата, соответственно.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,38 (c, 1H), 7,80-7,79 (д, 1H), 7,57-5,71 (д, 1H), 7,45-7,42 (т, 1H), 7,18 (c, 1H), 6,95 (c, 1H), 6,60 (c, 1H), 6,48-6,45 (д, 1H), 6,31-6,29 (м, 1H), 5,80-5,78 (д, 1H), 2,71-2,69 (кв, 2H), 2,36 (c, 3H), 1,3-1,38 (т, 1H)
Пример 25: Получение N-(3-(6-((5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-метилпиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 52,8%) получали таким же образом, как и на стадиях от 2-2 до 2-5 примера 2, за исключением того, что на стадии 2-2 примера 2 промежуточное соединение, полученное на стадии 16-1, и трет-бутил-3-амино-5-циклопропил-1H-пиразол-1-карбоксилат использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 2-1, и трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата, соответственно.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,27 (c, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,08 (т, 1H), 6,71 (c, 1H), 6,49-6,38 (м, 2H), 5,80-5,78 (д, 1H), 2,33 (c, 3H), 1,89-1,88 (м, 11H), 0,92 (м, 2H), 0,73 (м, 2H)
Пример 26: Получение N-(3-(4-метил-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 26-1: Получение 5-метил-N-(4-метил-6-(3-нитрофенил)пиридин-2-ил)тиазол-2-амина
Figure 00000063
Промежуточное соединение (500,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 16-1, растворяли в 1,4-диоксане (5,0 мл), и затем к этому добавляли ацетат палладия (45,1 мг, 0,1 экв.) и Xantphos (231,4 мг, 0,2 экв.). К ним добавляли 5-метилтиазол-2-амин (228,3 мг, 1 экв) и карбонат цезия (1,9 г, 3 экв), и смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Добавляли этилацетат (10,0 мл) и воду (10,0 мл) и затем полученное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (424,9 мг, выход: 65,4%).
Стадия 26-2: Получение N-(6-(3-аминофенил)-4-метилпиридин-2-ил)-5-метилтиазол-2-амина
Figure 00000064
Промежуточное соединение (427,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 26-1, растворяли в 6 н. водном растворе соляной кислоты (1,1 мл, 5 экв.). Добавляли воду (4,0 мл), метанол (4,0 мл) и дихлорметан (4,0 мл), и затем добавляли 10% палладий на угле (400,0 мг) и смесь перемешивали при 30~50°C в течение 12 ч с использованием баллона с газообразным водородом для завершения реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом (4,0 мл) и дихлорметаном (4,0 мл) и затем концентрировали. После доведения рН до 9~12 с использованием 12 н. водного раствора гидроксида натрия добавляли этилацетат (2,0 мл) и твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (293,2 мг, выход: 75,2%).
Стадия 26-3: Получение N-(3-(4-метил-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000065
Промежуточное соединение (290,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 26-2, добавляли к тетрагидрофурану (3,0 мл) и воде (0,6 мл). К этому добавляли бикарбонат натрия (246,5 мг, 3,0 экв.) и затем охлаждали до 0~10°С. Акрилоилхлорид (79,5 мкл, 1,0 экв.) медленно добавляли по каплям. Смесь перемешивали при 0~10°С в течение 1 ч для завершения реакции. Добавляли воду (6,0 мл) и дихлорметан (6,0 мл) и слои разделяли. Дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (1,5 мл) и твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (180,0 мг, выход: 52,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,45 (c, 1H), 7,95-7,93 (д, 1H), 7,48-7,45 (м, 2H), 7,17 (c, 1H), 7,06 (c, 1H), 6,58 (c, 1H), 6,50-6,46 (д, 1H), 6,30 (м, 1H), 5,80-5,78 (д, 1H)
Пример 27: Получение N-(3-(6-((5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение (3,8 мг, выход: 50,5%) получали таким же образом, как и в примере 22, за исключением того, что на стадии 22-4 примера 22 трет-бутил-3-амино-5-циклопропил-1H-пиразол-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,30 (c, 1H), 7,73-7,71 (д, 1H), 7,67-7,66 (д, 1H), 7,44-7,41 (т, 1H), 7,25 (c, 1H), 6,90 (c, 1H), 6,47-6,38 (м, 2H), 5,80-5,78 (д, 1H), 3,72 (т, 4H), 3,53 (c, 2H), 2,53 (т, 4H), 2,17 (кв, 1H), 0,94-0,88 (м, 4H)
Пример 28: Получение N-(3-(6-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 28-1: Получение (2-хлор-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)(морфолино)метанона
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение (105,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же образом, как и на стадии 22-3 примера 22, при этом промежуточное соединение, полученное на стадии 22-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-2.
Стадия 28-2: Получение N-(3-(6-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение (15,2 мг, выход: 40,0%) получали таким же образом, как и на стадиях от 22-4 до 22-6 примера 22, за исключением того, что на стадии 22-4 примера 22 промежуточное соединение, полученное на стадии 28-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-3.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,39 (c, 1H), 7,77-7,75 (д, 1H), 7,64-7,62 (д, 1H), 7,44-7,41 (т, 1H), 7,19 (c, 1H), 6,96 (c, 1H), 6,46-6,41 (м, 2H), 6,10 (c, 1H), 5,79-5,77 (д, 1H), 3,89-3,87 (т, 4H), 3,76 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 1,91-1,90 (м, 1H), 0,96-0,92 (м, 2H), 0,76-0,73 (м, 2H)
Пример 29: Получение N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 29-1: Получение (2-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)морфолино)метанона
Figure 00000069
Промежуточное соединение (200,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 28-1, растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл), и затем к этому добавляли ацетат палладия (12,9 мг, 0,1 экв.) и Xantphos (66,5 мг, 0,2 экв.). К ним добавляли 5-метилтиазол-2-амин (37,7 мг, 1 экв) и карбонат цезия (562,0 г, 3 экв), и смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Добавляли этилацетат (4,0 мл) и воду (4,0 мл) и затем полученное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (134,6 мг, выход: 55,0%).
Стадия 29-2: Получение N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение (59,8 мг, выход: 60%) получали таким же образом, как и на стадиях 26-2 и 26-3 примера 26, за исключением того, что на стадии 26-2 примера 26 промежуточное соединение, полученное на стадии 29-2, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 26-1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,74 (c, 1H), 7,97-7,96 (д, 1H), 7,56-7,55 (д, 1H), 7,50-7,47 (т, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,02 (c, 1H), 6,92 (c, 1H), 6,51-6,39 (м, 2H) 5,81-5,78 (д, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,60 (м, 2H), 3,50 (м, 2H), 2,43 (c, 3H)
Пример 30: Получение N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинометил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 30-1: Получение 5-метил-N-(4- (морфолинoметил)-6-(3-нитрофенил)пиридин-2-ил)тиазол-2-амина
Figure 00000071
Промежуточное соединение (200,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 22-3, растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл), и затем к этому добавляли ацетат палладия (13,5 мг, 0,1 экв.) и Xantphos (69,4 мг, 0,2 экв.). К ним добавляли 5-метилтиазол-2-амин (68,5 мг, 1 экв) и карбонат цезия (586,5 г, 3 экв), и затем смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Добавляли этилацетат (4,0 мл) и воду (4,0 мл) и полученное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (123,4 мг, выход: 50,0%).
Стадия 30-2: Получение N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинометил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение (55,5 мг, выход: 60,2%) получали таким же образом, как и на стадиях 26-2 и 26-3 примера 26, за исключением того, что на стадии 26-2 примера 26 промежуточное соединение, полученное на стадии 30-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 26-1.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,34 (c, 1H), 7,74-7,73 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,4 (т, 1H), 7,25 (c, 1H), 6,90 (c, 1H), 6,48-6,41 (м, 2H), 6,35 (c, 1H), 5,80-5,77 (д, 1H), 3,54 (c, 2H), 2,52 (м, 4H), 2,28 (c, 3H), 1,64-1,62 (м, 4H), 1,49 (м, 2H)
Пример 31: Получение N-(3-(6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение (15,5 мг, выход: 45,0%) получали таким же образом, как и в примере 28, за исключением того, что в примере 28 трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-3-амино-5-циклопропил-1H-пиразол-1-карбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,44 (c, 1H), 7,78-7,76 (д, 1H), 7,63-7,61 (д, 1H), 7,44-7,41 (т, 1H), 7,19 (c, 1H), 6,97 (c, 1H), 6,5-6,37 (м, 2H), 6,26 (д, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,65 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 2,29 (c, 3H)
Пример 32: Получение N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение (15,0 мг, выход: 50,0%) получали таким же образом, как и в примере 22, за исключением того, что на стадии 22-1 примера 22 пиперидин использовали вместо морфолина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,44 (c, 1H), 7,78-7,76 (д, 1H), 7,63-7,61 (д, 1H), 7,44-7,41 (т, 1H), 7,19 (c, 1H), 6,97 (c, 1H), 6,50-6,37 (м, 2H), 6,37 (c, 1H), 5,79-5,77 (д, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,65 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,27 (c, 3H)
Пример 33: Получение 2-((6-(3-акриламидофенил)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)амино)-N-(2-хлор-6-метилфенил)тиазол-5-карбоксамида
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение (12,0 мг, выход: 45,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 2-амино-N-(2-хлор-6-метилфенил)тиазол-5-карбоксамид использовали вместо 5-метилтиазол-2-амина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,84 (c, 1H), 8,19 (c, 1H), 7,88-7,87 (д, 1H), 7,57 (c, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,48-7,45 (т, 1H), 7,35-7,34 (д, 1H), 7,26-7,21 (м, 2H), 7,07 (c, 1H), 6,32 (м, 1H), 6,03-6,00 (д, 1H), 5,48-5,45 (д, 1H), 3,75-3,73 (м, 4H), 3,26 (c, 2H), 2,54 (м, 4H), 2,32 (c, 3H)
Пример 34: Получение N-(3-(4-((2,6-диметилморфолино)метил)-6-(5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 34-1: Получение 4-((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)-2,6-диметилморфолина
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение (429,7 мг, выход: 90,0%) получали таким же образом, как и на стадиях 22-1 и 22-2 примера 22, за исключением того, что на стадии 22-1 примера 22 диметилморфолин использовали вместо морфолина.
