BR112020007177A2 - derivados de fenilpiridina inovadores e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

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Keuk-Chan BANG
Joon-seok Park
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Abstract

A presente revelação refere-se a um derivado de fenilpiridina inovador representado pela Fórmula Química 1 e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, e o composto de acordo com a presente revelação pode ser utilmente usado para a prevenção ou tratamento de doenças autoimunes ou cânceres.

Description

“DERIVADOS DE FENILPIRIDINA INOVADORES E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS” [CAMPO DA TÉCNICA]
[001] A presente revelação refere-se a um derivado de fenilpiridina inovador útil como inibidor de BTK (Tirosina Quinase de Bruton) e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo.
[FUNDAMENTOS DA TÉCNICA]
[002] A BTK (Tirosina Quinase de Bruton) e ITK (Tirosina Quinase de Interleucina-2) são um tipo de tirosina quinase, juntamente com Tec (tirosina quinase expressa no carcinoma hepatocelular), RLK (Quinase de Linfócito em Repouso) e BMX (gene da tirosina quinase da Medula Óssea no cromossomo X), que não tem um receptor e atua sobre várias respostas imunológicas.
[003] A BTK atua como um regulador de desenvolvimento precoce de células B, bem como ativação, sinalização e sobrevivência de células B maduras. A célula B é sinalizada por um receptor de células B (BCR) que reconhece um antígeno ligado à superfície de uma célula apresentadora de antígenos e é ativado em uma célula produtora de anticorpos madura. No entanto, a sinalização aberrante via BCR leva à proliferação anormal de células B e à formação de autoanticorpos patológicos e pode induzir assim câncer, doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Dessa forma, na proliferação anormal de células B, a sinalização via BCR pode ser bloqueada quando a BTK for deficiente. Dessa forma, a inibição de BTK pode bloquear processos de doenças mediadas por células B, e o uso de inibidores de BTK pode ser uma abordagem útil para o tratamento de doenças medidas por células B.
[004] Além disso, a BTK pode ser expressa por outras células que podem estar associadas à doença além de células B. Por exemplo, a BTK consiste em componentes importantes para sinalização de Fc-gama em células da medula Óssea, e é expressa por mastócitos. Especificamente, os mastócitos induzidos por medula óssea deficientes em BTK exibem degranulação induzida por antígeno prejudicada, e a inibição de atividade de BTK é conhecida por ser útil para tratar respostas de mastócitos patológicos como alergia e asma (Iwaki et al. J. Biol Chem. 2005 280: 40261). Além disso, sabe-se que monócitos de pacientes com XLA, em que a atividade de BTK está ausente, diminuem a produção de TNF alfa após a estimulação e, dessa forma, a inflamação mediada por TNF alfa poderia ser inibida por inibidores de BTF (consultar, Horwood et al., J. Exp. Med. 197: 1603, 2003).
[005] A ITK é expressa não só em células T como também em células NK e mastócitos, e exerce uma função importante na proliferação de células T e produção de citocinas importantes como IL-2, IL-4, IL-5, I1L-10, I1L-13 e I1L-17 (Schaeffer et al. Nat. Immune 2001,2, 1183; Fowell et al. Immunity, 1999, 11, 399). As células T ativadas por sinalização de TCR, e as células T ativadas produzem citocina inflamatória e ativam as células B e macrófagos, causando doenças autoimunes como RA (Sahu N. et al. Curr Top Med Chem. 2009, 9, 690). Anteriormente, sabia-se que as células T eram ativadas por células Th1i para induzir doenças da RA, porém recentemente, foi relatado que não só as células Th17/Treg, como também as células Th1 atuam como uma patogênese de RA (J Leipe J. et al. Arthritis Rhneum. 2010, 62, 2876). Além disso, a ITK foi desenvolvida anteriormente como um alvo de fármaco imunoterapêutico, como asma, porém nenhuma ITK foi desenvolvida como um agente terapêutico para RA (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20, 459). Recentemente, no entanto, foi relatado que regular o desenvolvimento de células Th17 e Treg através de camundongos ITK - / -, e tem amplo potencial como um alvo terapêutico para RA (Gomez-Rodriguez J. et al. J. Exp. Med. 2014, 211, 529).
[006] Em um estudo usando o inibidor de ITK PRN694, foi relatado um estudo sobre a redução de TNF-alfa, que é uma citocina inflamatória típica de doenças da RA, confirmando a possibilidade de desenvolvimento como um agente terapêutico para RA, regulando a expressão de Th1i7 através da inibição de ITK
(Zhong Y. ey al. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015, 290, 5960).
[007] Atualmente, não houve nenhum caso em que o mesmo tenha sido desenvolvido como uma substância que inibe duplamente a BTK e a ITK. Como o inibidor de BTK, o documento WO 2008/039218 revela derivados de 4- aminopirazolo[3 4-d]pirimidinilpiperidina, e o documento WOZ2015/061247 revela compostos hetero como piridina, pirimidina, pirazina e piridazina, e o documento WOZ2014/055934 revela derivados de pirimidinil fenil acrilamida. Como o inibidor de ITK, o documento WOZ2005 / 066335 revela aminobenzimidazóis, o documento WOZ2005/056785 revela piridonas, o documento WOZ2002/050071 revela derivados de aminotiazol, e recentemente, o documento WO2014/036016 revela derivados de benzimidazol.
[008] Em vista do exposto acima, como resultado do estudo de compostos inovadores, os presentes inventores constataram que um composto que tem uma estrutura química diferente de inibidores de BTK relatados até agora tem excelente efeito inibitório de dupla atividade de BTK e ITK, concluindo assim a presente revelação. Os compostos que pertencem à presente revelação têm principalmente atividade inibitória de BTK e ITK espontaneamente, porém não excluem a possibilidade de exibir uma ação farmacológica como um agente eficaz por um ambiente corporal especial ou por produtos de processo metabólico, após a absorção no corpo.
[DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO] [PROBLEMA DA TÉCNICA]
[009] Um objetivo da presente revelação é fornecer um derivado de fenilpiridina inovador útil como um inibidor de BTK, e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo.
[SOLUÇÃO TÉCNICA]
[010] Para atingir os objetivos acima, a presente revelação fornece um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[FÓRMULA QUÍMICA 1] R3 o, Tv A HN Ne 2 & | Pá a em que, na Fórmula Química 1, Ri é -CO-(C14 alquila); -CO-(C3.6 cicloalquila); -CONH-(C1-4 alquila); ou heteroarila de 5 ou 6 membros incluindo 1 a 3 heteroátomos selecionados, cada um, a partir do grupo que consiste em N, O e S, com a condição de que a heteroarila de ou 6 membros contém pelo menos um N, A heteroarila de 5 ou 6 membros é não substituída ou substituída por C1- alquila, C14 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, fenoxifenila, -(C14 aalquileno)-(fenila não substituída ou substituída por C1+4 alquila), ou -CONH- (fenila não substituída ou substituída por C1+4 alquila e/ou halogênio), L é uma ligação, C14 alquileno, ou -CO-, R2 é hidrogênio; C14 alquila; C1-4 haloalquila; amino; NH(C1-10 alquila); N(C1-10 alquila)2; fenila; piridinila; ou heterocicloalquila selecionada a partir do grupo que consiste em diazefanila, morfolino, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila, A heterocicloalquila é não substituída ou substituída por C14 alquila, duas C1- 4 alquila, C14 haloalquila, Ca cicloalquila, C1-4 alquila substituída por C14 alcóxi, Cia hidróxi alquila, -CO-(C14 alquila), -CO-(C3-6 cicloalquila), ou -CONH-(C14 alquila), R3 é hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, Ra é hidrogênio, ou C14 alquila, e R5 é C24 alquenila, ou C2-4 alquinila.
[011] De preferência, a heteroarila de 5 ou 6 membros de R1 é isoxazolila, oxadiazolila, pirazolila, piridinila, tiadiazolila ou tiazolila.
[012] De preferência, o R: é -CO-(etil); -CO-(ciclopropila); -CONH-(metila); isoxazolila substituída por metila; oxadiazolila substituída por metila; pirazolila não substituída ou substituída por metila, etila, ciclopropila, ciclopentila, fenila, fenoxifenila, metilbenzila, 1-(metilfenil)etila, ou fenetila; piridinila não substituída; tiadiazolila não substituída ou substituída por metila; ou tiazolila substituída por metila, triluorometila, ou -CONH- (fenila substituída por metila e cloro).
[013] De preferência, L é uma ligação, metileno, ou -CO-.
[014] De preferência, R2 é hidrogênio; metila; trifluorometila; dimetilamino; 3,3-dimetilbutan-2-ilamino; fenila; piridinila; diazefanila substituída por metila; morfolino não substituído ou substituído por metilas; piperazinila substituída por metila, etila, propila, isopropila, 2,2,2-trifluoroetila, ciclopropila, 2-metoxietila, 2- hidroxietila, -CO-(metila), -CO-(etila)-, -CO-(isopropila), -CO-(ciclopropila), -CONH- (metila), -CONH-(etila)-, ou -CO-(isopropila); piperidinila não substituída; ou pirrolodinila não substituída.
[015] De preferência, R3 é hidrogênio, metila, fluoro ou cloro.
[016] De preferência, Ra é hidrogênio, metila, ou etila.
[017] De preferência, Rs é -CH=CH2, -CH=CHCH3, ou -C=CH.
[018] De preferência, a Fórmula Química 1 é representada pela seguinte Fórmula 1-1: [FÓRMULA QUÍMICA 1-1]
R RW SS = | ——nNh HN Ns =” Pas Es em que, na Fórmula Química 1-1, R' é hidrogênio, C14 alquila, Ca cicloalquila, fenila, fenoxifenila, -(Cia aalquileno)-(fenila não substituída ou substituída por C1-4 alquila), ou -CONH- (fenila não substituída ou substituída por C1-4 alquila e/ou halogênio), L é uma ligação, C14 alquileno, ou -CO-, R2 é hidrogênio; C14 alquila; C1-4 haloalquila; amino; NH(C1-10 alquila); N(C1-10 alquila)2; fenila; piridinila; morfolino; ou piperidinila, e R5 é C24 alquenila, ou C24 alquinila.
[019] De preferência, a Fórmula Química 1 é representada pela seguinte Fórmula Química 1-2: [FÓRMULA QUÍMICA 1-2]
W O. SD HN Ne Z . | Pá E.
em que, na Fórmula Química 1-2, R" é Cia alquila, Cia haloalquila, ou -CONH-(fenila não substituída ou substituída por C14 alquila e/ou halogênio), L é uma ligação, C1+4 alquileno, ou -CO-,
R2 é C14 alquila; amino; NH(C1-10 alquila); N(C1-10 alquila)2; piridinila; ou heterocicloalquila selecionada a partir do grupo que consiste em diazefanila, morfolino, piperazinila, e pirrolidinila,
[020] A heterocicloalquila é não substituída ou substituída por C14 alquila, duas C14 alquilas, C14 haloalquila, Cas cicloalquila, C1-4 alquila substituída por C14 alcóxi, C14 hidróxi alquila, -CO-(C14 alquila), -CO-(C36 cicloalquila), ou -CONH-(C14 alquila), R3 é hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, Ra é hidrogênio ou C14 alquila, e R5 é C24 alquenila, ou C24 alquinila.
[021] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir sob a forma de sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Como sais, os sais comumente usados na técnica, como sais de adição ácidos formados por ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados sem limitação. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” como usado no presente documento, refere-se a qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico do composto representado pela Fórmula Química 1, cuja concentração é relativamente não tóxica e inofensiva para o paciente e efetivamente ativada e cujos efeitos colaterais não degradam a eficácia benéfica do composto acima.
[022] Como ácido livre, um ácido orgânico e um ácido inorgânico podem ser usados. Exemplos dos ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tartárico e similares. Exemplos dos ácidos orgânicos incluem ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico,
ácido vaníllico, ácido iodídrico e similares, porém sem limitação aos mesmos. De preferência, o sal pode ser um sal de cloridrato.
[023] Além disso, um sal de metal farmaceuticamente aceitável pode ser obtido por um método convencional usando uma base. Por exemplo, um composto representado pela Fórmula Química 1 é dissolvido em uma quantidade excessiva de uma solução de hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido de metal alcalino- terroso, o sal não solúvel é filtrado, e o filtrado é evaporado e seco para obter um sal de metal farmaceuticamente aceitável. Nesse momento, é particularmente preferível preparar um sal de sódio, um sal de potássio ou um sal de cálcio como o sal metálico.
[024] Um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do composto de Fórmula Química 1 pode ser usado como um intermediário quando prepara-se o composto de Fórmula Química 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável ou o solvato do mesmo.
[025] O composto de Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção inclui não só sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como também solvatos como hidratos que podem ser preparados a partir dos mesmos, e inclui todos os estereoisômeros possíveis, porém sem limitação aos mesmos. O solvato e o estereoisômero do composto de Fórmula Química 1 podem ser preparados a partir do composto de Fórmula Química 1 usando métodos comuns conhecidos na técnica.
[026] Além disso, o composto de Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção pode ser preparado tanto em uma forma cristalina como em uma forma não cristalina, e quando o composto de Fórmula Química 1 for preparado em uma forma cristalina, o mesmo pode ser opcionalmente hidratado ou solvatado. Na presente invenção, o composto de Fórmula Química 1 pode não só incluir um hidrato estequiométrico, como também incluir um composto contendo várias quantidades de água. O solvato do composto de Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção inclui tanto solvatos estequiométricos como solvatos não estequiométricos.
[027] Exemplos representativos do composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são os seguintes: 1) N-(4-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iDNfenil)acrilamida, 2) N-(3-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida, 3) N-(4-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)propiolamida, 4) — N-(3-(4-benzil-6-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida, 5) N-(3-(4-benzil-6-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida, 6) N-(3-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)propiolamida, 7) N-(3-(4-benzil-6-(5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida, 8) N-(3-(4-benzil-6-(5-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida, 9) N-(3-(4-benzil-6-((5-(1-p-toliletil)-1H-pirazol-3-il)amino)piridin-2- iNfenil)acrilamida, 10) N-(3-(4-benzil-6-(5-fenetil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iDNfenil)acrilamida, 11) N-(3-(6-(1H-pirazol-3-ilamino)-4-benzilpiridin-2-il)fenil)acrilamida, 12) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida, 13) N-(3-(6-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida, 14) N-(3-(6-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
15) N-(3-(6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
16) N-(3-(4-metil-6-(5S-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
17) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(trifluorometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
18) N-(3-(4-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
19) N-(3-(4-((3,3-dimetilbutan-2-ilamino)mMetil)-6-(S-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
20) 2-(3-acrilamidofenil)-N-(3,3-dimetilbutan-2-il)-6-(S-metil-1H-pirazol-3- ilamino)isonicotinamida,
21) 2-(3-acrilamidofenil)-N N-dimetil-6-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)isonicotinamida,
22) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
23) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-fenilpiridin-2-il)fenil)acrilamida,
24) N-(3-(6-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilpiridin-2-il)fenil)acrilamida,
25) N-(3-(6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilpiridin-2- iNfenil)acrilamida,
26) N-(3-(4-metil-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
27) N-(3-(6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
28) N-(3-(6-(S-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolina-4- carbonil)piridin-2-i)fenil)acrilamida,
29) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolina-4-carbonil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
30) N-(3-(6-(5S-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
31) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-
iNfenil)acrilamida,
32) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
33) 2-(6-(3-acrilamidofenil)-4-(morfolinometil)piridin-2-ilamino)-N-(2-cloro-6- metilfenil)tiazol-S-carboxamida,
34) N-(3-(4-((2,6-dimetilmorfolino)metil)-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
35) N-(3-(4-(dimetilamino)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
36) N-(3-(6-(5S-metiltiazol-2-ilamino)-4-morfolinopiridin-2-il)fenil)acrilamida,
37) N-(3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
38) (E)-N-(3-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)but-2- enamida,
39) N-(3-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
40) N-(3-(6-(5-metilisoxazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
41) N-(3-(6-(5-metil-1,3,4-0xadiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
42) N-(6-(3-acrilamidofenil)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida,
43) N-(3-(4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)]Metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
44) N-(3-(6-(1,2,4-tiadiazol-S-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
45) N-(3-(4-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2-
ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
46) N-(3-(4-(((28S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
47) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
48) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-((4-propilpiperazin-1-il)]|metil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
49) N-(3-(4-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)]Mmetil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
50) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- iNmetil)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
51) N-(3-(4-(morfolinometil)-6-(5-(trifluorometil)thiazol-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
52) N-(4-fluoro-3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
53) N-(3-(4-((4-etilpiperazin-1-il)]Mmetil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
54) N-(3-(4-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
55) N-(3-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)Metil)-6-(5-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
56) N-(2-fluoro-5-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
57) N-(3-fluoro-5-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
58) N-(2-metil-5-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
59) N-(4-metil-3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
60) N-(3-(4-((4-acetilpiperazin-1-il)]metil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
61) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-((4-propionilpiperazin-1- iNmetil)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
62) N-(3-(4-((4-isobutirilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin- 2-ifenil)acrilamida,
63) N-(3-(4-((4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)Metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
64) N-(4-cloro-3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
65) N-metil-N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
66) N-etil-N-(3-(6-(S-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
67) N-(3-(6-(3-metilureído)-4-(morfolinometil)piridin-2-i)fenil)acrilamida,
68) N-(3-(4-(morfolinometil)-6-propionamidopiridin-2-i)fenil)acrilamida,
69) 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)piridin-4-il)metil)-N- etilpiperazina-1-carboxamida,
70) 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-4-il)metil)-N- isopropilpiperazina-1-carboxamida,
71) 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-(5S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-4-il)metil)-N- metilpiperazina-1-carboxamida,
72) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2- iNfenil)acrilamida, e
73) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2-
iNfenil)acrilamida.
[028] Além disso, de acordo com a presente revelação, quando Ra for hidrogênio no composto representado pela Fórmula Química 1, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado, por exemplo, através do Esquema de Reação 1 abaixo.
