WO2019074275A1 - 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2019074275A1
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phenyl
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박정은
방극찬
박준석
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Definitions

  • the present invention relates to a novel phenylpyridine derivative useful as a BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) inhibitor and a pharmaceutical composition containing the same.
  • BTK Brun's Tyrosine Kinase
  • BTK Bruton 's Tyrosine Kinase
  • ITK Inter leukin - 2 Tyrosine Kinase
  • Tec tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma
  • RLK Resting Lymphocyte Kinase
  • BMX Benone - Marrow tyrosine kinase gene chromosome X
  • tyrosine kinase that does not have a TEC family of receptors and acts on a variety of immune reactions.
  • BTK functions as a modulator of mature B-cell activation, signal transduction and survival as well as early B-cell development.
  • the B-cell is signaled by a B cell receptor (BCR) that recognizes an antigen attached to the surface of an antigen presenting cell and is activated as a mature antibody-producing cell .
  • BCR B cell receptor
  • abnormal signal transduction by BCR can lead to abnormal B-cell proliferation and the formation of pathologic autoantibodies, leading to cancer, autoimmune and / or inflammatory diseases.
  • signaling by the BCR may be blocked if BTK is deficient.
  • inhibition of BTK can block B-cell mediated disease processes, so the use of BTK inhibitors may be a useful approach for the treatment of B-cell mediated diseases.
  • BTK can also be expressed by other cells that may be associated with disease besides B-cells.
  • BTK is an important component of Fc-gamma signaling in bone marrow cells and is expressed by mast cells (mast cells).
  • mast cells mast cells
  • BTK-deficient myelogenesis-induced mast cells show damaged antigen-induced degranulation, and inhibition of BTK activity is associated with allergy and asthma (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 2005, 280: 40261), which is known to be useful in the treatment of pathological mast cell reactions.
  • monocytes of XLA patients with no ß-BT activity are less able to inhibit TF alpha mediated inflammation by inhibiting the production of TNF alpha following stimulation (Horwood et al., J. Exp. Med. 197: 1603, 2003).
  • ITK is expressed in T cells as well as in NK cells and mast cells, and the production of important cytokines such as IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 and IL- (Schaeffer et al., 2000, 1183; Fowell et al., Immunity, 1999, 11, 399).
  • T cells are activated by TCR signaling and activated T cells activate inflammatory cytokine production, B cells and macrophages, leading to autoimmune diseases such as RA (Sahu N. et al. Curr Top Med Chem. 2009 , 9, 690).
  • Thl7 / Treg As well as Thl cells act as a pathogenesis of RA (J Lei J. et al., Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876).
  • ITK has been developed as an immunotherapeutic drug target for asthma and has not been developed as a treatment for RA (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20, 459).
  • regulating Thl7 and Treg cell generation through ⁇ - / - mice has sufficient potential as an RA treatment target (Gomez-Rodriguez J. et al J. Exp. Med. 2014, 211, 529 ).
  • W02014 / 055934 discloses pyrimidinyl phenyl acacamide derivatives.
  • ITK inhibitors As ITK inhibitors, WO2005 / 066335 discloses aminobenzimidazole, TO2005 / 056785 discloses pyridone, and WO2002 / 0500 discloses aminothiazole derivatives. Recently, TO2014 / 036016 discloses benzimidazole derivatives. Accordingly, the inventors of the present invention have studied the novel compounds and found that compounds having different chemical structures from BTK and ITK inhibitors reported so far have excellent BTK and ITK dual activity inhibitory effects, thus completing the present invention. The compounds belonging to the present invention have BTK and ITK inhibitory activity as their own, but they do not exclude the possibility that they are absorbed into the body and then exhibit a pharmacological action by a special body environment or products of metabolic processes as agonists.
  • the present invention provides a novel phenylpyridine derivative useful as a BTK inhibitor and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • - represents -CO- (Ci- 4 alkyl); -C0- (C 3 - 6 cycloalkyl); -C0NH- (d-4 alkyl); Or 5 or 6 membered heteroaryl containing from 1 to 3 heteroatoms each independently selected from the group consisting of N, O and S,
  • the 5-or 6-membered heteroaryl contains at least one N, wherein the 5-or 6-membered heteroaryl, unsubstituted or d- 4-alkyl, d- 4 haloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, phenyl , Phenoxyphenyl, (d- 4 alkylene) - (phenyl unsubstituted or substituted by d- 4 alkyl), or -C0NH- (phenyl unsubstituted or substituted by d- 4 alkyl and / or halogen) Substituted,
  • L is a bond, d- 4 alkylene, or -CO-
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen; d- 4-alkyl; d- 4 haloalkyl; Amino; NiKd-K) alkyl); N (Ci- 10 alkyl) 2, phenyl; Pyridinyl; Or heterocycloalkyl selected from the group consisting of diazepanyl, morpholino, piperazinyl, piperidinyl, and pyridinyl,
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen, C -4 alkyl, R, or halogen
  • R4 is hydrogen, or d- 4-alkyl
  • 3 ⁇ 4 is C 2 - 4 alkenyl, or C 2 - 4 is alkynyl.
  • the 5 or 6 membered heteroaryl of Ri is isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, thiadiazolyl, or thiazolyl.
  • the group is -CO- (ethyl); -CO- (cyclopropyl); -C0NH- (methyl); Isoxazolyl substituted with methyl; Oxadiazolyl substituted with methyl; Pyrazolyl unsubstituted or substituted with methylethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, phenyl, phenoxyphenyl, methylbenzyl, 1- (methylphenyl) ethyl, or phenethyl; Unsubstituted pyridinyl; Thiadiazolyl unsubstituted or substituted with methyl; Or a thiazolyl substituted with methyl, trifluoromethyl, or -C0NH- (phenyl substituted with methyl and chloro).
  • L is a bond, methylene, or -C0-.
  • R < 2 > is hydrogen; methyl; Trifluoromethyl; Dimethylamino; 3,3-dimethylbutan-2-ylamino; Phenyl; Pyridinyl; Diazepanyl substituted with methyl; A morpholino unsubstituted or substituted with two methyls; Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, 2- methoxyethyl, 2- hydroxyethyl, -co- (methyl) -CO- (isopropyl), -C0-
  • R ' is hydrogen, d- 4-alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, phenyl, phenoxy, phenyl, - (Cw alkylene) - (unsubstituted or substituted (phenyl substituted by 4 alkyl), or -C0NH-
  • L is a bond, d-4 alkylene, or -CO-
  • R 2 is hydrogen; d- 4-alkyl; d- 4 haloalkyl; Amino; NH (d- 10 alkyl); N (Ci- 10 Alkyl) 2; Phenyl; Pyridinyl; Morpholino; Or piperidinyl,
  • 3 ⁇ 4 is C 2 - 4 alkenyl, or C 2 - 4 is alkynyl.
  • the formula (1) is represented by the following formula (1-2)
  • R " is d- 4 alkyl, d- 4 haloalkyl, or -C0NH- (phenyl unsubstituted or substituted with d- 4 alkyl and / or halogen)
  • L is a bond, d- 4 alkylene, or -CO-
  • 3 ⁇ 4 is d- 4-alkyl; Amino; NiKd-K) alkyl); NCd-io alkyl & apos ;) 2 ;pyridinyl; Or heterocycloalkyl selected from the group consisting of diazepanyl, morpholino, piperazinyl, and pyrrolidinyl,
  • heterocycloalkyl unsubstituted or substituted d- 4-alkyl
  • the two Ci-4 alkyl, halo alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, a d- d- 4 is substituted by 4 alkoxyalkyl
  • R 3 is hydrogen, d- 4 alkyl, or halogen
  • 3 ⁇ 4 is hydrogen, or d- 4-alkyl
  • the compounds of the present invention may exist in the form of a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts include those commonly used in the art, such as acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acids Salts can be used without limitation.
  • pharmaceutically acceptable salt " of the present invention means a compound having a relatively nontoxic and innocuous effective action in a patient, wherein the adverse effect due to the salt does not degrade the beneficial effects of the compound represented by formula
  • the inorganic acid hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid and the like can be used.
  • Examples of the organic acid include methanesulfonic acid, P- (I) can be obtained by reacting a compound of formula (I) with a compound of formula (II) in the presence of a base such as acetic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, propionic acid, Lactic acid, glycol ic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glutaric acid, Ku acid, and the like (glucuronic acid), aspartic acid, "ascorbic acid, carbonic acid, banil acid, hydroiodic acid (hydroiodi c acid), but are not limited to these examples.
  • a base such as acetic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric
  • the salt can be a hydrochloride .
  • a compound represented by the above formula (1) is dissolved in an excess amount of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, and the compound represented by the formula The compound salt is filtered, and the filtrate is evaporated to dryness to obtain a pharmaceutically acceptable metal salt.
  • the metal salt it is preferable to prepare sodium salt, potassium salt or calcium salt in particular. that is a salt or solvate of the compound represented by the general formula 1S is, the compound represented by the formula (1) about its Can be used at acceptable salt, or solvate prepared as intermediate.
  • the compound represented by Formula 1 according to the invention its Include pharmaceutically acceptable salts as well as solvates such as possible hydrates which can be prepared therefrom and all possible stereoisomers.
  • the solvates and stereoisomers of the compounds represented by the formula (1) can be prepared from the compounds represented by the formula (1) using methods known in the art.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be prepared in crystalline form or amorphous form, and may be optionally hydrated or solvated when prepared in crystalline form.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrates of the compound represented by the formula (1) may be included.
  • Solvates of the compounds of formula (I) according to the present invention include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • Representative examples of the compound represented by the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows:
  • Step 1-1 is a step of counteracting the compound represented by Formula 1-1 and the compound represented by Formula 1-2 to prepare the compound represented by Formula 1-3. It is preferable that the reaction is carried out in the presence of a palladium catalyst and a base as a Suzuki coupling reaction.
  • Step 1-2 is a step of counteracting the compound represented by Formula 1-3 and the compound represented by Formula 1-4 to prepare the compound represented by Formula 1-5. The reaction is preferably carried out in the presence of a palladium catalyst and a base as an amine substituent.
  • Step 1-3 is a step of hydrogenating the compound represented by Formula 1-5 to prepare a compound represented by Formula 1-6. Through the hydrogenation reaction, the nitro group of the compound represented by Formula 1-5 is substituted with an amine group.
  • Step 1-4 is a step of counteracting the compound represented by Formula 1-6 and the compound represented by Formula 1-7 to prepare the compound represented by Formula 1.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a tertiary amine as an amidation reaction.
  • a protecting group may be protected and a protecting group may be removed.
  • R4 in the compound represented by the formula (1) is d- 4 alkyl, the compound represented by the formula (1) can be prepared through the following reaction scheme 2, for example.
  • Step 2-1 is a step of counteracting the compound represented by Formula 2-1 and the compound represented by Formula 2-2 to prepare the compound represented by Formula 2-3. It is preferable that the reaction is carried out in the presence of a palladium catalyst and a base as a Suzuki coupling reaction.
  • Step 2-2 is a step of counteracting the compound represented by Formula 2-3 and the compound represented by Formula 2-4 to prepare the compound represented by Formula 2-5. The reaction is preferably carried out in the presence of a palladium catalyst and a base as an amine substituent.
  • Step 2-3 is a step of counteracting the compound represented by Formula 2-5 and the compound represented by Formula 2-6 to prepare the compound represented by Formula 2-7. The reaction is preferably carried out in the presence of sodium hydride.
  • Step 2-4 is a step of counteracting the compound represented by Formula 2-7 with an acid to prepare the compound represented by Formula 2-8.
  • Step 2-5 is a step of counteracting the compound represented by Formula 2-8 and the compound represented by Formula 2-9 to prepare the compound represented by Formula 1.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a tertiary amine as the amidation reaction.
  • a protecting group protecting agent and a protecting agent releasing agent may be added.
  • the manufacturing method of each of the above-described steps can be further specified in the following embodiments.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating an autoimmune disease or a cancerous disease, wherein the compound represented by the above-mentioned formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof is effective as a BTK inhibitory action
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the autoimmune disease is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, childhood diabetes, psoriasis, aphthous stomatitis, chronic thyroiditis, some acquired acquired anemia, primary cirrhosis, ulcerative colitis, vesicular disease, Crohns disease, , Sjogren's syndrome, Gillian-Barre syndrome, dermatomyositis, multiple myositis, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune encephalomyelitis, myasthenia gravis, Graves' thyroid hyperplasia, nodular polyarteritis, ankylosing spondylitis, , Asthma, or Fanconi's syndrome,
  • the cancer is selected from the group consisting of blood cancer, extramedullary marginal B-cell lymphoma, glioblastoma, lymphoplasmacytic lymphoma, acute myelogenous leukemia, macroglobulinemia, B cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, follicular lymphoma, Cancer of the stomach, metastatic carcinoma, carcinoma of the stomach, carcinoma of the breast, cancer of the breast, non-small cell lung cancer, or multiple myeloma .
  • prophylactic " of the present invention means any action that inhibits or delays the occurrence, spread and recurrence of the disease upon administration of the composition of the present invention, and "treatment " Means any act that improves or is beneficially modified.
  • compositions of the present invention may be formulated into oral or parenteral administration forms according to standard pharmaceutical practice. These formulations may contain, in addition to the active ingredient, pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or additives such as chelating agents. Suitable carriers include, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethanol, vegetable oils, isopropyl myristate For example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbic acid, celluloses and / or glycine, and the like, but the present invention is not limited thereto. In addition, the compounds of the present invention may be dissolved in oils, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injection solutions.
  • the compounds of the invention may also be formulated in ointments or creams for topical application.
  • the preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of the disease, the form of the drug, the administration route and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound of the present invention is preferably administered at a daily dose of 0.0001 to 100 mg / kg (body weight), preferably 0.001 to 100 mg / kg (body weight). Administration may be by oral or parenteral route, once or divided once a day.
  • the pharmaceutical composition may contain a compound of the invention in an amount of 0.001 To 99% by weight, preferably 0.01 to 60% by weight.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to mammals including rats, mice, livestock and humans in various routes. All modes of administration may be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-uterine or intracerbroventricular injections. ⁇ Effects of the Invention ⁇
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of autoimmune diseases or cancer diseases.
  • Example 1 Preparation of N- (4- (4-benzyl-6 - ((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) pyridin-
  • Dichloromethane (20.0 mL) was added to 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine (2.0 g, 1.0 eq) and cooled to 0-5 ° C.
  • Di-t-butyl dicarbonate (6.9 mL, 1.5 eq) and 4-dimethylaminopyridine (0.2 g, 0.1 eq) were added thereto, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20.0 mL) was added, and the separated dichloromethane layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • Step 1-4 Preparation of t-butyl 3 - ((4-benzyl-6- (4-nitrophenyl) pyridin-2- yl) amino)
  • Step 1-2 The intermediate obtained in Step 1-2 (270.0 mg, 1.0 eq) was dissolved in 1,4-dioxane (2.7 mL).
  • the mixture was refluxed for 4 hours to complete the reaction. After cooling to 30 ° C or lower, water (6.0 mL) and ethyl acetate (6.0 mL) were added and extracted. The separated ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • Step 1-5 Preparation of t-butyl 3 - ((6- (4-aminophenyl) -4-benzylpyridin-2- yl) amino)
  • step 1-5 The intermediate (70.0 mg, 1.0 eq) obtained in step 1-5 was dissolved in dichloromethane (700 uL) and diisopropylethylamine (29.5 uL, 1.1 eq) was slowly added dropwise at 0-10 ° C , Acryloyl chloride (11.3 uL, 0.9 eq) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 1 hour. Water (700 uL) was added and dichloromethane was separated. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1-7 Preparation of N- (4- (4-benzyl-6 - ((5-methyl-1H-pyrazol-3- yl) amino) pyridin-
  • the intermediate (5.0 g, 1.0 equivalent) obtained in the step 1-1 of Example 1 was dissolved in 1,4-dioxane (200.0 mL), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (2.4 g, 0.1 eq) Sodium carbonate (8.5 g, 4.0 eq) and 3-nitrophenylboronic acid (3.3 g, 1.0 eq) were added in this order, followed by reflux stirring for 6 hours to terminate the reaction. After stirring overnight at 30 ° C, water (100.0 mL) and ethyl acetate (100.0 mL) were added and extracted. The separated ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • Step 2-2 t-Butyl 3 - ((4-benzyl-6- (3-nitrophenyl) pyridin- Preparation of 5-methyl
  • Step 2-1 The intermediate obtained in Step 2-1 (500.0 mg, 1.0 equivalent) was dissolved in 1,4-dioxane (5.0 mL), and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0K282.0 mg, 0.2 eq) (367.5 mg, 1.2 eq.), Sodium carbonate (489.7 mg, 0.3 eq), the intermediate obtained in step 1-3 of Example 1, t- butyl 3 amino_5_methyl-1H- pyrazole- mg, 3.0 eq) were added in this order, followed by reflux stirring for 4 hours to complete the reaction. After stirring at 30 ° C or lower, water (10.0 mL) and ethyl acetate (10.0 mL) were added, followed by layer separation.
  • Step 2-4 Preparation of t-butyl 3 - ((6- (3-acrylamidophenyl) -4-benzylpyridin-
  • Step 2-3 The intermediate (150.0 mg, 1 equiv) obtained in Step 2-3 was dissolved in dichloromethane (1: 5 mL) and cooled to 0-10 ° C.
  • Diisopropylamine (63.1 uL, 1.1 eq.) was slowly added dropwise followed by slow addition of acryloyl chloride (24.1 uL, 0.9 eq.).
  • the mixture was stirred for 1 hour at 0 to 1 ° C. to complete the reaction.
  • the mixture was adjusted to pH 9 to 12 using a saturated sodium bicarbonate aqueous solution, and then the dichloromethane layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2-5 Synthesis of N- (3- (4-benzyl-6 - ((5-methylpiperidin-4-ylmethyl) Pyrazol-3-yl) amino) pyridin-2-yl)
  • step 1-7 of Example 1 the intermediate obtained in step 2-4 (55.0 mg, 1 eq.) was used instead of the intermediate obtained in step 1-6, step 1-7 of Example 1 , The title compound (14.1 mg, yield 32/4) was obtained.
  • Step 3-1 Preparation of t-butyl 3 - ((4-benzyl-6- (4-propiolamidophenyl) pyridin-2-yl)
  • Step 3-2 Preparation of N- (4- (4-benzyl-6 - ((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) pyridin-
  • step 1-7 of Example 1 The title compound was prepared by the same procedure for steps 1-7 of Example 1, except that in step 1-7 of Example 1, the intermediate obtained in step 3-1 was used instead of the intermediate obtained in step 1-6, (5.3 mg, 35% yield).
  • Methyl cyclopentanecarboxylate (2.0 g, 1 eq) was dissolved in tetrahydrofuran (20.0 mL) at room temperature under nitrogen gas. Acetonitrile (3.3 mL, 4 eq.) And 60% sodium hydride (749.3 mg, 1.2 eq.) Were charged. At 90 ° C and stirred for 4 hours. Water (40.0 mL) and ethylacetate (40.0 mL) were added to the reaction mixture which had been cooled to 30 ° C or lower, and the mixture was adjusted to pH 5 to 7 using a 1N aqueous hydrochloric acid solution.
  • Step 4-1 The intermediate (1.1 g, 1 eq) obtained in step 4-1 was dissolved in 99% ethanol (5.5 mL). Hydrazine monohydrate (1.9 mL, 5 eq.) was added followed by stirring at 90 ° C for 4 hours. The solution of NaOH cooled to 30 ° C or lower was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (1.1 g, yield 94.0%) without isolation.
  • Step 4-3 tert-Butyl 3-amino-5-cyclopentyl-1H-pyrazole-1-carboxyl
  • Step 4-4 t-Butyl 3 - ((4-benzyl-6- (3-nitrophenyl) pyridin-
  • the intermediate (500.0 mg, 1 eq) obtained in step 2-1 of Example 2 was dissolved in 1,4-dioxane (5.0 mL).
  • the mixture was refluxed for 4 hours to complete the reaction. Water (10.0 mL) and ethyl acetate (10.0 mL) were added to the reaction mixture which had been cooled to 30 ° C or lower and then extracted.
  • Step 4-5 Preparation of t-butyl 3 - ((6-3-aminophenyl) -4-benzylpyridin-2- yl) amino)
  • Step 4-6 Preparation of t-butyl 3- ((6-3-acrylamidophenyl) -4-benzylpyridin-2- yl) amino) -5-cyclopentyl-1H-pyrazole-
  • Step 4-7 Preparation of N- (3- (4-benzyl-6 - ((5-cyclopentyl-1H-pyrazol-3- yl)
  • Example 4 The same procedure as in Example 4 was repeated, except that methyl-2- (p-tosyl) acetate was used instead of methylcyclopentanecarboxylate in the step 4-1 of Example 4 , The title compound (7.5 mg, 35.8%) was obtained.
  • Butyl 3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate was used in place of t-butyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-1-carboxylate in the step 2-2 of Example 2 , The title compound (3.8 mg, yield 45.0%) was obtained.
  • Step 12-2 Preparation of N- (3- (6- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) pyridin-
  • step 2-2 of Example 2 Except that in step 2-2 of Example 2, the intermediate obtained in step 2-1 and the intermediate obtained in step 12-1 and the intermediate obtained in step 4-3, respectively, were used instead of the intermediate obtained in step 1-3) And the title compound (5.7 mg, yield 42.5%) was obtained in the same manner as in Example 2, Steps 2-2 to 2-5.
  • step 2-2 of Example 2 the intermediate obtained in step 2-1 and the intermediate obtained in step 12-1, respectively, and t-butyl 3-amino-5-phenyl-1H -Pyrazole-1-carboxylate (prepared using methyl benzoate instead of 3-cyclopentyl-3-oxopropanenitrile in step 4-1) was used in place of 2- , The title compound (4.9 mg, yield 39.7%) was obtained.
  • step 2-2 of Example 2 the intermediate obtained in step 2-1 and step 1-
  • Butyl-3-amino-1H-pyrazole-1-carboxylate was used instead of the intermediate obtained in Step 2-1 and t-butyl t-butyl 3-amino- (5.7 mg, yield 42.5%) was obtained in the same manner as 2-5.
  • Step 16-2 Preparation of N- (3- (4-methyl-6- (5-methyl-1H-pyrazol 3-ylamino) pyridin-
  • Step 17-1 Preparation of 2-chloro-6- (3-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine
  • step 2-1 of Example 2 except for using 2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) pyridine instead of the intermediate obtained in step 1-1, In one method, the title compound (358.0 mg, yield 41.8%) was obtained.
  • Step 17-2 N- (3- (6- (5-Methyl-1H-pyrazol-3- yl)
  • step 2-2 of Example 2 In the same manner as in steps 2-2 to 2-5 of Example 2 except that in step 2-2 of Example 2, the intermediate obtained in step 17-1 was used instead of the intermediate obtained in step 2-1, The title compound (4.9 mg, 42.8% yield) was obtained.
  • step 2-2 of Example 2 the intermediate obtained in step 2-1 and the intermediate obtained in step 16-1, respectively, instead of the intermediate obtained in step 1-3, and pyridin-2-amine were used.
  • the title compound (7.8 mg, yield 39.2%) was obtained in the same manner as in 2-2 to 2-5 of Example 2.
  • Step 19-2 Preparation of N - ((2,6-dichloropyridin-4-yl) methyl) -3,3-dimethylbutan-
  • step 19-1 The intermediate (1.0 g, 1 eq.) Obtained in step 19-1 was dissolved in dichloromethane (10.0 mL) and stirred at 0-10 ° C under a nitrogen gas. 1M borane-tetrahydrofuran (10.9 mL, 3.0 eq) was slowly added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours to complete the reaction. The solution was cooled to 0 to 10 ° C, and a 6N-hydrochloric acid aqueous solution (12.1 mL, 20.0 eq.) was slowly added dropwise thereto, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. 10 N sodium hydroxide aqueous solution to pH 9 to 12 After adjustment, it was extracted twice with dichloromethane.