Стадия 34-2: Получение 4-((2-хлор-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)-2,6-диметилморфолина
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение (131,5 мг, выход: 25,0%) получали таким же образом, как и на стадии 22-3 примера 22, за исключением того, что на стадии 22-3 примера 22 промежуточное соединение, полученное на стадии 34-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-2.
Стадия 34-3: Получение N-(3-(4-((2,6-диметилморфолино)метил)-6-(5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение (10,0 мг, выход: 40,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 4-((2-хлор-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)-2,6-диметилморфолин использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-3.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,49 (c, 1H), 7,97-7,96 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,50-7,47 (т, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,09 (c, 1H), 6,82 (c, 1H), 6,50-6,47 (д, 1H), 6,33-6,27 (м, 1H), 5,82-5,20 (д, 1H), 3,75-3,74 (c, 2H), 2,73-2,71 (д, 2H), 2,44 (c, 3H), 1,83-1,79 (т, 2H), 1,16 (c, 3H), 1,14 (c, 3H)
Пример 35: Получение N-(3-(4-(диметиламино)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 35-1: Получение 2-хлор-N, N-диметил-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-амина
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение (131,5 мг, выход: 28,0%) получали таким же образом, как и на стадии 22-3 примера 22, за исключением того, что на стадии 22-3 примера 22 2,6-дихлор-N, N-диметилпиридин-4-амин использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-2.
Стадия 35-2: Получение N-(3-(4-(диметиламино)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение (8,5 мг, выход: 50,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 промежуточное соединение, полученное на стадии 35-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-3.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,26 (c, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,05 (c, 1H), 6,70 (c, 1H), 6,48-6,44 (д, 1H), 6,33 (c, 1H), 6,31-6,29 (м, 1H), 5,80-5,78 (д, 1), 3,09 (c, 6H), 2,35 (c, 3H)
Пример 36: Получение N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-морфолинопиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 36-1: Получение 4-(2-хлор-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)морфолина
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение (210,0 мг, выход: 28,0%) получали таким же образом, как и на стадии 22-3 примера 22, за исключением того, что на стадии 22-3 примера 22 4-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)морфолин использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-2.
Стадия 36-2: Получение N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-морфолинопиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000082
Указанное в заголовке соединение (10,5 мг, выход: 45,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 промежуточное соединение, полученное на стадии 36-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-3.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,46 (c, 1H), 7,86-7,85 (д, 1H), 7,61-7,59 (д, 1H), 7,44-7,41 (т, 1H), 7,00 (c, 1H), 6,67 (c, 1H), 6,50-6,37 (м, 2H), 5,79-5,77 (д, 1H), 3,85 (м, 4H), 3,50 (м, 4H), 3,24 (c, 3H)
Пример 37: Получение N-(3-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 37-1: Получение 1-((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)-4-метилпиперазина
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение (350,0 мг, выход: 80,0%) получали таким же образом, как и на стадиях 22-1 и 22-2, за исключением того, что на стадии 22-1 примера 22 1-метилпиперазин использовали вместо морфолина.
Стадия 37-2: Получение 1-((2-хлор-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)-4-метилпиперазина
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение (140,6 мг, выход: 30,0%) получали таким же образом, как и на стадии 22-3 примера 22, за исключением того, что на стадии 22-3 примера 22 промежуточное соединение, полученное на стадии 37-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-2.
Стадия 37-3: Получение N-(3-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение (15,0 мг, выход: 45,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 промежуточное соединение, полученное на стадии 37-2, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-3.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,68 (c, 1H), 7,95-7,93 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,40 (c, 1H), 6,99 (c, 1H), 6,90 (c, 1H), 6,52-6,47 (м, 2H), 5,80 (д, 1H), 3,58 (c, 2H), 2,6 (м, 8H), 2,41 (c, 3H), 2,35 (c, 3H)
Пример 38: Получение (E)-N-(3-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)бут-2-енамида
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение (15,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же образом, как и в примере 2, за исключением того, что на стадии 2-4 примера 2 (E)-бут-2-енoилхлорид использовали вместо акрилоилхлорида.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,22 (c, 1H), 7,65-7,62 (м, 2H), 7,40-7,37 (т, 1H), 7,31-7,26 (м, 5H), 7,22-7,19 (т, 1H), 7,08 (c, 1H), 6,97-6,93 (м, 1H), 6,69 (c, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,95 (c, 2H), 2,25 (c, 3H), 1,94-1,91 (д, 3H)
Пример 39: Получение N-(3-(6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 39-1: Получение (2,6-дихлорпиридин-4-ил)(морфолино)метанона
Figure 00000087
После растворения 1,1'-карбонилдиимидазола (5,0 г, 1,2 экв.) в диметилформамиде (30,0 мл) к раствору добавляли 2,6-дихлоризоникотиновую кислоту (5,0 г, 1,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Туда добавляли морфолин (2,7 мл, 1,2 экв) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в дихлорметане и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 5,5 г, выход: 81%).
Стадия 39-2: Получение 4-((2,6-дихлорпиридин-4-ил)метил)морфолина
Figure 00000088
Промежуточное соединение (5,5 г, 1,0 экв.), полученное на стадии 39-1, растворяли в дихлорметане (60,0 мл), и затем к нему добавляли 0,9 М раствор борана-тетрагидрофурана (87,0 мл, 3,7 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 3,4 г, выход: 66%).
Стадия 39-3: Получение N-(6-хлор-4- (морфолинoметил)пиридин-2-ил)-5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Figure 00000089
После того, как промежуточное соединение (100,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 39-2, растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл), последовательно добавляли карбонат натрия (127,2 мг, 3,0 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (73,3 мг, 0,2 экв.), Xantphos (92,6 мг, 0,4 экв.) и 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (46,6 мг, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 140°С в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в дихлорметане и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 24,1 мг, выход: 19%).
Стадия 39-4: Получение (3-акриламидофенил)бороновой кислоты
Figure 00000090
После растворения (3-аминофенил)бороновой кислоты (10,0 г, 1,0 экв.) в дихлорметане (80,0 мл), диизопропилэтиламин (11,2 мл, 1,0 экв.) и акрилоилхлорид (5,24 мл, 10 экв.) добавляли последовательно при 0~5°С. Смесь перемешивали при 0~5°С в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан : метанол =10:1) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 5,0 г, выход: 41%).
Стадия 39-5: Получение N-(3-(6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000091
После того, как промежуточное соединение (20,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 39-3, растворяли в 1,4-диоксане (3,0 мл), последовательно добавляли полученное на стадии 39-4 промежуточное соединение (11,7 мг, 1,0 экв.), карбонат натрия (25,4 мг, 4,0 экв.), воду (1,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6,9 мг, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при 140°С в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =4:1) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 3,3 мг, выход: 13%).