[ESQUEMA DE REAÇÃO 11 Ny R Rs f es e ros? * quo é A VV SABIA É aaa É Le, (etapa 1- Le (etapa 1-2) Ls +44 113 15 R o Ro AO, emma É emo É h L. Le (Ret) 186 1
[029] A Etapa 1-1 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 1-1 e o composto representado pela Fórmula Química 1-2 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-3. A reação é uma reação de acoplamento de Suzuki, que é, de preferência, realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base.
[030] A Etapa 1-2 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 1-3 e o composto representado pela Fórmula Química 1-4 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-5. A reação é uma reação de substituição de amina, que é, de preferência, realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base.
[031] A Etapa 1-3 é uma etapa de hidrogenar o composto representado pela Fórmula Química 1-5 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1-6. Através da reação de hidrogenação, um grupo nitro do composto representado pela Fórmula Química 1-5 é substituído por um grupo amina. A reação de hidrogenação é, de preferência, realizada na presença de um catalisador de paládio/carbono.
[032] A Etapa 1-4 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 1-6 com o composto representado pela Fórmula Química 1-7 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1. A reação é uma reação de amidação, que é, de preferência, realizada na presença de uma amina terciária.
[033] Ademais, no Esquemas de Reação 1, uma reação para proteção com um grupo protetor e uma reação para remover o grupo protetor dependendo de cada substituinte pode ser adicionada.
[034] De acordo com uma outra modalidade da presente revelação, quando Ra for C14 alquila no composto representado pela Fórmula Química 1, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado, por exemplo, através do Esquema de Reação 2 abaixo [ESQUEMA DE REAÇÃO 2] o te R; L XSy Yo a ASS Jo ans (HO)B' | NH RrNH; CI NÇO! ENA VV 22 cs. 24 => > ” — (etapa 2-1) (etapa 2-2) te ta 24 23 à hp” a É ou R o . o Rs (Sn Rm 5 E o (a HM NÃ TE ENS ONÇA mo NÃ d Pr —=— - d Pr ns =—=—. ! Pr (etapa 2-3) (etapa 2-4) ta, ta, Lit 27
E Seas R AS Bo e aço 29 s R p—-=".. Lo (etapa 2-5) Y (Ra = C14 aiquila) ta, 1
[035] A Etapa 2-1 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-1 e o composto representado pela Fórmula Química 2-2 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 2-3. A reação é uma reação de acoplamento de Suzuki, que é, de preferência, realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base.
[036] A Etapa 2-2 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-3 e o composto representado pela Fórmula Química 2-4 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 2-5. A reação é uma reação de substituição de amina, que é, de preferência, realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base.
[037] A Etapa 2-3 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-5 e o composto representado pela Fórmula Química 2-6 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 2-7. A reação é, de preferência, realizada na presença de hidreto de sódio.
[038] A Etapa 2-4 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-7 com ácido para preparar um composto representado pela Fórmula Química 2-8.
[039] A Etapa 2-5 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-8 e o composto representado pela Fórmula Química 2-9 para preparar um composto representado pela Fórmula Química 1. A reação é uma reação de amidação, que é, de preferência, realizada na presença de uma amina terciária.
[040] Ademais, no Esquemas de Reação 2, uma reação para proteção com um grupo protetor e uma reação para remover o grupo protetor dependendo de cada substituinte pode ser adicionada.
[041] O método de produção de cada etapa descrita acima pode ser mais incorporada nos Exemplos descritos posteriormente.
[042] De acordo com uma modalidade adicional da presente revelação, é fornecida uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças autoimunes ou doenças cancerígenas, que é eficaz para ações inibitórias de BTK, que compreende o composto representado pela Fórmula Química 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou isômero do mesmo como um ingrediente ativo.
[043] Nesse caso, as doenças autoimunes incluem artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes infantil, psoríase, estomatite aftosa, tireoidite crônica, anemia aplásica adquirida, cirrose primária, colite ulcerativa, doença de Behcet, doença de Crohn, Silicose, asbestose, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, dermatomiosite, polimiosite, esclerose múltipla, anemia hemolítica autoimune, encefalomielite autoimune, miastenia grave, hiperplasia da tireoide grave, poliarterite nodular, espondilite anquilosante, fibrosite, arterite temporal, doença de Wilson ou síndrome de Fanconi.
[044] O câncer inclui câncer de sangue, linfoma extranodal de células B da zona marginal, glioblastoma, linfoma linfoplasmático, leucemia mieloide aguda, macroglobulinemia, linfoma de células B, leucemia linfocítica crônica, linfoma folicular, linfoma não Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes, leucemia de células pilosas , linfoma de células do manto, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer colorretal, câncer renal, câncer gástrico, carcinoma de células de transição, tumor carcinoide, câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas ou mieloma múltiplo.
[045] Como usado no presente documento, o termo "prevenção" refere-se a qualquer ação para retardar ou inibir a ocorrência, disseminação ou recorrência das doenças acima mencionadas pela administração da composição da presente invenção, e "tratamento" refere-se a qualquer ação para melhorar ou alterar os sintomas das doenças acima pela administração da composição da presente invenção.
[046] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada em tipos para administrações orais ou parenterais de acordo com uma prática farmacêutica padrão. Estas formulações podem conter aditivos como veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável além do ingrediente ativo.
[047] Os veículos adequados incluem, por exemplo, solução salina fisiológica, polietilenoglicol, etanol, óleo vegetal e miristato de isopropila e similares. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina e similares, porém sem limitação. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser dissolvidos em óleos, propileno glicol ou outros solventes comumente usados na preparação de soluções de injeção. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser formulados em pomadas ou cremes para aplicação tópica.
[048] Uma dose preferida do composto da presente invenção pode variar de acordo com a condição e o peso de um paciente, a gravidade de uma doença, o tipo de um fármaco e a via e duração da administração, porém pode ser adequadamente selecionada pelos versados na técnica. No entanto, para obter os efeitos desejáveis, o composto da presente invenção pode ser administrado diariamente a uma dose de 0,0001 a 100 mg/kg (peso corporal) e, de preferência, 0,001 a 100 mg/kg (peso corporal). A administração pode ser realizada uma vez ao dia ou em doses divididas todos os dias por via oral ou parenteral.
[049] Dependendo do método de administração, a Composição farmacêutica pode conter o composto da presente invenção em uma quantidade de 0,001 a 99% em peso, de preferência, 0,01 a 60% em peso.
[050] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada a mamíferos, como um rato, um camundongo, um animal doméstico, um ser humano, através de várias vias. A administração pode ser realizada através de todos os métodos possíveis, por exemplo, injeção oral, retal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intra-endometrial e intracerebroventricular.
[EFEITOS VANTAJOSOS]
[051] O composto representado pela Fórmula Química 1 de acordo com a presente revelação ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou isômero do mesmo pode ser utilmente usado para a prevenção ou tratamento de doenças autoimunes ou cânceres.
[DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES]
[052] Abaixo, a presente invenção será descrita em mais detalhes a título de exemplo. Entretanto, esses exemplos são fornecidos apenas com propósitos ilustrativos, e não devem ser interpretados como limitadores do escopo da presente invenção a esses exemplos.
Exemplo 1: Preparação de N-(4-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[053] Etapa 1-1: Preparação de 4-benzil-2,6-dicloropiridina
CI NÇEI e
[054] Ácido (2,6-dicloropiridin-4-il)borônico (7,0 g, 1,0 eq) foi adicionado a etanol (70,0 ml) e tolueno (20,0 ml) sob nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (4,2 g, 0,1 eq), carbonato de sódio (15,3 g, 4,0 eq) e brometo de benzila (5,8 g 0,95 eq) foram adicionados sequencialmente e, então, a mistura foi reagida a 90 a 100ºC durante 2 horas. Após o resfriamento até 30ºC ou menos, água (560,0 ml) e acetato de etila (420,0 ml) foram adicionados para extração. A camada de acetato de etila separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1:10) para render o composto do título (4,6 9, rendimento: 53,6%).
[055] Etapa 1-2: Preparação de 4-benzil-2-cloro-6- (4-nitrofenil)piridina 2 foi! ; Nx O)
GM O
[056] Após o intermediário (2,0 g, 1,0 eq) obtido na etapa 1-1 ser dissolvido em 1,4-dioxano (20,0 ml) sob nitrogênio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (485,3 mg, 0,1 eq), carbonato de sódio (1,8 g, 4,0 eq) e ácido 4-nitrofenilborônico (0,7 g, 1,0 eq) foram sequencialmente adicionados e, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 6 horas para concluir a reação. Após o resfriamento até 30ºC ou menos, água (40,0 ml) e acetato de etila (40,0 ml) foram adicionados para extração. À camada de acetato de etila separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1: 5) para render o composto do título (272,8 mg, rendimento: 20,0%).
[057] Etapa 1-3: Preparação de t-butil 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1- carboxilato Boc, to NH>
[058] Diclorometano (20,0 ml) foi adicionado a 5-metil-1H-pirazol-3-amina (2,0 g, 1,0 eq) e, então, resfriado até 0-5ºC. Após dicarbonato di-t-butílico (6,9 ml, 1,5 eq) e 4-dimetilaminopiridina (0,2 g, 0,1 eq) foram adicionados, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20,0 ml) foi adicionada e, então, a camada de diclorometano separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1:1) para render o composto do título (1,8 g, rendimento: 50,0%).
[059] Etapas 1-4: Preparação de 3-((4-benzil-6-(4-nitrofenil)piridin-2- iamino)-5-metil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico oc Ss NO, HN ON, O ! Pr
O
[060] O intermediário (270,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 1-2 foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,7 ml). Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (152,3 mg, 0,2 eq), Xantphos (145,8 mg, 0,3 eq), o intermediário (248,5 mg, 1,5 eq) obtida na etapa 1-3, e carbonato de sódio (489,7 mg, 3,0 eq) foram sequencialmente adicionados. À mistura foi agitada sob refluxo durante 4 horas para concluir a reação. Após o resfriamento até 30ºC ou menos, água (6,0 ml) e acetato de etila (6,0 ml) foram adicionados para extração. A camada de acetato de etila separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 2:1) para render o composto do título (265,1 mg, rendimento: 65,0%).
[061] Etapas 1-5: Preparação de 3-((6-(4-aminofenil)-4-benzilpiridin-2- inamino)-S-metil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico oc o NH> HN Nx O 2
O
[062] O intermediário (260,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 1-4 foi dissolvido em metanol (2,6 ml) e diclorometano (2,6 ml). Após substituir a parte interna por gás nitrogênio, 10% de paládio/carbono (52,0 mg) foram adicionados. Após substituir a parte interna do reator por gás hidrogênio duas ou três vezes, a reação foi realizada durante 2 horas à temperatura ambiente com um balão de gás hidrogênio. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com metanol (2,6 ml) e diclorometano (2,6 ml), e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=2:1) para render o composto do título (203,0 mg, rendimento: 83,3%).
[063] Etapas 1-6: Preparação de 3-((6-(4-acrilamidofenil)-4-benzilpiridin-2- inamino)-S-metil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico Cc, HN | No O o Prá
O
[064] Após o intermediário (70,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 1-5 ser dissolvido em diclorometano (700 ul), di-isopropiletilamina (29,5 ul, 1,1 eq) foi lentamente adicionada por gotejamento a 0-10ºC durante 1 hora, Cloreto de acriloíla (11,3 ul, 0,9 eq) foi lentamente adicionado por gotejamento e, então, agitado a 0-5ºC durante 1 hora. Água (700 ul) foi adicionada para separar diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 2: 1) para render o composto do título (55,7 ma, rendimento: 71,0%).
[065] Etapa 1-7: Preparação de N-(4-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
HNSON O o | Z
O
[066] O intermediário (55,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 1-6 foi dissolvido em diclorometano (550,0 ul) e, então, resfriado até 0-10ºC. Ácido trifluoroacético (165,4 ul, 20 eq) foi lentamente adicionado por gotejamento e, então, a mistura foi agitada durante 3 horas. Após ajustar o pH para 9-12 usando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a camada de diclorometano separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 15:1) para render o composto do título (14,1 mg, rendimento: 32,0%).
[067] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 7,91 a 7,89(d, 2H), 7,73 a 7,72(d, 2H), 7,31 a 7,24(m, 4H), 7,21 a 7,20(m, 1H), 7,06(s, 1H), 6,67(s, 1H), 6,44 a 6,39(m, 2H), 6,0(s, 1H), 5,78 a 5,76(d, 1H), 3,94(s, 2H), 2,24(s, 3H) EXEMPLO 2: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[068] Etapa 2-1: Preparação de 4-benzil-2-cloro-6- (3-nitrofenil)piridina ie | E. O NO,
O
[069] Após o intermediário (5,0 g, 1,0 eq) obtido na etapa 1-1 do Exemplo 1 ser dissolvido em 1,4-dioxano (200,0 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (2,4 mg, 0,1 eq), carbonato de sódio (8,5 g, 4,0 eq) e ácido 3-nitrofenilborônico (3,3 g, 1,0 eq) foram sequencialmente adicionados e, então, a mistura foi agitada sob refluxo durante 6 horas para concluir a reação.. Após o resfriamento até 30ºC ou menos, água (100,0 ml) e acetato de etila (100,0 ml) foram adicionados para extração. À camada de acetato de etila separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1: 5) para render o composto do título (2,3 mg, rendimento: 36,1%).
[070] Etapa 2-2: Preparação de 3-((4-benzil-6-(3-nitrofenil)piridin-2-il)amino)- 5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico Boc, Ss dot Í bs O NO,
O
[071] O intermediário (500,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 2-1 foi dissolvido em 1,4-dioxano (5,0 ml), tris(dibenzilidona acetona)dipaládio(O0) (282,0 mg, 0,2 eq), Xantphos (267,3 mg, 0,3 eq), 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico (364,5 mg, 1,2 eq) que é o intermediário obtido na etapa 1-3 do Exemplo 1, e carbonato de sódio (489,7 mg, 3,0 eq) foram sequencialmente adicionados e, então, a mistura foi agitada sob refluxo para concluir a reação. Após o resfriamento até 30ºC ou menos, água (10,0 ml) e acetato de etila (10,0 ml) foram adicionados, e as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1: 1) para render o composto do título (463,6 mg, rendimento: 62,0%).
[072] Etapa 2-3: Preparação de 3-((6-(3-aminofenil)-4-benzilpiridin-2- il)>amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico
Boc, Ss HN Nx O NH> =
O
[073] Após o intermediário (200,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 2-2 ser dissolvido em metanol (2,0 ml) e diclorometano (2,0 ml), 10% de paládio/carbono (40,0 mg) foram adicionados ao mesmo e, então, a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente usando um balão de gás hidrogênio para concluir a reação. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol (2,0 ml) e diclorometano (2,0 ml), e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=1:1) para render o composto do título (150,1 mg, rendimento: 80,0%).
[074] Etapa 2-4: Preparação de 3-((6-(3-acrilamidofenil)-4-benzilpiridin-2- inamino)-5-metil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico Cc, Ss O o
O
[075] O intermediário (150,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 2-3 foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml) e, então, resfriado até 0-10ºC. Di-isopropilamina (63,1 ul, 1,1 eq) foi lentamente adicionada por gotejamento, seguida de adição por gotejamento lenta de cloreto de acriloíla (24,1 ul, 0,9 eq). A mistura de reação foi agitada a 0-10ºC durante 1 hora para concluir a reação. Após ajustar o pH para 9-12 usando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, a camada de diclorometano foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1: 1) para render o composto do título (55,5 mg, rendimento: 71,0%).
[076] Etapa 2-5: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-((5-metil-1H-pirazol-3- il)>amino)piridin-2-i)fenil)acrilamida
HN o
OA
HN ON N | H |
Z
[077] O composto do título (14,1 mg, rendimento: 32%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 1-7 do Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-7 do Exemplo 1, o intermediário (55,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 2-4 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-6.
[078] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,27(s, 1H), 7,68 a 7,65(t, 2H), 742 a 7,39(t, 1H), 7,32 a 7,25(m, 4H), 7,22 a 7,20(t, 1H), 7,09(s, 1H), 6,70(s, 1H), 645 a 6,37(m, 2H), 6,1(s, 1H), 5,77 a 5,76(d, 1H), 3,96(s, 2H), 2,25(s, 3H) EXEMPLO 3: Preparação de N-(4-(4-benzil-6-((5-metil-1H-pirazol-3- iN)>amino)piridin-2-il)fenil)propiolamida
[079] Etapa 3-1: Preparação de 3-((4-benzil-6- (4-propiolamidofenil)piridin-2- il)>amino)-5-metil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico Boc. 'N SS Não HNON so p E | | =
[080] O composto do título (18,9 mg, rendimento: 85%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 1-6 do Exemplo 1, exceto que na etapa 1-6 do Exemplo 1,
cloreto de propioloíla foi usado em vez de cloreto de acriloíla.
[081] Etapa 3-2: Preparação de N-(4-(4-benzil-6-((5-metil-1H-pirazol-3- il)>amino)piridin-2-il)fenil)propionolamida
HN S O É O
[082] O composto do título (5,3 mg, rendimento: 35%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 1-7 do Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-7 do Exemplo 1, o intermediário obtido na etapa 3-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-6.
[083] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 7,91 a 7,89(d, 2H), 7,67 a 7,66(d, 2H), 7,31 a 7,20(m, 5H), 7,08(s, 1H), 6,68(s, 1H), 6,0(s, 1H), 3,95(s, 2H), 3,75(s, 1H), 2,25(s, 3H) EXEMPLO 4: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[084] Etapa 4-1: Preparação de 3-ciclopentil-3-oxopropanoniítrila DX.