  • step 19-2 The intermediate (700.0 mg, 1 eq) obtained in step 19-2 was dissolved in 1,4-dioxane (7.0 mL). Then, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (300.0 mg, 0.1 equivalent), 3-nitrophenylbannic acid (447.4 mg, 1 equivalent) and sodium carbonate (1.1 g, 4 equivalents) were added in this order. The reaction was refluxed for 12 hours to complete the reaction. The solution was cooled to below 30 ° C and extracted with water (15.0 mL) and ethyl acetate (15.0 mL). The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium 300.0 mg, 0.1 equivalent
  • 3-nitrophenylbannic acid 447.4 mg, 1 equivalent
  • sodium carbonate 1.1 g, 4 equivalents
  • Step 19-4 t-Butyl 3 - ((4 - ((3,3-dimethylbutan-2-yl) amino) -Methyl-lH-pyrazole-1-carboxylate < / RTI >
  • step 19-3 The intermediate (0.5 g, 1 eq.) Obtained in step 19-3 was dissolved in 1,4-dioxane (5.0 mL) and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0X263.3 mg, 0.2 eq) (249.4 mg, 0.3 eq), t-butyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-1-carboxylate (283.4 rag, 1.0 eq.) Obtained in step 1_3 of Example 1, , 3.0 eq), and the mixture was refluxed and stirred for 4 hours to complete the reaction.
  • 1,4-dioxane 5.0 mL
  • tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0X263.3 mg, 0.2 eq) (249.4 mg, 0.3 eq)
  • t-butyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-1-carboxylate 283.4 rag, 1.0 eq
  • Step 19-6 Synthesis of t-butyl 3 - ((6- (3-acrylamidothenyl) -4 - ((3,3- dimethylbutan-2- yl) amino) methyl) pyridin- ) -1H-pyrazole-1-
  • Step 19-7 N- (3- (4- ((3,3-Dimethylbutan-2-ylamino) methyl) -6- Yl) phenyl) acrylamide < / RTI >
  • Step 20-1 2-Chloro-N- (3,3-dimethylbutan-2-yl) -6-
  • Step 20-2 2- (3-Acrylamidophenyl) -N- (3,3-dimethylbutan-2-yl) -6- Preparation of amide
  • the intermediate was prepared in the same manner as in the step 19-1 of Example 19, except that dimethylamine was used instead of 3,3-dimethylbutane-2-amine.
  • the above intermediate was used instead of the intermediate obtained in Step 19-2 in Step 19-3 of Example 19, the title compound (5.9 mg, yield 57.4%).
  • Step 22-1 Preparation of (2,6-dichloropyridin-4-yl) (morpholino) methanone
  • 2,6-dichloroisonicotinic acid (1.0 g, 1 eq.) was dissolved in dimethylformamide (10.0 mL) followed by the addition of 1,1-carbonyldiimidazole (1.0 g, 1.2 eq). After stirring at room temperature (25-30 ° C) for 1 hour under nitrogen gas, morpholine (541.0 uL, 1.2 eq.) was added and stirred at the same temperature for 2 hours to complete the reaction. Ethyl acetate (20.0 mL) and water (20.0 mL) were added to extract and the water layer was reextracted three times using ethyl acetate (20.0 mL).
  • step 22-1 The intermediate (1.0 g, 1 eq.) Obtained in step 22-1 was dissolved in dichloromethane (10.0 mL) and then quenched with 0-KTC under a nitrogen gas. 1 M Borane-tetrahydrofuran (11.5 mL, 3.0 eq.) was slowly added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours to complete the reaction. After the reaction mixture was cooled to 0 to 1 (TC), 6N-hydrochloric acid aqueous solution (25.6 mL, 20.0 equivalents) was slowly added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. After adjusting to pH 12, the mixture was extracted twice with dichloromethane.
  • step 22-2 The intermediate (0.7 g, 1 eq) obtained in step 22-2 was dissolved in 1,4-dioxane (7.0 mL). Then, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (327.3 mg, 0.1 equivalent), 3-nitrophenylbannic acid (472.4 mg, 1 equivalent) and sodium carbonate (1.2 g, 4 equivalents) were added in this order. The reaction was refluxed for 12 hours to complete the reaction. The solution was cooled to below 30 ° C and extracted with water (15.0 mL) and ethyl acetate (15.0 mL). The ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium 327.3 mg, 0.1 equivalent
  • 3-nitrophenylbannic acid 472.4 mg, 1 equivalent
  • sodium carbonate 1.2 g, 4 equivalents
  • Step 22-4 Preparation of t-butyl 5-methyl-3 - ((4- (morpholinomethyl) -6- (3-lH-pyrazole-1-carboxylate
  • the intermediate (400.0 mg, 1 eq) obtained in step 22-3 was dissolved in 1,4-dioxane (4.0 mL), and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0X219.5 mg, 0.2 eq) Zernofos (277.7 mg, 0.4 eq), the intermediate obtained in Example 1, Step 1_3 -5-methyl-1H-pyrazole-1-carboxylate (236.3 mg, 1.0 eq.) And sodium carbonate (381.6 mg, 3.0 eq) were successively added thereto. The mixture was refluxed for 4 hours to complete reaction.
  • Step 22-5 Synthesis of t-butyl 3 - ((6- (3-aminophenyl) -4- (morpholinomethyl) pyridin- Manufacturing
  • Step 22-6 N- (3- (6 - ((5-Methyl-1 H-pyrazol-3- yl)
  • step 2-1 of Example 2 the title compound (3.2 mg, yield) was obtained by a method analogous to Example 2, but using 2,6-dichloro-4-phenylpyridine instead of the intermediate obtained in step 1-1. 51.2%).
  • step 2-2 of Example 2 the intermediate obtained in step 2-1 and the intermediate obtained in step 16-1 in place of t-butyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-
  • the title compound (3.3 mg, Yield 65.7 (M + H) +) was obtained in the same manner as Steps 2-2 to 2-5 of Example 2, except for using tert-butyl 3-amino- %).
  • step 2-2 of Example 2 instead of the intermediate obtained in step 2-1 and the intermediate obtained in step 16-1 in place of t-butyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole- t-butyl 3-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazol -; L-same manner as the title compound, as in example 2, steps 2-2 to 2-5 except that of the carboxylate (5.2 mg, Yield: 52.8%).
  • Step 26-1 5-Methyl-N- (4-methyl-6- (3-nitrophenyl) pyridin-
  • step 16-1 The intermediate (500.0 mg, 1 eq.) Obtained in step 16-1 was dissolved in 1,4-dioxane (5.0 mL) and palladium acetate (45.1 mg, 0.1 eq.) And Zafos (231.4 mg, 0.2 eq) Respectively.
  • 5-Methylthiazol-2-amine (228.3 mg, 1 eq.) And cesium carbonate (1.9 g, 3 eq.) Were charged and micronized at 150 ° C for 30 min. Ethyl acetate (10.0 mL) and water (10.0 mL) were added, and the resulting solid was filtered to give the title compound (424.9 mg, yield 65.4%).
  • Step 26-2 N- (6- (3-Aminophenyl) -4-methylpyridin-2-yl)
  • Step 26-1 The intermediate (427.0 mg, 1 equiv) obtained in Step 26-1 was dissolved in 6N aqueous hydrochloric acid solution (1.1 mL, 5 equiv.). 10% palladium / carbon (400.0 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 30 to 50 ° C for 12 hours using a hydrogen gas balloon I finished the game. After filtration through celite, methanol (4.0 mL) and dichloromethane (4.0 mL), and then concentrated. After adjusting the pH to 9-12 using a 12N aqueous sodium hydroxide solution, ethyl acetate (2.0 mL) was added and the solid was filtered to give the title compound (293.2 mg, yield 75.2%).
  • Step 26-3 N- (3- (4-Methyl-6 - ((5-methylthiazol-2- yl) amino) pyridin-
  • Step 28-1 (2-Chloro-6- (3-nitrophenyl) pyridin-4-yl)
  • Step 28-2 N- (3- (6- (5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-ylamino) -4- (Morpholininyl) acrylamide
  • Step 29-1 Preparation of (2- ((5-methylthiazol-2-yl) amino) -6-
  • step 28-1 The intermediate (200.0 mg, 1 eq.) Obtained in step 28-1 was added to a solution of phosgene (66.5 mg, equivalent), palladium acetate (12.9 mg, 0.1 eq.) Dissolved in 1,4-dioxane Methylthiazol-2-amine (37.7 mg, 1 eq.), Cesium carbonate (562.0 g, 3 eq.) Was added and the mixture was stirred at 150 ° C for 30 minutes in a microwave oven. Ethyl acetate (4.0 mL) and water (4.0 mL) were added, and the resulting solid was filtered to give the title compound (134.6 mg, yield 55.0%).
  • Step 29-2 Preparation of N- (3- (6 - ((5-methylthiazol-2-yl) amino-4- (morpholine-
  • Step 30-1 Preparation of 5-methyl-N- (4- (morpholinomethyl) -6- (3-nitrophenyl) pyridin-2- yl) thiazol-
  • Step 22-3 The intermediate obtained in Step 22-3 (200.0 mg, 1 eq.) was dissolved in 1,4-dioxane (2.0 mL), palladium acetate (13.5 mg, 0.1 eq.) And zafiros (69.4 mg, 0.2 eq) Respectively.
  • 5-Methylthiazol-2-amine (68.5 mg, 1 eq.) And cesium carbonate (586.5 g, 3 eq.)
  • Ethyl acetate (4.0 mL) and water (4.0 mL) were added, and the resulting solid was filtered to give the title compound (123.4 mg, yield 50.0%).
  • Step 30-2 Preparation of N- (3- (6 - ((5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) -4- (morpholinophenyl) acrylamide
  • step 30-1 of Example 30 substituting 2-amino-N- (2-chloro-6-methylphenyl) thiazole-5-carboxamide for 5-methylthiazole-
  • the title compound (12.0 mg, yield 45.0%) was obtained.
  • Step 34-1 Synthesis of 4 - ((2,6-dichloropyridin-4-yl) methyl) -2,6-dimethylmorpholine
  • Step 34-2 4- ((2-Chloro-6- (3-nitrophenyl) pyridin-4- yl) methyl)
  • Step 34-3 Preparation of ⁇ (3- (4 - ((2,6-dimethylmorpholino) methyl) -6 - ((5-methylthio)
  • step 30-1 of Example 30 the intermediate obtained in step 22-3 was replaced with 4-
  • Step 35-1 Preparation of 2-chloro-N, N-dimethyl-6- (3-nitrophenyl) pyridin-
  • Step 22-3 of Example 22 was repeated except that 2,6-dichloro-N, N-dimethylpyridin-4-amine was used instead of the intermediate obtained in Step 22-2 in Step 22-3 of Example 22
  • the title compound (131.5 mg, yield: 28.0%) was obtained in the same manner.
  • Step 35-2 Preparation of N- (3- (4- (dimethylamino) -6- (5-methylthiazol-2-yl) amylamide
  • Step 30-1 of Example 30 (8.5 mg, yield 50%) was obtained in the same manner as in Example 30, except that the intermediate obtained in Step 35-1 was used instead of the intermediate obtained in Step 22-3. OT).
  • Step 22-3 of Example 22 was repeated except for using 4- (2,6-dichloropyridin-4-yl) morpholine instead of the intermediate obtained in Step 22-2 in Step 22-3 of Example 22. , The title compound (210.0 mg, yield: 28.0%) was obtained.
  • Step 36-2 Preparation of N- (3- (6 - ((5-methylthiazol-2-yl) amino) -4-morpholylamide
  • Step 37-1 Preparation of 1 - ((2,6-dichloropyridin-4-yl) methyl) -4-methylpiperazine Produce
  • Step 37-2 L- ((2-Chloro-6- (3-nitrophenyl) pyridin-4- yl) methyl)
  • Step 37-3 Preparation of N- (3- (4 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -6 - ((5-methylthio)
  • step 30-1 of Example 30 the same as in example 30, but using the intermediate obtained in step-2 instead of the intermediate obtained in step 22-3 , The title compound (15.0 mg, yield 45.OT) was obtained.
  • Step 39-3 Preparation of N- (6-chloro-4- (morpholinomethyl) pyridin-2-yl) -5-methyl-1,3,4-
  • step 39-2 The intermediate (100.0 mg, 1.0 eq) obtained in step 39-2 was dissolved in dioxane (10.0 mL) followed by the addition of sodium carbonate (127.2 mg, 3.0 (73.3 mg, 0.2 eq), Zanthos (92.6 mg, 0.4 eq), 5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-amine 46.6 mg, 1.0 eq). Stir at 140 ° C for 12 hours. Water was added and extracted with dichloromethane. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate . , And then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was slurried in dichloromethane and then filtered to give the title compound (white solid, 24.1 mg, yield 19%).
  • Step 39-4 Preparation of (3-acrylamidophenyl) boronic acid
  • Step 39-5 Preparation of N- (3- (6 - ((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl) amino) -4- (morpholy) acrylamide
  • step 39-3 of Example 39 except that 1-chloro-2,4-thiadiazol-5-amine was used instead of 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-
  • the title compound 5.3 mg, yield 9%
  • Example 30 In the same manner as in Example 30 except that 5- (trifluoromethyl) thiazol-2-amine was used instead of 5-methylthiazol-2-amine in the step 30-1 of Example 30, the title compound 7.0 mg, yield 42.0%).
  • Step 52-1 4 - ((2-Chloro-6- (2-fluoro-5-nitrophenyl) pyridin-
  • Step 52-2 Preparation of N- (4-fluoro-3- (6- (5-methylthiazol-2-yl) amino) -4-
  • Step 55-3 Preparation of ethyl 2 - ((5-methylthiazol-2-yl) amino) -6-
  • step. (40.0 mg, 0.5 ol ol), palladium acetate (10.3 mg, 0.05 ⁇ ol), cesium carbonate (446.2 mg, 1.4 ⁇ ol), 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethylzantoine (52.8 mg, 0.09 ⁇ ol) was dissolved in 1,4-dioxane (5 mL), and the mixture was stirred for 10 minutes. 2-Aminothiazole (52.1 mg, 0.5 ol ol) was added dropwise to the solution of vanadium and the mixture was stirred at 150 ° C for 30 minutes in a microwave reactor.
  • Step 55-4 2- ((5-Methylthiazol-2-yl) amino) -6-
  • Step 55-3 The intermediate (360.0 mg, 1.0 ol ol) obtained in Step 55-3 was dissolved in ethanol (3 mL), and then a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (8 mL) was slowly added dropwise. The vanone solution was stirred at 100 ° C for 3 hours. After cooling the solution to room temperature, Water was added dropwise and filtration yielded the title compound (189 mg, yield 56.8%).
  • Step 55-5 (4-Methyl-1,4-diazepan-1 -yl) (2- (5- (methylthiazol- - days)
  • step 56-5 The intermediate (170.0 mg, 0.4 ⁇ ol) obtained in step 56-5 was dissolved in dichloromethane (1 mL), purged with nitrogen and then treated with borane (0.9 M tetrahydrofuran solution, 1.3 mL) was added dropwise at room temperature. The vanone solution was stirred at 5 C for 16 hours. The solution was cooled to 0 ° C, 4N aqueous hydrochloric acid solution (2 mL, 7.5 ol ol) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The NaOH solution was neutralized to pH 12 with 50 wt% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane.
  • Step 55-6 The intermediate (100.0 mg, 0.2 sleep ol) obtained in Step 55-6 was dissolved in methanol (1 mL), 1 M hydrochloric acid (ethyl acetate solution, 5 drops) was slowly added dropwise and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 15 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered using Celite, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (56.0 mg, yield 93.2%).
  • Step 55-8 Preparation of N- (3- (4 - ((4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) methyl) -6-
  • Step 60-1 Preparation of tert-butyl 4- (2 - ((5-methylthiazol-2-yl) amino) -6-
  • Step 60-2 Preparation of 1- (4 - ((2 - ((5-methylthiazol-2-yl) amino-6- (3-nitropiperazin-1-yl)
  • step 60-1 The intermediate (3.4 g, 6.5 mmol) obtained in step 60-1 was dissolved in dichloromethane (15 mL). After substitution with nitrogen, borane (0.9 M tetrahydrofuran solution, 22 mL) was added dropwise at room temperature. The vanone solution was stirred at 50 ° C for 16 hours. The solution was stirred at 0 ° C, 4N aqueous hydrochloric acid solution (32.4 mL, 0.1 mol) was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The NaOH solution was neutralized to pH 12 with 50 wt% aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane.
  • Step 60-3 Preparation of 1- (4 - ((2- ((5-methylthiazol-2-yl) amino-6- (3- nitrophenyl) pyridin- 4- yl) methyl) piperazin- ) Ethane-1-ene
  • Step 60-4 Preparation of 1- (4 - ((2- (3-aminophenyl) -6- (5-methylthiazol-2-yl)
  • Step 6 Intermediate (59.0 mg, 0.1 mmol) obtained in step 3-3 was dissolved in methanol (2 mL), 1 M hydrochloric acid (ethyl acetate solution, 5 drops) was slowly added dropwise, The solution was cooled to room temperature, filtered using salite, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (50.0 mg, yield 90.9%). * 755 Step 60-5: Preparation of N- (3- (4 - ((4-acetylpiperazin-1-yl) methyl) -6 - ((5-methylthynyl) acrylamide
  • Step 65-1 Synthesis of t-butyl (3- (6-chloro-4- (morpholinomethyl) pyridin-
  • Step 22-3 of Example 22 except substituting (3- ((1-t-butyl) carbonyl) amino) phenyl) boronic acid for the 3-nitrophenylboronic acid in Example 22 , The title compound (450.0 mg, yield 35.0%) was obtained.
  • Step 65-2 Preparation of t-butyl (3- (6 - ((5-methylthiazol- (Preparation of morpholybamate
  • Step 65-3 Preparation of t-butylmethyl (3- (6- (5-methylthiazol-2-yl) amino) -4- (morpholybamate
  • Step 65-4 Preparation of 5-methyl-N- (6- (3-methylamino) phenyl) -4- (morpholinomethyl) pyridin-
  • Step 65-3 The intermediate (200.0 mg, 1 eq) obtained in step 65-3 was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL). A 6N-hydrochloric acid aqueous solution (670.2 uL, 10 eq) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 6 hours to complete the reaction. The mixture was adjusted to pH 9-12 with a 12N aqueous sodium hydroxide solution, and then the organic solvent was concentrated to obtain 95.8 mg (yield 60.0%) of the title compound as a solid.
  • Step 65-5 Preparation of N-methyl-N- (3- (6- (5-methylthiazol-2-yl) amino) -4- (morpholy) acrylamide
  • step 65-4 The intermediate (90.0 mg, 1 eq) obtained in step 65-4 was added to tetrahydrofuran (1.0 mL) and water (2.0 mL) was added.
  • Sodium bicarbonate (57.5 mg, 3 eq.) was added followed by cooling to 0-10 ° C.
  • Acryloyl chloride (18.5 uL, 1 eq) was slowly added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes to complete the reaction.
  • Dichloromethane (2.0 mL) and water (2.0 mL) were added to separate layers. The dichloromethane layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 65 The title compound (18.0 mg, yield 65.) was obtained in the same manner as in Example 65, except that ethyl iodide was used in place of methyl iodide in the step 65-3 of Example 65.
  • Example 30 In the same manner as in Example 30 except that 1-tert-butyl urea was used instead of 5-methylthiazol-2-amine in the step 30-1 of Example 30, the title (8.0 mg, yield 50.0%).
  • Example 39 The procedure of Example 39 was repeated except that propionamide was used instead of 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine in Step 39-3 of Example 39 to obtain the title compound (6.0 mg, Yield: 11%).
  • Step 69-1 Preparation of t-butyl 2-chloro-6- (3-nitroate
  • Step 69-2 Synthesis of t-butyl 2 - ((5 (S) -tetrahydroisoquinolinecarboxylic acid dihydrochloride) -Methylthiazol-2-yl) amino) -6- (3-nitro-
  • step 69-1 The intermediate (1.0 g, 1.0 eq) obtained in step 69-1 was dissolved in 1,4-dioxane (10.0 mL) and then cesium carbonate (2.9 g, 3.0 eq), palladium acetate (67.4 mg, 0.1 eq) Zincose (549.4 mg, 0.2 eq) and 5-methylthiazole-2-amine (341.1 mg, 1.0 eq) were added in this order. Microwave cantilevered at 150 ° C for 30 minutes. Water and ethyl acetate were added and the filtrate afforded the title compound (yellow solid, 768.6 mg, yield 62%).
  • Step 69-3 Preparation of 2- (3-nitrophenyl) -6- (thiazol-2-ylamino) isonicotinic acid
  • step 69-2 The intermediate (5.4 g, 1.0 eq) obtained in step 69-2 was dissolved in dichloromethane (100.0 mL), then trifluoroacetic acid (20.0 mL, 20.0 eq) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A saturated sodium bicarbonate solution was added until crystals formed and filtered to give the title compound (yellow solid, 4.8 g, yield 99%).
  • Step 69-4 Preparation of t-butyl 4- (2 - ((5-methylthiazol-2-yl) amino) -6- (3-nitroperazin- 1-
  • step 69-3 The intermediate (5.45 g, 1.0 eq) obtained in step 69-3 was dissolved in dimethylformamide (50.0 mL) and then 2- (lH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3-tetra (8.7 g, 1.5 eq), diisopropylamine (5.9 g, 3.0 eq) and t-butylpiperazine-1-carboxylate (3.4 g, 1.2 eq) . And allowed to bounce for 12 hours at room temperature. Water was added and extracted with dichloromethane. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 69-5 5-Methyl-N- (6- (3-nitrophenyl) -4- (piperazin- Ylmethyl) -amine < / RTI >
  • step 69-4 The intermediate (5.3 g, 1.0 eq) obtained in step 69-4 was dissolved in dichloromethane (200.0 mL) and then a 0.9 M borane tetrahydrofuran solution (45.0 mL, 4.0 eq) was added. Lt; / RTI > for 48 hours at room temperature. Water was added and extracted with dichloromethane. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was slurried with dichloromethane and then filtered to give the title compound (yellow solid, 2.1 g, yield 51%).
  • Step 69-6 Preparation of N-ethyl-4 - ((2 - ((5-methylthiazol-2- yl) amino) -6-
  • step 69-5 The intermediate (100.0 mg, 1.0 eq) obtained in step 69-5 was dissolved in dimethylformamide ( 5 mL) and then triethylamine (50.9 uL, 1.5 eq), isocyanatoethane (13.6 uL , 1.1 eq). At 30 ° C for 12 hours it was banung. Water was added and extracted with dichloromethane. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was slurried with dichloromethane, filtered Slurried once more with methanol and then filtered to give the title compound (yellow solid,
  • Step 69-7 4 - ((2- (3-aminophenyl) -6 - ((5-methyl-thiazol-2-yl) amino
  • Step 69-6 Preparation of 4 - ((2- (3-acrylamidophenyl) -6- (5-methylthiazol-2- yl) amiazine- 1 -carboxamide
  • step 69-7 The intermediate (18.6 mg, 1.0 eq) obtained in step 69-7 was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL) followed by sodium bicarbonate (6.9 mg, 2.0 eq), water (0.5 mL), acryloyl chloride , 1.0 eq) Respectively.
  • tetrahydrofuran 2.0 mL
  • sodium bicarbonate 6.9 mg, 2.0 eq
  • water 0.5 mL
  • acryloyl chloride 1.0 eq
  • Example 69 The title compound (9.2 mg, yield 42%) was obtained in the same manner as in Example 69, except that 2-isocyanatopropane was used instead of isocyanatoethane in Step 69-6 of Example 69.
  • Example 69 The title compound (4.8 mg, yield 21%) was obtained in the same manner as in Example 69, except that isocyanatomethane was used instead of the compound of Step 69-6 of Example 69.
  • Step 72-2 N- (3- (6-Chloro-4- (pyridin-3-ylmethyl) pyridin-
  • step 72-1 The intermediate (416.7 mg, 1.0 eq) obtained in step 72-1 was dissolved in 1 x 4-dioxane (10.0 mL) and then sodium carbonate (737.7 mg, 4.0 eq), water (2.0 mL), tetrakis Palladium (0X208.0 mg, 0.1 eq) and (3-acrylamidophenyl) boronic acid (332.9 mg, 1.0 eq) were added in this order. At 120 ° C for 3 hours it was banung. Water was added and extracted with dichloromethane. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 72-3 Preparation of N- (3- (6 - ((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) -4- (pyridin-
  • step 72-2 The intermediate (50.0 mg, 1.0 eq) obtained in step 72-2 was dissolved in 1,4-dioxane (4.0 mL) and then sodium carbonate (44.5 mg, 3.0 eq), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0K64. (40.4 mg, 0.5 eq), t-butyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-1-carboxylate (41.4 mg, 2.0 eq) in that order.