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,78 (c, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,50-7,43 (м, 3H), 7,01 (c, 1H), 6,51 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 5,80 (д, 1H), 3,73 (м, 4H), 3,60 (c, 2H), 2,70 (c, 3H), 2,50 (м, 4H)
Пример 40: Получение N-(3-(6-((5-метилизоксазол-3-иламино)-4-(морфолино)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение (8,6 мг, выход: 27%) получали таким же образом, как и в примере 39, за исключением того, что на стадии 39-3 примера 39 5-метилизоксазол-3-амин использовали вместо 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,28 (c, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,34 (c, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,73 (м, 4H), 3,65 (c, 2H), 2,54 (м, 4H), 2,26 (c, 3H)
Пример 41: Получение N-(3-(6-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение (16,0 мг, выход: 21%) получали таким же образом, как и в примере 39, за исключением того, что на стадии 39-3 примера 39 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-амин использовали вместо 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,40 (c, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,43 (c, 1H), 7,36 (т, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,73 (м, 4H), 3,62 (c, 2H), 2,53 (м, 4H), 2,49 (c, 3H)
Пример 42: Получение N-(6-(3-акриламидофенил)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение (22,1 мг, выход: 20%) получали таким же образом, как и в примере 39, за исключением того, что на стадии 39-3 примера 39 циклопропанкарбоксамид использовали вместо 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,41 (c, 1H), 8,05 (c, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,42 (т, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,72 (м, 4H), 3,59 (c, 2H), 2,51 (м, 4H), 1,92 (м, 1H), 1,00 (м, 2H), 0,92 (м, 2H)
Пример 43: Получение N-(3-(4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000095
Указанное в заголовке соединение (10,0 мг, выход: 50,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 2-(пиперазин-1-ил)этан-1-ол использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,67 (c, 1H), 7,96-7,94 (д, 1H), 7,56-7,55 (д, 1H), 7,48-7,45 (т, 1H), 7,43 (c, 1H), 6,99 (c, 1H), 6,92 (c, 1H), 6,52-6,39 (м, 1H), 5,81-5,79 (д, 1H), 4,59 (c, 2H), 3,68 (т, 2H), 2,6-2,8 (м, 8H), 2,42 (c, 3H)
Пример 44: Получение N-(3-(6-((1,2,4-тиадиазол-5-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение (5,3 мг, выход: 9%) получали таким же образом, как и в примере 39, за исключением того, что на стадии 39-3 примера 39 1,2,4-тиадиазол-5-амин использовали вместо 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,49 (c, 1H), 8,23 (c, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,13 (c, 1H), 6,50 (м, 1H), 6,42 (д, 1H), 5,80 (д, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,64 (c, 2H), 2,53 (м, 4H)
Пример 45: Получение N-(3-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000097
Указанное в заголовке соединение (13,0 мг, выход: 52,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 1-циклопропилпиперазин использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,44 (c, 1H), 7,97-7,96 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,50-7,47 (т, 1H), 7,29 (c, 1H), 7,14 (c, 1H), 6,81 (c, 1H), 6,50-6,47 (д, 1H), 6,33-6,27 (м, 1H), 5,82-5,80 (д, 1H), 3,52 (c, 3H), 2,69 (м, 4H), 2,50 (м, 4H), 2,46 (c, 3H), 0,80 (м, 1H), 0,45-0,44 (м, 2H), 0,41-0,40 (м, 2H)
Пример 46: Получение N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000098
Указанное в заголовке соединение (12,0 мг, выход: 45,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 (2S,6R)-2,6-диметилморфолин использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,48 (c, 1H), 7,98-7,96 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,50-7,49 (т, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,09 (c, 1H), 6,81 (c, 1H), 6,50-6,47 (д, 1H), 6,30 (м, 1H), 5,82-5,80 (д, 1H), 3,75-3,72 (м, 2H), 3,49 (c, 2H), 2,74-2,72 (д, 2H), 2,45 (c, 3H), 1,83-1,79 (т, 2H), 1,16-1,13 (д, 6H)
Пример 47: Получение N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение (18,0 мг, выход: 40,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 пирролидин использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,43 (c, 1H), 7,96-7,95 (д, 1H), 7,49-7,46 (м, 2H), 7,38 (c, 1H), 7,01 (c, 1H), 6,81 (c, 1H), 6,49-6,46 (д, 1H), 6,3 (м, 1H), 5,81-5,79 (д, 1H)
Пример 48: Получение N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение (8,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 1-пропилпиперазин использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,43 (c, 1H), 7,97-7,95 (д, 1H), 7,64-7,62 (м, 2H), 7,49-7,45 (т, 1H), 7,17 (c, 1H), 6,87 (c, 1H), 6,50-6,46 (д, 1H), 6,35-6,29 (, 1H), 5,81-5,78 (д, 1H), 2,54 (м, 4H), 2,34-2,31 (т, 2H), 1,79 (4H), 1,54-1,49 (м, 4H), 0,91-0,88 (т, 3H)
Пример 49: Получение N-(3-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение (6,8 мг, выход: 40,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 1-(2-метоксиэтил)пиперазин использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,41 (c, 1H), 7,96-7,94 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,47-7,43 (т, 1H), 7,21 (c, 1H), 6,49-6,46 (д, 1H), 6,46-6,30 (м, 1H), 5,79-5,77 (д, 1H), 3,52-3,49 (т, 2H), 3,48 (c, 1H), 3,34 (c, 3H), 2,60-2,59 (т, 2H), 2,54 (м, 4H), 2,36 (c, 3H)
Пример 50: Получение N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение (10,0 мг, выход: 40,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 8,63 (c, 1H), 7,87-7,85 (д, 1H), 7,64-7,62 (д, 1H), 7,47-7,44 (т, 1H), 7,30 (c, 1H), 7,03 (c, 1H), 6,94 (c, 1H), 6,50-6,45 (м, 1H), 6,30-6,26 (д, 1H), 5,7-5,73 (м, 1H), 3,49 (c, 2H), 3,16-3,14 (м, 2H), 2,64 (м, 4H), 2,42 (м, 4H), 2,36 (c, 3H)
Пример 51: Получение N-(3-(4-(морфолинoметил)-6-((5-(трифторметил)тиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход: 42,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 5-(трифторметил)тиазол-2-амин использовали вместо 5-метилтиазол-2-амина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,53 (c, 1H), 7,89-7,88 (д, 1H), 7,74 (c, 1H), 7,58-7,52 (д, 1H), 7,50-7,46 (т, 1H), 7,42 (c, 1H), 6,86 (c, 1H), 6,50-6,47 (д, 1H), 3,31-3,25 (м, 1H), 5,83-5,81 (д, 1H), 3,75-3,74 (м, 4H), 3,62 (c, 2H), 2,50 (м, 4H).
Пример 52: Получение N-(4-фтор-3-(6-(5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 52-1: Получение 4-((2-хлор-6-(2-фтор-5-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)морфолина
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение (150,0 мг, выход: 25,0%) получали таким же образом, как и на стадии 22-3 примера 22, за исключением того, что на стадии 22-3 примера 22 (2-фтор-5-нитрофенил)бороновую кислоту использовали вместо 3-нитрофенилбороновой кислоты.
Стадия 52-2: Получение N-(4-фтор-3-(6-(5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение (25,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 промежуточное соединение, полученное на стадии 52-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-3.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 11,06 (c, 1H), 10,29 (c, 1H), 8,66-8,64 (м, 1H), 7,62-7,61 (м, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,02 (c, 1H), 6,99 (c, 1H), 6,48-6,35 (м, 1H), 6,29-6,25 (д, 1H), 5,77-5,75 (д, 1H), 3,59-3,58 (м, 4H), 3,49 (c, 2H), 2,39 (м, 4H), 2,31 (c, 3H)
Пример 53: Получение N-(3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенилакриламида
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход: 38,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 1-этилпиперазин использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,45 (c, 1H), 7,96-7,95 (д, 1H), 7,67 (c, 1H), 7,65-7,63 (д, 1H), 7,48-7,45 (т, 1H), 7,16 (c, 1H), 6,90 (c, 1H), 6,50-6,46 (д, 1H), 6,35-6,30 (м, 1H), 5,80-5,78 (д, 1H), 3,50 (c, 2H), 2,50 (м, 8H), 2,39 (кв, 2H), 2,37 (c, 3H), 1,11-1,08 (т, 3H)
Пример 54: Получение N-(3-(4-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение (15,0 мг, выход: 40,0%) получали таким же образом, как и в примере 37, за исключением того, что на стадии 37-1 примера 37 1-изопропилпиперазин использовали вместо 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,844 (c, 1H), 7,97-7,95 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50-7,48 (м, 2H), 7,31 (c, 1H), 7,08 (c, 1H), 6,79 (c, 1H), 6,50-6,46 (д, 1H), 6,31 (м, 1H), 5,81-5,79 (д, 1H), 3,53 (c, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,59 (м, 8H), 2,44 (c, 3H), 1,08 (c, 3H), 1,06 (c, 3H)
Пример 55: Получение N-(3-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 55-1: Получение этил-2,6-дихлоризоникотинaта
Figure 00000108
2,6-Дихлоризоникотиновую кислоту (5,0 г, 26,0 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), охлаждали до 0°C и затем к раствору медленно по каплям добавляли тионилхлорид (78,1 мл, 78,1 ммоль, 1 М раствор в дихлорметане). Реакционный раствор перемешивали в течение 20 ч и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток растворяли в небольшом количестве дихлорметана и по каплям медленно добавляли воду, и затем фильтровали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход: 61,1%).
Стадия 55-2: Получение этил-2-хлор-6-(3-нитрофенил)изоникотинaт
Figure 00000109
Промежуточное соединение (500,0 мг, 2,3 ммоль), полученное на стадии 55-1, карбонат цезия (1,1 г, 3,4 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (166,3 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане : H2O (раствор 6:1, 10 мл) и затем перемешивали в течение 10 мин. 3-Нитрофенилбороновую кислоту (379,0 мг, 2,3 ммоль) медленно добавляли по каплям к реакционному раствору и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли воду, органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан : н-гексан =1:10 → дихлорметан : н-гексан =1:5) с получением указанного в заголовке соединения (292,0 мг, выход 41,9%).