[085] Ciclopentano carboxilato de metila (2,0 g, 1 eq) foi dissolvido em tetraidrofurano (20,0 ml) à temperatura ambiente sob gás nitrogênio. Acetonitrila (3,3 ml, 4 eq) e 60% de hidreto de sódio (749,3 mg, 1,2 eq) foram adicionados ao mesmo. A mistura foi agitada a 90ºC durante 4 horas. Água (40,0 ml) e acetato de etila (40,0 ml) foram adicionados à solução de reação resfriada até 30ºC ou menos e, então, o pH foi ajustado para 5-7 usando IN de solução aquosa de ácido clorídrico e a camada foi separada. A camada de acetato de etila separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=1:5) para render o composto do título (1,1 g, rendimento: 52,2%).
[086] Etapa 4-2: Preparação de 5-ciclopentil-1H-pirazol-3-amina NH? nº e
[087] O intermediário (1,1 g, 1 eq) obtido na etapa 4-1 foi dissolvido em 99% de etanol (5,5 ml). Mono-hidrato de hidrazina (1,9 ml, 5 eq) foi adicionado ao mesmo e, então, agitado a 90ºC durante 4 horas. A solução de reação resfriada até 30ºC ou menos foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada para render o composto do título (1,1 g, rendimento: 94,0%) sem separação.
[088] Etapa = 4-3: Preparação de 3-amino-5-ciclopentil-1H-pirazol-1- carboxilato t-butílico NH;
NH x / Boc'
[089] O composto do título (420,1 mg, 23,0%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 1-3 do Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-3 do Exemplo 1, o intermediário obtido na etapa 4-2 foi usado em vez de 5-metil-1H-pirazol-3-amina.
[090] Etapa 4-4: Preparação de 3-((4-benzil-6-(3-nitrofenil)piridin-2-il)amino)- B5-ciclopentil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico Boc,
N
NO HN Nx O NO,
Z
[091] O intermediário (500,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 2-1 do Exemplo 2 foi dissolvido em 1,4-dioxano (5,0 ml). Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) (282,0 mg, 0,2 eq), Xantphos (267,3 mg, 0,3 eq), o intermediário (464,4 mg, 1,2 eq) obtido na etapa 4-3, e carbonato de sódio (489,7 mg, 3,0 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi agitada sob refluxo durante 4 horas para concluir a reação. Após o resfriamento até 30ºC ou menos, água (10,0 ml) e acetato de etila (10,0 ml) foram adicionados para extração. A camada de acetato de etila separada foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1: 1) para render o composto do título (376,2 mg, rendimento: 45,3%).
[092] Etapa 4-5: Preparação de 3-((6-3-aminofenil)-4-benzilpiridin-2- il)>amino)-5-ciclopentil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico Boc, + Ms Í ÃO e NH,
O
[093] O composto do título (160,0 mg, 80,0%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 1-5 do Exemplo 1, exceto que na etapa 1-5 do Exemplo 1, o intermediário obtido na etapa 4-4 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-4.
[094] Etapa 4-6: Preparação de 3-((6-3-acrilamidofenil)-4-benzilpiridin-2- iN)>amino)-5-ciclopentil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico
Boc, x e o gar
O
[095] O composto do título (120,2 mg, 68,0%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 1-6 do Exemplo 1, exceto que na etapa 1-6 do Exemplo 1, o intermediário obtido na etapa 4-5 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-5.
[096] Etapa 4-7: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida e.
O o a aa
O
[097] O composto do título (37,5 mg, 32,0%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 1-7 do Exemplo 1, exceto que na etapa 1-7 do Exemplo 1, o intermediário obtido na etapa 4-6 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-6.
[098] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,0(s, 1H), 7,82-7,80(m, 1H), 7,57- 7,56(m, 1H), 7,36-7,18(m, 6H), 7,01(s, 1H), 6,68(s, 1H), 6,46-6,42(d, 1H), 6,35- 6,30(m, 1H), 5,82(s, 1H), 5,76-5,74(d, 1H), 3,91(s, 2H), 3,04-3,00(m, 1H), 1,76- 1,65(m, 8H) Exemplo 5: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-((5-fenil-1H-pirazol-3-
iN)>amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
HN Ns ;
OA HN ; Ns ndo > H
[099] O composto do título (36,5 mg, 28.5%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 4, exceto que na etapa 4-1 do Exemplo 4, benzoato de metila foi usado em vez de 3-ciclopentil-3-oxopropanoniítrila.
[0100] RMN de *H (500 MHz, CDCIs): 10,3(s, 1H), 9,4(s, 1H), 8,48(s, 1H), 7,76-7,75(d, 2H), 7,67-7,66(d, 1H), 7,62-7,60(d, 1H), 7,43-7,33(m, 4H), 7,31-7,27(m, 5H), 7,22-7,21(m, 2H), 7,10(s, 1H), 6,48-6,45(m, 1H), 6,30-6,26(d, 1H), 5,79-5,77(d, 1H), 3,93(s, 2H) Exemplo 6: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-((S-metil-1H-pirazol-3- il)>amino)piridin-2-il)fenil)propiolamida
HN o
A HN ON o
O S rá
[0101] O composto do título (5,6 mg, rendimento: 75%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 2, exceto que na etapa 2-4 do Exemplo 2, cloreto de propioloíla foi usado em vez de cloreto de acriloíla.
[0102] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,16(s, 1H), 7,68-7,37(d, 1H), 7,56- 7,54(d, 1H), 7,41-7,37(t, 1H), 7,33-7,22(m, 5H), 7,12(s, 1H), 7,07(s, 1H), 6,99(s, 1H), 6,51(s, 1H), 3,97(s, 2H), 2,93(s, 1H), 2,54(s, 3H)
Exemplo 7: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-((5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3- iN)>amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida o
HN No ; o HN ON, O no | H Pr
[0103] O composto do título (6,8 mg, 32,8%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 4, exceto que na etapa 4-1 do Exemplo 4, metil 4-fenoxibenzoato foi usado em vez de ciclopentano carboxilato de metila.
[0104] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 10,26(s, 1H), 9,40(s, 1H), 8,51(s, 1H), 7,78-7,76(d, 1H), 7,65(d, 1H), 7,55(s, 1H), 7,42-7,15(m, 17H). 6,45-6,42(m, 1H), 6,23-6,20(d, 1H), 5,67-5,65(d, 1H), 3,93(s, 2H) Exemplo 8: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-(5-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3- il)>amino)fenil)acrilamida
HN No $
LI HNON, po to | H 7
[0105] O composto do título (7,5 mg, 35,8%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 4, exceto que na etapa 4-1 do Exemplo 4, metil-2-(p-tosil) acetato foi usado em vez de ciclopentano carboxilato de metila.
[0106] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,16(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,77-7,76(d, 1H), 7,54-7,53(d, 1H), 7,32-7,06(m, 10H), 6,98(s, 1H), 6,50(s, 1H), 6,43(d, 1H), 6,31- 6,27(m, 1H), 5,7-5,68(d, 1H), 4,14-4,10(s, 2H), 3,89-3,84(s, 2H), 2,29(s, 3H) EXEMPLO 89: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-((5-(1-p-tolil)etil)- 1 H-pirazol-3- il)>amino)piridin-2-i)fenil)acrilamida
HN No ;
LA
NA | H
A
[0107] O composto do título (3.5 mg, 35.8%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 4, exceto que na etapa 4-1 do Exemplo 4, metil 2-(p-tolil)propanoato foi usado em vez de ciclopentano carboxilato de metila.
[0108] RMN de '*H (500 MHz, CDCI3): 7,97(s, 1H), 7,86-7,84(d, 1H), 7,58- 7,56(d, 1H), 7,37-7,09(m, 10H), 7,03(s, 1H), 6,58(s, 1H), 6,45-6,42(d, 1H), 6,33- 6,31(m, 1H), 5,75-5,73(d, 1H), 5,70(s, 1H), 4,12-4,07(qg, 1H), 3,90(s, 2H), 2,30(s, 3H), 1,62-1,60(d, 3H) EXEMPLO 10: Preparação de N-(3-(4-benzil-6-((5-fenetil-1H-pirazol-3- il)>amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
HN ão o HNN e
T N | H |
P
[0109] O composto do título (5,2 mg, rendimento: 31,8%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 4, exceto que na etapa 4-1 do Exemplo 4, metil-3- fenilpropanoato foi usado em vez de ciclopentano carboxilato de metila.
[0110] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,20(s, 1H), 8,06(s, 1H), 7,73-7,72(d, 1H), 7,54-7,52(d, 1H), 7,44(d, 1H), 7,31-7,13(m, 10H), 6,97(s, 1H), 6,54(s, 1H), 6,42- 6,38(d, 1H), 6,31-6,25(m,1H), 5,75(s, 1H), 5,69-5,67(d, 1H), 3,84(s, 1H), 2,93- 2,89(m, 4H) EXEMPLO 11: Preparação de N-(3-(6-(1H-pirazol-3-il)amino)-4-benzilpiridin- 2-il)fenil)acrilamida
HN o HNOON, O ndo > H
[0111] O composto do título (3,8 mg, rendimento 45,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, 3-amino-1H- pirazol-1-carboxilato t-butílico foi usado em vez de 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1- carboxilato t-butílico.
[0112] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,13(s, 1H), 8,07(d, 1H), 7,80(d, 1H), 7,69(t, 1H), 7,68(d, 1H), 7,31-7,16(m, 7H), 6,40-6,34(m, 2H), 6,1(m, 1H), 5,71-5,69(d, 1H) Exemplo 12: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)piridin-2- iNfenil)acrilamida
[0113] Etapa 12-1: Preparação de 2-cloro-6-(3-nitrofenil)piridina apl do,
[0114] O composto do título (1,6 g, rendimento: 45,7%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 2-1 do Exemplo 2, exceto que 2,6-dicloropiridina foi usada na etapa 2-1 do Exemplo 2.
[0115] Etapa 12-2: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3- il)>amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida o aÃ
[0116] O composto do título (3,8 mg, rendimento: 35,7%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 a 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 12-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 2-1.
[0117] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 8,34(s, 1H), 7,72-7,70(d, 1H), 7,65- 7,59(m, 2H), 7,43-7,40(t, 1H), 7,22-7,20(d, 1H), 6,89-6,88(d, 1H), 6,50-6,37(m, 2H), 5,79(s, 1H), 5,77(d, 1H), 2,27(s, 3H) Exemplo 13: Preparação de N-(3-(6-((5-ciclopentil-1H-pirazol-3- iN)>amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida e o Ao
[0118] O composto do título (5,7 mg, rendimento: 42,5%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 a 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 12-1 e o intermediário obtido na etapa 4- 3 foram usados em vez do intermediário obtido na etapa 2-1 e o intermediário obtido na etapa 1-3, respectivamente.
[0119] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 8,44(s, 1H), 7,70-7,68(d, 1H), 7,60- 7,57(m, 2H), 7,41-7,38(t, 1H), 7,15-7,14(d, 1H), 7,09(d, 1H), 6,48-6,42(m, 2H), 6,28- 6,25(d, 1H), 5,77-5,74(d, 1H), 3,03-3,00(m, 1H), 2,0-1,96(m, 2H), 1,69-1,67(m, 2H),
1,62-1,58(m, 4H) EXEMPLO 14: Preparação de N-(3-(6-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida o A o
P
[0120] O composto do título (4,9 mg, rendimento: 39,7%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 a 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 12-1 e 3-amino-5-fenil-1H-pirazol-1- carboxilato t-butílico (preparado usando benzoato de metila em vez de 3-ciclopentil- 3-oxopropanonitrila na etapa 4-1) foram usados em vez do intermediário obtido na etapa 2-1 e o intermediário obtido na etapa 1-3, respectivamente.
[0121] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 12,6(s, 1H), 10,29(s, 1H), 9,41(s, 1H), 8,58(s, 1H), 7,77-7,09(m, 12H), 6,51-6,46(m, 1H), 6,31-6,30(d, 1H), 6,27(d, 1H) EXEMPLO 15: Preparação de N-(3-(6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida o o o
[0122] O composto do título (5,7 mg, rendimento: 42,5%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 a 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 12-1 e 3-amino-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico foram usados em vez do intermediário obtido na etapa 2-1 e o intermediário obtido na etapa 1-3, respectivamente.
[0123] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,27(s, 1H), 7,75-7,74(d, 1H), 7,71- 7,70(d, 1H), 7,65-7,62(t, 1H), 7,51(d, 1H), 7,44-7,41(t, 1H), 7,2(d, 1H), 6,9(d, 1H),
6,50-6,37(m, 3H), 5,8-5,77(d, 1H) Exemplo 16: Preparação de N-(3-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0124] Etapa 16-1: Preparação de 2-cloro-4-metil-6-(3-nitrofenil)piridina cl a O,
[0125] O composto do título (280,0 mg, rendimento: 42,8%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 2-1 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-1 do Exemplo 2, 2,6-dicloro-4-metil-piridina foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-1,
[0126] Etapa 16-2: Preparação de N-(3-(4-metil-6-(S-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida o Todo > H
[0127] O composto do título (6,7 mg, rendimento 48,7%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 16-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 2-1.
[0128] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,3(s, 1H), 7,70-7,69(d, 1H), 7,65- 7,63(d, 1H), 7,42-7,39(t, 1H), 7,07(s, 1H), 6,73(s, 1H), 6,50-6,37(m, 2H), 6,1(s, 1H), 5,79-5,77(d, 1H), 2,32(s, 3H), 2,26(s, 3H) EXEMPLO 17: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (trifluorometil)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0129] Etapa 17-1: Preparação de 2-cloro-6-(3-nitrofenil)-4- (trifluorometil)piridina
AR CF3
[0130] O composto do título (358,0 mg, rendimento: 41,8%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 2-1 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-1 do Exemplo 2, 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)-piridina foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-1.
[0131] Etapa 17-2: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (triluorometil)piridin-2-il)fenil)acrilamida o o CF;3
[0132] O composto do título (4,9 mg, rendimento: 42,8%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 a 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 17-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 2-1.
[0133] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 11,9(s, 1H), 10,29(s, 1H), 9,47(s, 1H), 8,55(s, 1H), 7,79-7,78(d, 1H), 7,66-7,64(d, 1H), 7,50(s, 1H), 7,46-7,43(t, 1H), 7,37(s, 1H), 6,49-6,43(m, 1H), 6,35(s, 1H), 6,30-6,27(d, 1H), 5,78-5,76(d, 1H), 2,35(s, 3H) EXEMPLO 18: Preparação de N-(3-(4-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida í >
EPA
[0134] O composto do título (7,8 mg, rendimento: 39,2%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 a 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 16-1 e piridin-2-amina foram usados em vez do intermediário obtido na etapa 2-1 e o intermediário obtido na etapa 1-3, respectivamente.
[0135] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,26-8,25(m, 1H), 8,04(s, 1H), 7,71- 7,59(m, 4H), 7,37-7,34(t, 1H), 7,17(s, 1H), 7,09(s, 1H), 6,83-6,81(t, 1H), 6,45-6,42(d, 1H), 6,32-6,30(m, 1H), 5,72-5,70(d, 1H), 2,30(s, 3H) EXEMPLO 19: Preparação de N-(3-(4-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)metil)-6- (5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0136] Etapa —19-1: Preparação de 2,6-dicloro-N-(3,3-dimetilbutan-2- iDisonicotinamida o Pr
[0137] Ácido 2,6-dicloroisonicotínico (1,0 g, 1 eq) foi dissolvido em dimetilformamida (10,0 ml) e, então, 1,1'-carbonildiimidazol (1,0 g, 1,2 eq) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente (25-30ºC) durante 1 hora sob gás nitrogênio e, então, 3,3-dimetilbutano-2-amina (632,6 mg, 1,2 eg) foi adicionado e agitado à mesma temperatura durante 2 horas para concluir a reação. Acetato de etila (20,0 ml) e água (20,0 ml) foram adicionados para extração, e a camada aquosa foi extraída novamente três vezes com acetato de etila (20,0 ml). A camada de acetato de etila foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1:5) para render o composto do título (1,3 g, rendimento: 94,0%).
[0138] Etapa 19-2: Preparação de N-((2,6-dicloropiridin-4-il)]metil)-3,3-
dimetilbutan-2-amina cl Ns Cl à
PT
[0139] O intermediário (1,0 g, 1 eq) obtido na etapa 19-1 foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e, então, resfriado até 0-10ºC sob gás nitrogênio. 1M de borano-tetraidrofurano (10,9 ml, 3,0 eq) foi lentamente adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas para concluir a reação. Após a solução de reação ser resfriada até 0-10ºC, 6N de solução aquosa de ácido clorídrico (12,1 ml, 20,0 eq) foram lentamente adicionados por gotejamento e, então, agitados à mesma temperatura durante 1 hora. Após ajustar o pH para 9-12 usando 10N de solução aquosa de hidróxido de sódio, a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada de diclorometano foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1:1) para render o composto do título (0,76 g, rendimento: 80,0%).
[0140] Etapa 19-3: Preparação de N-((2-cloro-6-(3-nitrofenil)piridin-4-il)metil)- 3,3-dimetilbutan-2-amina OI. N | NO, Gr
PT
[0141] O intermediário (700,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 19-2 foi dissolvido em 1,4-dioxano (7,0 ml). E, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (300,0 mg, 0.1 eq), ácido 3-nitrofenilborônico (447,4 mg, 1 eq), carbonato de sódio (1,1 g, 4 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi refluxada durante 12 horas para concluir a reação. A solução de reação foi resfriada até 30ºC ou menos e, então, extraída com água (15,0 ml) e acetato de etila (15,0 ml). A camada de acetato de etila foi separada com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1: 3) para render o composto do título (504,4 mg, rendimento: 54,1%).
[0142] Etapa 19-4: Preparação de 3-((4-(((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)metil)- 6-(&-nitrofeni)piridin-2-iNamino)-5-metil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico oc, Ss HN e NO,
HN +
[0143] Após o intermediário (0,5 g, 1 eq) obtido na etapa 19-3 ser dissolvido em 1,4-dioxano (5,0 ml), tris(dibenzilidoneacetona)dipaládio(0) (263,3 mg, 0,2 eq), Xantphos (2494 mg, 0,3 eq), 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico (283,4 mg, 1,0 eq) que é um intermediário obtido na etapa 1-3 do Exemplo 1, e carbonato de sódio (456,9 mg, 3,0 eq) foram sequencialmente adicionados e a mistura foi agitada sob refluxo durante 4 horas para concluir a reação. Após o resfriamento até 30ºC ou menos, água (10,0 ml) e acetato de etila (10,0 ml) foram adicionados, e as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1:1) para render o composto do título (438,2 mg, rendimento: 60,0%).