  • sodium carbonate 44.5 mg, 3.0 eq
  • tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0K64. (40.4 mg, 0.5 eq)
  • t-butyl 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-1-carboxylate 41.4 mg, 2.0 eq
  • the inhibitory activity against BTK was evaluated using the 'ADP_Glo TM + BTK kinase enzyme system' kit of Promega.
  • White 96-well pi ate BTK enzyme prepared such that the final concentration of 1 ng / 10 ⁇ and when ⁇ single concentration assessment of the compound if the final concentration of 1 uM, IC 50 Rating Date 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, and 0.03 nM of compound 5 were mixed in the supernatant for 15 minutes.
  • ATP 5 prepared so that the final concentration of the substrate was 5 ⁇ M and the final concentration was 10 ⁇ M, was added to the plate after the reaction, and the reaction was allowed to proceed at 30 ° C for 1 hour.
  • the inhibitory activity of ITK was evaluated using Promega's 'ADP_Glo TM + ITK Kinase enzyme system' kit.
  • the final concentration was 1 uM for the single concentration assay and 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, and 10 for the IC 50 assay with the ITK enzyme prepared to a final concentration of 0.4 ng / 0.3, 0.1 and 0.03 nM of compound 5 were mixed and reacted at room temperature for 15 minutes.
  • ATP 5 prepared so that the final concentration of the substrate was 5 ⁇ M and the final concentration was 25 ⁇ M, was added to the plate, and then reacted at 30 ° C for 1 hour.
  • the ADP-Glo TM reagent was treated in all wells of pi ate for 30 to 40 minutes.

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 자가 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
【기술분야]
본 발명은 BTK(Bruton ' s Tyros ince Kinase) 저해제로서 유용한 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 【배경기술】
BTK(Bruton' s Tyros ince Kinase)와 ITK( Inter leukin-2 Tyrosine Kinase)는 Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocel lul ar carcinoma) , RLK(Rest ing Lymphocyte Kinase) 및 BMX( Bone-Mar row tyrosine kinase gene on chromosome X)와 함께 TEC 계열의 수용체를 가지지 않는 티로신 키나아제의 일종으로 다양한 면역 반웅에 작용한다.
BTK는 초기 B-세포의 발달뿐만 아니라 성숙한 B-세포 활성화， 신호전달 및 생존의 조절제로서 기능한다. 상기 B-세포는 항원제시 세포 (ant igen-present ing cel l )의 표면에 붙어 있는 항원을 인지하는 B 세포 수용체 (B cel l receptor ; BCR)에 의해 신호가 전달되고 성숙한 항체 생성 세포로 활성화된다. 그러나， BCR에 의한 비정상적인 신호 전달은 비정상적인 B-세포 증식 및 병리학적 자가항체의 형성을 야기하게 되고, 이에 따라 암， 자가면역 및 /또는 염증성 질환을 유도할 수 있다. 따라서， 비정상적인 B-세포의 증식에서， BTK가 결핍되는 경우 BCR에 의한 신호 전달이 차단될 수 있다. 이에 따라， BTK의 저해는 B-세포 매개 질병 과정을 차단할 수 있어， BTK 저해제의 사용은 B-세포 매개 질병의 치료를 위한 유용한 접근일 수 있다. 또한， BTK는 B-세포 외에도 질병과 관련될 수 있는 다른 세포들에 의해서도 발현될 수 있다. 일 예로ᅳ BTK는 골수 세포에서 Fc-감마 신호전달의 중요 구성 성분으로， 비만 세포 (mast cel l )에 의해 발현된다. 구체작으로 BTK—결핍 골수 유도된 비만 세포는 손상된 항원 유도된 탈과립을 나타내어， BTK 활성의 저해는 알레르기 및 천식과 같은 병리학적인 비만 세포 반웅을 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있다 (Iwaki et al . J. Biol. Chem. 2005 280:40261). 또한ᅳ BT 활성이 없는 XLA 환자의 단핵구는 자극에 뒤따르는 TNF 알파 생성이 줄어들어， BTK 저해제에 의해 T F 알파 매개 염증을 억제할 수 있음이 알려져 있다 (Horwood et al . J. Exp. Med. 197:1603， 2003 참조).
ITK는 Τ세포 뿐만 아니라 ΝΚ 세포와 mast세포에서 발현되며, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 및 IL-17과 같은 중요한 사이토 카인의 생산 및 T- 세포 증식에 중요한 역할을ᅳ한다 (Schaeffer et al. Nat. Immune 2001,2, 1183； Fowell et al . Immunity, 1999, 11， 399). T 세포는 TCR 신호전달에 의하여 활성화 되며 활성화된 T세포는 염증성 사이토카인 생성， B 세포 및 마크로파지를 활성화 시켜 RA와 같은 자가면역 질환을 유발한다 (Sahu N. et al. Cur r Top Med Chem. 2009， 9， 690). 기존에는 T세포가 Thl 세포로 활성화되어 RA 질환이 유발되는 것으로 알려졌으나 최근에 Thl 세포뿐만 아니라 Thl7/Treg가 RA의 병인으로 작용된다고 보고되었다 ( J Lei e J. et al. Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876) . 또한 ITK는 기존에 천식 등 면역치료 약물 타겟으로 개발된 사례가 있으나 RA 치료제로 개발된 사례는 없다 (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20， 459). 하지만 최근 Π -/- 마우스를 통하여 Thl7과 Treg 세포를 발생을 조절하는 것이 보고되어 RA 치료 타켓으로 충분한 가능성을 가지고 있다 (Gomez-Rodriguez J. et al . J. Exp. Med. 2014, 211， 529).
ITK 저해제 PRN694을 이용한 연구에서， RA 질환의 대표적 염증성 사이토카인인 TNF-alpha가 감소하는 연구 등이 보고되어 ITK 저해를 통하여 Thl7 발현을 조절하여 RA 치료제로 개발 가능성을 확인할 수 있었다 (Zhong Y. ey al. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015, 290， 5960). 현재 BTK 및 ITK를 이중 저해하는 물질로 개발된 사례는 없으나, BTK 저해제로서， W02008/039218은 4-아미노피라졸로 [3,4-d]피리미디닐피페리딘 유도체를 개시한 바 있으며， W02015/061247은 피리딘， 피리미딘， 피라진 및 피리다진 화합물과 같은 헤테로 화합물을 개시한 바 있으며，
W02014/055934는 피리미디닐페닐아크 ¾아미드 유도체를 개시한 바 있다. ITK 저해제로서 W02005/066335은 아미노벤즈이미다졸， TO2005/056785은 피리돈， W02002/0500기은 아미노싸이아졸 유도체를 개시하였으며， 최근에 TO2014/036016는 벤즈이미다졸 유도체를 개시한 바 있다. 이에 본 발명자는， 신규 화합물을 연구한 결과， 현재까지 보고된 BTK , ITK 저해제와는 상이한 화학 구조를 가진 화합물이 우수한 BTK 및 ITK 이중 활성 저해 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로 BTK 및 ITK 저해 활성을 가지나ᅳ 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
본 발명은 BTK 저해제로서 유용한 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
【과제의 해결 수단】
상기 과제를 해결하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure imgf000004_0001
상기 화학식 1에서，
¾은 -C0-(Ci-4 알킬) ; -C0-(C3-6 사이클로알킬) ; -C0NH-(d-4 알킬) ; 또는 N , 0 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고， 단 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 N을 하나 이상포함하고， 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은， 비치환되거나， 또는 d-4 알킬， d-4 할로알킬， C3-6 사이클로알킬， 페닐， 페녹시페닐， (d-4 알킬렌) - (비치환되거나 d-4 알킬로 치환된 페닐)， 또는 -C0NH— (비치환되거나， d-4 알킬 및 /또는 할로겐으로 치환된 페닐)로 치환되고，
L은 결합， d-4 알킬렌， 또는 -CO-이고，
¾는 수소; d-4 알킬 ; d-4 할로알킬 ; 아미노; NiKd-K) 알킬) ; N(Ci-10 알킬) 2； 페닐; 피리디닐; 또는 디아제파닐， 몰폴리노， 피페라지닐, 피페리디닐， 및 피를리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고，
상기 헤테로사아클로알킬은， 비치환되거나， 또는 d-4 알킬， 두 개의 Ci-4 알킬， d-4 할로알킬， C3-6 사이클로알킬 , Ci-4 알콕시로 치환된 Ci— 4 알킬，
Ci-4 하이드록시알킬， -CO- CH 알킬)， -C0- (C3-6 사이클로알킬)， 또는 - C0NH-(Ci-4 알킬)로 치환되고，
¾는 수소， CR-4 알킬, 또는 할로겐이고，
R4는 수소， 또는 d-4 알킬이고，
¾는 C2-4 알케닐， 또는 C2-4 알키닐이다. 바람직하게는， 상기 Ri의 5원 또는 6원 헤테로아릴은 이소옥사졸릴， 옥사디아졸릴， 피라졸릴, 피리디닐， 싸이아디아졸릴， 또는 싸이아졸릴이다. 바람직하게는， 상기 ¾은 -co- (에틸) ; -CO- (사이클로프로필) ; -C0NH- (메틸) ; 메틸로 치환된 이소옥사졸릴; 메틸로 치환된 옥사디아졸릴; 비치환되거나， 또는 메틸 에틸, 사이클로프로필， 사이클로펜틸， 페닐， 페녹시페닐， 메틸벤질, 1- (메틸페닐)에틸， 또는 펜쎄틸로 치환된 피라졸릴; 비치환된 피리디닐; 비치환되거나 메틸로 치환된 싸이아디아졸릴; 또는 메틸, 트리플루오로메틸， 또는 -C0NH- (메틸 및 클로로로 치환된 페닐)로 치환된 싸이아졸릴이다. 바람직하게는, L은 결합， 메틸렌， 또는 -C0-이다. 바람직하게는， R2는 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 디메틸아미노; 3，3-디메틸부탄 -2-일아미노; 페닐; 피리디닐; 메틸로 치환된 디아제파닐; 비치환되거나 두 개의 메틸로 치환된 몰폴리노; 메틸， 에틸， 프로필, 이소프로필， 2，2，2-트리플루오로에틸， 사이클로프로필， 2-메톡시에틸, 2- 하이드록시에틸， -co- (메틸)， -co-(에틸) -， -co- (이소프로필)， -C0-
(사이클로프로필)， -C0NH- (메틸)， -C0NH- (에틸) -， 또는 -CO- (이소프로필)로 치환된 피페라지닐; 비치환된 피페리디닐; 또는 비치환된 피를로디닐이다. 바람직하게는, R3은 수소， 메틸， 플루오로， 또는 클로로이다. 바람직하게는， ¾은 수소， 메틸， 또는 에틸이다. 바람직하게는, ¾은
Figure imgf000006_0001
-CH=CHCH3 , 또는 -C≡CH이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 표시된다:
Figure imgf000006_0002
상기 화학식 1-1에서，
R'은 수소， d-4 알킬, C3-6 사이클로알킬， 페닐, 페녹시페닐， -(Cw 알킬렌) - (비치환되거나 ( 4 알킬로 치환된 페닐)， 또는 -C0NH-
(비치환되거나, d-4 알킬 및 /또는 할로겐으로 치환된 페닐)이고，
L은 결합， d-4 알킬렌, 또는 -CO-이고,
- R2는 수소; d-4 알킬; d-4 할로알킬; 아미노; NH(d-10 알킬) ; N(Ci-10 알킬 )2 ; 페닐; 피리디닐; 몰폴리노; 또는 피페리디닐이고，
¾는 C2-4 알케닐， 또는 C2-4 알키닐이다. 바람직하게는, 상기 화학식 1은 하기 화학식 1-2로 표시된다:
[화학식 1-2]
Figure imgf000007_0001
상기 화학식 1-2에서ᅳ
R"은 d-4 알킬， d-4 할로알킬, 또는 — C0NH- (비치환되거나， d-4 알킬 및 /또는 할로겐으로 치환된 페닐)이고，
L은 결합, d-4 알킬렌, 또는 -CO-이고，
¾는 d-4 알킬; 아미노; NiKd-K) 알킬) ; NCd-io 알킬 ')2； 피리디닐; 또는 디아제파닐， 몰폴리노， 피페라지닐， 및 피를로디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고,
상기 헤테로사이클로알킬은， 비치환되거나 또는 d-4 알킬， 두 개의 Ci-4 알킬， 할로알킬， C3-6 사이클로알킬， d-4 알콕시로 치환된 d-4 알킬，
Ci-4 하이드록시알킬， -C0-(d-4 알킬) , -C0-(C3-6 사이클로알킬) , 또는 - C0NH-(d-4 알킬)로 치환되고,
R3는 수소, d-4 알킬， 또는 할로겐이고，
¾는 수소， 또는 d-4 알킬이고,
¾는 C2-4 알케닐， 또는 C2-4 알키닐이다. 또한， 본 발명의 화합물은 염， 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 ( free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이， 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염 ''이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며， 무기산으로는 염산， 인산， 황산， 질산， 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산， P-를루엔술폰산， 아세트산， 트리플루오로아세트산， 말레인산 (maleic acid) , 숙신산, 옥살산, 벤조산， 타르타르산， 푸마르산 ( fumar ic acid) , 만데르산, 프로피온산 (propioni c acid) , 구연산 (ci tr i c acid) , 젖산 ( lact ic acid) , 글리콜산 (glycol 1 ic acid) , 글루콘산 (gluconic acid) , 갈락투론산， 글루탐산， 글루타르산 (glutar ic acid) , 글루쿠론산 (glucuronic acid) , 아스파르트산，' 아스코르브산, 카본산， 바닐릭산， 요오드화수소산 (hydroiodi c acid) 등을 사용할 수 있으며， 이들에 제한되지 않는다. 바람직하게는， 상기 염은 염산염일 수 있다. 또한， 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고， 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발， 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서， 특히 나트륨염， 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하다. 그외 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1S 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은， 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은， 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며， 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) N-(4-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
2) N-(3-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일 )페닐)아크릴아미드，
3) N-(4-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)프로피올아미드，
4) N- ( 3- ( 4-벤질 -6- ( 5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -3- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
5) N-(3-(4-벤질 -6-(5-페닐 -1H—피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
6) N-(3-(4-벤질— 6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)프로피올아미드，
' 7) N-(3-(4-벤질 -6-(5-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸 -3- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐 )아크릴아미드 '
8) N-(3-(4-벤질 -6-(5-(4-메틸벤질) -1H-피라졸 -3- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
9) N-(3-(4-벤질 -6-(5-( l-p-를릴에틸) -1H-피라졸 -3- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드
10) N- ( 3— ( 4—벤질 -6- ( 5-펜에틸 - 1H—피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
11) Ν-(3-(6-( 1Η-피라졸 -3-일아미노) -4-벤질피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드,
12) N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드,
13) N-(3-(6-(5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
' 14) N-(3-(6-(5-페닐 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
15) Ν-(3-(6-( 1Η-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
16) N-(3-(4-메틸 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일 )페닐)아크릴아미드,
17) N— (3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (트리플루오로메틸)피리딘 -2-일 )페닐 )아크릴아미드，
18) N-(3-(4-메틸 -6- (피리딘 -2-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
19) N-(3-(4-( (3 , 3-디메틸부탄 -2-일아미노)메틸) -6-(5-메틸 -1H- 피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
20) 2-(3-아크릴아미도페닐 )-N-(3， 3-디메틸부탄 -2-일 )-6_(5_메틸- 1H-피라졸 -3-일아미노)이소니코틴아미드，
21) 2-(3-아크릴아미도페닐 )-Ν , Ν-디메틸 -6-(5-메틸 -1H—피라졸 -3- 일아미노)이소니코틴아미드，
22) Ν-(3-(6— (5-메틸 -1Η-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
23) Ν-(3-(6-(5-메틸 -1Η-피라졸 -3-일아미노) -4-페닐피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
24) N- ( 3- ( 6- ( 5-에틸 - 1H-피라졸 -3-일아미노) -4-메틸피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
25) N-(3-(6-(5-사이클로프로필 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- 메틸피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
26) N-(3-(4-메틸 -6-(5-메틸싸이아졸— 2-일아미노)피리딘 -2- 일 )페닐)아크릴아미드，
27) N-(3-(6-(5—사이클로프로필 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일 )페닐)아크릴아미드，
28) N- (3- (6- (5-사이클로프로필 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4-
(몰폴린 -4-카보닐)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
29) N- ( 3- ( 6- ( 5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴린 -4- 카보닐)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
. 30) N— (3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘—2-일)페닐)아크릴아미드，
31) N- ( 3- ( 6- ( 5-메틸 - 1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴린 -4- 카보닐)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
32) N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (피페리딘 -1- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
33) 2-(6-(3-아크릴아미도페닐) -4- (을폴리노메틸)피리딘 -2- 일아미노) -N— (2-클로로 -6-메틸페닐)싸이아졸 -5-카르복스아미드 ,
34) (3-(4-( (2，6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
35) N-(3-(4- (디메틸아미노) -6— (5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
36) N- ( 3- ( 6- ( 5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-몰폴리노피리딘ᅳ 2- 일)페닐)아크릴아미드，
37) N-(3-(4-( (4-메틸피페라진 -1-일 )메틸) -6- (5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
38) (E)-N-(3-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)부트 -2-엔아미드，
39) N-(3-(6-(5-메틸 -1，3，4-싸이아디아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
40) N-(3-(6-(5-메틸이소옥사졸 -3-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
41) N-(3-(6-(5-메틸 -l , 3，4-옥사디아졸-2-일아미노)-4- (몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드，
42) N-(6-(3-아크릴아미도페닐) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2- 일 )사이클로프로판카르복스아미드 ,
43) N-(3-(4-( (4-(2-하이드록시에틸)피페라진 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
44) N- ( 3- ( 6- ( 1， 2， 4-싸이아디아졸 -5-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
45) N-(3-(4-( (4-사이클로프로필피페라진 -1—일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
46) -(3-(4-( ( (23，610-2，6-디메틸몰폴리노)메틸)-6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
47) N-(3— (6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노 )-4- (피롤리딘 -1- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
48) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-( (4-프로필피페라진-
1-일)메틸)피리딘 -2-일 )페닐)아크릴아미드 ,
49) . N-(3-(4-( (4-(2-메톡시에틸)피페라진 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
50) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 2-일아미노) -4— ( (4-(2 , 2，2- 트리플루오로에틸)피페라진 -1-일)메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
51) N-(3-(4- (몰폴리노메틸) -6-(5- (트리플루오로메틸)싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -2—일)페닐)아크릴아미드,
52) N- (4-플루오로 -3- ( 6- ( 5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-
(몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
53) N-(3— (4-( (4-에틸피페라진 -1-일)메틸) -6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘—2-일)페닐)아크릴아미드，
54) N-(3-(4-( (4-이소프로필피페라진 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
55) N-(3-(4-( (4-메틸 -1，4-디아제판 -1-일 )메틸 )-6— (5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
56) N-( 2-플루오로 -5- (6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
57) N-( 3-플루오로 -5- ( 6- ( 5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
58) N-(2-메틸 -5-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-
(몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
^ 59) N-(4-메틸 -3-(6-(5—메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
60) N-(3-(4-( (4-아세틸피페라진 -1-일 )메틸 )-6-(5-메틸싸이아졸- 2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
61) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-( (4- 프로피오닐피페라진 -1-일)메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
62) N-(3-(4-( (4-이소부티릴피페라진 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
63) N-(3-(4-( (4— (사이클로프로판카보닐)피페라진 -1-일)메틸) -6-
(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드 ,
64) N— (4-클로로 -3ᅳ(6-(5-메틸싸이아졸 -2—일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
65) N-메틸 -N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸ᅳ2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
66) N-에틸 -N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
67) N-(3-(6-(3-메틸유레이도 )-4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
68) N-(3-(4- (몰폴리노메틸) -6-프로피온아미도피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드,
69) 4— ( (2-(3-아크릴아미도페닐) -6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -4-일 )메틸) -N-에틸피페라진 -1-카르복스아미드，
70) 4-( (2-(3-아크릴아미도페닐) -6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -4-일)메틸)— N—이소프로필피페라진 -1-카르복스아미드，
71) 4-( (2-(3—아크릴아미도페닐) -6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -4-일 )메틸)— N-메틸피페라진 -1-카르복스아미드，
72) N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3—일아미노) -4- (피리딘 -3- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드, 및
73) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (피리딘 -3- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R4가 수소인 경우， 일례로 하기 반웅식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반웅식 1]
Figure imgf000014_0001
상기 단계 1-1은， 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은 스즈키 커플링 반웅으로서， 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 단계 1—2는, 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은 아민 치환 반웅으로서， 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 단계 1-3은， 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 수소화 반응시켜， 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 수소화 반웅을 통하여， 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물의 니트로기가 아민기로 치환된다. 상기 수소화 반웅은, 팔라듐 /카본 촉매 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 단계 1-4는， 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-7로 표시되는 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은 아미드화 반웅으로서, 3차 아민의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한， 상기 반응식 1에서， 각 치환기에 따라 보호기로 보호하는 반응과 보호기를 이탈시키 반웅이 추가될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R4가 d-4 알킬인 경우， 일례로 하기 반응식 2를 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반웅식 2]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
1 상기 단계 2-1은, 상기 화학식 2-1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 반웅시켜, 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은 스즈키 커플링 반웅으로서, 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 단계 2— 2는, 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은 아민 치환 반웅으로서， 팔라듐 촉매와 염기 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 단계 2-3은， 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물과 상기 2- 6으로 표시되는 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반웅은 소듐 하이라이드 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 단계 2-4는 상기 화학식 2-7로 표시되는 화합물을 산 (ac id)과 반웅시켜， 상기 화학식 2-8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 2-5는， 상기 화학식 2-8로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-9로 표시되는 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 아미드화 반웅으로서， 3차 아민의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 또한， 창가 반웅식 2에서， 각 치환기에 따라 보호기로 보호하는 반웅과 보호기를 이탈시키는 반웅이 추가될 수 있다. 상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 BTK 저해 작용이 유익한 자가 면역 질환 또는 암의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때 상기 자가 면역 질환은 류마티스 관절염， 전신 홍반성 낭창， 소아기 당뇨병， 건선, 아프타구내염， 만성 갑상선염， 일부 후천성 재생불량성 빈혈， 일차성 간경변， 궤양성 대장염， 베체씨병, 크론씨병， 실리코시스， 아스베스토시스, 쇼그렌증후군， 길리안-바레증후군， 피부근염， 다발성 근염， 다발성 경화증, 자가면역성 용혈성 빈혈， 자가면역성 뇌척수염， 중증 근무력증， 그레이브씨 갑상선 항진증， 결절성 다발성 동맥염, 강직성 척추염， 섬유조직염， 측두동맥염， 월슨병, 천식， 또는 판코니증후군이고，
상기 암은 혈액암， 결절외변연부 B-세포림프종， 교모세포종， 림프형질세포성 림프종， 급성골수성 백혈병, 마크로글로불린혈증， B세포림프종， 만성림프구성백혈병， 소포성림프종， 비호치킨스림프종， 미만성 큰 B세포림프종， 털세포백혈병， 외투막세포림프종, 교모세포종， 방광암， 췌장암， 난소암， 대장암， 신장암, 위암， 이행상피암， 유암종， 유방암， 비소세포성 폐암， 또는 다발성 골수종일 수 있다. 본 발명의 용어 "예방 "은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생， 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고， "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 회석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다, 적당한 담체로는 예를 들어， 생리식염수， 폴리에틸렌글리콜， 에탄올， 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고， 회석액으로는 예를 들어 락토즈， 덱스트로즈， 수크로즈， 만니를， 솔비를， 셀를로즈 및 /또는 글리신 등이 밌으나， 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한， 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일， 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중， 질병의 정도， 약물의 형태， 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나， 바람직한 효과를 위해서， 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg (체중)， 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg (체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라， 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99중량 %, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량 % 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐， 생쥐， 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데， 예를 들어， 경구, 직장 또는 정맥， 근육， 피하， 자궁내 경막 또는 뇌혈관 (intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 【발명의 효과】
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체는, 자가 면역 질환 또는 암의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세.하게 설명하고자 한다. 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 실시예 1: N-(4-(4-벤질 -6-((5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노)피리딘- 2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
벤질 -2， 6-디클로로피리딘의 제조
Figure imgf000019_0001
질소 하에서 (2,6-디클로로피리딘 -4—일)보로닉 애시드 (7.0 g, 1.0 eq)를 에탄올 (70.0 mL)과 를루엔 (20.0 mL)에 투입하였다. 테트라키스 (트라이페닐포스핀)팔라듐 (4.2 g, 0.1 eq), 탄산나트륨 (15.3 g, 4.0 eq), 벤질브로마이드 (5.8 g 0.95 eq)를 차례대로 투입한 후， 90~100°C에서 2시간 동안 반웅시켰다. 30 °C 이하로 넁각한 후， 물 (560.0 mL)과 에틸 아세테이트 (420.0 mL)를 가한 후, 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻머진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:10)로 정제하여 표제 화합물 (4.6 g, 수율 53.6%)을 얻었다. 로로 -6-(4-니트로페닐)피리딘의 제조
Figure imgf000020_0001
질소 하에서 단계 1-1에서 수득한 중간체 (2.0 g, 1.0 eq)를 1，4- 다이옥산 (20.0 mL)에 녹인 후， 테트라키스 (트라이페닐포스핀)팔라듐 (485.3 mg, 0. 1 eq) , 탄산나트륨 ( 1.8 g, 4.0 eq) , 4-니트로페닐보로닉 애시드 (0.7 g, 1.0 eq)를 차례대로 투입한 후， 6시간 동안 환류 교반하여 반웅을 종결시켰다. 30°C 이하로 냉각한 후, 물 (40.0 mL)과 에틸 아세테이트 (40.0 mL)를 가한 후， 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 5)로 정제하여 표제 화합물 (272.8 mg, 수율 20.0%)을 얻었다. : t-부틸 3-아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트의 제조
Figure imgf000020_0002
5-메틸 -1H-피라졸 -3-아민 (2.0 g, 1.0 eq)에 디클로로메탄 (20.0 mL)을 가한 후， 0~5°C로 냉각하였다. 디 -t-부틸 다이카보네이트 (6.9 mL , 1.5 eq)와 4-디메틸아미노피리딘 (0.2 g, 0. 1 eq)을 가한 후， 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액 (20.0 mL)을 가한 후, 분리된 다이클로로메탄층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 ( 1.8 g, 수율 50.0%)을 얻었다. 단계 1-4: t-부틸 3-((4-벤질 -6-(4-니트로페닐)피리딘 -2-일)아미노) - 5-메틸 - 의 제조
Figure imgf000021_0001
단계 1-2에서 수득한 중간체 (270.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-다이옥산 (2.7 mL)에 용해하였다. 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0K152.3 mg, 0.2 eq), 잔포스 (145.8 mg, 0.3 eq), 단계 1_3에서 수득한 중간체 (248.5 mg, 1.5 eq), 및 탄산나트륨 (489.7 mg, 3.0 eq)을 차례로 가하였다. 4시간 동안 환류 교반하여 반웅을 완결시켰다. 30 °C 이하로 냉각한 후， 물 (6.0 mL)과 에틸 아세테이트 (6.0 mL)를 가한 후, 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 (265.1 mg, 수율 65.0%)을 얻었다. 단계 1-5: t-부틸 3-((6-(4-아미노페닐) -4-벤질피리딘 -2-일)아미노) - 5-메틸 - 의 제조
Figure imgf000021_0002
단계 1-4에서 수득한 중간체 (260.0 mg, 1.0 eq)를 메탄올 (2.6 mL)과 디클로로메탄 (2.6 mL)에 용해하였다. 질소 가스로 내부를 치환한 후, 10% 팔라듐 /카본 (52.0 mg)을 가하였다. 수소 가스로 2~3회 반웅기 내부를 치환한 후, 수소 가스 풍선으로 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 셀라이트 여과한 후， 메탄올 (2.6 mL)과 디클로로메탄 (2.6 mL)으로 세척한 후， 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (203.0 mg, 수율 83.3D을 얻었다. 단계 1-6: t-부틸 3-((6-(4-아크릴아미도페닐) -4-벤질피리딘 -2- 일)아미 )-5-메틸 -1H—피라졸 -1-카복실레이트의 제조
Figure imgf000022_0001
단계 1-5에서 수득한 중간체 (70.0 mg, 1.0 eq)를 다이클로로메탄 (700 uL)에 녹인 후에 0~10°C에서 디이소프로필에틸아민 (29.5 uL , 1. 1 eq)을 천천히 적가한 후， 아크릴로일 .클로라이드 ( 11.3 uL , 0.9 eq)를 천천히 적가한 후， 0~5°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (700 uL)을 가하고 다이클로로메탄을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 2 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (55.7 mg, 수율 71.0%)을 얻었다. 단계 1-7: N-(4-(4-벤질 -6-((5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노)피리딘- 2-일)페
Figure imgf000022_0002
단계 1-6에서 수득한 중간체 (55.0 mg, 1 eq)를 다이클로로메탄 (550.0 uL)에 용해한 후， 0~10°C로 냉각하였다. 트리플로로아세틱액시드 (165.4 uL, 20 eq)을 천천히 적가한 후， 3시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH 9~12로 조절한 후， '분리된 다이클로로메탄층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제하여 표제 화합물 (14.1 mg, 수율 32.0%)을 얻었다.