Стадия 55-3: Получение этил-2-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-6-(3-нитрофенил)изоникотинaта
Figure 00000110
Промежуточное соединение (140,0 мг, 0,5 ммоль), полученное на стадии 55-2, ацетат палладия (10,3 мг, 0,05 ммоль), карбонат цезия (446,2 мг, 1,4 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (52,8 мг, 0,09 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и затем перемешивали в течение 10 мин. 2-Аминотиазол (52,1 мг, 0,5 ммоль) добавляли по каплям к реакционному раствору и подвергали реакции в микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли 5 мл этилацетата и затем добавляли воду, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, выход: 88,9%).
Стадия 55-4: Получение 2-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-6-(3-нитрофенил)изоникотиновой кислоты
Figure 00000111
Промежуточное соединение (360,0 мг, 1,0 ммоль), полученное на стадии 55-3, растворяли в этаноле (3 мл) и затем к нему медленно по каплям добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (8 мл). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры по каплям добавляли воду и фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, выход 56,8%).
Стадия 55-5: Получение (4-метил-1,4-диазепан-1-ил)(2-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метанона
Figure 00000112
Промежуточное соединение (180,0 мг, 0,5 ммоль), полученное на стадии 55-4, 1-гидроксибензотиазол (97,0 мг, 0,6 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (121,3 мг, 0,6 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (3 мл) и перемешивали в течение 30 мин. 1-Метилгомопиперазин (68,9 мкл, 0,6 ммоль) добавляли по каплям и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой обрабатывали сульфатом натрия, затем фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (180,0 мг, выход: 75,6%).
Стадия 55-6: Получение 5-метил-N-(4-((4-метил-1,4-диазепин-1-ил)метил)-6-(3-нитрофенил)пиридин-2-ил)тиазол-2-амина
Figure 00000113
Промежуточное соединение (170,0 мг, 0,4 ммоль), полученное на стадии 56-5, растворяли в дихлорметане (1 мл). После замещения азотной атмосферой по каплям добавляли боран (0,9 М раствор в тетрагидрофуране, 1,3 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, медленно по каплям добавляли 4 н. водный раствор соляной кислоты (2 мл, 7,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор нейтрализовали до рН 12 с помощью 50% масс. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой обрабатывали сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (120,0 мг, выход: 72,8%).
Стадия 55-7: Получение N-(6-(3-аминофенил)-4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)пиридин-2-ил) -5-метилтиазол-2-амина
Figure 00000114
Промежуточное соединение (100,0 мг, 0,2 ммоль), полученное на стадии 55-6, растворяли в метаноле (1 мл), и к нему медленно по каплям добавляли 1М соляную кислоту (этилацетатный раствор, 5 капель), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 15 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (56,0 мг, выход: 93,2%).
Стадия 55-8: Получение N-(3-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000115
Промежуточное соединение (56,0 мг, 0,1 ммоль), полученное на стадии 55-7, бикарбонат натрия (23,0 мг, 0,3 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофуран:вода (2 мл:0,3 мл) и акрилоилхлорид (11,1 мкл, 0,1 ммоль) медленно добавляли к ним по каплям, и затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан : метанол =10:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,0 мг, выход: 15,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 10,05 (c, 1H), 8,38 (c, 1H), 7,83-7,59 (м, 2H), 7,40-7,32 (т, 1H), 7,02-6,82 (м, 3H), 6,55-6,52 (м, 2H), 6,43-6,40 (м, 1H), 5,71-5,83 (д, 2H), 3,77-3,79 (м, 4H), 3,58-3,35 (м, 4H), 2,75 (c, 2H), 2,60-2,48 (м, 2H) 2,40 (c, 3H), 2,01 (c, 3H).
Пример 56: Получение N-(2-фтор-5-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение (12,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же образом, как и в примере 52, за исключением того, что на стадии 52-1 примера 52 (4-фтор-3-нитрофенил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фтор-5-нитрофенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 9,29 (д, 1H), 7,98-7,95 (м, 1H), 7,54 (c, 1H), 7,46 (c, 1H), 7,10 (c, 1H), 6,82 (c, 1H), 6,52-6,49 (д, 1H), 6,37-3,61 (м, 1H), 5,86-5,54 (д, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,52 (c, 2H), 2,5 (м, 4H), 2,47 (c, 3H)
Пример 57: Получение N-(3-фтор-5-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение (12,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же образом, как и в примере 52, за исключением того, что на стадии 52-1 примера 52 (3-фтор-5-нитрофенил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фтор-5-нитрофенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,15 (c, 1H), 7,80 (c, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,53 (c, 1H), 7,10 (c, 1H), 6,85 (c, 1H), 6,51-6,47 (д, 1H), 6,32-6,42 (м, 1H), 5,84-5,82 (д, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,84 (c, 2H), 2,49 (м, 4H), 2,44 (c, 3H)
Пример 58: Получение N-(2-метил-5-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенилакриламида
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение (20,0 мг, выход: 45,0%) получали таким же образом, как и в примере 52, за исключением того, что на стадии 52-1 примера 52 (4-метил-3-нитрофенил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фтор-5-нитрофенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,80 (c, 1H), 7,75 (c, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,15 (c, 1H), 6,95 (c, 1H), 6,90 (c, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,30 (м, 1H), 5,8 (д, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,50 (c, 2H), 2,49 (м, 4H), 2,40 (c, 3H)
Пример 59: Получение N-(4-метил-3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение (15,0 мг, выход: 40,0%) получали таким же образом, как и в примере 52, за исключением того, что на стадии 52-1 примера 52 (2-метил-3-нитрофенил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фтор-5-нитрофенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,80 (c, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,30 (c, 1H), 7,10 (c, 1H), 6,80 (c, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,30-6,40 (м, 1H), 5,85 (д, 1H), 3,80-3,90 (м, 4H), 3,50 (c, 2H), 2,5 (м, 4H), 2,4-2,50 (c, 3H), 2,30-2,40 (c, 3H)
Пример 60: Получение N-(3-(4-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 60-1: Получение трет-бутил-4-(2-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-6-(3-нитрофенил)изоникотинoил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000120
Промежуточное соединение (2,8 г, 7,9 ммоль), полученное на стадии 55-4, 1-гидроксибензотиазол (1,4 г, 9,4 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (1,4 г, 9,4 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1,5 г, 8,3 ммоль) добавляли к ним по каплям и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой обрабатывали сульфатом натрия, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход: 83,7%).
Стадия 60-2: Получение 1-(4-((2-((5-метилтиазол-2-ил)амино-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-она
Figure 00000121
Промежуточное соединение (3,4 г, 6,5 ммоль), полученное на стадии 60-1, растворяли в дихлорметане (15 мл). После замещения азотной атмосферой по каплям добавляли боран (0,9 М тетрагидрофурановый раствор, 22 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, медленно по каплям добавляли в него 4 н. водный раствор соляной кислоты (32,4 мл, 0,1 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор нейтрализовали до рН 12 с помощью 50% масс. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой обрабатывали сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (1,94 г, выход: 72,8%).
Стадия 60-3: Получение 1-(4-((2-((5-метилтиазол-2-ил)амино-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-она
Figure 00000122
После того, как промежуточное соединение (100,0 мг, 0,2 ммоль), полученное на стадии 60-2, растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), по каплям последовательно добавляли триэтиламин (51,0 мкл, 0,4 ммоль) и ацетилхлорид (17,4 мкл, 0,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (этилацетат : метанол =15:1), с получением указанного в заголовке соединения (59,0 мг, выход: 55,3%).
Стадия 60-4: Получение 1-(4-((2-(3-аминофенил)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-она
Figure 00000123
После того как промежуточное вещество (59,0 мг, 0,1 ммоль), полученное на стадии 60-3, растворяли в метаноле (2 мл), к нему по каплям медленно добавляли 1 М соляную кислоту (этилацетатный раствор, 5 капель) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 15 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (50,0 мг, выход: 90,9%).
Стадия 60-5: Получение N-(3-(4-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000124
После того, как промежуточное соединение (50,0 мг, 0,1 ммоль), полученное на стадии 60-4, и бикарбонат натрия (20,6 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смешанном растворе тетрагидрофуран:вода (2 мл:0,3 мл), к ним медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (10,0 мкл, 0,1 ммоль) и затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан : метанол =10:1) с получением указанного в заголовке соединения (14,8 мг, выход: 24,8%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11,05 (c, 1H), 10,26 (c, 1H), 8,64 (c, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,33 (c, 1H), 7,04 (c, 1H), 6,96 (c, 1H), 6,50-6,45 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,78-5,74 (м, 1H), 3,53 (c, 2H), 3,44 (ушир.с, 4H), 3,27 (c, 3H), 2,41-2,34 (м, 4H), 1,97 (c, 3H), МС (m/z): 477,33 [m+1].