[0144] Etapa 19-5: Preparação de 3-((6-(3-aminofenil)-4-(((3,3-dimetilbutan- 2-il)amino)metil)piridin-2-il)amino)-5-metil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico
Boc,
N
SS HN Ns NH> Pr
PT
[0145] Após o intermediário (400,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 19-4 ser dissolvido em metanol (4,0 ml) e diclorometano (4,0 ml), 10% de paládio/carbono (20,0 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente usando um balão de gás hidrogênio para concluir a reação. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol (4,0 ml) e diclorometano (4,0 ml), e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1: 1) para render o composto do título (263,7 mg, rendimento: 70,0%).
[0146] Etapa —19-6: Preparação de 3-((6-(3-acrilamidofenil)-4-(((3,3- dimetilbutan-2-il)amino)metil)piridin-2-il)amino-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico Boc,
N Ss o HN ; Ne ndo > H
PT
[0147] O intermediário (200 mg, 1 eq) obtido na etapa 19-5 foi dissolvido em diclorometano (2,0 ml) e, então, resfriado até 0-10ºC. Di-isopropilamina (80,1 ul, 1,1 eq) foi lentamente adicionada por gotejamento ao mesmo e, então, cloreto de acriloíla (34,0 ul, 1,0 eq) foi lentamente adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a 0-5ºC durante 1 hora para concluir a reação. Após a adição de água (2,0 ml), as camadas foram separadas, e a camada de diclorometano foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=1:1) para render o composto do título (151,4 mg, rendimento: 68,0%).
[0148] Etapa 19-7: Preparação de N-(3-(4-((3,3-dimetilbutan-2-ilamino)metil)- 6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil )acrilamida
HN o o HN cs AZ Pr
PT
[0149] O composto do título (92,9 mg, rendimento: 54,0%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 1-7 do Exemplo 1, exceto que na etapa 1-7 do Exemplo 1, o intermediário obtido na etapa 19-6 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-6.
[0150] RMN de *H (500 MHz, DMSO) 8,13(s, 1H), 8,07(d, 1H), 7,69-7,68(m, 2H), 7,19(s, 1H), 6,48(m, 1H), 6,25(s, 1H), 6,09(d, 1H), 5,74(d, 1H), 4,60(s, 2H). 2,43(m, 1H), 2,30(s, 3H), 1,06(d, 3H), 0,89(s, 9H) Exemplo 20: Preparação de 2-(3-acrilamidofenil)-N-(3,3-dimetilbutan-2-il)-6- (5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)isonicotinamida
[0151] Etapa 20-1: Preparação de 2-cloro-N-(3,3-dimetilbutan-2-il)-6-(3- nitrofenil)nicotinamida
CI N rr”? NO, Gr
[0152] O composto do título (450,0 mg, rendimento: 35,8%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 19-3 do Exemplo 19, exceto que na etapa 19-3 do Exemplo 19, o intermediário obtido na etapa 19-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 19-2.
[0153] Etapa 20-2: Preparação de 2-(3-acrilamidofenil)-N-(3,3-dimetilbutan-2- iI)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)isonicotin amida o tem HNÍSo +
[0154] O composto do título (8,0 mg, rendimento 45,5%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 19-4 a 19-7 do Exemplo 19, exceto que na etapa 19-4, o intermediário obtido na etapa 20-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 19-3.
[0155] RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 8,10(s, 1H), 8,07(d, 1H), 7,69-7,68(m, 2H), 6,92(s, 1H), 6,68(s, 1H), 6,48(m, 1H), 6,29(s, 1H), 6,09(d, 1H), 5,74(d, 1H), 6,40(m, 1H), 2,30(s, 3H), 1,26(d, 3H), 0,89(s, 9H) Exemplo 21: Preparação de 2-(3-acrilamidofenil)-N,N-dimetil-6-((5-metil-1H- pirazol-3-il)amino)isonicotinamida o tm >n So |
[0156] Um intermediário foi preparado da mesma maneira que na etapa 19-1 do Exemplo 19, exceto que dimetilamina foi usada em vez de 3,3-dimetilbutan-2-
amina. O composto do título (5,9 mg, rendimento: 57,4%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 19-3 a 19-7 do Exemplo 19, exceto que na etapa 19-3 do Exemplo 19, o intermediário acima foi usado em vez do intermediário obtido na Etapa 19-2.
[0157] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 7,9(s, 1H), 7,8(d, 1H), 7,6(d, 1H), 7,4(t, 1H), 7,1(s, 1H), 6,4(d, 1H), 6,5(d, 1H), 6,3(m, 1H), 5,8(s, 1H), 5,76(d, 1H), 3,1(s, 3H), 3,0(s, 3H), 2,3(s, 3H) Exemplo 22: Preparação de N-(3-(6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0158] Etapa 22-1: Preparação de (2 ,6-dicloropiridin-4-il)(morfolino)metanona PfoNSo
O
[0159] Ácido 2,6-dicloroisonicotínico (1,0 g, 1 eq) foi dissolvido em dimetilformamida (10,0 ml) e, então, 1,1'-carbonildiimidazol (1,0 g, 1,2 eq) foi adicionado ao mesmo. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente (25-30ºC) sob gás nitrogênio, morfolina (541,0 ul, 1,2 eq) foi adicionada e a mistura foi agitação à mesma temperatura durante 2 horas para concluir a reação. Acetato de etila (20,0 ml) e água (20,0 ml) foram adicionados para extração, e a camada aquosa foi extraída novamente três vezes com acetato de etila (20,0 ml). A camada de acetato de etila foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1:5) para render o composto do título (1,3 g, rendimento: 93,0%).
[0160] Etapa 22-2: Preparação de 4-((2,6-dicloropiridin-4-il) metil)morfolina
CI NQÇEI y
ON o
[0161] O intermediário (1,0 g, 1 eq) obtido na etapa 22-1 foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e, então, resfriado até 0-10ºC sob gás nitrogênio. 1M de borano-tetraidrofurano (11,5 ml, 3,0 eq) foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas para concluir a reação. Após a solução de reação ser resfriada até 0-10ºC, 6N de solução aquosa de ácido clorídrico (25,5 ml, 20,0 eq) foram lentamente adicionados por gotejamento e, então, agitados à mesma temperatura durante 1 hora. Após ajustar o pH para 9-12 usando 10N de solução aquosa de hidróxido de sódio, a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada de diclorometano foi separada, seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1: 1) para render o composto do título (0,81 g, rendimento: 90,0%).
[0162] Etapa 22-3: Preparação de 4-((2-cloro-6-(3-nitrofenil)piridin-4- iNmetil)]morfolina
EO ON A
[0163] O intermediário (0,7 g, 1 eq) obtido na etapa 22-2 foi dissolvido em 1,4-dioxano (7,0 ml). E, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (327,3 mg, 0.1 eq), ácido 3- nitrofenilborônico (472,4 ma, 1 eq), carbonato de sódio (1,2 g, 4 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi refluxada durante 12 horas para concluir a reação. A solução de reação foi resfriada até 30ºC ou menos e, então, extraída com água (15,0 ml) e acetato de etila (15,0 ml). A camada de acetato de etila foi separada com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 1:1) para render o composto do título (486,45 mg, rendimento: 51,5%).
[0164] Etapa 22-4: Preparação de S-metil-3-((4-(morfolinometil)-6-(3- nitrofeni)piridin-2-i)amino-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico oc Ss O O,
ON o)
[0165] Após o intermediário (400,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 22-3 ser dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml), tris(dibenzilidoneacetona)dipaládio(0) (219,5 mg, 0,2 eq), Xantphos (277,7 mg, 0,4 eq), 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t- butílico (236,3 mg, 1,0 eq) que é o intermediário obtido na etapa 1-3 do Exemplo 1, e carbonato de sódio (381,6 mg, 3,0 eq) foram sequencialmente adicionados e a mistura foi agitada sob refluxo durante 4 horas para concluir a reação. Após o resfriamento até 30ºC ou menos, água (4,0 ml) e acetato de etila (4,0 ml) foram adicionados, e, então, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano = 5:1) para render o composto do título (326,4 mg, rendimento: 55,0%).
[0166] Etapa 22-5: Preparação de 3-((6-(3-aminofenil)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico
Boc, “o
ON A
[0167] Após o intermediário (100,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 22-44 ser dissolvido em metanol (1,0 ml) e diclorometano (1,0 ml), 10% de paládio/carbono (20,0 mg) foram adicionados ao mesmo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas usando um balão de gás hidrogênio para concluir a reação. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com metanol (1,0 ml) e diclorometano (1,0 ml), e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=1:1) para render o composto do título (65,0 mg, rendimento: 70,0%).
[0168] Etapa 22-6: Preparação de N-(3-(6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)'fenil)acrilamida o
HNL ON
GS Fa o)
[0169] O composto do título (6,9 mg, rendimento: 68,1%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 e 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-4 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 22-5 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 2-3.
[0170] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,1(s, 1H), 7,79-7,78(d, 1H), 7,63- 7,62(d, 1H), 7,39-7,36(t, 1H), 7,18(s, 1H), 6,89(s, 1H), 6,46-6,43(d, 1H), 6,36-6,32(m, 1H), 5,85(s, 1H), 5,77-5,74(d, 1H), 3,72-3,71(t, 4H), 3,44(s, 2H), 2,45(t, 4H), 2,28(s,
3H) Exemplo 23: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4- fenilpiridin-2-iI)fenil)acrilamida
HN o
OA HNON, N | H | é
[0171] O composto do título (3,2 mg, rendimento: 51,2%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 2, exceto que na etapa 2-1 do Exemplo 2, 2,6- dicloro-4-fenilpiridina foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 1-1.
[0172] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,41(s, 1H), 7,81(d, 1H), 7,73(s, 1H), 7,71(t, 1H), 7,65(d, 1H), 7,49-7,42(m, 5H), 7,17(s, 1H), 6,50-6,38(m, 2H), 6,41(s, 1H), 5,79-5,77(d, 1H), 2,29(s, 3H) Exemplo 24: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4- metilpiridin-2-il)fenil)acrilamida
HN os o
HNON D N A A
[0173] O composto do título (3,3 mg, rendimento: 65,7%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 a 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 16-1 e 3-amino-5-etil-1H-pirazol-1- carboxilato t-butílico foram usados em vez do intermediário obtido na etapa 2-1 e 3- amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico, respectivamente.
[0174] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,38(s, 1H), 7,80-7,79(d, 1H), 7,57- 5,71(d, 1H), 7,45-7,42(t, 1H), 7,18(s, 1H), 6,95(s, 1H), 6,60(s, 1H), 6,48-6,45(d, 1H),
6,31-6,29(m, 1H), 5,80-5,78(d, 1H), 2,71-2,69(q, 2H), 2,36(s, 3H), 1,3-1,38(t, 1H) Exemplo 25: Preparação de N-(3-(6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- metilpiridin-2-il)fenil)acrilamida
HN e o HN Ns N | H | 7
[0175] O composto do título (5,2 mg, rendimento: 52,8%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 2-2 a 2-5 do Exemplo 2, exceto que na etapa 2-2 do Exemplo 2, o intermediário obtido na etapa 16-1 e 3-amino-5-ciclopropil-1H-pirazol- 1-carboxilato t-butílico foram usados em vez do intermediário obtido na etapa 2-1 e 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico, respectivamente.
[0176] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,27(s, 1H), 7,70(d, 1H), 7,69(d, 1H), 7,08(t, 1H), 6,71(s, 1H), 6,49-6,38(m, 2H), 5,80-5,78(d, 1H), 2,33(s, 3H), 1,89- 1,88(m,11H), 0,92(m, 2H), 0,73(m, 2H) EXEMPLO 26: Preparação de N-(3-(4-metil-6-((S-metiltiazol-2- iN)>amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0177] Etapa 26-1: Preparação de 5-metil-N-(4-metil-6-(3-nitrofenil)piridin-2- iNtiazol-2-amina Não HN | Nx NO, Gr
[0178] O intermediário (500,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 16-1 foi dissolvido em 1,4-dioxano (5,0 ml) e, então, acetato de paládio (45,1 mg, 0,1 eq) e Xantphos (231,4 mg, 0,2 eq) foram adicionados ao mesmo. 5-Metiltiazol-2-amina (228,3 mg, 1 eq) e carbonato de césio (1,9 g, 3 eq) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 150ºC durante 30 minutos. Acetato de etila (10,0 ml) e água (10,0 ml) foram adicionados e, então, o sólido resultante foi filtrado para render o composto do título (424,9 mg, rendimento: 65,4%).
[0179] Etapa 26-2: Preparação de N-(6-(3-aminofenil)-4-metilpiridin-2-i1)-5- metiltiazol-2-amina Não
HNL ON Ei NO, Pé
[0180] O intermediário (427,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 26-1 foi dissolvido em 6N de solução aquosa de ácido clorídrico (1,1 ml, 5 eq). Água (4,0 ml), metanol (4,0 ml) e diclorometano (4,0 ml) foram adicionados e, então, 10% de paládio/carbono (400,0 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 30-50ºC durante 12 horas usando um balão de gás hidrogênio para concluir a reação. À mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol (4,0 ml) e diclorometano (4,0 ml) e, então, concentrada. Após o ajuste do pH para 9-12 usando 12N de solução aquosa de hidróxido de sódio, acetato de etila (2,0 ml) foi adicionado, e o sólido foi filtrado para render o composto do título (293,2 ma, rendimento: 75,2%).
[0181] Etapa = 26-3: Preparação de N-(3-(4-metil-6-((S-metiltiazol-2- il)>amino)piridin-2-i)fenil)acrilamida N e Ss YJ o
HNN
R N [FARA Pé
[0182] O intermediário (290,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 26-2 foi adicionado a tetraidrofurano (3,0 ml) e água (0,6 ml). Bicarbonato de sódio (246,5 mg, 3,0 eq) foi adicionado ao mesmo e, então, resfriado até 0-10ºC. Cloreto de acriloíla (79,5 ul,
1.0 eq) foi lentamente adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a 0-10ºC durante 1 hora para concluir a reação. Água (6,0 ml) e diclorometano (6,0 ml) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada de diclorometano foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila (1,5 ml) foi adicionado e o sólido foi filtrado para render o composto do título (180,0 mg, rendimento: 52,5%).
[0183] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,45(s, 1H), 7,95-7,93(d, 1H), 7,48- 7,45(m, 2H), 7,17(s, 1H), 7,06(s, 1H), 6,58(s, 1H), 6,50-6,46(d, 1H), 6,30(m, 1H), 5,80-5,78(d, 1H) Exemplo 27: Preparação de N-(3-(6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)fenil)acrilamida e o om
ON o)
[0184] O composto do título (3,8 mg, rendimento 50,5%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 22, exceto que na etapa 22-4 do Exemplo 22, 3-amino-5- ciclopropil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico foi usado em vez de 3-amino-5-metil- 1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico.
[0185] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,30(s, 1H), 7,73-7,71(d, 1H), 7,67- 7,66(d, 1H), 7,44-7 41(t, 1H), 7,25(s, 1H), 6,90(s, 1H), 6,47-6,38(m, 2H), 5,80-5,78(d, 1H), 3,72(t, 4H), 3,53(s, 2H), 2,53(t, 4H), 2,17(qg, 1H), 0,94-0,88(m, 4H) EXEMPLO 28: Preparação de N-(3-(6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4- (morfolina-4-carbonil)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0186] Etapa —28-1: Preparação de (2-cloro-6-(3-nitrofenil)piridin-4-
iN)(morfolino)metanona
CN
1. NO,
Z PONTO A
[0187] O composto do título (105,0 mg, rendimento 35,0%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 22-3 do Exemplo 22, o intermediário obtido na etapa 22-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 22-2.
[0188] Etapa 28-2: Preparação de N-(3-(6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3- ilamino)-4-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-il)fenil)acrilamida
HN Só o HN Nx N ! H | 7 Porno o)
[0189] O composto do título (15,2 mg, rendimento 40,0%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 224 a 22-6 do Exemplo 22, exceto que na etapa 22, o intermediário obtido na etapa 28-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 22-3.
[0190] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,39(s, 1H), 7,77-7,75(d, 1H), 7,64- 7,62(d, 1H), 7,44-7,41(t, 1H), 7,19(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,46-6,41(m, 2H), 6,10(s, 1H), 5,79-5,77(d, 1H), 3,89-3,87(t, 4H), 3,76(m, 2H), 3,64(m, 2H), 1,91-1,90(m, 1H), 0,96- 0,92(m, 2H), 0,76-0,73(m, 2H) Exemplo 29: Preparação de N-(3-(6-((S-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolina-4- carbonil)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0191] Etapa 29-1: Preparação de (2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(3-
nitrofenil)piridin-4-il) morfolino)metanona e
PONTO 2
[0192] O intermediário (200,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 28-1 foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e, então, acetato de paládio (12,9 mg, 0,1 eq) e Xantphos (66,5 mg, 0,2 eq) foram adicionados ao mesmo. 5-Metiltiazol-2-amina (37,7 mg, 1 eq) e carbonato de césio (562,0 g, 3 eq) foram adicionados ao mesmo, e a mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 150ºC durante 30 minutos. Acetato de etila (4,0 ml) e água (4,0 ml) foram adicionados e, então, o sólido resultante foi filtrado para render o composto do título (134,6 mg, rendimento: 55,0%).
[0193] Etapa 29-2: Preparação de N-(3-(6-((S-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolina-4-carbonil)piridin-2-il)fenil)acrilamida So fo
O
[0194] O composto do título (59,8 mg, rendimento: 60%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 26-2 e 26-3 do Exemplo 26, exceto que na etapa 26-2 do Exemplo 26, o intermediário obtido na etapa 29-2 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 26-1.