1H匿 (500 MHz, MeOD)： 7.91-7.89(d, 2H), 7.73-7.72(d, 2H), 7.31- 7.24(m, 4H), 7.21-7.20(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.67(s, 1H) , 6.44-6.39(m, 2H), 6.0(s, 1H), 5.78-5.76(d, 1H), 3.94(s, 2H)， 2.24(s, 3H) 실시예 2: N-(3-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드의 제조
로로 -6-(3-니트로페닐)피리딘의 제조
Figure imgf000023_0001
실시예 1의 단계 1-1에서 수득한 중간체 (5.0 g, 1.0 당량)를 1,4- 다이옥산 (200.0 mL)에 녹인 후， 테트라키스 (트라이페닐포스핀)팔라듐 (2.4 g, 0.1 eq), 탄산나트륨 (8.5 g, 4.0 eq), 3-니트로페닐보로닉 애시드 (3.3 g, 1.0 eq)를 차례대로 투입한 후, 6시간 동안 환류 교반하여 반웅을 종결시켰다. 30 °C 이하로 넁각한 후， 물 (100.0 mL)과 에틸 아세테이트 (100.0 mL)를 가한 후 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 수율 36.1%)을 얻었다. 단계 2-2: t-부틸 3-((4-벤질 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -2-일)아미노) - 5-메틸 의 제조
Figure imgf000024_0001
단계 2-1에서 수득한 중간체 (500.0 mg, 1.0 당량)를 1 ,4- 다이옥산 (5.0 mL)에 용해한 후， 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0K282.0 mg , 0.2 eq) , 잔포스 (267.3 mg, 0.3 eq) , 실시예 1의 단계 1-3에서 수득한 중간체인 t_부틸 3_아미노 _5_ 메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트 (364.5 mg, 1.2 당량)， 탄산나트륨 (489.7 mg, 3.0 eq)을 차례로 가한 후， 4시간 동안 환류 교반하여 반웅하여 완결시켰다. 30 °C 이하로 넁각한 후， 물 ( 10.0 mL)과 에틸 아세테이트 ( 10.0 mL)를 가한 후， 층분리하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (463.6 mg, 수율 62. )을 얻었다. 단계 2-3: t-부틸 3-((6-(3-아미노페닐) -4-벤질피리딘 -2-일)아미노-
5-메틸 - 의 제조
Figure imgf000024_0002
단계 2-2에서 수득한 중간체 (200.0 mg, 1 당량)를 메탄올 (2.0 mL)과 다이클로로메탄 (2.0 mL)에 용해한 후， 1OT 팔라듐 /카본 (40.0 mg)을 가하고 수소 가스 풍선을 이용하여 실온에서 2시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 셀라이트 여과한 후, 메탄올 (2.0 mL)과 다이클로로메탄 (2.0 mL)으로 세척하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (150.1 mg, 수율 80.0%)을 얻었다. 단계 2-4: t-부틸 3-((6-(3-아크릴아미도페닐) -4-벤질피리딘 -2- 일 )아미 복실레이트의 제조
Figure imgf000025_0001
단계 2-3에서 수득한 중간체 (150.0 mg, 1 당량)를 디클로로메탄 (1:5 mL)에 용해한 후， 0~10°C로 냉각하였다. 디이소프로필아민 (63.1 uL, 1.1 당량)을 천천히 적가한 후， 아크릴로일 클로라이드 (24.1 uL, 0.9 당량)를 천천히 적가하였다. 0~1( C에서 1시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 포화시킨 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 9~12로 맞춘 후， 디클로로메탄 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (55.5 mg, 수율 71.0%)을 얻었다. 단계 2-5: N-(3-(4-벤질 -6-((5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노)피리딘- 2-일)페
Figure imgf000025_0002
실시예 1의 단계 1-7에서， 단계 1-6에서 수득한 중간체 대신 단계 2- 4에서 수득한 중간체 (55.0 mg, 1 당량; i를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1의 단계 1-7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (14.1 mg, 수율 32¾)을 수득하였다.
1H 腿 (500 MHz, MeOD)： 8.27(s, 1H) , 7.68-7.65(t, 2Η)， 7.42- 7.39(t, 1H), 7.32-7.25(m, 4H), 7.22-7.20(t, 1H), 7.09(s, 1H)， 6.70(s, 1H), 6.45-6.37(m, 2H), 6.1(s, IH), 5.77-5.76(d, 1H) , 3.96(s, 2H)， 2.25(s, 3H) 실시예 3: N-(4-(4-벤질— 6-((5-메틸 -IH-피라졸 -3-일)아미노)피리딘- 2一일)페닐)프로피올아마이드의 제조
단계 3-1: t-부틸 3-((4-벤질 -6-(4-프로피올아미도페닐)피리딘 -2- 일)아미 복실레이트의 제조
Figure imgf000026_0001
실시예 1의 단계 1-6에서, 아크릴로일 클로라이드 대신 프로피올로닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1의 단계 1-6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (18.9 mg, 수율 85%)을 수득하였다. 단계 3-2: N-(4-(4-벤질 -6-((5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노)피리딘- 2-일)페닐)프로피을아마이드의 제조
Figure imgf000027_0001
실시예 1의 단계 1-7에서， 단계 1—6에서 수득한 중간체 대신 단계 3- 1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1의 단계 1-7과 동일한 방법으로 표제 화합물 표제 화합물 (5.3 mg, 수율 35%)을 수득하였다.
1H匿 (500 MHz, MeOD)： 7.91-7.89(d, 2H)， 7.67— 7.66(d, 2H), 7.31- 7.20(m, 5H), 7.08(s, 1H)， 6.68(s, 1H), 6.0(s, 1H)， 3.95(s, 2H), 3.75(s, 1H), 2.25(s, 3H) 실시예 4: N-(3-(4-벤질 -6-((5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -3一 일 )아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
사이클로펜틸 -3-옥소프로판니트릴의 제조
Figure imgf000027_0002
질소 가스하에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 (2.0 g, 1 eq)을 테트라하이드로퓨란 (20.0 mL)에 실온에서 용해하였다. 아세토니트릴 (3.3 mL, 4 당량)과 60% 소듐하이드라이드 (749.3 mg, 1.2당량)를 투입하였다. 90°C에서 4시간 동안 교반하였다. 30 °C 이하로 냉각한 반웅 용액에 물 (40.0 mL)과 에틸 아세테이트 (40.0 mL)를 가한 후， 1N-염산 수용액을 이용하여 pH 5~7로 조절하고 층분리하였다. 분리된 에틸 아세테이트 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래꾀 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 수율 52.2%)을 얻었다. 단계 4-2: 5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -3-아민의 제조
Figure imgf000028_0001
단계 4-1에서 수득한 중간체 (1.1 g, 1 당량)를 99% 에탄올 (5.5 mL)에 용해하였다. 하이드라진 모노하이드레이트 (1,9 mL, 5 당량)를 가한 후, 90°C에서 4시간 동안 교반하였다. 30°C 이하로 냉각한 반웅 용액을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음 농축하여 분리없이 표제 화합물 (1.1 g, 수율 94.0%)을 얻었다. 단계 4-3： t-부틸 3-아미노 -5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -1- 카복실
Figure imgf000028_0002
실시예 1의 단계 1-3에서 5-메틸 -1H-피라졸 3—아민 대신 단계 4- 2에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고， 실시예 1의 단계 1-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (420.1 mg, 23.0%)을 수득하였다. 단계 4-4: t-부틸 3-((4-벤질 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -2-일)아미노) - 5-시클 레이트
Figure imgf000028_0003
실시예 2의 단계 2-1에서 수득한 중간체 (500.0 mg, 1 당량)를 1,4- 다이옥산 (5.0 mL)에 용해하였다. 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0K282.0 mg , 0.2 당량)， 잔포스 (267.3 mg, 0.3 eq) , 단계 4-3에서 수득한 중간체 (464.4 mg, 1.2 당량)， 소듐카보네이트 (489.7 mg, 3.0 eq)를 차례로 투입하였다. 4시간 동안 환류 교반하여 반웅을 완결시켰다. 30 °C 이하로 냉각한 반웅 용액에 물 ( 10.0 mL)과 에틸 아세테이트 ( 10.0 mL)를 가한 후， 추출하였다. 분리된 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (376.2 mg, 수율 45.3%)를 얻었다. 단계 4-5: t-부틸 3-((6-3-아미노페닐) -4-벤질피리딘 -2-일)아미노) - 5-사이 레이트의 제조
Figure imgf000029_0001
실시예 1의 단계 1-5에서， 단계 1-4에서 수득한 중간체 대신 단계 4- 4에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 1의 단계 1-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 ( 160.0 mg, 80. OT)을 수득하였다. 단계 4-6: t-부틸 3-( (6-3-아크릴아미도페닐) -4-벤질피리딘 -2- 일)아미노) -5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트의 제조
Figure imgf000030_0001
실시예 1의 단계 1-6에서， 단계 1-5에서 수득한 중간체 대신 단계 4- 5에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (120.2 mg, 68.OT)을 수득하였다. 단계 4-7: N-(3-(4-벤질 -6-((5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -3- 일)아미 아마이드의 제조
Figure imgf000030_0002
실시예 1의 단계 1-7에서， 단계 1-6에서 수득한 중간체 대신 단계 4- 6에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1-7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (37.5 mg, 32. M)을 수득하였다.
1H 證(500 MHz., CDCls): 8.0(s, 1H)， 7.82— 7.80(m, 1H), 7.57- 7.56(m, 1H), 7.36—7.18 (m, 6H), 7.01(s, 1H) , 6.68(s, 1H) , 6.46-6.42(d, 1H), 6.35-6.30(m, 1H), 5.82(s, 1H)， 5.76-5.74(d, 1H), 3.91(s, 2H) , 3.04-3.00(m, 1H), 1.76-1.65(m, 8H) 실시예 5: N-(3-(4-벤질 -6-((5-페닐 -1H-피라졸 -3-일)아미노)피리딘- 2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure imgf000031_0001
실시예 4의 단계 4—1에서 3-사이클로펜틸 -3-옥소프로판니트릴 대신 메틸 벤조에이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일한 동일한 방법으로 표제 화합물 (36.5 mg, 28.5%)을 수득하였다.
1H 證(500 MHz, CDC13)： 10.3(s, IH), 9.4(s, IH), 8.48(s, IH)， 7.76-7.75(d, 2H), 7.67-7.66(d, IH)， 7.62-7.60(d, IH) , 7.43-7.33(m, 4H) 7.31-7.27(m, 5H)， 7.22-7.21(m, 2H) , 7.10(s, IH) , 6.48-6.45(m, IH), 6.30-6.26(d, IH), 5.79-5.77(d, IH)， 3.93(s, 2H) 실시예 6: N-(3-(4-벤질 -6-((5-메틸 -IH-피라졸 -3-일)아미노)피리딘- 2-일)페
Figure imgf000031_0002
실시예 2의 단계 2-4에서， 아크릴로일 클로라이드 대신 프로피올로닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고， 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.6 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H 賺(500 MHz, CDCI3)： 8.16(s, IH), 7.68-7.37(d, 1H)， 7.56- 7.54(d, IH), 7.41-7.37(t, IH), 7.33-7.22(m, 5H), 7.12(s, IH), 7.07(s, IH), 6.99(s, IH), 6.51(s, IH) , 3.97(s, 2H)， 2.93(s, IH)， 2.54(s, 3H) 실시예 7: N-(3-(4-벤질 -6-((5-(4-페녹시페닐) -IH-피라졸 -3- 일)아미 아마이드의 제조
Figure imgf000032_0001
실시예 4의 단계 4-1에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 대신 메틸 4-페녹시벤조에이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.8 mg, 32.8%)을 수득하였다.
IH NMR(500 MHz, DMS0)： 10.26(s, IH), 9.40(s, IH), 8.51(s, IH) , 7.78-7.76(d, IH) , 7.65(d, IH)， 7.55(s, IH)， 7.42-7.15(m, 17H) . 6.45- 6.42(m, IH), 6.23-6.20(d, IH)， 5.67-5.65(d, IH), 3.93(s, 2H) 실시예 8: N-(3-(4-벤질 -6-((5-(4-메틸벤질) -IH-피라졸 -3- 일)아미노)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure imgf000032_0002
실시예 4의 4-1 단계에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 대신 메틸— 2-(p-토실)아세테이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.5 mg, 35.8%)을 수득하였다.
1H 證(500 MHz, CDCls): 8.16(s, 1H), 8.00(s, 1H) , 7.77-7.76(d,
1H), 7.54-7.53(d, 1H), 7.32-7.06(m, 10H), 6.98(s, 1H), 6.50(s, 1H),
6.43(d, 1H), 6.31-6.27(m, 1H) , 5.7-5.68(d, 1H) , 4.14-4.10(s, 2H), 3.89-3.84(s, 2H), 2.29(s, 3H) 실시예 9: N-(3-(4-벤질 -6-((5-(l-(p-를릴)에틸) -1H-피라졸 -3- 일)아미 아미드의 제조
Figure imgf000033_0001
실시예 4의 단계 4-1에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 대신 메틸
2-(p-를일)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.5 mg, 35.8%)을 수득하였다.
1H 匪 R(500 MHz, CDC13): 7.97(s, 1H), 7.86-7.84(d, 1H)， 7.58-
7.56(d, 1H), 7.37-7.09(m, 10H) , 7.03(s, 1H)， 6.58(s, 1H), 6.45-6.42(d, 1H), 6.33-6.31(m, 1H), 5.75-5.73(d, 1H)ᅳ 5.70(s, 1H), 4.12-4.07(q, 1H)
3.90(s, 2H), 2.30(s, 3H), 1.62-1.60(d, 3H) 실시예 10: N-(3-(4-벤질 -6-((5-펜에틸 -1H-피라졸 -3- 일)아미노)피리딘 -2-일)폐닐)아크릴아마이드의 제조
Figure imgf000034_0001
실시예 4의 단계 4-1에서 메틸 사이클로펜탄 카복실레이트 대신 메틸 -3—페닐프로파노에이트를 사용한. 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.2 mg, 수율 31.8%)을 수득하였다.
1H NMRC500 MHz, CDC13): 8.20(s, 1H), 8.06(s, 1H)， 7.73-7.72(d, 1H), 7.54-7.52(d, 1H), 7.44(d, 1H) , 7.31-7.13(m, 10H)， 6.97(s, IH), 6.54(s, IH), 6.42-6.38(d, IH)， 6.31-6.25(m, IH) , 5.75(s, IH) , 5.69- 5.67(d, IH), 3.84(s, IH)， 2.93-2.89(m, 4H) 실시예 11: Ν-(3-(6-(1Η-피라졸 -3-일)아미노 )-4-벤질피리딘 -2- 일)페닐
Figure imgf000034_0002
실시예 2의 단계 2-2에서， t-부틸 3-아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1- 카복실레이트 대신 t-부틸 3-아미노 -1H-피라졸— 1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.8 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
IH NMR(500 MHz, MeOD)： 8.13(s, IH), 8.07(d, IH), 7.80(d, IH), 7.69(t, IH), 7.68(d, IH), 7.31-7.16(m, 7H), 6.40-6.34(m, 2H)， 6. Km. IH), 5.71-5.69(d, IH) 실시예 12: N-(3-(6-(5-메틸 -1H—피라졸 -3-일)아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드의 제조
-6-(3-니트로페닐)피리딘의 제조
Figure imgf000035_0001
실시예 2의 단계 2-1에서 2 , 6-디클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고， 실시예 2의 단계 2-1과 동일한 방법으로 표제 화합물 ( 1.6 g, 수율 45.7%)을 수득하였다. 단계 12-2: N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000035_0002
실시예 2의 단계 2-2에서， 단계 2-1에 수득한 중간체 대신 단계 12- 1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.8 mg, 수율 35.7%)을 수득하였다.
1H 匿(500 MHz , DMS0)： 8.34(s , 1H)， 7.72-7.70(d , 1H)， 7.65- 7.59(m, 2H) , 7.43-7.40(t , 1H) , 7.22-7.20(d , 1H) , 6.89-6.88(d, 1H) , 6.50-6.37 (m, 2H) , 5.79(s , 1H) , 5.77(d, 1H)， 2.27(s , 3H) 실시예 13: N-(3-(6-((5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -3- 일)아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000036_0001
실시예 2의 단계 2-2에서， 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 단계 1- 3에서 수득한 중간체 대신 각각 단계 12-1에서 수득한 중간체 및 단계 4- 3에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.7 mg, 수율 42.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO)： 8.44(s, 1H) , 7.70-7.68(d, 1H)， 7.60- 7.57(m, 2H), 7.41-7.38(t, 1H), 7.15-7.14(d, 1H)， 7.09(d, 1H) , 6.48- 6.42(m, 2H), 6.28_6.25(d, 1H), 5.77-5.74(d, 1H)， 3.03—3.00(m, 1H), 2.0-1.96(m, 2H), 1.69-1.67(m, 2H) , 1.62-1.58(m, 4H)
N-(3-(6-(5-페닐 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2-
Figure imgf000036_0002
실시예 2의 단계 2-2에서， 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 단계 1- 3에서 수득한 중간체 대신 각각 단계 12-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3- 아미노 -5-페닐 -1H-피라졸 -1-카복실레이트 (단계 4-1에서 3-사이클로펜틸 -3- 옥소프로판니트릴 대신 메틸 벤조에이트 사용하여 제조)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4.9 mg, 수율 39.7%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, DMSO)： 12.6(s, 1H), 10.29(s, 1H)， 9.41(s, 1H)，
8.58(s, 1H), 7.77-7.09(m, 12H)， 6.51-6.46(m, 1H) , 6.31-6.30(d, 1H), 6.27(d, 1H) 15： Ν-(3-(6-(1Η-피라졸 -3-일)아미노)피리딘 -2-
Figure imgf000037_0001
실시예 2의 단계 2-2에서， 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 단계 1-
3에서 수득한 중간체 대신 각각 단계 12-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 t- 부틸 3-아미노 -1H-피라졸 -1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.7 mg, 수율 42.5%)을 수득하였다.
1H 醒 (500 MHz , MeOD)： 8.27(s , IH) , 7.75-7.74(d, 1Η)， 7.71-
7.70(d, IH) , 7.65-7.62(t , IH) , 7.51(d, IH) , 7.44-7.41(t , IH)， 7.2(d, IH) , 6.9(d, IH) , 6.50-6.37(m, 3H) , 5.8-5.77(d, IH) 실시예 16: N-(3-(4-메틸 -6-(5-메틸— IH-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드의 제조
-4-메틸 -6-(3-니트로페닐)피리딘의 제조
Figure imgf000037_0002
실시예 2의 단계 2-1에서， 단계 1-1에서 수득한 중간체 대신 2，6- 디클로로 -4-메틸-피리딘을 사용한 것을 제외하고， 실시예 2의 단계 2-1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (280.0 mg, 수율 42.8%)을 수득하였다. 단계 16-2: N-(3-(4-메틸 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000038_0001
실시예 2의 단계 2-2에서， 단계 2-1에서 수득한 중간체 대신 단계 16-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.7 mg, 수율 48.7%)을 수득하였다.
1H NMRC500 MHz, MeOD)： 8.3(s, 1H) , 7.70-7.69(d, 1Η), 7.65-7.63(d 1H), 7.42-7.39(t, 1H), 7.07(s, 1H) , 6.73(s, 1H)， 6.50-6.37(m, 2H) , 6.1(s, 1H), 5.79-5.77(d, 1H), 2.32(s, 3H), 2.26(s, 3H) 실시예 17： N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일 )아미노) -4-
(트리플루오로메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 17-1: 2-클로로 -6— (3-니트로페닐) -4- (트리플로로메틸)피리딘의 제조
Figure imgf000038_0002
실시예 2의 단계 2-1에서， 단계 1-1에서 수득한 중간체 대신 2,6- 디클로로 -4- (트리플로로메틸)피리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2의 단계 2—1과 동알한 방법으로 표제 화합물 (358.0 mg, 수율 41.8%)을 수득하였다. 단계 17-2: N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노 )-4-
(트리플루오로메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000039_0001
실시예 2의 단계 2-2에서， 단계 2-1에서 수득한 중간체 대신에 단계 17-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고， 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4.9 mg, 수율 42.8%)을 수득하였다.