Пример 61: Получение N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-((4-пропионилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение (общий выход: 5,9%, 3 стадии) получали таким же образом, как и на стадиях от 60-3 до 60-5 примера 60, за исключением того, что на стадии 60-3 примера 60 пропионилхлорид использовали вместо ацетилхлорида.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11,05 (c, 1H), 10,26 (c, 1H), 8,65 (c, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,33 (c, 1H), 7,18 (c, 1H), 7,04 (c, 1H), 6,96 (c, 1H), 6,50-6,45 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,78-5,76 (м, 1H), 5,32-5,30 (м, 2H), 3,44 (ушир.с, 4H), 3,28 (c, 3H), 2,01-1,96 (м, 4H), 0,79-0,9 (м, 3H), МС (m/z): 491,41 [m+1].
Пример 62: Получение N-(3-(4-((4-изобутирилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение (общий выход: 9,0%, 3 стадии) получали таким же образом, как и на стадиях от 60-3 до 60-5 примера 60, за исключением того, что на стадии 60-3 примера 60 изобутирилхлорид использовали вместо ацетилхлорида.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 11,04 (c, 1H), 10,26 (c, 1H), 8,64 (c, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,34 (c, 1H), 7,04 (c, 1H), 6,96 (c, 1H), 6,50-6,45 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,78-5,74 (м, 1H), 3,53-3,50 (м, 4H), 2,62 (c, 2H), 2,35 (c, 3H), 3,30 (c, 2H), 1,97-1,99 (м, 3H), 0,97-0,96 (м, 4H), МС (m/z): 505,37 [m+1]
Пример 63: Получение N-(3-(4-((4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение (общий выход: 12,1%, 3 стадии) получали таким же образом, как и на стадиях от 60-3 до 60-5 примера 60, за исключением того, что на стадии 60-3 примера 60 циклопропанкарбонилхлорид использовали вместо ацетилхлорида.
Пример 64: Получение N-(4-хлор-3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенилакриламида
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение (10,0 мг, выход: 42,0%) получали таким же образом, как и в примере 52, за исключением того, что на стадии 52-1 примера 52 (2-хлор-3-нитрофенил)бороновую кислоту использовали вместо (2-фтор-5-нитрофенил)бороновой кислоты.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 10,18 (c, 1H), 9,22 (c, 1H), 8,07 (c, 1H), 9,82 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,19 (c, 1H), 6,53-6,48 (м, 2H), 6,25 (c, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,74 (д, 1H), 4,44 (c, 2H), 3,57 (м, 4H), 2,42 (м, 4H), 2,30 (c, 3H)
Пример 65: Получение N-метил-N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенилакриламида
Стадия 65-1: Получение трет-бутил-(3-(6-хлор-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)карбамата
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение (450,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же образом, как и на стадии 22-3 примера 22, за исключением того, что на стадии 22-3 примера 22 3-((1-трет-бутокси)карбонил)амино)фенил)бороновую кислоту использовали вместо 3-нитрофенилбороновой кислоты.
Стадия 65-2: Получение трет-бутил-(3-(6-((-5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил) пиридин-2-ил)фенил)карбамата
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение (348,8 мг, выход: 60,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 промежуточное соединение, полученное на стадии 65-1, использовали вместо промежуточного соединения, полученного на стадии 22-3.
Стадия 65-3: Получение трет-бутилметил(3-(6- (5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)карбамата
Figure 00000131
Промежуточное соединение (340,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 65-2, растворяли в тетрагидрофуране (3,4 мл), и затем в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (56,5 мг, 2 экв.) и добавляли метилиодид (100,2 мг, 1 экв.). Смесь перемешивали при 40~50°C в течение 12 ч для завершения реакции. После добавления этилацетата (7,0 мл) и воды (7,0 мл) этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (235,9 мг, выход: 74,0%).
Стадия 65-4: Получение 5-метил-N-(6-(3-метиламино)фенил)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)тиазол-2-амина
Figure 00000132
Промежуточное соединение (200,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 65-3, растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл). Добавляли 6 н. водный раствор соляной кислоты (670,2 мкл, 10 экв.) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч для завершения реакции. После доведения рН до 9~12 с помощью 12 н. водного раствора гидроксида натрия органический растворитель концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (95,8 мг, выход: 60,0%) в виде твердого вещества.
Стадия 65-5: Получение N-метил-N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000133
Промежуточное соединение (90,0 мг, 1 экв.), полученное на стадии 65-4, добавляли к тетрагидрофурану (1,0 мл) и добавляли воду (2,0 мл). Добавляли бикарбонат натрия (57,5 мг, 3 экв.) и затем охлаждали до 0~10°С. К смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (18,5 мкл, 1 экв.) и затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин для завершения реакции. Добавляли дихлорметан (2,0 мл) и воду (2,0 мл) и слои разделяли. Дихлорметановый слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан : метанол =15:1) с получением указанного в заголовке соединения (51,3 мг, выход: 50,0%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 8,14 (c, 1H), 8,13-8,12 (д, 1H), 7,61-7,58 (т, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,38-7,36 (д, 1H), 7,04 (c, 1H), 6,99 (c, 1H), 6,18-6,19 (м, 2H), 5,60-5,58 (д, 1H), 3,6-6,7 (м, 4H), 3,50 (c, 3H), 2,40 (м, 4H), 2,3 (c, 3H), 1,21 (c, 3H)
Пример 66: Получение N-этил-N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000134
Указанное в заголовке соединение (18,0 мг, выход: 65,0%) получали таким же образом, как и в примере 65, за исключением того, что на стадии 65-3 примера 65 этилиодид использовали вместо метилиодида.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 8,12 (c, 1H), 8,11-8,10 (д, 1H), 7,62-7,59 (т, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,35-7,33 (д, 1H), 7,04 (c, 1H), 6,99 (c, 1H), 6,19 (д, 1H), 6,04 (м, 1H), 5,56-5,54 (д, 1H), 3,81-3,79 (кв, 2H), 3,60-3,58 (м, 4H), 3,50 (c, 2H), 2,40 (м, 4H), 2,28 (c, 3H), 1,10 (т, 3H)
Пример 67: Получение N-(3-(6-(3-метилуреидо)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000135
Указанное в заголовке соединение (8,0 мг, выход: 50,0%) получали таким же образом, как и в примере 30, за исключением того, что на стадии 30-1 примера 30 1-метилмочевину использовали вместо 5-метилтиазол-2-амина.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 8,44 (c, 1H), 7,63-7,61 (д, 1H), 7,59-7,57 (д, 1H), 7,44-7,41 (т, 1H), 7,34 (c, 1H), 7,27 (c, 1H), 6,48-6,44 (т, 1H), 6,29-6,25 (д, 1H), 5,78-5,75 (д, 1H), 3,59-3,57 (м, 4H), 3,48 (c, 2H), 2,79-2,78 (м, 4H), 2,38 (c, 3H)
Пример 68: Получение N-(3-(4-(морфолинoметил)-6-пропионамидопиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение (6,0 мг, выход: 11%) получали таким же образом, как и в примере 39, за исключением того, что на стадии 39-3 примера 39 пропионамид использовали вместо 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,40 (c, 1H), 8,09 (c, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,42 (т, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,79 (д, 1H), 3,72 (м, 4H), 3,58 (c, 2H), 2,51-2,43 (м, 6H), 1,23 (т, 3H)
Пример 69: Получение 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)-N-этилпиперазин-1-карбоксамида
Стадия 69-1: Получение трет-бутил-2-хлор-6- (3-нитрофенил)изоникотинaта
Figure 00000137
После того как трет-бутил-2,6-дихлоризоникотинaт (15,0 г, 1,0 экв) растворяли в 1,4-диоксане (200,0 мл), последовательно добавляли (3-нитрофенил)бороновую кислоту (10,1 г, 1,0 экв.), карбонат натрия (25,6 г, 4,0 экв.), воду (50,0 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7,0 г, 0,1 экв.). Смесь реагировала при 110°С в течение 8 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в этилацетате, фильтровали и фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:4) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 7,3 г, выход: 36%).
Стадия 69-2: Получение трет-бутил-2-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-6-(3-нитрофенил)изоникотинaта
Figure 00000138
После того, как промежуточное соединение (1,0 г, 1.0 экв.), полученное на стадии 69-1, растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл), последовательно добавляли карбонат цезия (2,9 г, 3,0 экв.), ацетат палладия (67,4 мг, 0,1 экв.), Xantphos (549,4 мг, 0,2 экв.) и 5-метилтиазол-2-амин (341,1 мг, 1,0 экв.). Смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Добавляли воду и этилацетат и затем фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (желтое твердое вещество, 768,6 мг, выход: 62%).
Стадия 69-3: Получение 2-(3-нитрофенил)-6-(тиазол-2-иламино)изоникотиновой кислоты
Figure 00000139
После того, как промежуточное соединение (5,4 г, 1.0 экв.), полученное на стадии 69-2, растворяли в дихлорметане (100,0 мл), добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (20,0 мл, 20,0 экв.), и смесь реагировала при комнатной температуре в течение 6 ч. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли до образования кристаллов и фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 4,8 г, выход: 99%).