[0195] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,74(s, 1H), 7,97-7,96(d, 1H), 7,56- 7,55(d, 1H), 7,50-7,47(t, 1H), 7,40(s, 1H), 7,02(s, 1H), 6,92(s, 1H), 6,51-6,39(m, 2H) 5,81-5,78(d, 1H), 3,79(m, 4H), 3,60(m , 2H), 3,50(m, 2H), 2,43(s, 3H)
Exemplo 30: Preparação de N-(3-(6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (morfolin-4-carbonil)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0196] Etapa 30-1: Preparação de S5-metil-N-(4- (morfolinometil)-6-(3- Meteo dias NãS as.
o
[0197] O intermediário (200,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 22-3 foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e, então, acetato de paládio (13,5 mg, 0,1 eq) e Xantphos (69,4 mg, 0,2 eq) foram adicionados ao mesmo. 5-Metiltiazol-2-amina (68,5 mg, 1 eq) e carbonato de césio (586,5 g, 3 eq) foram adicionados ao mesmo e, então, a mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 150ºC durante 30 minutos. Acetato de etila (4,0 ml) e água (4,0 ml) foram adicionados e o sólido resultante foi filtrado para render o composto do título (123,4 mg, rendimento: 50,0%).
[0198] Etapa 30-2: Preparação de N-(3-(6-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3- il)>amino)-4-(morfolin-4-carbonil)piridin-2-il)fenil)acrilamida “om
ON O
[0199] O composto do título (55,5 mg, rendimento 60,2%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 26-2 e 26-3 do Exemplo 26, exceto que na etapa 26-2 do Exemplo 26, o intermediário obtido na etapa 30-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 26-1.
[0200] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,34(s, 1H), 7,74-7,73(d, 1H), 7,65(d, 1H), 7,4(t, 1H), 7,25(s, 1H), 6,90(s, 1H), 6,48-6,41(m, 2H), 6,35(s, 1H), 5,80-5,77(d, 1H), 3,54(s, 2H), 2,52(m, 4H), 2,28(s, 3H), 1,64-1,62(m, 4H), 1,49(m, 2H) Exemplo 31: Preparação de N-(3-(6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (morfolina-4-carbonil)piridin-2-il)fenil)acrilamida
HN o o HNON, “O > H | A) o
[0201] O composto do título (15,5 mg, rendimento: 45,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 28, exceto que no Exemplo 28, 3-amino-5-metil- 1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico foi usado em vez de 3-amino-5-ciclopropil-1H- pirazol-1-carboxilato t-butílico.
[0202] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,44(s, 1H), 7,78-7,76(d, 1H), 7,63- 7,61(d, 1H), 7,44-7,41(t, 1H), 7,19(s, 1H), 6,97(s, 1H), 6,5-6,37(m, 2H), 6,26(d, 1H), 3,80(m, 4H), 3,65(m, 2H), 3,55(m, 2H), 2,29(s, 3H) Exemplo 32: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4- (piperidin-1-ilmetil)piridin-2-iI)fenil)acrilamida
HN o o HN ON, “O > H | (
[0203] O composto do título (15,0 mg, rendimento: 50,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 22, exceto que na etapa 22-1 do Exemplo 22, piperidina foi usada em vez de morfolina.
[0204] RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 8,44(s, 1H), 7,78-7,76(d, 1H), 7,63- 7,61(d, 1H), 7,44-7,41(t, 1H), 7,19(s, 1H), 6,97(s, 1H), 6,50-6,37(m, 2H), 6,37(s, 1H), 5,79-5,77(d, 1H), 3,80(m, 4H), 3,65(m, 2H), 3,45(m, 2H), 3,27(s, 3H) Exemplo 33: Preparação de 2-((6-(3-acrilamidofenil)-4-(morfolinometil)piridin- 2-il)amino)-N-(2-cloro-6-metilfenil)tiazol-S-carboxamida 2 ão NS õ í EIS
PO o)
[0205] O composto do título (12,0 mg, rendimento: 45,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, 2- amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)tiazol-5-carboxamida foi usado em vez de 5-metiltiazol- 2-amina.
[0206] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,84(s, 1H), 8,19(s, 1H), 7,88-7,87(d, 1H), 7,57(s, 1H), 7,55(d, 1H), 7,48-7,45(t, 1H), 7,35-7,34(d, 1H), 7,26-7,21(m, 2H), 7,07(s, 1H), 6,32(m, 1H), 6,03-6,00(d, 1H), 5,48-5,45(d, 1H), 3,75-3,73(m, 4H), 3,26(s, 2H), 2,54(m, 4H), 2,32(s, 3H) Exemplo 34: Preparação de N-(3-(4-((2,6-dimetilmorfolino)metil)-6-(5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0207] Etapa 34-1: Preparação de 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)-2,6- dimetilmorfolina cl Ns Cl y
TU NV
[0208] O composto do título (429,7 mg, rendimento: 90,0%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 22-1 e 22-2 do Exemplo 22, exceto que na etapa 22-1 do Exemplo 22, dimetilmorfolina foi usada em vez de morfolina.
[0209] Etapa 34-2: Preparação de 4-((2-cloro-6-(3-nitrofenil)piridin-4-il)metil)- 2,6-dimetilmorfolina cl Ns NO, Pr
NON e.
[0210] O composto do título (131,5 mg, rendimento: 25,0%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 22-3 do Exemplo 22, exceto que na etapa 22-3 do Exemplo 22, o intermediário obtido na etapa 34-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 22-2.
[0211] Etapa 34-3: Preparação de N-(3-(4-((2,6-dimetilmorfolino)metil)-6-(5- metiltiazo|-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
NS YyY o HN ON, “e > H |
NON e
[0212] O composto do título (10,0 mg, rendimento: 40,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, 4- ((2-cloro-6-(3-nitrofenil)piridin-4-il)]metil)-2,6-dimetilmorfolina foi usada em vez do intermediário obtido na etapa 22-3.
[0213] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,49(s, 1H), 7,97-7,96(d, 1H), 7,58(d, 1H), 7,50-7 ,47(t, 1H), 7,32(s, 1H), 7,09(s, 1H), 6,82(s, 1H), 6,50-6,47(d, 1H), 6,33-
6,27(m, 1H), 5,82-5,20(d, 1H), 3,75-3,74(s, 2H), 2,73-2,71(d, 2H), 2,44(s, 3H), 1,83- 1,79(t, 2H), 1,16(s, 3H), 1,14(s, 3H) Exemplo 35: Preparação de N-(3-(4-(dimetilamino)-6-((5-metiltiazol-2- il)>amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0214] Etapa 35-1: Preparação de 2-cloro-N N-dimetil-6-(3-nitrofenil)piridin-4- amina ga Pé
AN
[0215] O composto do título (131,5 mg, rendimento: 28,0%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 22-3 do Exemplo 22, exceto que na etapa 22-3 do Exemplo 22, 2,6-dicloro-N N-dimetilpiridin-4-amina foi usada em vez do intermediário obtido na etapa 22-2.
[0216] Etapa 35-2: Preparação de N-(3-(4-(dimetilamino)-6-((S-metiltiazol-2- il)>amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
HN ON OA AN
[0217] O composto do título (8,5 mg, rendimento: 50,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, o intermediário obtido na etapa 35-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 22-83.
[0218] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,26(s, 1H), 7,85(d, 2H), 7,45(m, 2H), 7,05(s, 1H), 6,70(s, 1H), 6,48-6,44(d, 1H), 6,33(s, 1H), 6,31-6,29(m, 1H), 5,80- 5,78(d, 1), 3,09(s, 6H), 2,35(s, 3H) Exemplo — 36: Preparação de N-(3-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-
morfolinopiridin-2-ilYfenil)acrilamida
[0219] Etapa 36-1: Preparação de 4-(2-cloro-6-(3-nitrofenil)piridin-4- iN)morfolina
CI N N O
[0220] O composto do título (210,0 mg, rendimento: 28,0%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 22-3 do Exemplo 22, exceto que na etapa 22-3 do Exemplo 22, 4-(2,6-dicloropiridin-4-il)morfolina foi usada em vez do intermediário obtido na etapa 22-2.
[0221] Etapa 36-2: Preparação de N-(3-(6-((S-metiltiazol-2-il)amino)-4- morfolinopiridin-2-il)fenil)acrilamida ea
N (1
[0222] O composto do título (10,5 mg, rendimento: 45,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, o intermediário obtido na etapa 36-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 22-83.
[0223] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,46(s, 1H), 7,86-7,85(d, 1H), 7,61- 7,59(d, 1H), 7,44-7,41(t, 1H), 7,00(s, 1H), 6,67(s, 1H), 6,50-6,37(m, 2H), 5,79-5,77(d, 1H), 3,85(m, 4H), 3,50(m, 4H), 3,24(s, 3H) Exemplo 37: Preparação de N-(3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)Metil)-6-(5- metiltiazo|-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
[0224] Etapa 37-1: Preparação de 1-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)-4- metilpiperazina CI NÇE! 7
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[0225] O composto do título (350,0 mg, rendimento: 80,0%) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 22-1 and 22-2, exceto que na etapa 22-1 do Exemplo 22, 1-metilpiperazina foi usada em vez de morfolina.
[0226] Etapa 37-2: Preparação de 1-((2-cloro-6-(3-nitrofenil)piridin-4-il)metil)- 4-metilpiperazina cl O O,
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[0227] O composto do título (140,6 mg, rendimento: 30,0%) foi obtido da mesma maneira que na Etapa 22-3 do Exemplo 22, exceto que na etapa 22-3 do Exemplo 22, o intermediário obtido na etapa 37-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 22-2.
[0228] Etapa 37-3: Preparação de N-(3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)]metil)-6-(5- metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida aa És
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[0229] O composto do título (15,0 mg, rendimento: 45,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, o intermediário obtido na etapa 37-2 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 22-83.
[0230] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,68(s, 1H), 7,95-7,93(d, 1H), 7,55(d, 1H), 7,45(t, 1H), 7,40(s, 1H), 6,99(s, 1H), 6,90(s, 1H), 6,52-6,47(m, 2H), 5,80(d, 1H), 3,58(s, 2H), 2,6(m, 8H), 2,41(s, 3H), 2,35(s, 3H) Exemplo 38: Preparação de (E)-N-(3-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)but-2-enamida O fe]
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[0231] O composto do título (15,0 mg, rendimento: 35,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 2, exceto que na etapa 2-4 do Exemplo 2, cloreto de (E)-but-2-enoíla foi usado em vez de cloreto de acriloíla.
[0232] RMN de !H (500 MHz, MeOD): 8,22(s, 1H), 7,65-7,62(m, 2H), 7,40- 7,37(t, 1H), 7,31-7,26(m, 5H), 7,22-7,19(t, 1H), 7,08(s, 1H), 6,97-6,93(m, 1H), 6,69(s, 1H), 6,16(d, 1H), 3,95(s, 2H), 2,25(s, 3H), 1,94-1,91(d, 3H) Exemplo 39: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-4- (morfolinometil)piridin-2-i)fenil)acrilamida
[0232] Etapa 39-1: Preparação de (2,6-dicloropiridin-4-il)(morfolino)metanona PFN o
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[0234] Após 1,1'-carbonildiimidazol (5,0 g, 1,2 eq) ser dissolvido em dimetilformamida (30,0 ml), ácido 2,6-dicloroisonicotínico (5,0 g, 1,0 eq) foi adicionado ao mesmo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Morfolina (2,7 ml, 1,2 eq) foi adicionada ao mesmo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fluidizado com diclorometano e filtrado para render o composto do título (sólido branco, 5,5 g, rendimento: 81%).
[0235] Etapa 39-2: Preparação de 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)morfolina v de
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[0236] O intermediário (5,5 g, 1,0 eq) obtido na etapa 39-1 foi dissolvido em diclorometano (60,0 ml) e, então, 0,9 M de solução de borano tetraidrofurano (87,0 ml, 3,7 eq) foram adicionados ao mesmo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=1:1) para render o composto do título (sólido branco, 3,4 g, rendimento: 66%).
[0237] Etapa 39-3: Preparação de N-(6-cloro-4- (morfolinometil)piridin-2-il)-5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina
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[0238] Após o intermediário (100,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 39-2 ser dissolvido em 1,4-dioxano (10,0 ml), carbonato de sódio (127,2 mg, 3,0 eq),
tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) (73,3 mg, 0,2 eq), Xantphos (92,6 mg, 0,4 eq), e 5-metil-1,3-tiadiazol--2-amina (46,6 mg, 1,0 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi agitada a 140ºC durante 12 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fluidizado em diclorometano e, então, filtrado para render o composto do título (sólido branco, 24,1 mg, rendimento: 19%).
[0239] Etapa 39-4: Preparação de ácido (3-acrilamidofenil)borônico
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[0240] Após ácido (3-aminofenil)borônico (10,0 g, 1,0 eq) ser dissolvido em diclorometano (80,0 ml), di-isopropiletilamina (11,2 ml, 1,0 eq) e cloreto de acriloíla (5,24 ml, 10 eq) foram sequencialmente adicionados a 0-5ºC. A mistura foi agitada a 0-5ºC durante 1 hora. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 10: 1) para render o composto do título (sólido amarelo, 5,0 g, rendimento: 41%).
[0241] Etapa 39-5: Preparação de N-(3-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)- 4-(morfolinometil)piridin-2-il)fenil )acrilamida Ne so ô “o “e
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[0242] Após o intermediário (20,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 39-3 ser dissolvido em 1,4-dioxano (3,0 ml), o intermediário obtido na etapa 39-4 (11,7 mg,
1,0 eq), carbonato de sódio (254 mg, 4,0 eq) água (10 m)) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (6,9 mg, 01 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi agitada a 140ºC durante 12 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=4:1) para render o composto do título (sólido amarelo, 3,3 mg, rendimento: 13%).
[0243] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,78(s, 1H), 7,85(d, 1H), 7,50-7,43(m, 3H), 7,01(s, 1H), 6,51(m, 1H), 6,42(m, 1H), 5,80(d, 1H), 3,73(m, 4H), 3,60(s, 2H), 2,70(s, 3H), 2,50(m, 4H) Exemplo 40: Preparação de N-(3-(6-((5-metilisoxazol-3-ilamino)-4- (morfolino)metil)piridin-2-il)fenil)acrilamida Ss o “om
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[0244] O composto do título (8,6 mg, rendimento: 27%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 39, exceto que na etapa 39-3 do Exemplo 39, 5- metilisoxazol-3-amina foi usado em vez de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina.
[0245] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,28(s, 1H), 7,81(d, 1H), 7,68(m, 2H), 7,51(t, 1H), 7,34(s, 1H), 6,46(m, 1H), 6,37(d, 1H), 5,79(d, 1H), 3,73(m, 4H), 3,65(s, 2H), 2,54(m, 4H), 2,26(s, 3H) Exemplo 41: Preparação de N-(3-(6-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)fenil)acrilamida ne Nz7o ê en
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[0246] O composto do título (16,0 mg, rendimento: 21%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 39, exceto que na etapa 39-3 do Exemplo 39, 5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-amina foi usado em vez de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina.
[0247] RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 8,40(s, 1H), 7,82(d, 1H), 7,78(m, 1H), 7,53(d, 1H), 7,43(s, 1H), 7,36(t, 1H), 6,43(m, 1H), 6,38(d, 1H), 5,79(d, 1H), 3,73(m, 4H), 3,62(s, 2H), 2,53(m, 4H), 2,49(s, 3H) Exemplo 42: Preparação de N-(6-(3-acrilamidofenil)-4-(morfolinometil)piridin- 2-il)ciclopropanocarboxamida o :
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[0248] O composto do título (22,1 mg, rendimento: 20%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 39, exceto que na etapa 39-3 do Exemplo 39, ciclopropanocarboxamida foi usada em vez de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina.
[0249] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,41(s, 1H), 8,05(s, 1H), 7,81(d, 1H), 7,59(m, 2H), 7,42(t, 1H), 6,46(m, 1H), 6,38(d, 1H), 5,79(d, 1H), 3,72(m, 4H), 3,59(s, 2H), 2,51(m, 4H), 1,92(m, 1H), 1,00(m, 2H), 0,92(m, 2H) Exemplo 43: Preparação de N-(3-(4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)]metil)-6- (5-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
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[0250] O composto do título (10,0 mg, rendimento: 50,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, 2- (piprerazin-1-il)etan-1-01 foi usado em vez de 1-metilpiperazina.
[0251] RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 8,67(s, 1H), 7,96-7,94(d, 1H), 7,56- 7,55(d, 1H), 7,48-7 45(t, 1H), 7,43(s, 1H), 6,99(s, 1H), 6,92(s, 1H), 6,52-6,39(m, 1H), 5,81-5,79(d, 1H), 4,59(s, 2H), 3,68(t, 2H), 2,6-2,8(m, 8H), 2,42(s, 3H) Exemplo 44: Preparação de N-(3-(6-((1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)4- (morfolinometil)piridin-2-i)fenil)acrilamida Não S T o HN e o 2 ml Or o
[0252] O composto do título (5,3 mg, rendimento: 9%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 39, exceto que na etapa 39-3 do Exemplo 39, 1,2,4- tiadiazol-5-amina foi usada em vez de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina.
[0253] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,49(s, 1H), 8,23(s, 1H), 7,91(d, 1H), 7,70(d, 1H), 7,51(m, 2H), 7,13(s, 1H), 6,50(m, 1H), 6,42(d, 1H), 5,80(d, 1H), 3,74(m, 4H), 3,64(s, 2H), 2,53(m, 4H) Exemplo 45: Preparação de N-(3-(4-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-6-((5- metiltiazo|-2-il)amino)piridin-2-ilfenil)acrilamida
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[0254] O composto do título (13,0 mg, rendimento: 52,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, 1- ciclopropilpiperazina foi usada em vez de 1-metilpiperazina.
[0255] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,44(s, 1H), 7,97-7,96(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,50-7 47(t, 1H), 7,29(s, 1H), 7,14(s, 1H), 6,81(s, 1H), 6,50-6,47(d, 1H), 6,33- 6,27(m, 1H), 5,82-5,80(d, 1H), 3,52(s, 3H), 2,69(m, 4H), 2,50(m, 4H), 2,46(s, 3H), 0,80(m, 1H), 0,45-0,44(m, 2H), 0,41-0,40(m, 2H) EXEMPLO 46: Preparação de N-(3-(4-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)- 6-(5-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-i)fenil)acrilamida mA Nos “
[0256] O composto do título (12,0 mg, rendimento: 45,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, (28,6R)-2,6-dimetilmorfolina foi usada em vez de 1-metilpiperazina.
[0257] RMN de *H (500 MHz, CDCIs): 8,48(s, 1H), 7,98-7,96(d, 1H), 7,58(d, 1H), 7,50-7,49(t, 1H), 7,32(s, 1H), 7,09(s, 1H), 6,81(s, 1H), 6,50-6,47(d, 1H), 6,30(m, 1H), 5,82-5,80(d, 1H), 3,75-3,72(m, 2H), 3,49(s, 2H), 2,74-2,72(d, 2H), 2,45(s, 3H), 1,83-1,79(t, 2H), 1,16-1,13(d, 6H)
Exemplo 47: Preparação de N-(3-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino )-4-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-2-il)fenil)acrilamida N o Ss Y o HN Ns N | H | Mr
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[0258] O composto do título (18,0 mg, rendimento: 40,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, pirrolidina foi usada em vez de 1-metilpiperazina.
[0259] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,43(s, 1H), 7,96-7,95(d, 1H), 7,49- 7,46(m, 2H), 7,38(s, 1H), 7,01(s, 1H), 6,81(s, 1H), 6,49-6,46(d, 1H), 6,3(m, 1H), 5,81- 5,79(d, 1H) Exemplo 48: Preparação de N-(3-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-((4- propilpiperazin-1-il)]metil)piridin-2-i )fenil)acrilamida N SR E) ed o ANN, N ! H | Pr FO) dA
[0260] O composto do título (8,0 mg, rendimento: 35,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, 1- propilpiperazina foi usada em vez de 1-metilpiperazina.
[0261] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,43(s, 1H), 7,97-7,95(d, 1H), 7,64- 7,62(m, 2H), 7,49-7,45(t, 1H), 7,17(s, 1H), 6,87(s, 1H), 6,50-6,46(d, 1H), 6,35-6,29(, 1H), 5,81-5,78(d, 1H), 2,54(m, 4H), 2,34-2,31(t, 2H), 1,79(4H), 1,54-1,49(m, 4H),
0,91-0,88(t, 3H) Exemplo 49: Preparação de N-(3-(4-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metil)-6- (S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida N ss Ss Es o
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[0262] O composto do título (6,8 mg, rendimento: 40,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, 1-(2- metoxietil) piperazina foi usada em vez de 1-metilpiperazina.
[0263] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,41(s, 1H), 7,96-7,94(d, 1H), 7,76(d, 1H), 7,47-7,43(t, 1H), 7,21(s, 1H), 6,49-6,46(d, 1H), 6,46-6,30(m, 1H), 5,79-5,77(d, 1H), 3,52-3,49(t, 2H), 3,48(s, 1H), 3,34(s, 3H), 2,60-2,59(t, 2H), 2,54(m, 4H), 2,36(s, 3H) Exemplo 50: Preparação de N-(3-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-((4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-2-il)fenilacrilamida N ss Ss Y o HN Nx N | H |
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[0264] O composto do título (10,0 mg, rendimento: 40,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, 1- (2,2,2-trifluoroetil)piperazina foi usada em vez de 1-metilpiperazina.
[0265] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 8,63(s, 1H), 7,87-7,85(d, 1H), 7,64- 7,62(d, 1H), 7,47-7,44(t, 1H), 7,30(s, 1H), 7,03(s, 1H), 6,94(s, 1H), 6,50-6,45(m, 1H), 6,30-6,26(d, 1H), 5,7-5,73(m, 1H), 3,49(s, 2H), 3,16-3,14(m, 2H), 2,64(m, 4H), 2,42(m, 4H), 2,36(s, 3H) Exemplo 51: Preparação de N-(3-(4-(morfolinometil)-6-((5- (triluorometiDthiazol-2-ilamino)piridin-2-i)feniacrilamida 3 a
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[0266] O composto do título (7,0 mg, rendimento: 42,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, 5- (trifluorometil) tiazol-2-amina foi usada em vez de 5-metiltiazol-2-amina.
[0267] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,53(s, 1H), 7,89-7,88(d, 1H), 7,74(s, 1H), 7,58-7,52(d, 1H), 7,50-7 46(t, 1H), 7,42(s, 1H), 6,86(s, 1H), 6,50-6,47(d, 1H), 3,31-3,25(m, 1H), 5,83-5,81(d, 1H), 3,75-3,74(m, 4H), 3,62(s, 2H), 2,50(m, 4H).
Exemplo 52: Preparação de N-(4-fluoro-3-(6-(S-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-i)fenil)acrilamida
[0268] Etapa 52-1: Preparação de 4-((2-cloro-6-(2-fluoro-5-nitrofenil)piridin-4- iNmetil)]morfolina F Se
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[0269] O composto do título (150,0 mg, rendimento 25,0%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 22-3 do Exemplo 22, exceto que na etapa 22-3 do
Exemplo 22, ácido (2-fluoro-S-nitrofenil)borônico foi usado em vez de ácido 3- nitrofenil borônico.
[0270] Etapa 52-2: Preparação de N-(4-fluoro-3-(6-(5-metiltiazol-2-il)amino)- 4-(morfolinometil)piridin-2-il)fenil )acrilamida " F. .
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[0271] O composto do título (25,0 mg, rendimento: 35,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, o intermediário obtido na Etapa 52-1 foi usado em vez do intermediário obtido na Etapa 22-3.
[0272] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 11,06(s, 1H), 10,29(s, 1H), 8,66- 8,64(m, 1H), 7,62-7,61(m, 1H), 7,32-7,28(m, 2H), 7,02(s, 1H), 6,99(s, 1H), 6,48- 6,35(m, 1H), 6,29-6,25(d, 1H), 5,77-5,75(d, 1H), 3,59-3,58(m, 4H), 3,49(s, 2H), 2,39(m, 4H), 2,31(s, 3H) Exemplo 53: Preparação de N-(3-(4-((4-etilpiperazin-1-il)Metil)-6-(5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-ilfenilacrilamida ao
ON NA
[0273] O composto do título (7,0 mg, rendimento 38,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, 1- etilpiperazina foi usada em vez de 1-metilpiperazina.
[0274] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,45(s, 1H), 7,96-7,95(d, 1H), 7,67(s, 1H), 7,65-7,63(d, 1H), 7,48-7,45(t, 1H), 7,16(s, 1H), 6,90(s, 1H), 6,50-6,46(d, 1H), 6,35-6,30(m, 1H), 5,80-5,78(d, 1H), 3,50(s, 2H), 2,50(m, 8H), 2,39(q, 2H), 2,37(s, 3H), 1,11-1,08(t, 3H) Exemplo 54: Preparação de N-(3-(4-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-6-(5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida “em
O
[0275] O composto do título (15.0 mg, rendimento 40.0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 37, exceto que na etapa 37-1 do Exemplo 37, 1- isopropilpiperazina foi usado em vez de 1-metilpiperazina.
[0276] RMN de *H (500 MHz, CDCIs): 8,844(s, 1H), 7,97-7,95(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,50-7,48(m, 2H), 7,31(s, 1H), 7,08(s, 1H), 6,79(s, 1H), 6,50-6,46(d, 1H), 6,31(m, 1H), 5,81-5,79(d, 1H), 3,53(s, 2H), 2,75(m, 1H), 2,59(m, 8H), 2,44(s, 3H), 1,08(s, 3H), 1,06(s, 3H) Exemplo 55: Preparação de N-(3-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)Mmetil)-6-(5- metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida [om Etapa 55-1: Preparação de 2 ,6-dicloroisonicotinato de etila “2 “o.
[0278] Ácido 2,6-dicloroisonicotínico (5,0 g, 26,0 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml), resfriado até 0ºC e, então, cloreto de tionila (78,1 ml, 78,1 mmol, 1 M de solução de diclorometano) foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo.
A solução de reação foi agitada durante 20 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi dissolvido em uma pequena quantidade de diclorometano, e água foi lentamente adicionada por gotejamento e, então, filtrada sob pressão reduzida para render o composto do título (3,5 g, rendimento: 61,1%).
[0279] Etapa 55-2: Preparação de 2-cloro-6-(3-nitrofenil)isonicotinato de etila cl e o “o E
[0280] O intermediário (500,0 mg, 2,3 mmol) obtido na etapa 55-1, carbonato de césio (1,1 g, 3,4 mmol), e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (166,3 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano: H2O (6: 1 solução, 10 ml) e, então, agitado durante 10 minutos. Ácido 3-nitrofenil borônico (379,0 mg, 2,3 mmol) foi lentamente adicionado por gotejamento à solução de reação, e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada à solução de reação, a camada orgânica foi separada, tratada com sulfato de magnésio, filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: n- hexano=1:10 — diclorometano: n-hexano=1:5) para render o composto do título (292,0 mg, rendimento 41,9%).
[0281] Etapa —55-3: Preparação de 2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(3- nitrofenil)isonicotinato de etila
AO “o o
[0282] O intermediário (140,0 ma, 0,5 mmol) obtido na etapa 55-2, acetato de paládio (10,3 mg, 0,05 mmol), carbonato de césio (446,2 mg, 1,4 mmol), e 4,5-
bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (52,8 mg, 0,09 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (5 ml) e, então, agitados durante 10 minutos. 2-Aminotiazol (52,1 mg, 0,5 mmol) foi adicionado por gotejamento à solução de reação e reagido em um reator de micro-ondas a 150ºC durante 30 minutos. 5 ml de acetato de etila foram adicionados por gotejamento à reação e, então, água foi adicionada, agitada durante minutos, e filtrada sob pressão reduzida para render o composto do título (150 mg, rendimento: 88,9%).
[0283] Etapa 55-44: Preparação de ácido 2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(3- nitrofenil)isonicotínico Neo HN ; Ns NO, ra Ho““No
[0284] O intermediário (360,0 mg, 1,0 mmol) obtido na etapa 55-3 foi dissolvido em etanol (3 ml) e, então, 1M de solução aquosa de hidróxido de sódio (8 ml) foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo. A solução de reação foi agitada a 100ºC durante 3 horas. Após o resfriamento da solução de reação à temperatura ambiente, água foi adicionada por gotejamento e filtrada para render o composto do título (189 mg, rendimento 56,8%).
[0285] Etapa 55-5: Preparação de (4-metil-1,4-diazepano-1-il)(2-((5- metiltiazo|-2-il)amino)-6-(3-nitrofenil)piridina-4-il)|metanona
A HN Ns NO, Ge Ab o o 7,
[0286] O intermediário (180,0 mg, 0,5 mmol) obtido na etapa 55-4, 1- hidroxibenzotiazol (97,0 mg, 06 mmol), e cloriddato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carboimida (121,38 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (3 ml) e agitados durante 30 minutos. 1-Metil homopiperazina (68,9 ul, 0,6 mmol) foi adicionada por gotejamento e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas.
[0287] Água foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi tratada com sulfato de sódio, então, filtrada e seca para render o composto do título (180,0 mg, rendimento: 75,6%).
[0288] Etapa 55-6: Preparação de 5-metil-N-(4-((4-metil-1,4-diazepin-1- iN)metil)-6-(3-nitrofenil)piridin-2-il)tiazol-2-amina HN Fa O, = al a?
[0289] O intermediário (170,0 mg, 0,4 mmol) obtido na etapa 56-5 foi dissolvido em diclorometano (1 ml). Após a substituição por atmosfera de nitrogênio, borano (0,9 M de solução de tetraidrofurano, 1,3 ml) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada a 50ºC durante 16 horas. A solução de reação foi resfriada até 0ºC, 4N de solução aquosa de ácido clorídrico (2 ml, 7,5 mmol) foram lentamente adicionados por gotejamento e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi neutralizada até pH 12 com 50 %, em peso, de solução aquosa de hidróxido de sódio, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e, então concentrada para render o composto do título (120,0 mg, rendimento: 72,8%).
[0290] Etapa 55-7: Preparação de N-(6-(3-aminofenil)-4-((4-metil-1,4-
diazepano-1-il)]mMetil)piridin-2-il) -5-metiltiazol-2-amina e rá Cm nO
[0291] O intermediário (100,0 mg, 0,2 mmol) obtido na etapa 55-6 foi dissolvido em metanol (1 ml), e 1M de ácido clorídrico (solução de acetato de etila, 5 gotas) foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 15 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e, então, concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título (56,0 mg, rendimento: 93,2%).
[0292] Etapa 55-8: Preparação de N-(3-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)- 6-(S-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
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[0293] O intermediário (56,0 mg, 0,1 mmol) obtido nas etapas 55-7, bicarbonato de sódio (23,0 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em um tetraidrofurano: solução misturada com água (2 ml: 0,3 ml), e cloreto de acriloíla (11,1 ul, 0,1 mmol) foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo e, então, a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi tratada com sulfato de magnésio, filtrada e, então, concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 10:1) para render o composto do título (10,0 mg, rendimento: 15,8%).
[0294] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 10,05(s, 1H), 8,38(s, 1H), 7,83-7,59(m, 2H), 7,40-7,32(t, 1H), 7,02-6,82(m, 3H), 6,55-6,52(m, 2H), 6,43-6,40(m, 1H), 5,71- 5,83(d, 2H), 3,77-3,79(m, 4H), 3,58-3,35(m, 4H), 2,75(s, 2H), 2,60-2,48(m, 2H) 2,40(s, 3H), 2,01(s, 3H).
Exemplo 56: Preparação de N-(2-fluoro-5-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)fenil)acrilamida s Fr.
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[0295] O composto do título (12,0 mg, rendimento: 35,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 52, exceto que na etapa 52-1 do Exemplo 52, ácido (4-fluoro-3-nitrofenil)borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoro-5- nitrofenil)borônico.
[0296] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 9,29(d, 1H), 7,98-7,95(m, 1H), 7,54(s, 1H), 7,46(s, 1H), 7,10(s, 1H), 6,82(s, 1H), 6,52-6,49(d, 1H), 6,37-3,61(m, 1H), 5,86- 5,54(d, 1H), 3,76(m, 4H), 3,52(s, 2H), 2,5(m, 4H), 2,47(s, 3H) Exemplo 57: Preparação de N-(3-fluoro-5-(6-((5S-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-i)fenil)acrilamida = F São ô
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[0297] O composto do título (12,0 mg, rendimento 35,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 52, exceto que na etapa 52-1 do Exemplo 52, ácido (3-fluoro-5-nitrofenil)borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoro-S5-nitrofenil) borônico.
[0298] RMN de 1H (500 MHz, CDCIs) : 8,15(s, 1H), 7,80(s, 1H), 7,55(s, 1H), 7,53(s, 1H), 7,10(s, 1H), 6,85(s, 1H), 6,51-6,47(d, 1H), 6,32-6,42(m, 1H), 5,84- 5,82(d, 1H), 3,74(m, 4H), 3,84(s, 2H), 2,49(m, 4H), 2,44(s, 3H) Exemplo 58: Preparação de N-(2-metil-5-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)fenilacrilamida
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[0299] O composto do título (20,0 mg, rendimento: 45,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 52, exceto que na etapa 52-1 do Exemplo 52, ácido (4-metil-3-nitrofenil)borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoro-5- nitrofenil)borônico.
[0300] RMN de *H (500 MHz, CDCIs): 7,80(s, 1H), 7,75(s, 1H), 7,55(s, 1H), 7,15(s, 1H), 6,95(s, 1H), 6,90(s, 1H), 6,40(d, 1H), 6,30(m, 1H), 5,8(d, 1H), 3,80(m, 4H), 3,50(s, 2H), 2,49(m, 4H), 2,40(s,3H) Exemplo 59: Preparação de N-(4-metil-3-(6-((S-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-i)fenil)acrilamida
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[0301] O composto do título (15,0 mg, rendimento: 40,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 52, exceto que na etapa 52-1 do Exemplo 52, ácido (2-metil-3-nitrofenil)borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoro-5- nitrofenil)borônico.
[0302] RMN de *H (500 MHz, CDCI3): 8,80(s, 1H), 7,95(d, 1H), 7,35(d, 1H), 7,30(s, 1H), 7,10(s, 1H), 6,80(s, 1H), 6,50(d, 1H), 6,30-6,40(m, 1H), 5,85(d, 1H), 3,80-3,90(m, 4H), 3,50(s, 2H), 2,5(m, 4H), 2,4-2,50(s, 3H), 2,30-2,40(s, 3H) Exemplo 60: Preparação de N-(3-(4-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-6-(5- metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-i)fenil)acrilamida
[0303] Etapa 60-1: Preparação de 4-(2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(3- nitrofenil)isonicotinoil)piperazina-1-carboxilato terc-butílico aa O, Pon So soc NA
[0304] O intermediário (28 g, 7,9 mmol) obtido na etapa 55-44, 1- hidroxibenzotiazol (14 g 94 mmol), e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (1,4 g, 94 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (20 ml) e agitados durante 30 minutos. Terc-butilpiperazina-1- carboxilato (1,5 g, 8,3 mmol) foi adicionado por gotejamento ao mesmo e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. Água foi adicionada à solução de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e seca para render o composto do título (3,5 g, rendimento: 83,7%).
[0305] Etapa 60-2: Preparação de 1-(4-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino-6-(3- nitrofenil)piridin-4-il)]metil)piperazin-1-il)etano-1-ona fa HAN)
[0306] O intermediário (3,4 g, 6,5 mmol) obtido na etapa 60-1 foi dissolvido em diclorometano (15 ml). Após a substituição por atmosfera de nitrogênio, borano (0,9 M de solução de tetraidrofurano, 22 ml) foi adicionado por gotejamento à temperatura ambiente. A solução de reação foi agitada a 50ºC durante 16 horas. À solução de reação foi resfriada até 0ºC, 4N de solução aquosa de ácido clorídrico (32,4 ml, 0,1 mol) foram lentamente adicionados por gotejamento ao mesmo e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação foi neutralizada até pH 12 com 50 %, em peso, de solução aquosa de hidróxido de sódio, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e, então concentrada para render o composto do título (1,94 9, rendimento: 72,8%).
[0307] Etapa 60-3: Preparação de 1-(4-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino-6-(3- nitrofenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)etano-1-ona
NS HN í Ns NO, 1 O)
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[0308] Após o intermediário (100.0 mg, 0.2 mmol) obtido na etapa 60-2 ser dissolvido em tetraidrofurano (1 ml), trietilamina (51,0 ul, 0,4 mmol) e cloreto de acetila (17,4 ul, 0,2 mmol) foram adicionados por gotejamento sequencialmente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, então, purificada por cromatografia em coluna (acetato de etila: metanol=15:1) para render o composto do título (59,0 mg, rendimento: 55,3%).
[0309] Etapa 60-4: Preparação de 1-(4-((2-(3-aminofenil)-6-((5-metiltiazol-2- il)>amino)piridin-4-il) metil)piperazin-1-il)etan-1-ona
NS HN | Ns NH>
GF O) se o
[0310] Após o intermediário (59,0 mg, 0,1 mmol) obtido na etapa 60-3 ser dissolvido em metanol (2 ml), 1M de ácido clorídrico (solução de acetato de etila, 5 gotas) foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo, e agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 15 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título (50,0 mg, rendimento: 90,9%).
[0311] Etapa 60-5: Preparação de N-(3-(4-((4-acetylpiperazin-1-il)metil)-6- ((S5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)fenil)acrilamida
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[0312] Após o intermediário (50,0 mg, 0,1 mmol) obtido na etapa 60-4 e bicarbonato de sódio (20,6 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em um tetraidrofurano: solução misturada com água (2 ml: 0,3 ml), cloreto de acriloíla (10,0 uL, 0,1 mmol) foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo e, então, a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação, que foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi tratada com sulfato de magnésio, filtrada e, então, concentrada. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol = 10:1) para render o composto do título (14,8 mg, rendimento: 24,8%).
[0313] RMN de 1H (500 MHz, DMSO-ds): 11,05(s, 1H), 10,26(s, 1H), 8,64(s, 1H), 7,87(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,46(t, 1H), 7,33(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,50- 6,45(m, 1H), 6,28(d, 1H), 5,78-5,74(m, 1H), 3,53(s, 2H), 3,44(brs, 4H), 3,27(s, 3H), 2,41-2,34(m, 4H), 1,97(s, 3H), MS M/z: 477,33 [m+1]. Exemplo 61: Preparação de N-(3-((5-metiltiazol-2-il)amino)-S5'-((4- propionilpiperazin-1-il)metil)-[1,1'-bifenil]-3-il)acrilamida
N e Ss a o HN ; Nx po
Z H O) E
[0314] O composto do título (total rendimento: 5,9%, 3 etapas) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 60-3 a 60-5 do Exemplo 60, exceto que na etapa 60-3 do Exemplo 60, cloreto de propionila foi usado em vez de cloreto de acetila.
[0315] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds): 11,05(s, 1H), 10,26(s, 1H), 8,65(s, 1H), 7,87(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,48(t, 1H), 7,33(s, 1H), 7,18(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,50-6,45(m, 1H), 6,28(d, 1H), 5,78-5,76(m, 1H), 5,32-5,30(m, 2H), 3,44(brs, 4H), 3,28(s, 3H), 2,01-1,96(m, 4H), 0,79-0,9(m, 3H), MS M/z: 491,41 [M+1]+.
Exemplo 62: Preparação de N-(3'-((4-isobutilpiperazin-1-il)ÕMmetil)-5'-((5- metiltiazol-2-il)amino)-[1,1'-bifenil]-3-il)acrilamida N Ss Ss Ee o HN ; Ns po
Z H Os x”
[0316] O composto do título (total rendimento: 9,0%, 3 etapas) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 60-3 a 60-5 do Exemplo 60, exceto que na etapa 60-3 do Exemplo 60, cloreto de isobutirila foi usado em vez de cloreto de acetila.
[0317] RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds): 11,04(s, 1H), 10,26(s, 1H), 8,64(s, 1H), 7,87(d, 1H), 7,62(d, 1H), 7,46(t, 1H), 7,34(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,50-
6,45(m, 1H), 6,28(d, 1H), 5,78-5,74(m, 1H), 3,53-3,50(m, 4H), 2,62(s, 2H), 2,35(s, 3H), 3,30(s, 2H), 1,97-1,99(m, 3H), 0,97-0,96(m, 4H), MS M/z: 505,37 [M+1]+.
Exemplo 63: Preparação de N-(3'-((4-(ciclopropenocarbonil)piperazin-1- iNmetil)-5'-((S-metiltiazol-2-il)amino)-[1,1"-bifenil]-3-il)acrilamida N Sã Ss e o HN Fl no > H O)
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[0318] O composto do título (total rendimento 12,1%, 3 etapas) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 60-3 a 60-5 do Exemplo 60, exceto que na etapa 60-3 do Exemplo 60, cloreto de ciclopropanocarbonila foi usado em vez de cloreto de acetila.
EXEMPLO 64: Preparação de N-(4-cloro-3-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)fenilacrilamida N e Ss o Y o
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[0319] O composto do título (10,0 mg, rendimento: 42,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 52, exceto que na etapa 52-1 do Exemplo 52, ácido (2-cloro-3-nitrofenil)borônico foi usado em vez de ácido (2-fluoro-5- nitrofenil)borônico.
[0320] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 10,18(s, 1H), 9,22(s, 1H), 8,07(s, 1H), 9,82(d, 1H), 7,71(d, 1H), 7,19(s, 1H), 6,53-6,48(m, 2H), 6,25(s, 1H), 6,09(d, 1H),
5,74(d, 1H), 4,44(s, 2H), 3,57(m, 4H), 2,42(m, 4H), 2,30(s, 3H) Exemplo 65: Preparação de N-metil-N-(3-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-i)fenilacrilamida
[0321] Etapa 65-1: Preparação de (3-(6-cloro-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)carbamato t-butílico o om Aa
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[0322] O composto do título (450,0 mg, rendimento: 35,0%) foi obtido da mesma maneira que na etapa 22-3 do Exemplo 22, exceto que na etapa 22-3 do Exemplo 22, ácido 3-((1-t-butóxi)carbonil)amino)fenil)borônico foi usado em vez de ácido 3-nitrofenil borônico.
[0323] Etapa 65-2: Preparação de (3-(6-((-5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil) piridin-2-il)fenil)carbamato t-butílico EM a Fr
ON o)
[0324] O composto do título (348,8 mg, rendimento 60,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, o intermediário obtido na etapa 65-1 foi usado em vez do intermediário obtido na etapa 22-83.
[0325] Etapa 65-3: Preparação de metil(3-(6- (5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)fenil)carbamato t-butílico seo Ss HN ; Ns ane 2 | O) o)
[0326] O intermediário (340,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 65-2 foi dissolvido em tetraidrofurano (3,4 ml) e, então, sob nitrogênio, hidreto de sódio (56,5 mg, 2 eq) foi adicionado e iodeto de metila (100,2 mg, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 40-50ºC durante 12 horas para concluir a reação. Após a adição de acetato de etila (7,0 ml) e água (7,0 ml), a camada de acetato de etila foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=1:1) para render o composto do título (235,9 mg, rendimento: 74,0%).
[0327] Etapa 65-4: Preparação de 5-metil-N-(6-(3-metilamino)fenil)-4- (morfolinometil)piridin-2-il) tiazol-2-amina Uso HN ; Ns NH > | O) o
[0328] O intermediário (200,0 mg, 1 eq) obtido na etapa 65-3 foi dissolvido em tetraidrofurano (2,0 ml). 6N de solução aquosa de ácido clorídrico (670,2 ul, 10 eq) foram adicionados e, então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas para concluir a reação. Após o ajuste do pH para 9-12 com 12N de solução aquosa de hidróxido de sódio, o solvente orgânico foi concentrado para render o composto do título (95,8 mg, rendimento: 60,0%) como um sólido.
[0329] Etapa 65-5: Preparação de N-metil-N-(3-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-
4-(morfolinometil)piridin-2-il)fenil)acrilamida Y o
HN ON |” v o. 1 O) SS.
[0330] O intermediário (90,0 mg, 1 eg) obtido na etapa 65-4 foi adicionado a tetraidrofurano (1,0 ml) e água (2,0 ml) foi adicionada. Bicarbonato de sódio (57,5 mg, 3 eq) foi adicionado e, então, resfriado até 0-10ºC. Cloreto de acriloíla (18,5 ul, 1 eq) foi lentamente adicionado por gotejamento ao mesmo e, então, a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos para concluir a reação. Diclorometano (2,0 ml) e água (2,0 ml) foram adicionados e as camadas separadas. A camada de diclorometano foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol= 15:1) para render o composto do título (51,3 mg, rendimento: 50,0%).
[0331] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 8,14(s, 1H), 8,13-8,12(d, 1H), 7,61- 7,58(t, 1H), 7,44(s, 1H), 7,38-7,36(d, 1H), 7,04(s, 1H), 6,99(s, 1H), 6,18-6,19(m, 2H), 5,60-5,58(d, 1H), 3,6-6,7(m, 4H), 3,50(s, 3H), 2,40(m, 4H), 2,3(s, 3H), 1,21(s, 3H) Exemplo 66: Preparação de N-etil-N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4- (morfolinometil)piridin-2-i)fenil)acrilamida N e Ss Y o
HN ON |” v > o: O) SS.
[0332] O composto do título (18,0 mg, rendimento: 65,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 65, exceto que na etapa 65-3 do Exemplo 65, iodeto de etila foi usado em vez de iodeto de metila.
[0333] RMN de *H (500 MHz, DMSO): 8,12(s, 1H), 8,11-8,10(d, 1H), 7,62- 7,59(t, 1H), 7,44(s, 1H), 7,35-7,33(d, 1H), 7,04(s, 1H), 6,99(s, 1H), 6,19(d, 1H), 6,04(m, 1H), 5,56-5,54(d, 1H), 3,81-3,79(g, 2H), 3,60-3,58(m, 4H), 3,50(s, 2H), 2,40(m, 4H), 2,28(s, 3H), 1,10(t, 3H) EXEMPLO 67: Preparação de N-(3-(6-(3-metilureído)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)fenil)acrilamida og : HNSON, "o. Pas
ON A
[0334] O composto do título (8,0 mg, rendimento: 50,0%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 30, exceto que na etapa 30-1 do Exemplo 30, 1- metilureia foi usado em vez de 5-metiltiazol-2-amina.
[0335] RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 8,44(s, 1H), 7,63-7,61(d, 1H), 7,59- 7,57(d, 1H), 7,44-7,41(t, 1H), 7,34(s, 1H), 7,27(s, 1H), 6,48-6,44(t, 1H), 6,29-6,25(d, 1H), 5,78-5,75(d, 1H), 3,59-3,57(m, 4H), 3,48(s, 2H), 2,79-2,78(m, 4H), 2,38(s, 3H) EXEMPLO 68: Preparação de N-(3-(4-(morfolinometil)-6- propionamidopiridin-2-il)fenil)acrilamida o ê “eo
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[0336] O composto do título (6,0 mg, rendimento: 11%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 39, exceto que na etapa 39-3 do Exemplo 39,
propionamida foi usada em vez de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina.
[0337] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,40(s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,80(d, 1H), 7,59(m, 2H), 7,42(t, 1H), 6,47(m, 1H), 6,38(d, 1H), 5,79(d, 1H), 3,72(m, 4H), 3,58(s, 2H), 2,51-2,43(m, 6H), 1,23(t, 3H) EXEMPLO 69: Preparação de 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-((S-metiltiazol-2- il)>amino)piridin-4-il)metil)- N-etilpiperazina-1-carboxamida
[0338] Etapa 69-1: Preparação de 2-cloro-6- (3-nitrofenil)isonicotinato t- butílico PA o
[0339] Após 2, 6-dicloroisonicotinato t-butílico (15,0 g, 1,0 eq) ser dissolvido em 1,4-dioxano (200,0 ml), ácido (3-nitrofenil)borônico (10,1 g, 1,0 eq), carbonato de sódio (25,6 g, 4,0 eq), água (50,0 ml) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (7,0 g, 0,1 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura atingiu 110ºC durante 8 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fluidizado com acetato de etila, filtrado e o filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=1:4) para render o composto do título (sólido branco, 7,3 9, rendimento: 36%).
[0340] Etapa 69-2: Preparação de 2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(3-nitrofenil) isonicotinato t-butílico eae 1 NO, > DR o
[0341] Após o intermediário (1,0 g, 1,0 eq) obtido na etapa 69-1 ser dissolvido em 1,4-dioxano (10,0 ml), carbonato de césio (2,9 g, 3,0 eq), acetato de paládio (67,4 mg, 0,1 eq), Xantphos (549,4 mg, 0,2 eq), e 5-metiltiazol-2-amina (341,1 mg, 1,0 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 150ºC durante 30 minutos. Água e acetato de etila foram adicionados e, então, filtrados para render o composto do título (sólido amarelo, 768,6 mg, rendimento: 62%).
[0342] Etapa 69-3: Preparação de ácido 2-(3-nitrofenil)-6- (tiazol-2- ilamino)isonicotínico
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[0343] Após o intermediário (5,4 g, 1,0 eq) obtido na etapa 69-2 ser dissolvido em diclorometano (100,0 ml), ácido trifluoroacético (20,0 ml, 20,0 eq) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 6 horas. Uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada até formar cristais, e filtrada para render o composto do título (sólido amarelo, 4,8 9, rendimento: 99%).
[0344] Etapa 69-4: Preparação de 4-(2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(3- nitrofenil)isonicotinoil)piperazina-1-carboxilato t-butílico e | NO; > PFN So Boo NA
[0345] Após o intermediário (5,45 g, 1,0 eq) obtido na etapa 69-3 ser dissolvido em dimetilformamida (50,0 ml), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1- i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio) (8,7 g, 1,5 eq), di-isopropilamina (5,9 g, 3,0 eq), piperazina-1-carboxilato t-butílico (34 g, 1,2 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 12 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fluidizado com acetato de etila e, então, filtrado para render o composto do título (sólido amarelo, 5,3 g, rendimento: 66%).
[0346] Etapa 69-5: Preparação de 5-metil-N-(6-(3-nitrofenil)-4-(piperazin-1- ilmetil)piridin-2-i)tiazol-2-amina “o j NO, Pr
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[0347] Após o intermediário (5,3 g, 1,0 eq) obtido na etapa 69-4 ser dissolvido em diclorometano (200,0 ml), 0,9 M de solução de borano tetraidrofurano (45,0 ml, 4,0 eq) foram adicionados. A mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 48 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. À camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fluidizado com diclorometano e, então, filtrado para render o composto do título (sólido amarelo, 2,1 g, rendimento: 51%).
[0348] Etapa 69-6: Preparação de N-etil-4-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(3- nitrofenil)piridin-4-il)]metil)piperazin-1-carboxamida Ns
HNÇN ih NO, se No Y o
[0349] Após o intermediário (100,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 69-5 ser dissolvido em dimetilformamida (5,0 ml), trietlamina (50,9 ul, 1,5 eq), isocianatoetano (13,6 ul, 1.1 eq ) foi sequencialmente adicionado. A mistura atingiu 30ºC durante 12 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fluidizado com diclorometano e, então, filtrado, fluidizado mais uma vez com metanol e, então, filtrado para render o composto do título (sólido amarelo, 33,0 mg, rendimento: 29%).
[0350] Etapa 69-7: Preparação de 4-((2-(3-aminofenil)-6-((S-metiltiazol-2- il)>amino)piridin-4-il)metil)- N-etilpiperazina-1-carboxamida
NS HNÇN
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[0351] O intermediário (33,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 69-6 foi dissolvido em metanol (10,0 ml) e, então, reagido durante 6 horas à temperatura ambiente na presença de um carbono-paládio e um gás hidrogênio. A mistura foi filtrada através de celite e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol=9:1) para obter o composto do título (sólido branco, 18,6 mg, rendimento: 60%).
[0352] Etapa 69-8: Preparação de 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-((S-metiltiazol-2- iN)>amino)piridin-4-il)metil)- N-etilpiperazina-1-carboxamida
AA 8 = Wv N — o
[0353] Após o intermediário (18,6 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 69-7 ser dissolvido em tetraidrofurano (2,0 ml), bicarbonato de sódio (6,9 mg, 2,0 eq), água (0,5 ml) e cloreto de acriloíla (3,4 ul, 1.0 eq) foram sequencialmente adicionados. À mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fluidizado com diclorometano e, então, filtrado para obter o composto do título (sólido branco, 8,8 mg, rendimento: 43%).
[0354] RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 11,05(s, 1H), 10,27(s, 1H), 8,64(s, 1H), 7,87(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,46(t, 1H), 7,32(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,46(m, 1H), 6,28(d, 1H), 5,76(d, 1H), 3,51(s, 2H), 3,29(m, 4H), 3,00(m, 2H), 2,35(m, 4H), 0,98(t, 3H) Exemplo 70: Preparação de 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-((S-metiltiazol-2- iN)>amino)piridin-4-il)metil)- N-isopropilpiperazina-1-carboxamida
“om +*Y
[0355] O composto do título (9,2 mg, rendimento: 42%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 69, exceto que na etapa 69-6 do Exemplo 69, 2- isocianatopropano foi usado em vez de isocianatoetano.
[0356] RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 11,06(s, 1H), 10,27(s, 1H), 8,64(s, 1H), 7,87(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,46(t, 1H), 7,32(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,47(m, 1H), 6,28(d, 1H), 6,13(d, 1H), 5,77(d, 1H), 3,72(m, 1H), 3,51(s, 2H), 3,29(m, 4H), 2,35(m, 6H), 1,01(d, 6H) Exemplo 71: Preparação de 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-((S-metiltiazol-2- il)>amino)piridin-4-il)metil)- N-metilpiperazina-1-carboxamida “em y
[0357] O composto do título (4,8 mg, rendimento: 21%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 69, exceto que na etapa 69-6 do Exemplo 69, isocianatometano foi usado em vez de isocianatoetano.
[0358] RMN de '*H (500 MHz, DMSO): 11,04(s, 1H), 10,26(s, 1H), 8,64(s, 1H), 7,87(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,46(t, 1H), 7,32(s, 1H), 7,04(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,47(m, 1H), 6,30(m, 1H), 6,27(d, 1H), 5,77(d, 1H), 3,51(s, 2H), 2,54(m, 4H), 2,36(m,
6H) Exemplo 72: Preparação de N-(3-(6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (piridin-3-ilmetil)piridin-2-il)fenil )acrilamida
[0359] Etapa /2-1: Preparação de 2 ,6-dicloro-4- (piridin-3-ilmetil)piridina 2 & i
[0360] Após — ácido (2,6-dicloropiridin-4-il)borônico (1,0 g, 1,0 eq) ser dissolvido em 1,4-dioxano (80,0 ml), bromidrato de 3-(bromometil)piridina (1,3 g, 1,0 eq), carbonato de sódio (17 g, 3,0 eq), água (200 ml), e [1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (3812 mg O1 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura atingiu 80ºC durante 3 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila: hexano=1:1) para render o composto do título (sólido marrom, 416,7 mg, rendimento: 34%).
[0361] Etapa 72-2: Preparação de N-(3-(6-cloro-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida o aa Prá 2 É |)
[0362] Após o intermediário (416,7 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 72-1 ser dissolvido em 1,4-dioxano (10,0 ml), carbonato de sódio (737,7 mg, 4,0 eq), água (20 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (208,0 mg, 0,1 eq), e ácido (3- acrilamidofenil)borônico (332,9 mg, 1,0 eq) foram sequencialmente adicionados. À mistura atingiu 120ºC durante 3 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi fluidizado com diclorometano e, então, filtrado para render o composto do título (sólido branco, 104,1 mg, rendimento: 17%).
[0363] Etapa 72-3: Preparação de N-(3-(6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- (piridin-3-ilmetil)piridin-2-il)fenil )acrilamida o an Ti
RW
[0364] Após o intermediário (50,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 72-2 ser dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml), carbonato de sódio (44,5 mg, 3,0 eq), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) (64,1 mg, 0,5 eq), Xantphos (40,5 mg, 0,5 eq), e 3-amino-5-metil-1H-pirazol-1-carboxilato t-butílico (414 mg, 2,0 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 140ºC durante 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol=9:1), dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e, então, ácido trifluoroacético (1,0 ml) foi adicionado por gotejamento, e a mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 12 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol=9:1) para render o composto do título (sólido marrom, 1,9 mg, rendimento: 4%).
[0365] RMN de *H (500 MHz, MeOD): 8,51(s, 1H), 8,41(d, 1H), 8,31(s, 1H), 7,76(d, 1H), 7,70(d, 1H), 7,63(d, 1H), 7,43-7,38(m, 2H), 7,12(s, 1H), 6,76(s, 1H), 6,46(m, 1H), 6,38(d, 1H), 5,78(d, 1H), 4,03(s, 2H), 2,27(s, 3H) Exemplo 73: Preparação de N-(3-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(piridin-3- ilmetil)piridin-2-i)fenil)acrilamida q
ESA
[0366] O composto do título (8,6 mg, rendimento: 23%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 72, exceto que na etapa 72-3 do Exemplo 72, 5-metiltiazol- 2-amina foi usada em vez de 3-amino-5-metil-1 H-pirazol-1-carboxilato t-butílico.
[0367] RMN de !H (500 MHz, MeOD): 8,63(s, 1H), 8,51(s, 1H), 8,41(s, 1H), 7,90(d, 1H), 7,75(d, 1H), 7,53(d, 1H), 7,46-7,38(m, 2H), 7,29(s, 1H), 6,96(s, 1H), 6,69(s, 1H), 6,46(m, 1H), 6,38(d, 1H), 5,78(d, 1H), 4,05(s, 2H), 2,39(s, 3H) EXEMPLO EXPERIMENTAL: Atividade inibitória contra BTK e ITK
[0368] As atividades inibitórias contra BTK e ITK foram medidas para os compostos preparados nos Exemplos acima da seguinte forma.
[0369] As atividades inibitórias contra BTK foram avaliadas usando o kit 'ADP-Glo'M + BTK Kinase enzyme system' (Promega Corporation). Em uma placa branca de 96 poços, 10 ul de enzima BTK preparada para ter uma concentração final de 1 ng/ul foi misturada com 5 ué de compostos que têm uma concentração final de 1 ul no caso de avaliar uma única concentração de composto e uma concentração de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 e 0,08 nM no caso de avaliação de ICso e, então, reagida à temperatura ambiente durante 15 minutos. 5 ul de substrato e 5 ul de ATP preparados para ter uma concentração final de 10 uM foram adicionados à placa em que as reações foram concluídas e, então, deixados reagir a 30ºC durante 1 hora. Todos os poços da placa foram tratados com 25 ul de reagente ADP-Glo'Y e deixados reagir a 30ºC durante 40 minutos. Após isso, todos os poços foram tratados com 50 ul de tampão de detecção de quinase e, então, reagidos a 30ºC durante 30 minutos sob condições de proteção contra luz. Para a placa em que todas as reações foram concluídas, a luminescência foi medida e os resultados foram calculados. A avaliação foi realizada em duplicata e o controle negativo e o controle positivo foram calculados dependendo da adição ou não da enzima sem tratamento do composto. A ICso foi calculada com base nos valores calculados.
[0370] A atividade inibitória contra ITK foi avaliada usando o kit 'ADP-GloTV + ITK Kinase enzyme system' (Promega Corporation). Em uma placa branca de 96 poços, 10 ul de enzima ITK preparada para ter uma concentração final de 0,4 ng/ul foi misturada com 5 ul de compostos que têm uma concentração final de 1 uM no caso de avaliar uma única concentração de composto e uma concentração de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 e 0,03 nM no caso de avaliação de IC5so e, então, reagida à temperatura ambiente durante 15 minutos. À placa na qual as reações foram concluídas, 5 ul de substrato e 5 ul de ATP, preparados para ter uma concentração final de 25 ul foram adicionados e, então, deixados reagir a 30ºC durante 1 hora. Todos os poços da placa foram tratados com 25 ul de reagente ADP- Glo'Y e, então, deixados reagir a 30ºC durante 40 minutos. Após isso, todos os poços foram tratados com 50 ul de tampão de detecção de quinase e, então, deixados reagir a 30ºC durante 30 minutos sob condições de proteção contra luz. Para a placa em que todas as reações foram concluídas, a luminescência foi medida e os resultados foram calculados. A avaliação foi realizada em duplicata e o controle negativo e o controle positivo foram calculados dependendo da adição ou não da enzima sem tratamento do composto. A ICso foi calculada com base nos valores calculados.
TABELA 1 não ima Composto inibitória No.
ICso de/lCso delno, ICso de/lCso delno.
ICso dellCso de (NM) — (nM) (NM) — j(nM) (NM) — j(nM) 2 88,2 [241 27 36,9 687 |52 2,2 1,9 |s |>500 />1000 |31 |569 |17,6 |56 12 18 o bros frooo pa ba Ba io a fes 2 besz fe ir bs oa e br es e iso fer am ros faco oo rf e rooo fez fia ba as fee Erooo baco | o so far fa fio fo eo er Es o sas fer fes br fo fo bo fr 21 fsoo fas fe fe from eo ha] 2 ma der fer be bo e bo be 2a sf e bob 1 1 soa bo bo bo pe TT

Claims (60)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto representado pela seguinte Fórmula Química 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [FÓRMULA QUÍMICA 1] R3 o Tv A HN Ne 2 & | Pá a CARACTERIZADO pelo fato de que, na Fórmula Química 1, Ri é -CO-(C14 alquila); -CO-(C3.6 cicloalquila); -CONH-(C1-4 alquila); ou heteroarila de 5 ou 6 membros incluindo 1 a 3 heteroátomos selecionados, cada um, a partir do grupo que consiste em N, O e S, com a condição de que a heteroarila de ou 6 membros contém pelo menos um N, a heteroarila de 5 ou 6 membros é não substituída ou substituída por C14 alquila, C14 haloalquila, Ca. cicloalquila, fenila, fenoxifenila, -(C1-4 alquileno)-(fenila não substituída ou substituída por C1+4 alquila), ou -CONH- (fenila não substituída ou substituída por C1-4 alquila e/ou halogênio), L é uma ligação, C1-4 alquileno, ou -CO-, R2 é hidrogênio; C14 alquila; C1-4 haloalquila; amino; NH(C1-10 alquila); N(C1-10 alquila)2; fenila; piridinila; ou heterocicloalquila selecionada a partir do grupo que consiste em diazefanila, morfolino, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila, a heterocicloalquila é não substituída ou substituída por C14 alquila, duas C1- 4 alquila, C14 haloalquila, Ca cicloalquila, C1-1 alquila substituída por C1-4 alcóxi, Cia hidróxi alquila, -CO-(C14 alquila), -CO-(C3+ cicloalquila), ou -CONH-(C14 alquila), R3 é hidrogênio, C1-4 alquila ou halogênio, Ra é hidrogênio, ou C14 alquila, e
Rs é C24 alquenila, ou C24 alquinila.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a heteroarila de 5 ou 6 membros de Ri é isoxazolila, oxadiazolila, pirazolila, piridinila, tiadiazolila ou tiazolila.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o R: é -CO-(etil); -CO-(ciclopropila); - CONH-(metila); isoxazolila substituída por metila; oxadiazolila substituída por metila; pirazolila não substituída ou substituída por metila, etila, ciclopropila, ciclopentila, fenila, fenoxifenila, metilbenzila, 1-(metilfenil)etila, ou fenetila; piridinila não substituída; tiadiazolila não substituída ou substituída por metila; ou tiazolila substituída por metila, trifluorometila, ou -CONH- (fenila substituída por metila e cloro).
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que L é uma ligação, metileno, ou -CO-.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio; metila; trifluorometila; dimetilamino; 3,3-dimetilbutan-2-ilamino; fenila; piridinila; diazefanila substituída por metila; morfolino não substituído ou substituído por metilas; piperazinila substituída por metila, etila, propila, isopropila, 2,2,2-trifluoroetila, ciclopropila, 2-metoxietila, 2- hidroxietila, -CO-(metila), -CO-(etila)-, -CO-(isopropila), -CO-(ciclopropila), -CONH- (metila), -CONH-(etila)-, ou -CO-(isopropila); piperidinila não substituída; ou pirrolodinila não substituída.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio, metila, fluoro ou cloro.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ra é hidrogênio, metila, ou etila.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Rs é -CH=CH2, -CH=CHCHs, ou - C=CcH.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a Fórmula Química 1 é representada pela seguinte Fórmula 1-1: [FÓRMULA QUÍMICA 1-1] RW SS = | ——nNh HN Ns =” Pas Es em que, na Fórmula Química 1-1, R' é hidrogênio, C14 alquila, Ca6 cicloalquila, fenila, fenoxifenila, -(Cia aalquileno)-(fenila não substituída ou substituída por C1-4 alquila), ou -CONH- (fenila não substituída ou substituída por C1- alquila e/ou halogênio), L é uma ligação, C14 alquileno, ou -CO-, R2 é hidrogênio; C14 alquila; C1-4 haloalquila; amino; NH(C1-10 alquila); N(C1-10 alquila)2; fenila; piridinila; morfolino; ou piperidinila, e
Rs é C24 alquenila, ou C24 alquinila.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a Fórmula Química 1 é representada pela seguinte Fórmula Química 1-2: [FÓRMULA QUÍMICA 1-2]
W O. SD HN Ne Z | Prá E.
em que, na Fórmula Química 1-2, R" é Cia alquila, Cia haloalquila, ou -CONH-(fenila não substituída ou substituída por C1+4 alquila e/ou halogênio), L é uma ligação, C1-4 alquileno, ou -CO-, R2 é Ci alquila; amino; NH(C1-10 alquila); N(C1-10 alquila)2; piridinila; ou heterocicloalquila selecionada a partir do grupo que consiste em diazefanila, morfolino, piperazinila, e pirrolidinila, a heterocicloalquila é não substituída ou substituída por C1-4 alquila, duas C1- 4 alquilas, C1-4 haloalquila, Ca cicloalquila, C1-4 alquila substituída por C1-4 alcóxi, C14 hidróxi alquila, -CO-(C1-4 alquila), -CO-(Ca-6 cicloalquila), ou -CONH-(C14 alquila), R3 é hidrogênio, C14 alquila ou halogênio, Ra é hidrogênio ou C14 alquila, e Rs é C24 alquenila, ou C24 alquinila.
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela Fórmula Química 1 é qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste nos seguintes:
1) N-(4-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
2) N-(3-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
3) “N-(4-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)propiolamida,
4) — N-(3-(4-benzil-6-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
5) N-(3-(4-benzil-6-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
6) N-(3-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)propiolamida,
7) N-(3-(4-benzil-6-(5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
8) N-(3-(4-benzil-6-(5-(4-metilbenzil)-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
9) N-(3-(4-benzil-6-((5-(1-p-toliletil)-1 H-pirazol-3-il)amino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
10) N-(3-(4-benzil-6-(5-fenetil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
11) N-(3-(6-(1H-pirazol-3-ilamino)-4-benzilpiridin-2-il)fenil)acrilamida,
12) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
13) N-(3-(6-(5-ciclopentil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
14) N-(3-(6-(5-fenil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
15) N-(3-(6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
16) N-(3-(4-metil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
17) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(trifluorometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
18) N-(3-(4-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
19) N-(3-(4-((3,3-dimetilbutan-2-ilamino)metil)-6-(S-metil-1 H-pirazol-3- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
20) 2-(3-acrilamidofenil)-N-(3,3-dimetilbutan-2-il)-6-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)isonicotinamida,
21) 2-(3-acrilamidofenil)-N N-dimetil-6-(5-metil-1H-pirazol-3- ilamino)isonicotinamida,
22) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
23) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-fenilpiridin-2-il)fenil)acrilamida,
24) N-(3-(6-(5-etil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilpiridin-2-il)fenil)acrilamida,
25) N-(3-(6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-metilpiridin-2- iNfenil)acrilamida,
26) N-(3-(4-metil-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
27) N-(3-(6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
28) N-(3-(6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolina-4- carbonil)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
29) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolina-4-carbonil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
30) N-(3-(6-(S-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
31) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolina4-carbonil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
32) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-
iNfenil)acrilamida,
33) 2-(6-(3-acrilamidofenil)-4-(morfolinometil)piridin-2-ilamino)-N-(2-cloro-6- metilfenil)tiazol-S-carboxamida,
34) N-(3-(4-((2,6-dimetilmorfolino)metil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
35) N-(3-(4-(dimetilamino)-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
36) N-(3-(6-(S-metiltiazol-2-ilamino)-4-morfolinopiridin-2-il)fenil)acrilamida,
37) N-(3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
38) (E)-N-(3-(4-benzil-6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)fenil)but-2- enamida,
39) N-(3-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
40) N-(3-(6-(5-metilisoxazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
41) N-(3-(6-(5-metil-1,3,4-0xadiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
42) N-(6-(3-acrilamidofenil)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida,
43) N-(3-(4-((4-(2-hidroxietil )piperazin-1-il)]Mmetil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
44) N-(3-(6-(1,2,4-tiadiazol-S-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
45) N-(3-(4-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
46) N-(3-(4-(((28,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)-6-(S-metiltiazol-2-
ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
47) N-(3-(6-(S-metiltiazol-2-ilamino)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
48) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-((4-propilpiperazin-1-il)metil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
49) N-(3-(4-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)]Metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
50) N-(3-(6-(S-metiltiazol-2-ilamino)-4-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1- iDmetil)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
51) N-(3-(4-(morfolinometil)-6-(5-(trifluorometil)thiazol-2-ilamino)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
52) N-(4-fluoro-3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
53) N-(3-(4-((4-etilpiperazin-1-il)Mmetil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida,
54) N-(3-(4-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
55) N-(3-(4-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida,
56) N-(2-fluoro-5-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
57) N-(3-fluoro-5-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
58) N-(2-metil-5-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
59) N-(4-metil-3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida,
60) N-(3-(4-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2- iNfenil)acrilamida, 61) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-((4-propionilpiperazin-1- iNmetil)piridin-2-i)fenil)acrilamida, 62) N-(3-(4-((4-isobutirilpiperazin-1-il)metil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin- 2-il)fenil)acrilamida, 63) N-(3-(4-((4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)Metil)-6-(S-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-il)fenil)acrilamida, 64) N-(4-cloro-3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iDNfenil)acrilamida, 65) N-metil-N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida, 66) N-etil-N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- iNfenil)acrilamida, 67) N-(3-(6-(3-metilureído)-4-(morfolinometil)piridin-2-i)fenil)acrilamida, 68) N-(3-(4-(morfolinometil)-6-propionamidopiridin-2-il)fenil)acrilamida, 69) 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-(5S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-4-il)metil)-N- etilpiperazina-1-carboxamida, 70) 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)piridin-4-il)metil)-N- isopropilpiperazina-1-carboxamida, 71) 4-((2-(3-acrilamidofenil)-6-(S-metiltiazol-2-ilamino)piridin-4-il)metil)-N- metilpiperazina-1-carboxamida, 72) N-(3-(6-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2- iNfenil)acrilamida, e 73) N-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2- iNfenil)acrilamida.
12. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças autoimunes ou cânceres, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
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