1H 匿(500 MHz, DMSO): 11.9(s, 1H)， 10.29(s, 1H) , 9.47(s, 1H)， 8.55(s, 1H), 7.79-7.78(d, 1H), 7.66-7.64(d, 1H), 7.50(s, 1H) , 7.46- 7.43(t, 1H), 7.37(s, 1H), 6.49— 6.43(m, 1H)， 6.35(s, 1H)， 6.30-6.27(d, 1H), 5.78-5.76(d, 1H) , 2.35(s, 3H) 실시예 18: N-(3-(4-메틸 -6- (피리딘 -2-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐
Figure imgf000039_0002
실시예 2의 단계 2-2에서， 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 단계 1- 3에서 수득한 중간체 대신 각각 단계 16-1에서 수득한 중간체 및 피리딘 -2- 아민을 사용한 것을 제외하고， 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.8 mg, 수율 39.2%)을 수득하였다.
1H NM (500 MHz, CDC13)： 8.26-8.25(m, 1H)， 8.04(s, 1H), 7.71- 7.59(m, 4H), 7.37-7.34(t, 1H)， 7.17(s, 1H)， 7.09(s, 1H), 6.83-6.81(t, 1H), 6.45-6.42(d, 1H) , 6.32-6.30(m, 1H), 5.72-5.70(dᅳ 1H) , 2.30(s, 3H) 실시예 19: N-(3-(4-((3,3-디메틸부탄 -2-일)아미노)메틸) -6-(5-메틸- 1H-피라졸 -3-일)아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조 단계 2， 6-디클로로 -N-(3， 3-디메틸부탄 -2-
Figure imgf000040_0001
2,6-디클로로이소니코티닉 애사드 (1.0 g, 1 당량)를 디메틸포름아미드 (10.0 mL)에 용해한 후， 1，1'-카보닐디이미다졸 (1.0 g, 1.2 당량)을 가하였다. 질소 가스 하에서 1시간 동안 실온 (25 ~ 30°C)에서 교반한 후， 3， 3-디메틸부탄 -2-아민 (632.6 mg, 1.2 당량)을 가하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하여 반웅을 완결시켰다. 에틸 아세테이트 (20.0 mL)와 물 (20.0 mL)을 가하여 추출하고 물층을 에틸 아세테이트 (20.0 mL)를 이용해서 3회 재추출하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 수율 94.0%)을 얻었다. 단계 19-2: N-((2, 6-디클로로피리딘 -4-일)메틸) -3,3-디메틸부탄 -2- 아민의
Figure imgf000040_0002
단계 19-1에서 수득한 중간체 (1.0 g, 1 당량)를 디클로로메탄 (10.0 mL)에 용해한 후， 질소 가스 하에서 0~10°C로 넁각하였다. 1M 보란- 테트라하이드로퓨란 (10.9 mL, 3.0 당량)을 천천히 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 반웅액을 0~10°C로 냉각한 후， 6N-염산 수용액 (12.1 mL, 20.0 당량)을 천천히 적가한 후, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 10N-수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 9~12로 조절한 후， 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄층은 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.76 g, 수율 80.OT)을 얻었다. 단계 19-3: N-((2-클로로 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -4-일)메틸) -3，3- 디메틸
Figure imgf000041_0001
단계 19-2에서 수득한 중간체 (700.0 mg, 1 당량)를 1， 4-다이옥산 (7.0 mL)에 용해하였다. 그리고 테트라키스 (트라이페닐포스핀)팔라듐 (300.0 mg, 0.1 당량)， 3-니트로페닐보노닉 애시드 (447.4 mg, 1 당량)， 소듐카보네이트 (1.1 g, 4 당량)를 순서대로 투입하였다. 12시간 동안 환류하여 반웅을 완결시켰다. 반웅 용액을 30°C 이하로 냉각한 후， 물 (15.0 mL)과 에틸 아세테이트 (15.0 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층은 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:3)로 정제하여 표제 화합물 (504.4 mg, 수율 54.1%)을 얻었다. 단계 19-4: t-부틸 3-((4-(((3，3-디메틸부탄 -2-일)아미노)메틸) -6 (3-니트로페닐)피리딘 -2-일 )아미노) -5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트의 제조
Figure imgf000042_0001
단계 19-3에서 수득한 중간체 (0.5 g, 1 당량)를 1 , 4-다이옥산 (5.0 mL)에 용해한 후， 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0X263.3 mg, 0.2 eq)， 잔포스 (249.4 mg, 0.3 eq) , 실시예 1의 단계 1_3에서 수득한 중간체인 t_ 부틸 3-아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트 (283.4 rag, 1.0 당량)， 탄산나트륨 (456.9 mg, 3.0 eq)을 차례로 가한 후， 4시간 동안 환류 교반하여 반웅하여 완결시켰다. 30 °C 이하로 냉각한 후， 물 ( 10.0 mL)과 에틸 아세테이트 ( 10.0 mL)를 가한 후， 층분리하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (438.2 mg, 수율 60.0%)을 얻었다. 단계 19-5: t-부틸 3-((6-(3-아미노페닐) -4-(((3，3-디메틸부탄 -2- 일 )아미노)메틸)피리딘 -2-일)아미노) -5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트의 제조
Figure imgf000042_0002
단계 19-4에서 수득한 중간체 (400.0 mg, 1 당량)를 메탄올 (4.0 mL)과 다이클로로메탄 (4.0 mL)에 용해한 후， 10% 팔라듐 /카본 (20.0 mg)을 가하고 수소 가스 풍선을 이용하여 실온에서 2시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 셀라이트 여과한 후, 메탄올 (4.0 mL)과 다이클로로메탄 (4.0 mL)으로 세척하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (263.7 mg , 수율 70.0%)을 얻었다. 단계 19-6: t-부틸 3-((6-(3-아크릴아미도떼닐) -4-(((3，3- 디메틸부탄 -2-일)아미노)메틸)피리딘 -2-일)아미노 )-1Η-피라졸 -1-
Figure imgf000043_0001
단계 19-5에서 수득한 중간체 (200 mg , 1 당량)를 디클로로메탄 (2.0 mL)에 용해한 후， 0~10°C로 냉각하였다. 디이소프로필아민 (80. 1 uL , 1. 1 당량)을 천천히 적가한 후， 아크릴로일 클로라이드 (34.0 uL , 1.0 당량)를 천천히 적가하였다. 0~5°C에서 1시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 물 (2.0 mL)을 가한 후， 층분리하여 디클로로메탄 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 ( 151.4 mg, 수율 68.0%)을 얻었다. 단계 19-7: N-(3-(4— ((3，3-디메틸부탄-2-일아미노)메틸)-6-(5-메틸- lH-피라졸-3-일아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000044_0001
실시예 1의 단계 1-7에서， 단계 1-6에서 수득한 중간체 대신 단계 19-6에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1-7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (92.9 mg, 수율 54.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHzᅳ DMSO) 8.13(s, 1H), 8.07(d, 1H)， 7.69— 7.68(m, 2H) 7.19(s, 1H), 6.48(m, 1H), 6.25(s, 1H) , 6.09(d, 1H)， 5.74(d, 1H), 4.60(s, 2H). 2.43(m, 1H), 2.30(s, 3H)， 1.06(d, 3H), 0.89(s, 9H) 실시예 20: 2-(3-아크릴아미도페닐) -N-(3,3-디메틸부탄 -2-일) -6-(5- 메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)이소니코틴아미드의 제조
단계 20-1: 2-클로로 -N-(3， 3-디메틸부탄 -2-일 )-6-(3- 니트로
Figure imgf000044_0002
실시예 19의 단계 19-3에서 , 단계 19-2에서 수득한 중간체 대신 단계 19-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고， 실시예 19와 단계 19-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (450.0 mg, 수율 35.8%)을 수득하였다. 단계 20-2: 2-(3-아크릴아미도페닐) -N-(3,3-디메틸부탄 -2-일) -6-(5- 메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)이소니코틴아미드의 제조
Figure imgf000045_0001
실시예 19의 단계 19-4에서， 단계 19-3에서 수득한 중간체 대신 단계 20-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고 실시예 19의 단계 19-4 내지 19-7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.0 mg, 수율 45.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO) 8.10(s, 1H), 8.07(d, 1H) , 7.69-7.68(ra, 2H) 6.92(s, 1H), 6.68(s, 1H)， 6.48(m, 1H)， 6.29(sᅳ 1H)， 6.09(d, 1H) , 5.74(d, 1H), 6.40(m, 1H)， 2.30(s, 3H), 1.26(d, 3H) , 0.89(s, 9H) 실시예 21: 2-(3-아크릴아미도페닐) -Ν,Ν-디메틸 -6-((5-메틸 -1H- 피라졸 아미드의 제조
Figure imgf000045_0002
실시예 19의 단계 19-1에서， 3, 3-디메틸부탄 -2-아민 대신 디메틸아민을 사용하는 것을 제외하고는， 동일한 방법으로 중간체를 제조하였다. 실시예 19의 단계 19-3에서, 단계 19-2에서 수득한 중간체 대신 상기 중간체를 사용한 것을 제외하고， 실시예 19의 단계 19-3 내지 19-7과 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.9 mg, 수율 57.4%)을 수득하였다.
1H 醒 (500 腿 z, CDCls): 7.9(s, 1H)ᅳ 7.8(d, 1H) , 7.6(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.1(s, 1H), 6.4(d, 1H), 6.5(d, 1H)， 6.3(m, 1H), 5.8(s, 1H) 5.76(d, 1H), 3.1(s, 3H) , 3.0(s, 3H) , 2.3(s, 3H) 실시예 N-(3-(6-( (5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노) -4-
(몰포리노메탈)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 22-1: (2 ,6-디클로로피리딘 -4-일) (몰포리노)메탄온의 제조
Figure imgf000046_0001
2,6-디클로로이소니코티닉 애시드 (1.0 g, 1 당량)를 디메틸포름아미드 (10.0 mL)에 용해한 후， 1,1-카보닐디이미다졸 (1.0 g, 1.2 당량)을 가하였다. 질소 가스 하에서 1시간 동안 실온 (25~30°C)에서 교반한 후， 몰포린 (541.0 uL, 1.2 당량)을 가하고 2시간 동안 동일 온도에서 교반하여 반웅을 완결시켰다. 에틸 아세테이트 (20.0 mL)와 물 (20.0 mL)을 가하여 추출하고 물층을 에틸 아세테이트 (20.0 mL)를 이용해서 3회 재추출하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:5)로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 93.0%)을 얻었다. 단계 22-2 4-((2，6-디클로로피리딘 -4-일)메틸)몰포린의 제조
Figure imgf000046_0002
단계 22-1에서 수득한 중간체 (1.0 g, 1 당량)를 디클로로메탄 (10.0 mL)에 용해한 후， 질소 가스 하에서 0-KTC로 넁각하였다. 1M 보란- 테트라하이드로퓨란 (11.5 mL, 3.0 당량)을 천천히 적가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 반웅액을 0~1(TC로 냉각한 후， 6N- 염산 수용액 (25.6 mL, 20.0 당량)을 천천히 적가한 후， 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 10N-수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 9~12로 조절한 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄층은 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.81 g, 수율 90.0%)을 얻었다. 단계 4-( (2-클로로 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -4- 일)메틸
Figure imgf000047_0001
단계 22-2에서 수득한 중간체 (0.7 g, 1 당량)를 1，4-다이옥산 (7.0 mL)에 용해하였다. 그리고 테트라키스 (트라이페닐포스핀)팔라듐 (327.3 mg, 0.1 당량)， 3-니트로페닐 보노닉 애시드 (472.4 mg, 1 당량), 소듐카보네이트 (1.2 g, 4 당량)를 순서대로 투입하였다. 12시간 동안 환류하여 반웅을 완결시켰다. 반웅 용액을 30°C 이하로 냉각한 후， 물 (15.0 mL)과 에틸 아세테이트 (15.0 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층은 분리하여 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다ᅳ 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (486.45 mg, 수율 51.5%)을 얻었다. 단계 22-4: t-부틸 5-메틸 -3-((4- (몰포리노메틸) -6-(3- 1H-피라졸 -1-카복실레이트의 제조
Figure imgf000047_0002
단계 22-3에서 수득한 중간체 (400.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산 (4.0 mL)에 용해한 후， 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0X219.5 mg, 0.2 eq) 잔포스 (277.7 mg, 0.4 eq) , 실시예 1의 단계 1_3에서 수득한 중간체인 t_ 부틸 3-아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트 (236.3 mg, 1.0 당량)， 탄산나트륨 (381.6 mg, 3.0 eq)올 차례로 가한 후, 4시간 동안 환류 교반하여 반웅하여 완결시켰다. 30°C 이하로 냉각한 후， 물 (4.0 mL)과 에틸 아세테이트 (4.0 mL)를 가한 후， 층분리하였다. 에틸 아세테이트층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (326.4 mg, 수율 55.0%)을 얻었다. 단계 22-5: t-부틸 3-((6-(3-아미노페닐) -4- (몰포리노메틸)피리딘 -2- 일 )아미노 )-5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트의 제조
Figure imgf000048_0001
단계 22-4에서 수득한 중간체 ( 100.0 mg, 1 당량)를 메탄올 ( 1.0 mL)과 다이클로로메탄 ( 1.0 mL)에 용해한 후, 10% 팔라듐 /카본 (20.0 mg)을 가하고 수소 가스 풍선을 이용하여 실온에서 2시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 셀라이트 여과한 후， 메탄올 ( 1.0 mL)과 다이클로로메탄 ( 1.0 mL)으로 세척하고 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (65.0 mg, 수율 70.0%)을 얻었다. 단계 22-6: N-(3-(6-((5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노 )-4-
(몰포리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000049_0001
실시예 2의 단계 2-4에서， 단계 2-3에서 수득한 중간체 대신 단계 22-5에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 2의 단계 2-4 및 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.9 mgᅳ 수율 68. )을 수득하였다.
IH NMR(500 MHz, CDC13): 8.1(s, IH)ᅳ 7.79-7.78(d, IH)， 7.63- 7.62(d, IH), 7.39-7.36(t, IH), 7.18(s, IH)， 6.89(s, IH) , 6.46-6.43(d, IH), 6.36-6.32(m, IH), 5.85(s, IH)， 5.77-5.74(d, IH) , 3.72-3.71(t, 4H) 3.44(s, 2H), 2.45(t, 4H), 2.28(s, 3H) 실시예 23: N-(3-(6-((5-메틸 -IH-피라졸 -3-일)아미노 )-4-페닐피리딘- 2-일)페
Figure imgf000049_0002
실시에 2의 단계 2-1에서， 단계 1-1에서 수득한 중간체 대신 2,6- 디클로로— 4-페닐피리딘을 사용한 것을 제외하고， 실시예 2와 동밀한 방법으로 표제 화합물 (3.2 mg, 수율 51.2%)을 수득하였다.
1H 賺(500 MHz, MeOD)： 8,41(s, IH), 7.81(d, IH), 7.73(s, IH), 7.71(t, IH), 7.65(d, IH) , 7.49-7.42 (m, 5H) , 7.17(s, IH) , 6.50-6.38(m, 2H), 6.41(s, IH), 5.79-5.77(d, IH), 2.29(s, 3H) 실시예 24: N-(3-(6-((5-메틸 -IH-피라졸 -3-일)아미노 )-4-메틸피리딘- 2-일)페
Figure imgf000050_0001
실시예 2의 단계 2-2에서， 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3- 아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트 대신 각각 단계 16-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3-아미노 -5-에틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.3 mg, 수율 65.7%)을 수득하였다.
1H 證(500 MHz, CDC13): 8.38(s, 1H) , 7.80-7.79(d, 1Η), 7.57- 5.71(d, 1H), 7.45-7.42(t, 1H), 7.18(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.60(s, 1H) , 6.48-6.45(d, 1H) , 6.31-6.29(m, 1H) , 5.80-5.78(d, 1H), 2.71-2.69(q, 2H) 2.36(s, 3H), 1.3-1.38(t, 1H) 실시예 25: N-(3-(6-((5-시클로프로필 -1H-피라졸 -3-일)아미노 )-4- 메틸피 미드의 제조
Figure imgf000050_0002
실시예 2의 단계 2-2에서 , 단계 2-1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3- 아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트 대신 각각 단계 16— 1에서 수득한 중간체 및 t-부틸 3-아미노 -5-시클로프로필 -1H -피라졸- ;L -카복실레이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 2의 단계 2-2 내지 2-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.2 mg, 수율 52.8%)을 수득하였다.
1H NMR(500' MHz, MeOD)： 8.27(s, 1H) , 7.70(d, 1H) , 7.69(d, 1H), 7.08(t, 1H), 6.71(s, 1H), 6.49-6.38(m, 2H), 5.80-5.78(d, 1H), 2.33(s 3H), 1.89-1.88(m,llH), 0.92(m, 2H)， 0.73(m, 2H) 실시예 26: N-(3-(4-메틸 -6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 26-1: 5-메틸 -N-(4-메틸 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -2- 일)싸이
Figure imgf000051_0001
단계 16-1에서 수득한 중간체 (500.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산 (5.0 mL)에 용해한 후， 팔라듐아세테이트 (45.1 mg, 0.1 당량)， 잔포스 (231.4 mg, 0.2 당량)을 투입하였다. 5-메틸싸이아졸 -2-아민 (228.3 mg, 1 당량)， 세슘카보네이트 (1.9 g, 3당량)을 투입 후， microwave 반웅기에서 150°C에서 30분 동안 반웅시켰다. 에틸 아세테이트 (10.0 mL)와 물 (10.0 mL)을 가한 후， 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (424.9 mg, 수율 65.4%)을 수득하였다. 단계 26-2: N— (6-(3-아미노페닐) -4-메틸피리딘 -2-일) -5- 메틸싸
Figure imgf000051_0002
단계 26-1에서 수득한 중간체 (427.0 mg, 1 당량)를 6N-염산 수용액 (1.1 mL, 5 당량)에 가하여 용해하였다. 물 (4.0 mL), 메탄올 (4.0 mL), 디클로로메탄 (4.0 mL)을 가한 후， 10% 팔라듐 /카본 (400.0 mg)을 가하고 수소 가스 풍선을 이용하여 30~50°C에서 12시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 셀라이트 여과한 후， 메탄올 (4.0 mL)과 다이클로로메탄 (4.0 mL)으로 세척한 후， 농축하였다. 12N-수산화나트륨 수용액을 이용해서 pH 9~12로 조절한 후， 에틸 아세테이트 (2.0 mL)를 가하고 고체를 여과하여 표제 화합물 (293.2 mg, 수율 75.2%)을 수득하였다. 단계 26-3: N-(3-(4-메틸 -6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘 -2- 일)페닐
Figure imgf000052_0001
단계 26-2에서 수득한 중간체 (290.0 mg, 1 eq)를 테트라하이드로퓨란 (3.0 mL), 물 (0.6 mL)에 가하였다. 중탄산나트륨 (246.5 mg, 3.0 당량)을 가한 후， 0~10°C로 넁각하였다. 아크릴로일 클로라이드 (79.5 uL, 1.0 당량)를 천천히 적가하였다. 0~10°C에서 1시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 물 (6.0 mL)과 디클로로메탄 (6.0 mL)을 가하여 층분리하였다. 디클로로메탄 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트 (1.5 mL)를 가하고 고체를 여과하여 표제 화합물 (180.0 mg, 수율 52.5%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDC13)： 8.45(s, 1H) , 7.95-7.93(d, 1H), 7.48- 7.45(m, 2H), 7.17(s, 1H) , 7.06(s, 1H) , 6.58(s, 1H), 6.50-6.46(d, 1H) , 6.30(m, 1H), 5.80-5.78(d, 1H) 실시예 27: N-(3-(6-((5-시클로프로필 -1H-피라졸 3-일)아미노 )-4-
(몰포리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000053_0001
실시예 22의 단계 22-4에서 t-부틸 3-아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1- 카복실레이트 대신 t-부틸 3-아미노 -5-시클로프로필 -1H-피라졸 -1- 카복실레이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.8 mg, 수율 50.5%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, MeOD)： 8.30(s, 1H)， 7.73-7.71(d, 1H) , 7.67- 7.66(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H) , 7.25(s, 1H), 6.90(s, 1H)， 6.47-6.38(m, 2H), 5.80-5.78(d, 1H), 3.72(t, 4H), 3.53(s, 2H) , 2.53(t, 4H) , 2.17(q, IH), 0.94ᅳ 0.88(m, 4H) 실시예 28: N-(3-(6-(5-사이클로프로필 -IH-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴린 -4—카보닐)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 28-1： (2-클로로 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -4- 일) (몰
Figure imgf000053_0002
실시에 22의 단계 22-3에서 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 단계 22-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고, 동일한 방법으로 표제 화합물 (105.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다. 단계 28-2: N-(3-(6-(5-사이클로프로필 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴린 닐 )아크릴아미드의 제조
Figure imgf000054_0001
실시에 22의 단계 22-4에서， 단계 22-3에서 수득한중간체 대신 단계 28-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고， 실시예 22의 단계 22-4 내지 22-6과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.2 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H 賺 (500 MHz, MeOD)： 8.39(s, 1H), 7.77-7.75(d, 1H) , 7.64- 7.62(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H), 7.19(s, 1H), 6.96(s, 1H)， 6.46-6.41 (m, 2H), 6.10(s, 1H), 5.79-5.77(d, 1H) , 3.89-3.87(t, 4H), 3.76(m, 2H)， 3.64(m, 2H), 1.91-1.90(m, 1H)， 0.96-0.92(m, 2H)， 0.76-0.73(m, 2H) 실시예 29: N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 _4- (몰포린 -4- 카보닐)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 29-1: (2-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-6-(3- 니트로 리노)메타논의 제조
Figure imgf000054_0002
단계 28-1에서 수득한 중간체 (200.0 mg, 1 당량)를 1,4-다이옥산 (2.0 용해한 후, 팔라듐아세테이트 (12.9 mg, 0.1 당량)ᅳ 잔포스 (66.5 mg, 당량)을 투입하였다. 5-메틸싸이아졸 -2-아민 (37.7 mg, 1 당량)， 세슘카보네이트 (562.0 g, 3 당량)을 투입 후， microwave 반웅기에서 150°C에서 30분 동안 반웅시켰다. 에틸 아세테이트 (4.0 mL)와 물 (4.0 mL)을 가한 후, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (134.6 mg, 수율 55.0%)을 수득하였다. 단계 29-2: N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 _4- (몰포린 -4- 카보 아미드의 제조
Figure imgf000055_0001
실시예 26의 단계 26-2에서， 단계 26-1에서 수득한 중간체 대신 단계 29-2에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 26의 단계 26-2 및 26-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (59.8 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, MeOD): 8.74(s, 1H)， 7.97-7.96(d, 1H), 7.56- 7.55(d, 1H), 7.50-7.47(t, 1H), 7.40(s, 1H)， 7.02(s, 1H), 6.92(s, 1H) , 6.51-6.39(ni, 2H) 5.81-5.78(d, 1H), 3.79(m, 4H), .3.60(m , 2H) , 3.50(m, 2H), 2.43(s, 3H) 실시예 30: N-(3-(6-((5-시클로프로필 -1H-피라졸 -3-일)아미노 )-4- (몰포린 -4-카보닐)피리딘 -2—일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 30-1: 5-메틸 -N-(4- (몰포리노메틸) -6-(3-니트로페닐)피리딘 -2- 일)싸이아졸 -2-아민의 제조
Figure imgf000056_0001
단계 22-3에서 수득한 중간체 (200.0 mg, 1 당량)를 1， 4-다이옥산 (2.0 mL)에 용해한 후， 팔라듐아세테이트 (13.5 mg, 0.1 당량)， 잔포스 (69.4 mg, 0.2당량)를 투입하였다. 5-메틸싸이아졸 -2-아민 (68.5 mg, 1 당량)， 세슘카보네이트 (586.5 g, 3 당량)을 투입 후, microwave 반웅기에서 150°C에서 30분 동안 반웅시켰다. 에틸 아세테이트 (4.0 mL)와 물 (4.0 mL)을 가한 후, 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 (123.4 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다. 단계 30-2: N-(3-(6-((5-시클로프로필 -1H-피라졸 -3-일)아미노 )-4- (몰포린 페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000056_0002
실시예 26의 단계 26-2에서, 단계 26-1에서 수득한 중간체 대신 단계 30-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 26의 단계 26-2 및 26-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (55.5 mg, 수율 60.2%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD)： 8.34(s, 1H), 7.74-7.73(d, 1H)， 7.65(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.25(s, 1H) , 6.90(s, 1H), 6.48-6.41 (m, 2H), 6.35(s, 1H), 5.80-5.77(d, 1H) , 3.54(s, 2H) , 2.52(m, 4H) , 2.28(s, 3H)， 1.64- 1.62(m, 4H), 1.49(m, 2H) 실시예 31: N-(3-(6-((5-메틸 -IH-피라졸 -3-일)아미노 )-4- (몰포린 -4- 카보닐) 미드의 제조
Figure imgf000057_0001
실시에 28에서 t-부틸 3-아미노 -5-시클로프로필 -1H-피라졸 -1- 카복실레이트 대신 t-부틸 3-아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1—카복실레이트를 사용한 것을 제외하고， 실시예 28과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.5 mg, 수율 45.OT)을 수득하였다.
1H 賺(500 MHz, MeOD)： 8.44(s, IH) , 7.78-7.76(d, 1Η)， 7.63- 7.61(d, IH), 7.44-7.41(t, IH)， 7.19(s, IH)ᅳ 6.97(s, IH)， 6.5-6.37(m, 2H), 6.26(d, IH), 3.80(m, 4H), 3.65(m,.2H), 3.55(m, 2H), 2.29(s, 3H) 실시예 32: N-(3-(6-((5-메틸 -IH-피라졸 -3-일)아미노 )-4- (피페리딘- 1-일메 릴아미드의 제조
Figure imgf000057_0002
실시예 22의 단계 22-1에서， 몰포린 대신 피페리딘을 사용한 것을 제외하고， 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.0 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
1H 賺 (500 MHz, MeOD)： 8.44(s, IH), 7.78-7.76(d, IH)， 7.63- 7.61(d, IH), 7.44-7.41(t, IH), 7.19(s, IH), 6.97(s, IH), 6.50-6.37(m, 2H), 6.37(s, 1H), 5.79-5.77(d, 1H)， 3.80(m, 4H) , 3.65(m, 2H) , 3.45(m, 2H), 3.27(s, 3H) 실시예 33: 2-( (6-3-아크릴아미도페닐) -4- (몰포리노메틸)피리딘 -2- 일 )아미 싸이아졸 -5-카복실레이트의 제조
Figure imgf000058_0001
실시예 30의 단계 30-1에서， 5-메틸싸이아졸 -2-아민 대신 2-아미노- N-(2-클로로 -6-메틸페닐)싸이아졸 -5-카복사마이드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.0 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다. '
1H 醒(500 MHz, MeOD)： 8.84(s, 1H), 8.19(s, 1H)， 7.88-7.87(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.55(d, 1H)， 7.48-7.45(t, 1H)， 7.35-7.34(d, 1H) , 7.26-7.21(m, 2H), 7.07(s, 1H), 6.32(m, 1H)， 6.03-6.00(d, 1H), 5.48- 5.45(d, 1H), 3.75-3.73(m, 4H), 3.26(s, 2H)， 2.54(m, 4H)， 2.32(s, 3H) 실시예 N-(3-(4-( (2， 6-디메틸몰포리노)메틸) -6-( (5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 34-1: 4-((2，6-디클로로피리딘 -4-일)메틸) -2，6-디메틸몰포린의
Figure imgf000058_0002
실시예 22의 단계 22— 1에서， 몰포린 대신 디메틸몰포린을 사용한 것을 제외하고， 실시예 22의 단계 22-1 및 22-2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (429.7 mg, 수율 90.0%)을 수득하였다. 단계 34-2: 4-((2-클로로 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -4-일)메틸) -2,6- 디메틸
Figure imgf000059_0001
실시예 22의 단계 22-3에서， 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 단계 34-1에서 수득한 중간체를 사용한 것을 제외하고， 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 ( 131.5 mg, 수율 25.0%)을 수득하였다. 단계 34-3: ^(3-(4-((2，6-디메틸몰포리노)메틸)-6-((5- 메틸싸 -2-일)페닐 )아크릴아미드의 제조
Figure imgf000059_0002
실시예 30의 단계 30-1에서， 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 4-
( (2ᅳ클로로 -6- (3-니트로페닐)피라딘—4-일)메틸) -2， 6-디메틸몰포린 사용한 것을 제외하고， 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 ( 10.0 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H 醒 (500 MHz , CDC13)： 8.49(s , 1H)， 7.97— 7.96(d, 1H)， 7.58(d , 1H) , 7.50-7.47(t , 1H) , 7.32(s , 1H)， 7.09(s , 1H)， 6.82(s , 1H) , 6.50- 6.47(d, 1H), 6.33-6.27(m, 1H) , 5.82-5.20(d, 1H), 3.75-3.74(s, 2H), 2.73-2.71(d, 2H), 2.44(s, 3H), 1.83-1.79(t, 2H) , 1.16(s, 3H), 1.14(s, 3H) 실시예 35: N-(3-(4- (디메틸아미노) -6-((5-메틸싸이아졸 -2- 일)아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 35-1: 2-클로로 -Ν,Ν-디메틸 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000060_0001
실시예 22의 단계 22-3에서， 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 2，6_ 디클로로 -Ν,Ν-디메틸피리딘 -4-아민을 사용하는 것을 제외하고， 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (131.5 mg, 수율 28.0%)을 얻었다. 단계 35-2: N-(3-(4- (디메틸아미노) -6-((5-메틸싸이아졸 -2- 일)아미 릴아미드의 제조
Figure imgf000060_0002
실시예 30의 단계 30-1에서， 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 35-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.5 mg, 수율 50.OT)올 수득하였다.
1H 賺 (500 MHz, CDC13): 8.26(s, 1H)， 7.85(d, 2H), 7.45(m, 2H)， 7.05(s, 1H), 6.70(s, 1H)， 6.48-6.44(d, 1H)， 6.33(s, 1H), 6.31-6.29(m, 1H), 5.80-5.78(d, 1), 3.09(s, 6H), 2.35(s, 3H) 실시예 36: N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- 몰포리노피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
로 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -4-일)몰포린의 제조
Figure imgf000061_0001
실시예 22의 단계 22-3에서， 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 4- (2,6-디클로로피리딘 -4-일)몰포린을 사용하는 것을 제외하고， 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (210.0 mg, 수율 28.0%)을 얻었다. 단계 36-2: N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- 몰포리 릴아미드의 제조
Figure imgf000061_0002
실시예 30의 단계 30-1에서 , 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 36-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 (10.5 mg, 수율 45.0W을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD)： 8.46(s, 1H) , 7.86-7.85(d, 1H) , 7.61- 7.59(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H)， 7.00(s, 1H)ᅳ 6.67(s, 1H), 6.50-6.37(m, 2H), 5.79-5.77(d, 1H) , 3.85(m, 4H) , 3.50(m, 4H) , 3.24(s, 3H) 실시예 37: N-(3-(4-((4—메틸피페라진 -1-일)메틸) -6-((5- 메틸싸이아졸 -2-일)아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 37-1: 1-((2，6-디클로로피리딘 -4-일)메틸) -4-메틸피페라진의 제조
Figure imgf000062_0001
실시예 22의 단계 22-1에서 몰포린 대신 1-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고， 단계 22-1 및 22-2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (350.0 mg, 수율 80. )을 수득하였다. 단계 37-2: L-( (2-클로로 -6-(3-니트로페닐)피리딘 -4-일)메틸) -4- 메틸피
Figure imgf000062_0002
실시예 22의 단계 22-3에서， 단계 22-2에서 수득한 중간체 대신 단계 37-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 22의 단계 22- 3과 동일한 방법으로 표제 화합물 ( 140.6 mg , 수율 30. )을 수득하였다. 단계 37-3: N-(3-(4-((4-메틸피페라진 -1-일)메틸) -6-((5- 메틸싸 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000062_0003
실시예 30의 단계 30-1에서， 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 -2에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.0 mg, 수율 45.OT)을 수득하였다.
1H 匿(500 MHz, MeOD)： 8.68(s, 1H)， 7.95-7.93(d, 1H)， 7.55(d, 1H), 7.45(t, 1H), 7.40(s, 1H), 6.99(s, 1H) , 6.90(s, 1H)， 6.52-6.47(m, 2H), 5.80(d, 1H), 3.58(s, 2H)， 2.6(m, 8H)， 2.41(s, 3H), 2.35(s, 3H) 실시예 38: (E)-N-(3-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3- 일아미 엔아미드의 제조
Figure imgf000063_0001
실시예 2의 단계 2-4에서 아크릴로일 클로라이드 대신 (E)-부트 -2- 에노일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고， 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.0mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD)： 8.22(s, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.40- 7.37(t, 1H), 7.31-7.26(m, 5H), 7.22-7.19(t, 1H) , 7.08(s, 1H), 6.97- 6.93(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.16(d, 1H), 3.95(s, 2H), 2.25(s, 3H), 1.94- 1.91(d, 3H) 실시예 39: N-(3-(6-((5-메틸 -l,3，4-싸이아다이아졸-2-일)아미노)-4- (몰포리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
， 6-다이클로로피리딘 -4—일) (몰포리노)메타논와 제조
Figure imgf000063_0002
1,1'-카보닐다이이미다졸 (5.0 g, 1.2 eq)을 다이메틸포름아마이드 (30.0 mL)에 녹인 후에 2 ,6-다이클로로아이소니코티닉 애시드 (5.0 g, 1.0 eq)를 투입하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 몰포린 (2.7 mLᅳ 1.2 eq)을 투입한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물 (흰색 고체， 5.5 g, 수율 81%)을 얻었다. ( (2,6-다이클로로피리딘 -4-일)메틸)몰포린의 제조
Figure imgf000064_0001
단계 39-1로 수득한 중간체 (5.5 g, 1.0 eq)를 다이클로로메탄 (60.0 mL)에 녹인 후에 0.9 M 보란 테트라하이드로퓨란 용액 (87.0 mL , 3.7 eq)을 투입하였다. 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (흰색 고체， 3.4 g, 수율 66%)을 얻었다. 단계 39-3: N-(6-클로로 -4- (몰포리노메틸)피리딘 -2-일) -5-메틸- 1，3，4- -2-아민의 제조
Figure imgf000064_0002
단계 39-2에서 수득한 중간체 ( 100.0 mg, 1.0 eq)를 다이옥산 ( 10.0 mL)에 녹인 후에 탄산나트륨 ( 127.2 mg, 3.0 트리스 (다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐 (0)(73.3 mg, 0.2 eq)， 잔포스 (92.6 mg, 0.4 eq), 5-메틸-1，3，4-싸이아다이아졸-2-아민(46.6 mg, 1.0 eq)을 차례대로 투입하였다. 140°C에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨.상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄에 슬러리 후 여과하여 표제 화합물 (흰색 고체, 24.1 mg, 수율 19%)을 얻었다. 단계 39-4: (3-아크릴아미도페닐)보로닉 애시드의
Figure imgf000065_0001
(3-아미노페닐)보로닉 애시드 (10.0 g, 1.0 eq)를 다이클로로메탄 (80.0 mL)에 녹인 후에 0~5°C에서 다이아이소프로필에틸아민 (11 2 mL, 1.0 eq), 아크릴로일 클로라이드 (5.24 mL, 10 eq)를 차례대로 투입하였다. 0~5°C에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 . 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 10:1)으로 정제하여 표제 화합물 (노란색 고체， 5.0 g, 수율 41%)을 얻었다. 단계 39-5: N-(3-(6-((5-메틸 -1，3，4-싸이아다이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리 )아크릴아마이드의 제조
Figure imgf000065_0002
단계 39-3에서 수득한 중간체 (20.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-다이옥산 (3.0 녹인 후에， 단계 39— 4에서 수득한 중간체 (11.7 mg, 1.0 eq), 탄산나트륨 (25.4 mg, 4.0 eq) , 물 (1.0 mL), 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0K6.9 mg, 0.1 eq)을 차례대로 투입하였다. 140°C에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물 (노란색 고체， 3.3 mg, 수율 13%)을 얻었다.
1H 丽 (500 MHz, MeOD)： 8.78(s, 1H), 7.85(d, 1H)， 7.50-7.43 (m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.51(m, 1H)， 6.42(m, 1H) , 5.80(d, 1H) , 3.73(m, 4H) , 3.60(s, 2H), 2.70(s, 3H)， 2.50(m, 4H) 실시예 40: N-(3-(6-((5-메틸아이소옥사졸 -3-일)아미노 )-4- (몰포리 )아크릴아마이드의 제조
Figure imgf000066_0001
실시예 39의 단계 39-3에서 5-메틸 -1,3,4-싸이아다이아졸 -2-아민 대신 5-메틸아이속싸졸 -3-아민을 사용한 것을 제외하고， 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.6 mg, 수율 27%)을 수득하였다.
1H 賺 (500 MHz, MeOD)： 8.28(s, 1H)， 7.81(d, 1H)， 7.68(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.34(s, 1H), 6.46(m, 1H) , 6.37(d, ,1H), 5.79(d, 1H), 3.73(m, 4H), 3.65(s, 2H), 2.54(m, 4H) , 2.26(s, 3H) 실시예 41: N-(3-(6-((5-메틸 -l,3，4-옥사다이아졸-2-일)아미노)-4- (몰포리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
Figure imgf000067_0001
실시예 39의 단계 39-3에서, 5-메틸 -1，3，4-싸이아다이아졸 -2—아민 대신 5-메틸 -1,3 ,4-옥사다이아졸 -2-아민을 사용한 것을 제외하고， 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물 (16.0 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
1H 丽 (500 MHz, MeOD): 8.40(s, 1H) , 7.82(d, 1H)， 7.78(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.36(t, 1H), 6.43(m, 1H), 6.38(d, 1H) , 5.79(d, 1H), 3.73(m, 4H) , 3.62(s, 2H)， 2.53(m, 4H), 2.49(s, 3H) 실시예 42: N-(6-(3-아크릴아미도페닐) -4- (몰포리노메틸)피리딘 -2- 일)싸이 의 제조
Figure imgf000067_0002
실시예 39의 단계 39-3에서， 5-메틸 -1,3,4-싸이아다이아졸 -2-아민 대신 싸이클로프로판카복사마이드을 사용한 것을 제외하고， 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물 (22.1 mg, 수율 20%)을 수득하였다.
1H 證 (500 MHz, MeOD)： 8.41(s, 1H) , 8.05(s, 1Η), 7.81(d, 1H),
7.59(m, 2H), 7.42(t, 1H), 6.46(m, 1H), 6.38(d, 1H), 5.79(d, 1H), 3.72(m, 4H), 3.59(s, 2H), 2.51(m, 4H), 1.92(m, 1H), 1.00(m, 2H) , 0.92(m, 2H) 실시예 43: N-(3-(4-((4-(2-히드록시에틸)피페라진 -1-일)메틸 -6-((5- 메틸싸 )페닐 )아크릴아미드의 제조
Figure imgf000068_0001
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 2- (피레라진— 1- 일)에탄 -1-올을 사용한 것을 제외하고， 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (10.0 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
1H 醒 (500 MHz, MeOD)： 8.67(s, 1H), 7.96-7.94(d, 1H)， 7.56- 7.55(d, 1H), 7.48-7.45(t, 1H)， 7.43(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.92(sᅳ 1H)， 6.52-6.39(ra, 1H), 5.81-5.79(d, 1H), 4.59(s, 2H) , 3.68(t, 2H)， 2.6- 2.8(m, 8H), 2.42(s, 3H) 실시예 44: ^(3-(6-((1，2，4-싸이아다이아졸-5-일)아미노)-4- (몰포리 )아크릴아마이드의 제조
Figure imgf000068_0002
실시예 39의 단계 39-3에서， 5-메틸 -1,3，4—싸이아다이아졸 -2-아민 대신 1ᅳ2，4-싸이아다이아졸 -5-아민을 사용한 것을 제외하고， 실사예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.3mg, 수율 9%)을 수득하였다.
1H 丽(500 MHz, MeOD)： 8.49(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.51(m, 2H), 7.13(s, 1H)， 6.50(m, 1H), 6.42(d, 1H), 5.80(d, 1H), 3.74(m, 4H), 3.64(s, 2H), 2.53(m, 4H) 실시예 45: N-(3-(4-((4-시클로프로필피페라진 -1-일)메틸) -6-((5- 메틸싸 일)페닐 )아크릴아미드의 제조
Figure imgf000069_0001
실시예 37의 단계 37-1에서， 1-메틸피페라진 대신 1- 시클로프로필피페라진을 사용한 것을 제외하고， 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (13.0 mg, 수율 52.0%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, CDC13): 8.44(s, 1H)， 7.97-7.96(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.50-7.47(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.81(s, 1H)， 6.50- 6.47(d, 1H), 6.33-6.27(m, 1H) , 5.82-5.80(d, 1H) , 3.52(s, 3H)， 2.69(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.46(s, 3H) , 0.80(m, 1H), 0.45-0.44(m, 2H)， 0.41- 0.40(m, 2H) 실시예 46: N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸몰포리노)메틸) -6-((5- 메틸싸 페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000069_0002
실시예 37의 단계 37— 1에서, 1-메틸피페라진 대신 (2S,6R)-2,6- 디메틸몰포린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.0 rag, 수율 45.0%)을 수득하였다. 1H 證 (500 MHz, CDCI3): 8.48(s, 1H), 7.98-7.96(d, 1H) , 7.58(d, 1H), 7.50-7.49(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.09(s, 1H)， 6.81(s, 1H)， 6.50- 6.47(d, 1H), 6.30(ni, 1H), 5.82-5.80(d, 1H), 3.75— 3.72(m, 2H)， 3.49(s, 2H), 2.74-2.72(d, 2H), 2.45(s, 3H), 1.83-1.79(t, 2H) , 1.16-1.13(d, 6H) 실시예 47: N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (피를리딘 -1- 일메틸) 아미드의 제조
Figure imgf000070_0001
실시예 37의 단계 37-1에서， 1-메틸피페라진 대신 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고， 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (18.0 mg, 수율 40.OT)을 수득하였다.
1H 賺 (500 MHz, CDCI3): 8.43(s, 1H) , 7.96-7.95(d, 1Η), 7.49- 7.46(m, 2H), 7.38(s, 1H) , 7.01(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.49-6.46(d, 1H), 6.3(m, 1H), 5.81-5.79(d, 1H) 실시예 48: N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4-((4- 프로필 -일)페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000070_0002
37의 단계 37-1에세 1-메틸피페라진 대신 프로필피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H 匿(500 MHz, CDCls)： 8.43(s, 1H) , 7.97-7.95(d, 1H)， 7.64- 7.62(m, 2H), 7.49-7.45(t, 1H) , 7.17(s, 1H) , 6.87(s, 1H) , 6.50-6.46(d, 1H), 6.35-6.29C, 1H) , 5.81-5.78(d, 1H) , 2.54(m. 4H) , 2.34-2.31(t, 2H) , 1.79(4H), 1.54-1.49(m, 4H), 0.91-0.88(t, 3H) 실시예 49: N-(3-(4-((2-메톡시에딜)피페라진 -1-일)메틸) -6-((5- 메틸싸 )페닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000071_0001
실시예 37의 단계 37-1에서， 1-메틸피페라진 대신 1-(2- 메록시에틸)피페라진을 사용한 것을 제외하고， 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.8 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H 證 (500 MHz, CDCI3)： 8.41(s, 1H) , 7.96-7.94(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.47-7.43(t, 1H), 7.21(s, 1H), 6.49-6.46(d, 1H), 6.46-6.30(m, 1H) 5.79-5.77(d, 1H), 3.52-3.49(t, 2H)， 3.48(s, 1H) , 3.34(s, 3H) , 2.60- 2.59(t, 2H), 2.54(m, 4H), 2.36(s, 3H) 실시예 50: N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 - ( -dS- 트리플로로에틸)피페라진 -2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure imgf000072_0001
실시예 37의 단계 37-1에서, 1-메틸피페라진 대신 1-(2，2，2- 트리플로로에틸)피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (10.0 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H 賺(500 MHz, DMS0)： 8.63(s, 1H)， 7.87-7.85(d, 1H)， 7.64- 7.62(d, 1H), 7.47-7.44(t, lH), '7.30(s, 1H)， 7.03(s, 1H)， 6.94(s, 1H) , 6.50-6.45(m, 1H), 6.30-6.26(d, 1H), 5.7-5.73(m, 1H) , 3.49(s, 2H)ᅳ 3.16-3.14(m, 2H) , 2.64(m, 4H)， 2.42(ra, 4H)， 2.36(s, 3H) 실시예 51: N-(3-(4- (몰포리노메틸) -6-((5一
(트리프루오로메틸)싸이다졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의
Figure imgf000072_0002
실시예 30의 단계 30-1에서， 5-메틸싸이아졸 -2-아민 대신 5- (트리플로로메틸)싸이아졸 -2-아민을 사용한 것을 제외하고， 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.0 mg, 수율 42.0%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, MeOD)： 8.53(sᅳ 1H)， 7.89.-7.88(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.58-7.52(d, 1H), 7.50-7.46(t, 1H), 7.42(s, 1H), 6.86(s, 1H)， 6.50-6.47(d, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 5.83-5.81(d, 1H) , 3.75-3.74(m, 4H) 3.62(s, 2H), 2.50(m, 4H) , 실시예 52: N-(4-플로로 -3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
단계 52-1: 4-((2-클로로 -6-(2-플로로 -5-니트로페닐)피리딘 -4- 일)메틸
Figure imgf000073_0001
실시예 22의 단계 22-3에서， 3-니트로페닐 보노닉 애시드 대신 (2- 플로로 -5-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (150.0 mg, 수율 25.0%)을 수득하였다. 단계 52—2: N-(4-플로로 -3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- )아크릴아미드의 제조
Figure imgf000073_0002
실시예 30의 단계 30-1에서， 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 52-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 (25.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H匿 (500 MHz, DMS0)： 11.06(s, 1H), 10.29(s, 1H), 8.66_8.64(m, 1H), 7.62-7.61(m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H) , 7.02(s, 1H), 6.99(s, 1H)， 6.48-6.35(m, 1H), 6.29-6.25(d, 1H)， 5.77-5.75(d, 1H)， 3.59-3.58(m, 4H) 3.49(s, 2H), 2.39(m, 4H), 2.31(s, 3H) 실시예 53: N-(3-(4-((4-에틸피페라진 -1-일)메틸) -6-((5- -일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure imgf000074_0001
실시예 37의 단계 37-1에서， 1-메틸피페라진 대신 1-에틸피페라진을 사용한 것을 제외하고， 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (7.0 mg, 수율 38.0%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, CDC13): 8.45(s, 1H)， 7.96-7.95(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.65-7.63(d, 1H) , 7.48-7.45(t, 1H) , 7.16(s, 1H) , 6.90(s, 1H)， 6.50-6.46(d, 1H), 6.35-6.30(m, 1H) , 5.80-5.78(d, 1H), 3.50(s, 2H), 2.50(m, 8H), 2.39(q, 2H), 2.37(s, 3H), l.ll-1.08(t, 3H) 실시예 54: N-(3-(4-((4-이소프로필피페라진 -1-일)메틸) -6-((5- 메틸싸 -일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure imgf000074_0002
실시예 37의 단계 37-1에서， 1-메틸피페라진 대신 1- 이소프로필피페라진을 사용한 것을 제외하고， 실시예 37과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.0 mg, 수율 40.OT)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDC13): 8.844(s, 1H), 7.97-7.95(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.50-7.48(m, 2H) , 7.31(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.50- 6.46(d, 1H), 6.31(m, 1H), 5.81-5.79(d, 1H), 3.53(s, 2H), 2.75(m, 1H)， 2.59(m, 8H), 2.44(s, 3H)， 1.08(s, 3H), 1.06(s, 3H) 실시예 55: N-(3-(4-((4-메틸 -1,4-디아제판 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드의 제조
틸 2，6-디클로로이소니코티네이트의 제조
Figure imgf000075_0001
2，6-디클로로이소니코틴산 (5.0 g, 26.0 隱 ol)를 에탄올 (50 mL)에 녹이고 0°C로 냉각 후， 염화티오닐 (78.1 mL, 78.1 腿 ol, 1 M 디클로로메탄용액)을 천천히 적가하였다. 반웅 용액을 20시간 동안 교반하고 감압농축하였다. 농축 잔사를. 소량의 디클로로메탄에 녹인 후， 물을 천천히 적가한 후， 감압 여과하여 표제 화합물 (3.5 g, 수율 61.1%)을 수득하였다. 단계 55-2: 에틸 2-클로로 -6-(3-니트로페닐) 이소니코티네이트의 제조
Figure imgf000075_0002
단계 55-1에서 수득한 중간체 (500.0 mg, 2.3 隱 ol), 탄산세슘 (1.1 g,
3.4 隱 ol), 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (ΙΙ)(166·3 mg, 0.02 隱 ol)을 1，4-다이옥산:¾0(6:1 solution, 10 mL)에 녹인 후， 10분 동안 교반하였다. 반웅 용액에 3-니트로페닐 보론산 (379.0 mg, 2.3 隱 ol)을 천천히 적가하고， 실은에서 2시간 동안 교반하였다. 반웅 용액에 물을 가하고 유기층을 분리한 후， 황산마그네슘 처리 후 여과하고, 여액을 농축하여 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄: n-핵산 =1:10 → 디클로로메탄: n-핵산 =1:5)로 정제하여 표제 화합물 (292.0 mg, 수율 41.9%)을 수득하였다. 단계 55-3: 에틸 2-((5-메틸티아졸 -2-일)아미노 )-6-(3- 니트로 의 제조
Figure imgf000076_0001
단계. 55-2에서 수득한 중간체 (140.0 mg, 0.5 隱 ol), 팔라듐아세테이트 (10.3 mg, 0.05 醒 ol), 탄산세슘 (446.2 mg, 1.4 隱 ol), 4，5-비스 (디페닐포스피노) -9, 9-디메틸잔테인 (52.8 mg, 0.09 隱 ol)을 1，4- 다이옥산 (5 mL)에 녹인 후, 10분 동안 교반하였다. 반웅 용액에 2- 아미노티아졸 (52.1 mg, 0.5 隱 ol)을 적가하고, 150°C에서 30분 동안 마이크로파 반응기로 반웅시켰다. 반웅물에 5 mL의 에틸 아세테이트를 적가한 후 물훌 가하여 30분 동안 교반하고, 감압 여과하여 표제 화합물 (150 mg, 수율 88.9%)을 수득하였다. 단계 55-4: 2-((5-메틸티아졸 -2-일)아미노 )-6-(3- 니트로 조
Figure imgf000076_0002
단계 55-3에서 수득한 중간체 (360.0 mg, 1.0隱 ol)를 에탄올 (3 mL)에 녹인 후， 1 M 수산화나트륨 수용액 (8 mL)를 천천히 적가하였다. 반웅 용액을 100°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반웅 용액을 실온까지 냉각한 후, 물을 적가하고 여과하여 표제 화합물 (189 mg, 수율 56.8%)을 수득하였다. 단계 55-5: (4-메틸 -1,4-디아제판 -1-일) (2-( (5-메틸티아졸 -2- 일)아미 )-6-(3-니트로페닐)피리딘 -4-일)메타논의 제조
Figure imgf000077_0001
단계 55-4에서 수득한 중간체 (180.0 mg, 0.5 瞧 ol), 1- 히드록시벤조티아졸 (97.0 mg, 0.6 隱 ol), 1-에틸 -3_(3_ 디메틸아미노프로필)카르보이미드 염산염 (121.3 mg, 0.6 隱 ol)을 Ν,Ν- 디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹이고 30분 동안 교반하였다. 1- 메틸호모피페라진 (68.9 9 uL, 0.6 睡 ol)을 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반웅 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 처리한 후 여과하고， 건조하여 표제 화합물 (180.0 mg, 수율 75.6%)을 수득하였다. 단계 55-6: 5-메틸 -N-(4-((4-메틸 -1,4-디아제핀 -1-일)메틸) -6-(3- 니트로 -2-아민의 제조
Figure imgf000077_0002
단계 56-5에서 수득한 중간체 (170.0 mg, 0.4隱 ol)를 디클로로메탄 (1 mL)에 녹이고, 질소로 치환한 후에 보란 (0.9 M 테트라하이드로퓨란 용액， 1.3 mL)을 실온에서 적가하였다. 반웅 용액을 5C C에서 16시간 동안 교반하였다. 반웅 용액을 0°C로 냉각하고， 4 N 염산 수용액 (2 mL, 7.5 隱 ol )을 천천히 적가하고， 1시간 동안 실은에서 교반하였다. 반웅 용액에 50 wt% 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 농축하여 표제 화합물 ( 120.0 mg, 수율 72.8%)을 수득하였다. 단계 55-7: N-(6-(3-아미노페닐) -4-((4-메틸 -1,4-디아제판 -1- 아졸 -2-아민의 제조
Figure imgf000078_0001
단계 55-6에서 수득한 중간체 ( 100.0 mg, 0.2 睡 ol )를 메탄올 ( 1 mL)에 녹이고， 1 M 염산 (아세트산 에틸 용액， 5방울)을 천천히 적가하고， 15시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각 후， 셀라이트를 이용하여 여과한 후 감압 농축하여 표제 화합물 (56.0 mg, 수율 93.2%)을 수득하였다. 단계 55-8: N-(3-(4-((4—메틸 -1,4-디아제판 -1-일)메틸) -6-((5- 메틸티 )페일)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000078_0002
단계 55-7에서 수득한 중간체 (56.0 mg, 0.1 瞧 ol)와 탄산수소나트륨 (23.0 mg, 0.3 誦 ol)을 테트라하이드로퓨란：물 흔합용액 (2 mL: 0.3 mL)에 녹이고， 아크릴로일 클로라이드 (1니 μί, 0.1 隱 ol)를 천천히 적가한 후， 반웅 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반웅 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고， 유기층을 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 (10.0 mg, 수율 15.8W을 수득하였다.
1H NMRC500 MHz, CDC13): 10.05(s, 1H)， 8.38(s, 1H) , 7.83-7.59(m, 2H), 7.40-7.32(t, 1H) , 7.02-6.82(m, 3H)， 6.55-6.52(m, 2H) , 6.43-6.40(m, 1H), 5.71-5.83(d, 2H)， 3.77-3.79 (m, 4H), 3.58-3.35(m, 4H), 2.75(s, 2H), 2.60-2.48(m, 2H) 2.40(s, 3H) , 2.01(s, 3H). 실시예 56: N-(2-플로로 -5-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리 크릴아미드의 제조
Figure imgf000079_0001
실시예 52의 단계 52-1에서， (2-플로로—5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (4-플로로 -3-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H 丽 (500 MHz, CDCls): 9.29(d, 1H)， 7.98-7.95(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.52-6.49(d, 1H), 6.37- 3.61(m, 1H), 5.86-5.54(d, 1H), 3.76(m, 4H) , 3.52(s, 2H) , 2.5(m, 4H) , 2.47(s, 3H) 실시예 57: N-(4-플로로 -5-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리 크릴아미드의 제조
Figure imgf000080_0001
실시예 52의 단계 52-1에서， (2-플로로 -5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (3-플로로 -5-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDC13) ： 8.15(s, 1H)， 7.80(s, 1H), 7.55(s, 1H) , 7.53(s, 1H), 7.10(s, 1H) , 6.85(s, 1H), 6.51-6.47(d, 1H) , 6.32-6.42(m, 1H), 5.84-5.82(d, 1H), 3.74(m, 4H) , 3.84(s, 2H) , 2.49(m, 4H) , 2.44(s, 3H) 실시예 58: N-(2-메틸 -5-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리 아크릴아미드의 제조
Figure imgf000080_0002
실시예 52의 단계 52-1에서， (2-플로로 -5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (4-메틸— 3-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물 (20.0 mg, 수율 45.0%)을 수득하였다.
1H 證 (500 MHz, CDC13): 7.80(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.95(s, 1H)， 6.90(s, 1H) , 6.40(d, 1H), 6.30(m, 1H)， 5.8(d, 1H), 3.80(m, 4H), 3.50(s, 2H) , 2.49(m, 4H)， 2.40(s,3H) 실시예 59: N-(4-메틸 -3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리 아크릴아미드의 제조
Figure imgf000081_0001
실시예 52의 단계 52-1에서, (2-플로로 -5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-메틸 -3-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.0 mg, 수율 40.0%)을 수득하였다.
1H 腿 (500 MHz, CDC13): 8.80(s, 1H) , 7.95(d, 1Η), 7.35(d, 1H) , 7.30(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.80(s, 1H)， 6.50(d, 1H), 6.30-6.40(m, 1H) , 5.85(d, 1H), 3.80-3.90(III, 4H), 3.50(s, 2H)， 2.5(m, 4H) , 2.4-2.50(s, 3H), 2.30-2.40(s, 3H) 실시예 60: N-(3-(4-((4-아세틸피페라진 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐 )아크릴아미드의 제조
단계 60-1: 터트 -부틸 4-(2-((5-메틸티아졸 -2-일)아미노 )-6-(3- 진 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000081_0002
단계 55-4에서 수득한 중간체 (2.8 g, 7.9 隱 ol), 1- 히드록시벤조티아졸 (1.4 g, 9.4 隱 ol), 1-에틸 -3-(3- 디메틸아미노프로필)카르보이미드 염산염 (1.4 g, 9.4 匪 ol)을 Ν,Ν- 디메틸포름아미드 (20 mL)에 녹이고 30분 동안 교반하였다. 터트- 부틸피페라진 -1-카르복실레이트 (1.5 g, 8.3 隱 ol)을 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반웅 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 처리한 후 여과하고 건조하여 표제 화합물 (3.5 g, 수율 83.7%)을 수득하였다. 단계 60-2: 1-(4-((2-((5-메틸티아졸 -2-일)아미노 -6-(3- 니트로 피페라진 -1-일)에탄 -1-은의 제조
Figure imgf000082_0001
단계 60-1에서 수득한 중간체 (3.4 g, 6.5 匪 ol)를 디클로로메탄 (15 mL)에 녹이고. 질소로 치환한 후에 보란 (0.9 M 테트라하이드로퓨란 용액, 22 mL)을 실온에서 적가하였다. 반웅 용액을 50°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반웅 용액을 0°C로 넁각하고， 4 N 염산 수용액 (32.4 mL, 0.1 mol)을 천천히 적가하고， 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반웅 용액에 50 wt% 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 처리하여 여과한 후 농축하여 표제 화합물 (1.94 g, 수율 72.8%)을 수득하였다. 단계 60-3: 1-(4-((2-((5-메틸티아졸 -2-일)아미노 -6-(3- 니트로페닐)피리딘 -4-일)메틸)피페라진 -1-일)에탄 -1-은의 제조
Figure imgf000083_0001
o
단계 60-2에서 수득한 중간체 (100.0 mg, 0.2 睡 ol)를 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 후， 트리에틸아민 (51.0 iiL, 0.4 隱 ol)과 아세틸클로라이드 (17.4 uL, 0.2 隱 ol)를 차례로 적가하고， 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반웅 용액을 감압 농축한 후， 컬럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 = 15:1)로 정제하여 표제 화합물 (59.0 mg, 수율 55.3%)을 수득하였다. 단계 60-4: 1-(4-((2-(3-아미노페닐) -6-((5-메틸티아졸 -2- 일)아미 라진 -1-일)에탄 -1-온의 제조
Figure imgf000083_0002
단계 6(3-3에서 수득한 중간체 (59.0 mg, 0.1 匪 ol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후 , 1 M 염산 (에틸 아세테이트 용액， 5 방울)을 천천히 적가하고， 15시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반웅 용액을 실온으로 냉각 후, 샐라이트를 이용하여 여과하여 감압 농축하여 표제 화합물 (50.0 mg, 수율 90.9%)을 수득하였다. *755단계 60-5: N-(3-(4-((4-아세틸피페라진 -1-일)메틸) -6-((5- 메틸티 닐)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000084_0001
단계 60-4에서 수득한 중간체 (50.0 mg, 0.1 瞧 ol)와 탄산수소나트륨 (20.6 mg, 0.2 瞧 ol)을 테트라하이드로퓨란：물 흔합용액 (2 mL: 0.3 mL)에 녹이고, 아크릴로일 클로라이드 (10.0 uL, 0.1 隱 ol)를 천천히 적가한 후， 반웅 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반웅 용액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기충을 황산마그네슘으로 처리하여 여과한 후 농축하였다. 농축 잔사를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 =10:1)로 정제하여 표제 화합물 (14.8 mg, 수율 24.8%)을 수득하였다.
1H 證 (500 MHz, DMSO-de)： 11.05(s, 1H)， 10.26(s, 1H)， 8.64(s,
1H), 7.87(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.33(s, 1H), 7.04(s, 1H) ,
6.96(s, 1H), 6.50-6.45(m, 1H) , 6.28(d, 1H)， 5.78-5.74(m, 1H), 3.53(s, 2H), 3.44(brs, 4H) , 3.27(s, 3H) , 2.41-2.34(m, 4H) , 1.97(s, 3H), MS M/z:
477.33 [m+1] . 실시예 61: N-(3 '-((5-메틸티아졸 -2-일)아미노 )-5' -((4- 프로피오닐피페라진 -1-일)메틸) -[1，1'-바이페닐] -3-일)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000085_0001
실시예 60의 단계 6()-3에서, 아세틸클로라이드 대신 프로피오닐클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 60의 단계 60-3 내지 60-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3 단계 총 수율 5.9%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, DMS0-d6)： 11.05(s, 1H), 10.26(s, 1H) , 8.65(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.62(d, 1H)， 7.48(t, 1H) , 7.33(s, 1H)， 7.18(s, 1H) , 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H) , 6.50-6.45(m, 1H)， 6.28(d, 1H), 5.78-5.76(m, 1H), 5.32-5,30(m, 2H)， 3.44(brs, 4H) , 3.28(s, 3H)' 2.01-1.96(m, 4H) , 0.79-0.9(m, 3H), MS M/z: 491.41 [m+1] 실시예 62: N-(3'-((4-이소부틸피페라진 -1-일)메틸) -5'-((5- 메틸티 닐] -3-일)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000085_0002
실시예 60의 단계 60-3에서， 아세틸클로라이드 대신 이소부티릴클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 60의 단계 60-3 내지 60-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3 단계 총 수율 9.OT)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMS0_d6): 11.04(s, 1H), 10.26(s, 1H) , 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.62(d, 1H) , 7.46(t, 1H)， 7.34(s, 1H), 7.04(s, 1H) , 6.96(s, 1H)ᅳ 6.50-6.45(m, 1H)， 6.28(d, 1H), 5.78-5.74(m, 1H) , 3.53- 3.50(m, 4H), 2.62(s, 2H) , 2.35(s, 3H), 3.30(s, 2H), 1.97-1.99(m, 3H) , 0.97-0.96 (m, 4H), MS M/z: 505.37 [m+1] 실시예 63: N-(3 '-((4- (싸이클로프로펜카보닐)피페라진 -1-일)메틸) - 5'-((5- 바이페닐] -3-일)아크릴아미드의 제조
Figure imgf000086_0001
실시예 60의 단계 60-3에서， 아세틸클로라이드 대신 싸이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는， 실시예 60의 단계 60-3 내지 60-5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3 단계 총 수율 12.1%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMS0-d6)： 11.05(s, 1H),. 10.26(s, 1H), 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H)， 7.62(d, 1H), 7.46(t, 1H) , 7.33(s, 1H)， 7.04(s, 1H) , 6.96(s, 1H), 6.50-6.45(m, 1H) , 6.28(d, 1H), 5.78-5.73(m, 1H)， 3.69(brs 2H), 3.48(brs, 2H) , 2.48(s, 3H) , 2.38-2.40(m, 4H)， 1.99-1.94(m, 2H), 1.22(s, 3H), 0.70-0.66 (m, 3H) , MS M/z: 503.36 [m+1] 실시예 64: N-(4-클로로 -3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리노메틸)피리딘 -2-일)페닐아크릴아미드의 제조
Figure imgf000087_0001
실시예 52의 단계 52-1에서， (2-플로로 -5-니트로페닐)보로닉 애시드 대신 (2-클로로 -3-니트로페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 52와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10.0 mg, 수율 42. )을 수득하였다.
1H 丽 (500 MHz, DMS0)： 10.18(s, 1H), 9.22(s, 1H)， 8.07(s, 1H), 9.82(d, 1H), 7.71(d, 1H) , 7.19(s, 1H), 6.53-6.48(m, 2H) , 6.25(s, 1H) , 6.09(d, 1H), 5.74(d, 1H), 4.44(s, 2H), 3.57(m, 4H), 2.42(m, 4H) , 2.30(s, 3H) 실시예 65: N-메틸 -N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리노메틸)피리딘 -2-일)페닐아크릴아미드의 제조
단계 65-1: t-부틸 (3-(6-클로로 -4- (몰포리노메틸)피리딘 -2- 일)페닐
Figure imgf000087_0002
실시예 22의 단계 22-3에서, 3-니트로페닐 보노닉 애시드 대신 (3- ((1-t-부록시)카보닐)아미노)페닐)보로닉 애시드를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 22의 단계 22-3과 동일한 방법으로 표제 화합물 (450.0 mg, 수율 35.0%)을 수득하였다. 단계 65-2: t-부틸 (3-(6-((-5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리 바메이트의 제조
Figure imgf000088_0001
실시예 30의 단계 30-1에서， 단계 22-3에서 수득한 중간체 대신 단계 65-1에서 수득한 중간체를 사용하는 것을 제외하고， 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 (348.8 mg, 수율 60.0%)을 수득하였다. 단계 65-3: t-부틸 메틸 (3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리 바메이트의 제조
Figure imgf000088_0002
단계 65-2에서 수득한 중간체 (340.0 mg, 1 당량)를 테트라하이드로퓨란 (3.4 mL)에 용해한 후， 질소 하에서 소듭 하이드라이드 (56.5 mg, 2 당량)을 가한 후， 메틸아이오다이드 ( 100.2 mg, 1 당량)를 투입하였다. 40~50°C에서 12시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 에틸 아세테이트 (7.0 mL)와 물 (7.0 mL)을 가한 후， 에틸 아세테이트 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (235.9 mg, 수율 74.0%)을 수득하였다. 단계 65-4: 5-메틸 -N-(6-(3-메틸아미노)페닐) -4- (몰포리노메틸)피리딘 -2-일)싸미아졸 -2-아민의 제조
Figure imgf000089_0001
단계 65-3에서 수득한 중간체 (200.0 mg, 1 당량)를 테트라하이드로퓨란 (2.0 mL)에 용해하였다. 6N-염산 수용액 (670.2 uL, 10 당량)을 가한 후， 실온에서 6시간 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 12N- 수산화나트륨 수용액으로 Ph 9~12를 맞춘 후， 유기 용매를 농축하여 고체의 표제 화합물 (95.8 mg, 수율 60.0%)을 수득하였다. 단계 65-5: N-메틸 -N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (몰포리 )아크릴아미드의 제조
Figure imgf000089_0002
단계 65-4에서 수득한 중간체 (90.0 mg, 1 당량)를 테트라하이드로퓨란 (1.0 mL)에 가하고 물 (2.0 mL)을 가하였다. 중탄산나트륨 (57.5 mg, 3 당량)을 가한 후， 0~10°C로 냉각하였다. 아크릴로일 클로라이드 (18.5 uL, 1 당량)를 천천히 적가한 후， 같은 온도에서 30분 동안 교반하여 반웅을 완결시켰다. 디클로로메탄 (2.0 mL)과 물 (2.0 mL)을 가하여 층분리하였다. 디클로로메탄 층은 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 15:1)로 정제하여 표제 화합물 (51.3 mg, 수율 50. )을 수득하였다.
1H NMRC500 MHz, DMS0)： 8.14(s, 1H), 8.13-8.12(d, 1H)， 7.61- 7.58(t, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38-7.36(d, 1H), 7.04(s, 1H) , 6.99(s, 1H) , 6.18-6.19 (m, 2H), 5.60-5.58(d, 1H), 3.6-6.7(m, 4H), 3.50(s, 3H) , 2.40(m, 4H), 2.3(s, 3H), 1.21(s, 3H) 실시예 66： N-에틸 -N-(3-(6-( (5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- ( )아크릴아미드의 제조
Figure imgf000090_0001
실시예 65의 단계 65-3에서, 메틸아이오다이드 대신 에틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고， 실시예 65와 동일한 방법으로 표제 화합물 (18.0 mg, 수율 65. )을 수득하였다.
1H 丽 (500 MHz, DMSO): 8.12(s, 1H) , 8.11-8.10(d, 1Η), 7.62- 7.59(t, 1H), 7.44(s, 1H)， 7.35-7.33(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.99(s, 1H)， 6.19(d, 1H), 6.04(m, 1H) , 5.56-5.54(d, 1H)， 3.81-3.79(q, 2H), 3.60- 3.58(m, 4H), 3.50(s, 2H), 2.40(m, 4H) , 2.28(s, 3H) , 1.10(t, 3H) 실시예 67： N-(3-(6-(3-메틸유레이도 )-4- (몰포리노메틸)피리딘 -2- 일)페닐
Figure imgf000090_0002
실시예 30의 단계 30-1에서， 5-메틸싸이아졸 -2-아민 대신 1- 쩨틸유레아를 사용한 것을 제외하고， 실시예 30과 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.0 mg, 수율 50.0%)을 수득하였다.
1H 證 (500 MHz, DMS0)： 8.44(s, 1H) , 7.63-7.61(d, 1H)， 7.59- 7.57(d, 1H), 7.44-7.41(t, 1H) , 7.34(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.48-6.44(t, 1H), 6.29-6.25(d, 1H) , 5.78-5.75(d, 1H), 3.59-3.57(m, 4H), 3.48(s, 2H) 2.79-2.78(m, 4H)， 2.38(s, 3H) 실시예 68: N-(3-(4- (몰포리노메틸) -6-프로피온아미도피리딘 -2- 일)페닐
Figure imgf000091_0001
실시예 39의 단계 39-3에서， 5-메틸 -1，3，4-싸이아다이아졸 -2-아민 대신 프로피온아마이드를 사용한 것을 제의하고， 실시예 39와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.0 mg, 수율 11%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, MeOD): 8.40(s, 1H)， 8.09(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.42(t, 1H)， 6.47(m, 1H), 6.38(d, 1H) , 5.79(d, 1H) , 3.72(m, 4H), 3.58(s, 2H) , 2.51-2.43(m, 6H), 1.23(t, 3H) 실시예 69: 4-((2-(3-아크릴아미도페닐) -6-((5-메틸싸이아졸 -2- 일 )아미노)피리딘 -4-일 )메틸 )-N-에틸피페라진 -1-카복사마이드의 제조
단계 69-1: t-부틸 2-클로로 -6-(3- 나이트 이트의 제조
Figure imgf000091_0002
t_부틸 2，6-다이클로로아이소니코티네이트 (15.0 g, 1.0 eq)를 1,4- 다이옥산 (200.0 mL)에 녹인 후에 (3-나이트로페닐)보로닉 애시드 ( 10. 1 g, 1.0 eq) , 탄산나트륨 (25.6 g, 4.0 eq)， 물 (50.0 mL) , 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (7.0 g, 0. 1 eq)를 차례대로 투입하였다. 11( C에서 8시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 슬러리화 한 후 여과하여 여액을 취하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1 : 4)로 정제하여 표제 화합물 (흰색 고체， 7.3 g, 수율 3OT)을 얻었다. 단계 69-2: t-부틸 2-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-6-(3- 나이트 의 제조
Figure imgf000092_0001
단계 69-1에서 수득한 중간체 ( 1.0 g, 1.0 eq)를 1，4-다이옥산 ( 10.0 mL)에 녹인 후에 탄산세슘 (2.9 g, 3.0 eq) , 팔라듐 아세테이트 (67.4 mg, 0. 1 eq) , 잔포스 (549.4 mg, 0.2 eq) , 5_메틸싸이아졸 -2-아민 (341. 1 mg, 1.0 eq)을 차례대로 투입하였다. 150°C에서 30분 동안 마이크로웨이브 반웅기로 반웅시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 가하고 여과하여 표제 화합물 (노란색 고체， 768.6 mg, 수율 62%)을 얻었다. 단계 69-3: 2-(3-나이트로페닐 )-6- (싸이아졸 -2- 일아미노)아이소니코티닉 애시드의 제조
Figure imgf000093_0001
단계 69-2에서 수득한 중간체 (5.4 g, 1.0 eq)를 다이클로로메탄 ( 100.0 mL)에 녹인 후에 트리플루오로아세틱애시드 (20.0 mL, 20.0 eq)를 적가하고 실은에서 6시간 동안 반웅시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액을 결정이 생길때까지 가하고 여과하여 표제 화합물 (노란색 고체， 4.8 g, 수율 99%)을 얻었다. 단계 69-4: t-부틸 4— (2-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-6-(3- 나이트 페라진— 1-카복실레이트의 제조
Figure imgf000093_0002
단계 69-3에서 수득한 중간체 (5.45 g, 1.0 eq)를 다이메틸포름아마이드 (50.0 mL)에 녹인 후에 2-( 1Η-벤조트리아졸 -1-일) - 1，1，3，3-테트라메틸우로늄 핵사플루오로포스페이트) (8.7 g, 1.5 eq) , 다이아이소프로필아민 (5.9 g, 3.0 eq) , t-부틸 피페라진 -1- 카복실레이트 (3.4 g, 1.2 eq)를 차례대로 투입하였다. 실온에서 12시간 반웅시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물 (노란색 고체 5.3 g, 수율 66%)을 얻었다. 단계 69-5： 5-메틸 -N-(6-(3-나이트로페닐 )-4-(피페라진 -1- 일메틸) -아민의 제조
Figure imgf000094_0001
단계 69-4에서 수득한 중간체 (5.3 g, 1.0 eq)를 다이클로로메탄 (200.0 mL)에 녹인 후에 0.9M 보란 테트라하이드로퓨란 용액 (45.0 mL, 4.0 eq)을 투입하였다. 실온에서 48시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물 (노란색 고체， 2. 1 g, 수율 51%)을 얻었다. 단계 69-6: N-에틸 -4-((2-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-6-(3- 나이트 진 -1-카복사마이드의 제조
Figure imgf000094_0002
단계 69-5에서 수득한 중간체 ( 100.0 mg, 1.0 eq)를 다이메틸포름아마이드 (5ᅳ 0 mL)에 녹인 후에 트리에틸아민 (50.9 u L, 1.5 eq) , 아이소시아네이토에탄 ( 13.6 u L, 1.1 eq) 차례대로 투입하였다. 30°C에서 12시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하고 메탄올로 한 번 더 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물 (노란색 고체,
33.0 mg, 수율 29%)을 얻었다. 단계 69-7: , 4-((2-(3-아미노페닐) -6-((5-메틸싸이아졸 -2- 일)아미
Figure imgf000095_0001
단계 69-6에서 수득한 중간체 (33.0 mg, 1.0 eq)를 메탄올 ( 10.0 mL)에 녹인 후에 팔라듐 카본， 수소 가스 조건 하에 실온에서 6시간 동안 반웅시켰다. 셀라이트로 여과한 후에 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 9 : 1)로 정제하여 표제 화합물 (흰색 고체, 18.6 mg, 수율 60%)을 얻었다. 단계 69-8: 4-((2-(3-아크릴아미도페닐) -6-((5-메틸싸이아졸 -2- 일 )아미 라진 -1-카복사마이드의 제조
Figure imgf000095_0002
단계 69-7에서 수득한 중간체 ( 18.6 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.0 mL)에 녹인 후에 중탄산나트륨 (6.9 mg, 2.0 eq) , 물 (0.5 mL) , 아크릴로일 클로라이드 (3.4 u L , 1.0 eq)를 차례대로 투입하였다. 실온에서 30분 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물 (흰색 고체， 8.8 mg, 수율 43%)을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): 11.05(s, 1H), 10.27(s, 1H)， 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.32(s, 1H)， 7.04(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.46(m, 1H), 6.28(dᅳ 1H), 5.76(d, 1H) , 3.51(s, 2H), 3.29(m, 4H), 3.00(m, 2H), 2.35(m, 4H) , 0.98(t, 3H) 실시예 70: 4-((2-(3-아크릴아미도페닐) -6-((5-메틸싸이아졸 -2- 일 )아미노)피리딘 -4-일 )메틸 )-N-아이소프로필피페라진 -1-카복사마이드의 제조
Figure imgf000096_0001
실시예 69의 단계 69-6에서， 아이소시아네이토에탄 대신 2- 아이소시아네이토프로판을 사용한 것을 제외하고， 실시예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물 (9.2 mg, 수율 42%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 MHz, DMSO)： 11.06(s, 1H)， 10.27(s, 1H)， 8.64(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.63(d, 1H)， 7.46(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.04(s, 1H)， 6.96(s, 1H), 6.47(m, 1H), 6.28(d, 1H), 6.13(d, 1H), 5.77(d, 1H)， 3.72(m, 1H), 3.51(s, 2H), 3.29(m, 4H) , 2.35(m, 6H), 1.01(d, 6H) 실시예 71: 4-((2-(3-아크릴아미도페닐) -6-((5-메틸싸이아졸 -2- 일 )아미노)피리딘 -4-일)메틸) -N-메틸피페라진 -1-카복사마이드의 제조
Figure imgf000097_0001
실시예 69의 단계 69-6에세 아이소시아네이토에탄 대신 아이소시아네이토메탄을 사용한 것을 제외하고， 실시예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4.8 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
1H NMRC500 MHz, DMS0)： 11.04(s, 1H) , 10.26(s, 1H) , 8.64(s, 1Η) ,
7.87(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.46(t, 1H), 7.32(s, 1H)， 7.04(s, 1H) ,
6.96(s, 1H), 6.47(m, 1H)， 6.30(m, 1H), 6.27(d, 1H)， 5.77(d, 1H), 3.51(s, 2H), 2.54(m, 4H) , 2.36(m, 6H) 실시예 72: N-(3-(6-((5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노 )-4- (피리딘 -3- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
6-다이클로로 -4- (피리딘 -3-일메틸)피리딘의 제조
Figure imgf000097_0002
(2， 6-다이클로로피리딘 -4-일)보로닉 애시드 (1.0 g, 1.0 eq) 다이옥산 (80.0 mL)에 녹인 후에 3- (브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (1.3 g, 1.0 eq), 탄산나트륨 (1.7 g, 3.0 eq) , 물 (20.0 mL), [1，1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐 (II)(381.2 mg, 0.1 eq)을 차례대로 투입하였다. 80°C에서 3시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:핵산 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 (갈색 고체， 416.7 mg, 수율 34%)을 얻었다. 단계 72-2: N-(3-(6-클로로 -4- (피리딘 -3-일메틸)피리딘 -2- 일)페닐
Figure imgf000098_0001
단계 72-1에서 수득한 중간체 (416.7 mg, 1.0 eq)를 1ᅳ 4- 다이옥산 ( 10.0 mL)에 녹인 후에， 탄산나트륨 (737.7 mg, 4.0 eq) , 물 (2.0 mL) , 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0X208.0 mg, 0. 1 eq)， (3- 아크릴아미도페닐)보로닉 애시드 (332.9 mg, 1.0 eq)를 차례대로 투입하였다. 120°C에서 3시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄으로 슬러리화 한 후 여과하여 표제 화합물 (흰색 고체， 104. 1 mg, 수율 17%)을 얻었다. 단계 72-3: N-(3-(6-((5-메틸 -1H-피라졸 -3-일)아미노 )-4- (피리딘 -3- 일메틸) 마이드의 제조
Figure imgf000098_0002
단계 72-2에서 수득한 중간체 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-다이옥산 (4.0 mL)에 녹인 후에 탄산나트륨 (44.5 mg, 3.0 eq) , 트리스 (다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐 (0K64. 1 mg, 0.5 eq) , 잔포스 (40.5 mg, 0.5 eq) , t-부틸 3-아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1-카복실레이트 (41.4 mg, 2.0 eq)를 차례대로 투입하였다. 140°C에서 2시간 동안 마이크로웨이브 반응기로 반웅시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1.)로 정제하여 다이클로로메탄 (10.0 mL)에 녹인 후에 트리플루오로아세틱애시드 (1.0 mL)를 적가하고 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물 (갈색 고체 , 1.9 mg, 수율 4%)을 얻었다.
1H 證(500 MHz, MeOD): 8.51(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.31(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.70(d, 1H) , 7.63(d, 1H) , 7.43-7.38(m, 2H) , 7.12(s, 1H) , 6.76(s, 1H), 6.46(m, 1H)， 6.38(d, 1H), 5.78(d, . 1H)， 4.03(s, 2H), 2.27(s, 3H) 실시예 73： N-(3-(6-((5-메틸싸이아졸 -2-일)아미노 )-4- (피리딘 -3- 일메틸) 마이드의 제조
Figure imgf000099_0001
실시예 72의 단계 72-3에서， t-부틸 3-아미노 -5-메틸 -1H-피라졸 -1- 카복실레이트 대신 5-메틸싸이아졸 -2-아민을 사용한 것을 제외하고， 실시예 72와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.6 mg, 수율 23%)을 수득하였다.
1H NMRC500 MHz, MeOD)： 8.63(s, 1H), 8.51(s, 1H)， 8.41(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75(d, 1H)， 7.53(d, 1H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.29(s, 1H)， 6.96(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.46(m, 1H), 6.38(d, 1H), 5.78(d, 1H)， 4.05(s, 2H)ᅳ 2.39(s, 3H) 실험예: ΒΊΚ및 ITK에 대한 저해 활성
상기 실시예에서 제조된 화합물의 BTK 및 ITK에 대한 저해 활성을 다음과 같이 측정하였다.
BTK에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP_GloTM + BTK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. White 96-well pi ate에서 최종농도가 1 ng/ 이 되도록 준비한 BTK 효소 10 ^와 <화합물의 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000， 300， 100， 30， 10， 3, 1, 0.3， 0.1， 0.03 nM 농도의 화합물 5 ^를 섞은 뒤 상은에서 15분 반웅시켰다. 반응이 끝난 plate에 substrate 5 ^와 최종 농도가 10 uM이 되도록 준비한 ATP 5 를 넣은 뒤， 30°C에서 1시간 반웅시켰다. 반응이 끝난 plate의 모든 well에 ADP-Glo™ reagent를 25 ≠ 처리하여 30°C에서 40분 반웅시켰다. 그 뒤, 모든 well에 kinase detection buffer를 50 ≠ 처리한 뒤， 빛을 차단하여 3C C에서 30분 반웅시켰다. 모든 반웅이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며， 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative contr 과 positive control을 산출하여， 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다.
ITK에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP_GloTM + ITK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. White 96-well plate에서 최종농도가 0.4 ng/ 가 되도록 준비한 ITK 효소 10 ^와 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000, 300, 100， 30， 10, 3, 1， 0.3, 0.1， 0.03 nM 농도의 화합물 5 ^를 섞은 뒤 상온에서 15분 반응시켰다. 반웅이 끝난 plate에 substrate 5 ^와 최종 농도가 25 uM이 되도록 준비한 ATP 5 를 넣은 뒤, 30°C에서 1시간 반응시켰다. 반웅이 끝난 pi ate의 모든 well에 ADP-Glo™ reagent를 25 ≠ 처리하여 30에서 40분 반웅시켰다. 그 뒤， 모든 well에 kinase detection buffer를 50 ≠ 처리한 뒤， 빛을 차단하여 30°C에서 30분 반웅시켰다. 모든 반웅이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며， 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative contr 과 positive control을 산출하여， 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다. 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
【표 11
Figure imgf000101_0001

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용 한 염:
Figure imgf000102_0001
상기 화학식 1에서，
R은 -C0-(d-4 알킬) ; -C0-(C3-6 사이클로알킬) ; -C0NH-(d-4 알킬) ; 또는 N, 0 및 S로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 3개를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고， 단 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은 N을 하나 이상 포함하고，
상기 5원 또는 6원 헤테로아릴은， 비치환되거나， 또는 C1 알킬， d-4 할로알킬， C3-6 사이클로알킬, 페닐， 페녹시페닐， -(d-4 알킬렌) - (비치환되거나 Ci-4 알킬로 치환된 페닐)， 또는 -C0NH- (비치환되거나， Ci-4 알킬 및 /또는 할로겐으로 치환된 페닐)로 치환되고,
L은 결합， d-4 알킬렌， 또는 -CO-이고
R2는 수소; Ci-4 알킬 ; Ci-4 할로알킬 ; 아미노; NH(d-io 알킬) ; N(Ci-10 알킬 )2 ; 페닐; 피리디닐; 또는 디아제파닐， 몰폴리노， 피페라지닐， 피페리디닐, 및 피를리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고，
상기 헤테로사이클로알킬은, 비치환되거나， 또는 d-4 알킬， 두 개의 Ci-4 알킬， 할로알킬， C3-6 사이클로알킬， d-4 알콕시로 치환된 d-4 알킬， d-4 하이드록시알킬， -C0-(C -4 알킬)， -C0-(C3-6 사이클로알킬)， 또는 - C0NH-(Ci-4 알킬)로 치환되고，
R3는 수소， d-4 알킬， 또는 할로겐이고， R4는 수소， 또는 d-4 알킬이고，
R5는 C2-4 알케닐， 또는 C2-4 알키닐이다.
【청구항 2】
제 1항에 있어서，
상기 ¾의 5원 또는 6원 헤테로아릴은 이소옥사졸릴， 옥사디아졸릴， 피라졸릴， 피리디닐， 싸이아디아졸릴， 또는싸이아졸릴인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 3】
게 1항에 있어서，
상기 ^은 -CO— (에틸) ; -CO— (사이클로프로필) ; -C0NH- (메틸) ; 메틸로 치환된 이소옥사졸릴; 메틸로 치환된 옥사디아졸릴; 비치환되거나， 또는 메틸, 에틸， 사이클로프로필， 사이클로펜틸， 페닐， 페녹시페닐, 메틸벤질， 1- (메틸페닐)에틸， 또는 펜에틸로 치환된 피라졸릴; 비치환된 피리디닐; 비치환되거나 메틸로 치환된 싸이아디아졸릴; 또는 메틸， 트리플루오로메틸， 또는 -C0NH- (메틸 및 클로로로 치환된 페날)로 치환된 싸이아졸릴인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 4】
제 1항에 있어서，
L은 결합， 메틸렌， 또는 -CO-인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 5】
제 1항에 있어서,
R2는 수소; 메틸; 트리플루오로메틸; 디메틸아미노; 3 , 3-디메틸부탄-
2-일아미노; 페닐; 피리디닐; 메틸로 치환된 디아제파닐; 비치환되거나 두 개의 메틸로 치환된 몰폴리노; 메틸， 에틸， 프로필， 이소프로필， 2 , 2 , 2- 트리플루오로에틸， 사이클로프로필, 2-메특시에틸， 2-하이드록시에틸， -C0- (메틸)， -CO- (에틸)―， -CO- (이소프로필)， -CO- (사이클로프로필)， -C0NH- (메틸)， -C0NH- (에틸) -， 또는 —CO- (이소프로필)로 치환된 피페라지닐; 비치환된 피페리디닐; 또는 비치환된 피를로디닐인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
【청구항 6】
게 1항에 있어서，
¾은 수소， 메틸， 플루오로， 또는 클로로인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 7]
제 1항에 있어서，
R4은 수소， 메틸， 또는 에틸인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 8】
제 1항에 있어서,
R5은 -CH=CH2 , -CH=CHCH3 , 또는 _C≡CH인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 9】
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1은 하기 화학식 1-1로 표시되는，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
[화학식 1-1]
Figure imgf000105_0001
상기 화학식 l-i에서，
R'은 수소， d-4 알킬， C3-6 사이클로알킬, 페닐， 페녹시페닐， —(d-4 알킬렌) - (비치환되거나 알킬로 치환된 페닐)， 또는 -C0NH- (비치환되거나, d-4 알킬 및 /또는 할로겐으로 치환된 페닐)이고，
L은 결합， d-4 알킬렌， 또는 -CO-이고，
¾는 수소; d-4 알킬; d-4 할로알킬; 아미노; NH(d-io 알킬) ; N(Ci-10 알킬 )2 ; 페닐; 피리디닐; 몰폴리노; 또는 피페리디닐이고，
¾는 C2-4 알케닐, 또는 C2-4 알키닐이다.
【청구항 10】
거 U항에 있어서，
상기 화학식 1은 하기 화학식 1-2로 표시되는，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1-2]
Figure imgf000105_0002
상기 화학식 1—2에서，
R"은 d-4 알킬， d-4 할로알킬, 또는 -C0NH- (비치환되거나， C; 및 /또는 할로겐으로 치환된 페닐)이고，
L은 결합， d-4 알킬렌, 또는 -CO-이고,
¾는 d-4 알킬 ; 아미노; NHid-!O 알킬) ; N(d-10 알킬 )2 ; 피리디닐; 또는 디아제파닐， 몰폴리노, 피페라지닐, 및 피를로디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로사이클로알킬이고，
상기 헤테로사이클로알킬은, 비치환되거나， 또는 d-4 알킬, 두 개의 Cl-4 알킬， 할로알킬, C3-6 사이클로알킬， d-4 알콕시로 치환된 d-4 알킬， d-4 하이드록시알킬， -(XHCw 알킬)， -C0-(C3-6 사이클로알킬) , 또는 - C0NH-(Ci-4 알킬)로 치환되고，
R3는 수소， d-4 알킬， 또는 할로겐이고，
¾는 수소 또는 d-4 알킬이고，
¾는 C2-4 알케닐， 또는 C2-4 알키닐이다.
【청구항 11】
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
1) N-(4-(4 벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- - 일)페닐)아크릴아미드，
2) N-(3-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
3) N-(4-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)프로피을아미드，
4) N-(3-(4-벤질 -6-(5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -3- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
5) N-(3-(4-벤질 -6-(5-페닐 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
6) N-(3-(4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)프로피을아미드，
7) N-(3-(4-벤질 -6-(5-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸 -3- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드， 8) N- ( 3- ( 4-벤질 -6— ( 5- ( 4-메틸벤질)— 1H-피라졸 _3- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
9) N-(3-(4—벤질 -6-(5-( l-p-를릴에틸) -1H-피라졸 -3- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
10) N-(3-(4-벤질 -6-(5-펜에틸 -1H—피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일 )페닐)아크릴아미드，
11) N- ( 3- ( 6- ( 1H-피라졸 -3-일아미노) -4-벤질피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
12) ^(3-(6-(5-메틸— 1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드,
13) N-(3-(6-(5-사이클로펜틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
14) N-(3-(6-(5-페닐 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
15) Ν-(3-(6-( 1Η-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
16) N-(3-(4-메틸 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
17) N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)— 4- (트리플루오로메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
' 18) N-(3-(4-메틸 -6- (피리딘 -2-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드， -
19) N-(3-(4-( (3 , 3-디메틸부탄 -2-일아미노)메틸) -6-(5-메틸 -1H- 피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
20) 2-(3-아크릴아미도페닐) -N-(3 , 3—디메틸부탄 -2-일) -6-(5-메틸-
1H-피라졸 -3-일아미노)이소니코틴아미드，
21) 2-(3ᅳ아크릴아미도페닐) -Ν , Ν-디메틸 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3- 일아미노)이소니코틴아미드，
22) Ν- ( 3- ( 6- ( 5-메틸- 1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드， 23) N- ( 3- ( 6- ( 5-메틸 - 1H-피라졸 -3-일아미노) -4-페닐피리딘 -2- 일 )페닐)아크릴아미드，
24) N-(3-(6-(5—에틸 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4-메틸피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
25) N-(3-(6-(5-사이클로프로필 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- 메틸피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
26) N- ( 3- ( 4-메틸 -6ᅳ ( 5-메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
27) N— ( 3- ( 6- ( 5—사이클로프로필 - 1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
28) N-(3-(6-(5-사이클로프로필 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴린 -4-카보닐)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
29) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴린 -4- 카보닐)피리딘 -2—일)페닐)아크릴아미드，
30) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-
(몰폴리노메틸)피리딘 -2-일 )페닐)아크릴아미드，
31) N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (몰폴린 -4- 카보닐)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
32) N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3—일아미노) -4- (피페리딘 -1- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
33) 2-(6-(3-아크릴아미도페닐 )-4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2- 일아미노) -N-(2-클로로 -6-메틸페닐)싸이아졸 -5-카르복스아미드，
34) N-(3-(4-( (2 , 6-디메틸몰폴리노)메틸 )-6-(5_메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
35) N-(3-(4- (디메틸아미노) -6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
36) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-몰폴리노피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
37) N-(3-(4-( (4-메틸피페라진 -1-일 )메틸) -6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘—2-일)페닐)아크릴아미드， '38) (E)-N-(3— (4-벤질 -6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노)피리딘 -2 일)페닐)부트 -2-엔아미드ᅳ
39) N-(3-(6-(5-메틸 -l , 3 , 4-싸이아디아졸-2-일아미노)-4- (몰폴리노메틸)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드，
40) N- (3- (6-( 5-메틸이소옥사졸 -3-일아미노) -4-
(몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
41) N-(3-(6-(5-메틸 -1，3，4-옥사디아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
42) N-(6-(3-아크릴아미도페닐 )-4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2- 일)사이클로프로판카르복스아미드，
43) N-(3-(4-( (4-(2-하이드록시에틸)피페라진 -1-일 )메틸 )-6_(5_ 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
44 ) N- ( 3- ( 6- ( 1， 2， 4—싸이아디아졸 -5-일아미노) -4-
(몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
45) N-(3-(4-( (4-사이클로프로필피페라진 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸— 2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
46) N-(3-(4-( ( (2S , 6R)-2， 6-디메틸몰폴리노)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
47) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (피를리딘 -1- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
48) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-( (4-프로필피페라진— 1-일)메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
49) N-(3-(4-( (4-(2-메록시에틸)피페라진 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
50) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4-( (4-(2 , 2，2- 트리플루오로에틸)피페라진 -1-일)메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
51) N-(3-(4- (몰폴리노메틸) -6-(5- (트리플루오로메틸)싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
52) N— ( 4-플루오로 -3- ( 6- ( 5—메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드， 53) N-(3-(4-( (4-에틸피페라진 -1-일)메틸) -6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
54) N-(3-(4-( (4-이소프로필피페라진 -1-일 )메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일 )페닐)아크릴아미드，
55) N-(3-(4-( (4-메틸 -1ᅳ 4-디아제판 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
56) N-(2-플루오로 -5-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
57) N-(3-플루오로 -5-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
58) N-(2-메틸 -5-(6— (5-메틸싸이아졸 -2-일아미노)— 4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
59) N-(4—메틸 -3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
- 60) N-(3-(4-( (4-아세틸피페라진 -1-일)메틸) -6-(5-메틸싸이아졸-
2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
61) N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2—일아미노) -4-( (4- 프로피오닐피페라진 -1-일)메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
62) N-(3-(4-( (4-이소부티릴피페라진 -1-일)메틸) -6-(5- 메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
63) N-(3-(4-( (4- (사이클로프로판카보닐)피페라진 -1-일 )메틸 )-6- (5-메틸싸이아졸 -2-일아미노)피리딘 -2—일)페닐)아크릴아미드，
64) N-(4-클로로 -3_(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드，
65) N-메틸 -N-(3-(6-(5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4—
(몰폴리노메틸)피리딘 -2—일)페닐)아크릴아미드，
66) N-에틸 -N- ( 3- ( 6- ( 5-메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드,
67) N-(3-(6-(3-메틸유레이도 )-4- (몰폴리노메틸)피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드， 68) N-(3-(4- (몰폴리노메틸 )-6-프로피온아미도피리딘 -2- 일)페닐)아크릴아미드，
69) 4-( (2-(3-아크릴아미도페닐) 6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -4-일 )메틸 )-N—에틸피페라진 -1-카르복스아미드，
70) 4-( (2-(3-아크릴아미도페닐) -6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -4-일)메틸) -N-이소프로필피페라진 -1-카르복스아미드，
71) 4-( (2-(3-아크릴아미도페닐 )-6-(5-메틸싸이아졸 -2- 일아미노)피리딘 -4-일 )메틸 )-N-메틸피페라진 -1-카르복스아미드，
72) N-(3-(6-(5-메틸 -1H-피라졸 -3-일아미노) -4- (피리딘 -3- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드， 및
73) N-(3-(6-(5—메틸싸이아졸 -2-일아미노) -4- (피리딘 -3- 일메틸)피리딘 -2-일)페닐)아크릴아미드
로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
【청구항 12】
게 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 어느 한 항의 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는， 자가 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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