Стадия 69-4: Получение трет-бутил-4-(2-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-6-(3-нитрофенил)изоникотинoил)пиперазин-1-карбоксилата
Figure 00000140
После того, как промежуточное соединение (5,45 г, 1.0 экв.), полученное на стадии 69-3, растворяли в диметилформамиде (50,0 мл), последовательно добавляли 2-(1H-бензoтриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (8,7 г, 1,5 экв.), диизопропиламин (5,9 г, 3,0 экв.), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (3,4 г, 1,2 экв.). Смесь реагировала при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в этилацетате и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 5,3 г, выход: 66%).
Стадия 69-5: Получение 5-метил-N-(6-(3-нитрофенил)-4-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)тиазол-2-амина
Figure 00000141
После того как промежуточное соединение (5,3 г, 1,0 экв.), полученное на стадии 69-4, растворяли в дихлорметане (200,0 мл), добавляли 0,9 М раствор борана-тетрагидрофурана (45,0 мл, 4,0 экв.). Смесь реагировала при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в дихлорметане и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 2,1 г, выход: 51%).
Стадия 69-6: Получение N-этил-4-((2-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-6-(3-нитрофенил)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида
Figure 00000142
После того, как промежуточное соединение (100,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 69-5, растворяли в диметилформамиде (5,0 мл), последовательно добавляли триэтиламин (50,9 мкл, 1,5 экв.), изоцианатоэтан (13,6 мкл, 1,1 экв.). Смесь реагировала при 30°С в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в дихлорметане, затем фильтровали, еще раз суспендировали в метаноле и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 33,0 мг, выход: 29%).
Стадия 69-7: Получение 4-((2-(3-аминофенил)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)-N-этилпиперазин-1-карбоксамида
Figure 00000143
Промежуточное соединение (33,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 69-6, растворяли в метаноле (10,0 мл) и затем проводили реакцию в течение 6 ч при комнатной температуре в присутствии палладия на угле и газообразного водорода. Смесь фильтровали через целит и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан : метанол =9:1) с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 18,6 мг, выход: 60%).
Стадия 69-8: Получение 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)-N-этилпиперазин-1-карбоксамида
Figure 00000144
После того, как промежуточное соединение (18,6 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 69-7, растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), последовательно добавляли бикарбонат натрия (6,9 мг, 2,0 экв), воду (0,5 мл) и акрилоилхлорид (3,4 мкл, 1,0 экв). Смесь реагировала при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в дихлорметане и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 8,8 мг, выход: 43%).
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 11,05 (c, 1H), 10,27 (c, 1H), 8,64 (c, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,04 (c, 1H), 6,96 (c, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 5,76 (д, 1H), 3,51 (c, 2H), 3,29 (м, 4H), 3,00 (м, 2H), 2,35 (м, 4H), 0,98 (т, 3H)
Пример 70: Получение 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамида
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение (9,2 мг, выход: 42%) получали таким же образом, как и в примере 69, за исключением того, что на стадии 69-6 примера 69 2-изоцианaтопропан использовали вместо изоцианатоэтана.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 11,06 (c, 1H), 10,27 (c, 1H), 8,64 (c, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,04 (c, 1H), 6,96 (c, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,13 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,51 (c, 2H), 3,29 (м, 4H), 2,35 (м, 6H), 1,01 (д, 6H)
Пример 71: Получение 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамида
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение (4,8 мг, выход: 21%) получали таким же образом, как и в примере 69, за исключением того, что на стадии 69-6 примера 69 изоцианaтометан использовали вместо изоцианатоэтана.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 11,04 (c, 1H), 10,26 (c, 1H), 8,64 (c, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,04 (c, 1H), 6,96 (c, 1H), 6,47 (м, 1H), 6,30 (м, 1H), 6,27 (д, 1H), 5,77 (д, 1H), 3,51 (c, 2H), 2,54 (м, 4H), 2,36 (м, 6H)
Пример 72: Получение N-(3-(6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Стадия 72-1: Получение 2,6-дихлор-4-(пиридин-3-илметил)пиридина
Figure 00000147
После этого (2,6-дихлорпиридин-4-ил)бороновую кислоту (1,0 г, 1,0 экв) растворяли в 1,4-диоксане (80,0 мл), последовательно добавляли 3-(бромметил)пиридингидробромид (1,3 г, 1,0 экв.), карбонат натрия (1,7 г, 3,0 экв.), воду (20,0 мл) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (381,2 мг, 0,1 экв.). Смесь реагировала при 80°С в течение 3 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат : гексан =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 416,7 мг, выход: 34%).
Стадия 72-2: Получение N-(3-(6-хлор-4-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000148
После того, как промежуточное соединение (416,7 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 72-1, растворяли в 1,4-диоксане (10,0 мл), последовательно добавляли карбонат натрия (737,7 мг, 4,0 экв.), воду (2,0 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (208,0 мг, 0,1 экв.) и (3-акриламидофенил)бороновую кислоту (332,9 мг, 1,0 экв.). Смесь реагировала при 120°С в течение 3 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в дихлорметане и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, 104,1 мг, выход: 17%).
Стадия 72-3: Получение N-(3-(6-((5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)-4-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000149
После того, как промежуточное соединение (50,0 мг, 1,0 экв.), полученное на стадии 72-2, растворяли в 1,4-диоксане (4,0 мл), последовательно добавляли карбонат натрия (44,5 мг, 3,0 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (64,1 мг, 0,5 экв.), Xantphos (40,5 мг, 0,5 экв.) и трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилат (41,4 мг, 2,0 экв.). Смесь подвергали реакции в микроволновом реакторе при 140°С в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан : метанол =9:1), растворяли в дихлорметане (10,0 мл) и затем по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл), и смесь реагировала при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан : метанол =9:1) с получением указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, 1,9 мг, выход: 4%).
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,51 (c, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,31 (c, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,43-7,38 (м, 2H), 7,12 (c, 1H), 6,76 (c, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 4,03 (c, 2H), 2,27 (c, 3H)
Пример 73: Получение N-(3-(6-((5-метилтиазол-2-ил)амино)-4-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламида
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение (8,6 мг, выход: 23%) получали таким же образом, как и в примере 72, за исключением того, что на стадии 72-3 примера 72 5-метилтиазол-2-амин использовали вместо трет-бутил-3-амино-5-метил-1H-пиразол-1-карбоксилата.
1H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,63 (c, 1H), 8,51 (c, 1H), 8,41 (c, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,46-7,38 (м, 2H), 7,29 (c, 1H), 6,96 (c, 1H), 6,69 (c, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,78 (д, 1H), 4,05 (c, 2H), 2,39 (c, 3H)
Экспериментальный пример: Ингибирующая активность в отношении BTK и ITK
Ингибирующую активность в отношении BTK и ITK измеряли для соединений, полученных в приведенных выше примерах, следующим образом.
Ингибирующую активность в отношении BTK оценивали с использованием набора «ADP-Glo™+BTK Kinase enzyme system» (Promega Corporation). В белом 96-луночном планшете 10 мкл фермента BTK, приготовленного таким образом, чтобы иметь конечную концентрацию 1 нг/мкл, смешивали с 5 мкл соединений, имеющих конечную концентрацию 1 мкл, в случае оценки единственной концентрации соединения, и концентрацию 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 и 0,03 нМ в случае оценки IC50, и затем проводили реакцию при комнатной температуре в течение 15 мин. 5 мкл субстрата и 5 мкл АТФ, полученных таким образом, чтобы иметь конечную концентрацию 10 мкМ, добавляли в планшет, на котором реакции были завершены, и затем давали возможность прореагировать при температуре 30°С в течение 1 ч. Все лунки планшета обрабатывали 25 мкл реагента ADP-Glo™ и давали возможность реагировать при 30°С в течение 40 мин. После этого все лунки обрабатывали 50 мкл буфера для детектирования киназы, и затем оставляли реагировать при 30°С в течение 30 мин в защищенных от света условиях. Для планшета, на котором все реакции были завершены, измеряли люминесценцию и рассчитывали результаты. Оценку проводили дважды, и негативный контроль и позитивный контроль рассчитывали в зависимости от того, был ли фермент добавлен без обработки соединения. IC50 рассчитывали на основании вычисленных значений.
Ингибирующую активность в отношении ITK оценивали с использованием набора «ADP-Glo™+ITK Kinase enzyme system» (Promega Corporation). В белом 96-луночном планшете 10 мкл фермента ITK, приготовленного таким образом, чтобы иметь конечную концентрацию 0,4 нг/мкл, смешивали с 5 мкл соединений, имеющих конечную концентрацию 1 мкл, в случае оценки единственной концентрации соединения, и концентрацию 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 и 0,03 нМ в случае оценки IC50, и затем проводили реакцию при комнатной температуре в течение 15 мин. В планшет, на котором реакции были завершены, добавляли 5 мкл субстрата и 5 мкл АТФ, полученных так, чтобы иметь конечную концентрацию 25 мкМ, и затем давали возможность прореагировать при температуре 30°С в течение 1 ч. Все лунки планшета обрабатывали 25 мкл реагента ADP-Glo™ и давали возможность реагировать при 30°С в течение 40 мин. После этого все лунки обрабатывали 50 мкл буфера для детектирования киназы, и затем давали возможность реагировать при 30°С в течение 30 мин в защищенных от света условиях. Для планшета, на котором все реакции были завершены, измеряли люминесценцию и рассчитывали результаты. Оценку проводили дважды, и негативный контроль и позитивный контроль рассчитывали в зависимости от того, был ли фермент добавлен без обработки соединения. IC50 рассчитывали на основании вычисленных значений.
Таблица 1.
№ соединения Ингибирующая активность № соединения Ингибирующая активность № соединения Ингибирующая активность
ITK IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)		 ITK IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)		 ITK IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)
1 289,3 >1000 26 76,4 10,5 51 2,2 5,2
2 88,2 24,1 27 36,9 68,7 52 2,2 1,9
3 23,5 45,9 28 68,1 310,3 53 3,8 2,3
4 91,4 634,0 29 18,6 5,2 54 2,9 1,9
5 316,6 777,3 30 4,3 3,1 55 13,4 10,6
6 >500 >1000 31 56,9 17,6 56 4,2 1,8
7 >500 123,4 32 25,7 20,3 57 23,2 >6,3
8 572,5 308,2 33 >1000 1,9 58 14,1 6,4
9 >1000 >1000 34 3,1 2,4 59 18,1 8,3
10 501,8 65,1 35 >1000 >400 60 2,2 1,9
11 134,0 17,5 36 394,2 >100 61 13,5 9,5
12 995,2 7,8 37 5,5 0,9 62 8,1 6,3
13 266,2 138,2 38 535,5 >400 63 9,0 6,7
14 399,4 349,8 39 >1000 252,4 64 15,7 18,1
15 >500 18,0 40 >1000 >400 65 2,1 1,9
16 192,0 6,1 41 >1000 >400 66 3,7 1,3
17 131,3 11,1 42 >1000 >400 67 >200 64,1
18 >1000 28,7 43 2,1 2,3 68 >1000 >400
19 >500 74,7 44 12,0 2,0 69 6,7 2,6
20 253,8 28,1 45 2,1 3,0 70 6,0 3,1
21 >500 52,6 46 1,6 1,7 71 2,0 0,9
22 77,8 6,1 47 8,2 3,0 72 8,0 3,3
23 128,3 13,1 48 4,3 1,1 73 2,3 2,5
24 159,1 10,9 49 3,1 1,3
25 59,3 8,6 50 5,0 2,2

Claims (113)


1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
Figure 00000151
при этом в химической формуле 1
R1 представляет собой -CO-(C1-4 алкил); -CO-(C3-6 циклоалкил); -CONH-(C1-4 алкил); или 5- или 6-членный гетероарил, включающий от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, O и S, при условии, что 5- или 6-членный гетероарил содержит по меньшей мере один N,
5- или 6-членный гетероарил является незамещенным или замещенным C1-4 алкилом, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом, фенилом, феноксифенилом, -(C1-4 алкилен)-(фенилом, незамещенным или замещенным C1-4 алкилом), или -CONH-(фенилом, замещенным C1-4 алкилом и галогеном),
L представляет собой связь, C1-4 алкилен или -CO-,
R2 представляет собой водород; C1-4 алкил; C1-4 галогеналкил; NH(C1-10 алкил); N(C1-10 алкил)2; фенил; пиридинил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из диазепанила, морфолино, пиперазинила, пиперидинила и пирролидинила,
гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным C1-4 алкилом, двумя C1-4 алкилами, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом, C1-4 алкилом, замещенным C1-4 алкокси, C1-4 гидроксиалкилом, -CO-(C1-4 алкилом), -CO-(C3-6 циклоалкилом) или -CONH-(C1-4 алкилом),
R3 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой водород или C1-4 алкил, и
R5 представляет собой C2-4 алкенил или C2-4 алкинил.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где 5- или 6-членный гетероарил R1 представляет собой изоксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридинил, тиадиазолил или тиазолил.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R1 представляет собой -СО-(этил); -CO-(циклопропил); -CONH-(метил); изоксазолил, замещенный метилом; оксадиазолил, замещенный метилом; пиразолил, незамещенный или замещенный метилом, этилом, циклопропилом, циклопентилом, фенилом, феноксифенилом, метилбензилом, 1-(метилфенил)этилом или фенэтилом; незамещенный пиридинил; тиадиазолил, незамещенный или замещенный метилом; или тиазолил, замещенный метилом, трифторметилом или -CONH- (фенилом, замещенным метилом и хлором).
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где L представляет собой связь, метилен или -CO-.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой водород; метил; трифторметил; диметиламино; 3,3-диметилбутaн-2-иламино; фенил; пиридинил; диазепанил, замещенный метилом; морфолинo, незамещенный или замещенный двумя метилами; пиперазинил, замещенный метилом, этилом, пропилом, изопропилом, 2,2,2-трифторэтилом, циклопропилом, 2-метоксиэтилом, 2-гидроксиэтилом, -CO-(метилом), -CO-(этилом)-, -CO-(изопропилом), -CO-(циклопропилом), -CONH-(метилом), -CONH-(этилом)- или -CO-(изопропилом); незамещенный пиперидинил или незамещенный пирролодинил.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R3 представляет собой водород, метил, фтор или хлор.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R4 представляет собой водород, метил или этил.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R5 представляет собой -CH=CH2, -CH=CHCH3 или -C≡CH.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где химическая формула 1 представлена следующей формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
Figure 00000152
при этом в химической формуле 1-1
R’ представляет собой водород, C1-4 алкил, C3-6 циклоалкил, фенил, феноксифенил, -(C1-4 алкилен)-(фенил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом), или -CONH-(фенил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом и/или галогеном),
L представляет собой связь, C1-4 алкилен или -CO-,
R2 представляет собой водород; C1-4 алкил; C1-4 галогеналкил; амино; NH(C1-10 алкил); N(C1-10 алкил)2; фенил; пиридинил; морфолино; или пиперидинил, и
R5 представляет собой C2-4 алкенил или C2-4 алкинил.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где химическая формула 1 представлена следующей химической формулой 1-2:
[Химическая формула 1-2]
Figure 00000153
при этом в химической формуле 1-2
R” представляет собой C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или -CONH-(фенил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом и/или галогеном),
L представляет собой связь, C1-4 алкилен или -CO-,
R2 представляет собой C1-4 алкил; амино; NH(C1-10 алкил); N(C1-10 алкил)2; пиридинил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из диазепанила, морфолино, пиперазинила и пирролодинила,
гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным C1-4 алкилом, двумя C1-4 алкилами, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом, C1-4 алкилом, замещенным C1-4 алкокси, C1-4 гидроксиалкилом, -CO-(C1-4 алкилом), -CO-(C3-6 циклоалкилом) или -CONH-(C1-4 алкилом),
R3 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген,
R4 представляет собой водород или C1-4 алкил, и
R5 представляет собой C2-4 алкенил или C2-4 алкинил.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение, представленное химической формулой 1, представляет собой любое соединение, выбранное из группы, состоящей из следующего:
1) N-(4-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
2) N-(3-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
3) N-(4-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)пропиоламид,
4) N-(3-(4-бензил-6-(5-циклопентил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
5) N-(3-(4-бензил-6-(5-фенил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
6) N-(3-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)пропиоламид,
7) N-(3-(4-бензил-6-(5-(4-феноксифенил)-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
8) N-(3-(4-бензил-6-(5-(4-метилбензил)-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
9) N-(3-(4-бензил-6-((5-(1-п-толилэтил)-1H-пиразол-3-ил)амино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
10) N-(3-(4-бензил-6-(5-фенэтил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
11) N-(3-(6-(1H-пиразол-3-иламино)-4-бензилпиридин-2-ил)фенил)акриламид,
12) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
13) N-(3-(6-(5-циклопентил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
14) N-(3-(6-(5-фенил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
15) N-(3-(6-(1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
16) N-(3-(4-метил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
17) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
18) N-(3-(4-метил-6-(пиридин-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
19) N-(3-(4-((3,3-диметилбутaн-2-иламино)метил)-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
20) 2-(3-акриламидофенил)-N-(3,3-диметилбутaн-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)изоникотинамид,
21) 2-(3-акриламидофенил)-N, N-диметил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)изоникотинамид,
22) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
23) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-фенилпиридин-2-ил)фенил)акриламид,
24) N-(3-(6-(5-этил-1H-пиразол-3-иламино)-4-метилпиридин-2-ил)фенил)акриламид,
25) N-(3-(6-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-метилпиридин-2-ил)фенил)акриламид,
26) N-(3-(4-метил-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
27) N-(3-(6-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
28) N-(3-(6-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
29) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
30) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
31) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
32) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
33) 2-(6-(3-акриламидофенил)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-иламино)-N-(2-хлор-6-метилфенил)тиазол-5-карбоксамид,
34) N-(3-(4-((2,6-диметилморфолино)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
35) N-(3-(4-(диметиламино)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
36) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-морфолинопиридин-2-ил)фенил)акриламид,
37) N-(3-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
38) (E)-N-(3-(4-бензил-6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)пиридин-2-ил)фенил)бут-2-енамид,
39) N-(3-(6-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
40) N-(3-(6-(5-метилизоксазол-3-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
41) N-(3-(6-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
42) N-(6-(3-акриламидофенил)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид,
43) N-(3-(4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
44) N-(3-(6-(1,2,4-тиадиазол-5-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
45) N-(3-(4-((4-циклопропилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
46) N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
47) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
48) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-((4-пропилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
49) N-(3-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
50) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-((4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
51) N-(3-(4-(морфолинoметил)-6-(5-(трифторметил)тиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
52) N-(4-фтор-3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
53) N-(3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
54) N-(3-(4-((4-изопропилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
55) N-(3-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
56) N-(2-фтор-5-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
57) N-(3-фтор-5-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
58) N-(2-метил-5-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
59) N-(4-метил-3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
60) N-(3-(4-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
61) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-((4-пропионилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
62) N-(3-(4-((4-изобутирилпиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
63) N-(3-(4-((4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
64) N-(4-хлор-3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
65) N-метил-N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
66) N-этил-N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
67) N-(3-(6-(3-метилуреидо)-4-(морфолинoметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид,
68) N-(3-(4-(морфолинoметил)-6-пропионамидопиридин-2-ил)фенил)акриламид,
69) 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-4-ил)метил)-N-этилпиперазин-1-карбоксамид,
70) 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-4-ил)метил)-N-изопропилпиперазин-1-карбоксамид,
71) 4-((2-(3-акриламидофенил)-6-(5-метилтиазол-2-иламино)пиридин-4-ил)метил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид,
72) N-(3-(6-(5-метил-1H-пиразол-3-иламино)-4-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид, и
73) N-(3-(6-(5-метилтиазол-2-иламино)-4-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид.
12. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний или раковых заболеваний, опосредованных интерлейкин-2-индуцибельной тирозинкиназой (ITK) или тирозинкиназой Брутона (BTK), содержащая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
RU2020115083A 2017-10-11 2018-10-11 Новое производное фенилпиридина и содержащая его фармацевтическая композиция RU2748945C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2017-0131349 2017-10-11
KR1020170131349A KR102613433B1 (ko) 2017-10-11 2017-10-11 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
PCT/KR2018/011913 WO2019074275A1 (ko) 2017-10-11 2018-10-11 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2748945C1 true RU2748945C1 (ru) 2021-06-02

Family

ID=66101569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020115083A RU2748945C1 (ru) 2017-10-11 2018-10-11 Новое производное фенилпиридина и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (23)

Country Link
US (1) US11149019B2 (ru)
EP (1) EP3696176B1 (ru)
JP (1) JP6876873B2 (ru)
KR (2) KR102613433B1 (ru)
CN (1) CN111212833B (ru)
AU (1) AU2018349293B2 (ru)
BR (1) BR112020007177A2 (ru)
CA (1) CA3076667C (ru)
CL (1) CL2020000940A1 (ru)
CO (1) CO2020004319A2 (ru)
DO (1) DOP2020000077A (ru)
EC (1) ECSP20021379A (ru)
ES (1) ES2915583T3 (ru)
MA (1) MA50368A (ru)
MX (1) MX2020003616A (ru)
MY (1) MY194695A (ru)
NZ (1) NZ763263A (ru)
PH (1) PH12020550252A1 (ru)
RU (1) RU2748945C1 (ru)
SA (1) SA520411726B1 (ru)
SG (1) SG11202002422WA (ru)
TN (1) TN2020000050A1 (ru)
WO (1) WO2019074275A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020003439A (es) 2017-10-11 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos biciclicos para usarse como inhibidores de cinasa de la proteina 1 de interaccion con receptores (rip1).
KR102531088B1 (ko) * 2020-02-26 2023-05-10 주식회사 대웅제약 헤테로사이클릭아민 유도체의 제조 방법
EP4112617A4 (en) * 2020-02-26 2024-03-13 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. PROCESS FOR PREPARING HETEROCYCLIC AMINE DERIVATIVES

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039218A2 (en) * 2006-09-22 2008-04-03 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010009342A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
RU2470923C2 (ru) * 2007-09-20 2012-12-27 Джилид Коннектикут, Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К Btk, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКОВЫХ КЛЕТОК К ХИМИОТЕРАПИИ, СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ ОШИБОК ПРИ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВА И УЛУЧШЕНИЯ СОБЛЮДЕНИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ГИДРОЛИЗА АТФ, СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРИСУТСТВИЯ Btk В ОБРАЗЦЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ В-КЛЕТОК
EA023263B1 (ru) * 2011-11-03 2016-05-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения гетероарилпиридона и аза-пиридона в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона
US20160324878A1 (en) * 2015-03-19 2016-11-10 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0303538A2 (hu) 2000-12-21 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Tirozin kinázok Tec családjának tiazolil-vegyület inhibitorai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2005056785A2 (en) 2003-12-05 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Crystal structure of interleukin-2 tyrosine kinase (itk) and binding pockets thereof
US20070032403A1 (en) 2003-12-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Crystal structure of the ITK kinase domain
US7429605B2 (en) 2005-08-04 2008-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Phenylpyridine derivatives
TW200811134A (en) * 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
WO2008154026A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2012529535A (ja) * 2009-06-12 2012-11-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物
NZ627709A (en) * 2010-06-23 2014-12-24 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
AU2011272862A1 (en) * 2010-06-30 2013-01-10 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of PI3K activity
WO2012035055A1 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
JP2015526520A (ja) 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
US9296703B2 (en) * 2012-10-04 2016-03-29 University Of Utah Research Foundation Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors
JP6559132B2 (ja) * 2013-08-23 2019-08-14 ニューファーマ， インコーポレイテッド ある特定の化学的実体、組成物および方法
EP3060550B1 (en) 2013-10-21 2019-05-15 Merck Patent GmbH Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
WO2015151006A1 (en) * 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
WO2015157556A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Kadmon Corporation, Llc Treatment of gvhd

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039218A2 (en) * 2006-09-22 2008-04-03 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
RU2470923C2 (ru) * 2007-09-20 2012-12-27 Джилид Коннектикут, Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЧУВСТВИТЕЛЬНОГО К Btk, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РАКОВЫХ КЛЕТОК К ХИМИОТЕРАПИИ, СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ ОШИБОК ПРИ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВА И УЛУЧШЕНИЯ СОБЛЮДЕНИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ГИДРОЛИЗА АТФ, СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРИСУТСТВИЯ Btk В ОБРАЗЦЕ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ В-КЛЕТОК
WO2010009342A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
EA023263B1 (ru) * 2011-11-03 2016-05-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения гетероарилпиридона и аза-пиридона в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона
US20160324878A1 (en) * 2015-03-19 2016-11-10 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MA50368A (fr) 2021-03-17
TN2020000050A1 (en) 2021-10-04
WO2019074275A1 (ko) 2019-04-18
DOP2020000077A (es) 2020-08-15
CO2020004319A2 (es) 2020-04-24
CL2020000940A1 (es) 2020-09-04
ECSP20021379A (es) 2020-05-29
KR102613433B1 (ko) 2023-12-13
JP2020536093A (ja) 2020-12-10
EP3696176A4 (en) 2021-03-17
BR112020007177A2 (pt) 2020-09-24
MX2020003616A (es) 2020-07-28
US20200223821A1 (en) 2020-07-16
EP3696176B1 (en) 2022-05-04
MY194695A (en) 2022-12-15
AU2018349293B2 (en) 2020-10-08
SA520411726B1 (ar) 2022-06-27
KR20190040773A (ko) 2019-04-19
KR20220066012A (ko) 2022-05-23
ES2915583T3 (es) 2022-06-23
CA3076667A1 (en) 2019-04-18
CN111212833B (zh) 2022-09-06
NZ763263A (en) 2023-02-24
AU2018349293A1 (en) 2020-04-23
EP3696176A1 (en) 2020-08-19
PH12020550252A1 (en) 2021-02-22
SG11202002422WA (en) 2020-04-29
CA3076667C (en) 2022-06-21
CN111212833A (zh) 2020-05-29
US11149019B2 (en) 2021-10-19
JP6876873B2 (ja) 2021-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9156852B2 (en) Thieno[3,2-D]pyrimidine derivatives having inhibitory activity for protein kinases
KR101663277B1 (ko) TNIK, IKKε 및 TBK1 억제제로서의 피라졸계 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP6117430B2 (ja) 選択的ヒストン脱アセチル化酵素抑制剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
KR20220066012A (ko) 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2016303891A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
US20090203667A1 (en) Pentadienamide derivatives
JP2020503268A (ja) 選択的ｈｄａｃ１、２阻害剤としてのピペラジン誘導体
CA2877449A1 (en) 2-aminopyrazine derivatives as csf-1r kinase inhibitors
US20040248918A1 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
KR100909953B1 (ko) 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물
JP2019509272A (ja) 脊髄性筋萎縮症の治療のための併用療法
JP7371253B2 (ja) 新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物
WO2024117179A1 (en) Kit inhibitors, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof