ES2539908T3 - Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios - Google Patents

Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios Download PDF

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ES2539908T3
ES2539908T3 ES12704960.9T ES12704960T ES2539908T3 ES 2539908 T3 ES2539908 T3 ES 2539908T3 ES 12704960 T ES12704960 T ES 12704960T ES 2539908 T3 ES2539908 T3 ES 2539908T3
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Jonathan Clive TRIPP
Dayne Dustan FANFAIR
Mitchell J. SCHULTZ
Saravanababu Murugesan
Richard J. Fox
Chung-Pin H. Chen
Sabrina E. IVY
Joseph Francis Payack
Wendel W. Doubleday
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Abstract

Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:**Fórmula** que comprende: (a) bromar el compuesto**Fórmula** para producir el compuesto**Fórmula** y (b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto**Fórmula** y (c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto**Fórmula** y (d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto**Fórmula** y (e) convertir el compuesto 5 en el compuesto**Fórmula** y (f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir**Fórmula** y (g) después clorar el compuesto 7 para producir**Fórmula** y (h) a continuación añadir un resto triazolilo al compuesto 8 para producir**Fórmula** y (i) convertir el compuesto 9 en la estructura**Fórmula** y (j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto**Fórmula**

Description

Métodos de preparación de un compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH e intermedios
5 Campo de la invención
La invención se refiere a métodos de fabricación de compuestos profármacos útiles contra el VIH y, en particular, a métodos de fabricación del profármaco 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, así como ciertos intermedios del mismo, usando estrategias de
10 alquilación, amidación, cloración e instalación de fosfato nuevas. La invención también se refiere a los compuestos obtenidos por los procesos expuestos en el presente documento.
Antecedentes de la invención
15 El compuesto profármaco inhibidor de la fijación del VIH identificado como 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, y que tiene la fórmula estructural:
se ha expuesto y descrito en la Patente de EE.UU. Nº 7.745.625, que se incorpora en el presente documento en su totalidad. Este compuesto es el fármaco de fosfato del compuesto básico que tiene la fórmula estructural:
25 que se expone y se describe en la Patente de EE.UU. Nº 7.354.924, también incorporada en el presente documento en su totalidad. Tanto este compuesto como el profármaco identificado anteriormente han demostrado hasta ahora una excelente capacidad contra el VIH.
30 Durante los procedimientos de cambio de escala para la producción del compuesto profármaco fosfato, se utilizaron dos compuestos en el proceso de alquilación entre el ácido fosfónico, el P-(clorometil)-, el éster de bis(1,1dimetiletilo) y la 1-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-(4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3il]etan-1,2-diona. Sin embargo, estos compuestos han demostrado ser difíciles de procesar, o inestables y difíciles de adquirir en escala. Además, los rendimientos de la reacción de alquilación que usa estos compuestos habían
35 disminuido conforme la reacción se cambió de escala.
Lo que se necesita ahora en la técnica son nuevos procesos para preparar el compuesto profármaco de VIH 1benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]piperazina, así como compuestos intermedios. Estos nuevos procesos deberían utilizar distintos procedimientos de
alquilación, amidación, cloración e instalación de fosfato. También se necesitan nuevos compuestos e intermedios que se generan como un resultado de los nuevos procesos.
Sumario de la invención
En una primera realización, la invención proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula I:
10 con el nombre químico fosfato de 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol-(3-(2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoacetil)4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)metilo que comprende:
(a) bromar el compuesto
para producir el compuesto
y
(b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto
y
(c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto
y
(d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto
y
(e) convertir el compuesto 5 en el compuesto
y
(f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir
y
(g) después clorar el compuesto 7 para producir
y
(h) a continuación añadir un resto triazolil al compuesto 8 para producir
y
(i) convertir el compuesto 9 en la estructura
y
(j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto
y
(k) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto
y
(l) después convertir el compuesto 12 en el compuesto
y
(m) después hacer reaccionar el compuesto 13 para producir el compuesto
y
(n) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto
y
(o) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. En una realización adicional de la invención, se proporciona un método para preparar el compuesto de Fórmula I:
que comprende:
(i) hacer reaccionar el compuesto
con
en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3, MeCN y TBAl para producir el compuesto
y
(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con
para producir el compuesto
y
(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto
(iv) y después hacer reaccionar el compuesto 13 para producir
y
(v) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto
y
después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I.
También se proporciona en el presente documento un método para preparar el compuesto de fórmula (14):
20 que comprende:
(i) hacer reaccionar el compuesto
con
para producir el compuesto
y
(ii) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto
y
(iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto
(iv) y después convertir el compuesto (13) en el compuesto
La invención también está dirigida a la transformación química más general de convertir un tioéter en el correspondiente cloruro usando un agente clorante.
en el que R puede ser, pero no está limitado a alquilo, cicloalquilo, fenilo, anillos de fenilo sustituidos y polisustituidos, anillos heteroaromáticos, anillos heteroaromáticos sustituidos y polisustituidos. El agente clorante
15 empleado en esta transformación puede ser, pero no está limitado a, gas cloro, cloruro de sulfurilo, hexacloroetano, diclorotrifenilfosforano, N,N-dicloro-4-metilbencensulfonamida, ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, 2cloroisoindolin-1,3-diona o N-clorosacarina.
La invención también está dirigida a los compuestos nuevos 20
La invención está dirigida a estos y otros fines importantes, descritos a continuación en el presente documento.
Descripción detallada de las realizaciones
La invención proporciona métodos para la producción del compuesto de Fórmula I:
así como ciertos intermedios. El esquema de reacción global puede resumirse y explicarse como sigue:
Por lo tanto, en una primera realización el compuesto
se utiliza como material de partida. Este compuesto se hace reaccionar con anhídrido acético (Ac2O) y después se broma para producir
Después, este compuesto se hace reaccionar con ácido nítrico y con ácido sulfúrico para producir
15 Posteriormente, este compuesto se hace reaccionar después con nitrato sódico (NaNO2) y cloruro de trimetilsililo (TMS-Cl) en metanol (MeOH) para producir
Después este compuesto se hace reaccionar con
para producir
que se hace reaccionar después con una mezcla de NaOMe/MeOH, CuI y NH4Cl en tetrahidrofurano (THF) y propionato de metilo para producir
Este compuesto se hace reaccionar después con Pd/C al 1 % en una atmósfera de gas hidrógeno (H2) en acetato de etilo (EtOAc) para producir
que se hace reaccionar adicionalmente con POCl3 para producir
25 Este compuesto resultante se hace reaccionar a su vez con tres (3) equivalentes de
en 4-Me-2-pentanol para producir
Este compuesto se hace reaccionar después con
en iPrMgCl y THF para obtener
10 Después, este compuesto se hace reaccionar con
y tetrametilguanidina (TMG) en N-metilpirrolidona (NMP) o K2CO3 en MeCN para obtener
Este compuesto se hace reaccionar después con
en Ti(OnBu)4 y MeTHF para producir
Después, este compuesto se clora usando gas cloro (Cl2) para producir
Después, este compuesto se hace reaccionar con diclorometano (DCM) en agua para producir
Este compuesto se hace reaccionar adicionalmente con
15 para obtener
Finalmente, hay una reacción adicional con acetona en agua, y después en trometamina para producir el profármaco
En una realización adicional de la invención, el compuesto de Fórmula I anterior se produce utilizando
como material de partida. Este compuesto puede sintetizarse de acuerdo con los procedimientos detallados anteriormente, o pueden obtenerse de acuerdo con los procesos explicados y descritos en el documento de EE.UU. 20060293304, 28 de diciembre de 2006, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
En esta realización,
15 se hace reaccionar primero con
en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3, MeCN y TBAl para producir el compuesto
Después, este compuesto se hace reaccionar con
para producir el compuesto
Este compuesto se convierte después en el compuesto
usando gas cloro (Cl2). Posteriormente, este compuesto se convierte en
15 usando diclorometano en agua. Este compuesto se hace reaccionar después para producir el compuesto
usando
y finalmente, este compuesto se convierte después en el compuesto de Fórmula I con acetona en agua, y después con trometamina.
En una realización adicional de la invención, el compuesto de fórmula (14) se fabrica usando el compuesto de fórmula (10) como material de partida. Este proceso implica hacer reaccionar el compuesto
con
para producir el compuesto
y después hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto
Después, el compuesto 12 se convierte en el compuesto
Posteriormente, el compuesto 13 se convierte en el compuesto
Los compuestos 11, 12, 13 y 14 constituyen realizaciones adicionales de la invención.
El siguiente Ejemplo explica un método preferido de la invención, pero no debería interpretarse como limitante del 10 alcance de la misma:
Ejemplo
En este Ejemplo, el compuesto 15
se usó como el material de partida (véase el documento de EE.UU. 20060293304, 28 de diciembre de 2006 para producir el compuesto 10). A continuación está el resumen del procedimiento para convertir el compuesto 10 en el 20 compuesto 11:
•
Un recipiente de reacción de 20 l y uno de 10 l se purgaron con gas inerte. Todas las etapas se realizaron con protección de gas inerte.
•
El reactor de 20 l se cargó con 1,80 l de acetato de etilo a temperatura ambiente. A esto se añadieron 0,48 kg del compuesto
A esta solución se añadieron 0,34 kg de yoduro de sodio. Todo el material de vidrio usado en las adiciones se lavó después con 0,45 l de acetato de etilo que también se cargó en el reactor de 20 l.
10 • La mezcla de reacción se calentó a una temperatura interna de 65 ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 horas.
• Se analizó una muestra de la mezcla de reacción por RMN 1H para determinar la conversión de
en
Si la conversión no es mayor del 90 %, se continúa el calentamiento.
• Tras completarse, la solución de
25 se dejó enfriar a temperatura ambiente.
• A un recipiente de 10 l se añadieron 1,58 l de N-Metilpirrolidona (NMP) seguido de 0,18 kg de N,N,N’,N’tetrametilguanidina (TMG). A esta solución se cargaron 0,45 kg del compuesto 10. Finalmente todo el material de vidrio usado para las adiciones se enjuagó con 0,50 l de NMP.
• La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. 30 • La solución de NMP en el reactor de 10 l se transfirió después a la solución en EtOAc de
durante 1 hora. El matraz se enjuagó con 0,18 ml de NMP que se añadieron también a la solución de
durante 2 minutos.
• La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
40 • Se tomó una muestra de la mezcla de reacción para monitorizar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC).
•
A la reacción se añadió un total de 0,099 kg de TMG en 10 porciones iguales durante 2 horas y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas.
•
Se tomó una muestra de la mezcla de reacción para monitorizar por HPLC.
45 • A la reacción se cargaron 6,75 l de EtOAc seguido de 4,50 l de solución de ácido clorhídrico (HCl) acuoso 0,5 N. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran y la fase del fondo se descartó.
• A la fase superior que quedaba se añadieron 2,50 l de EtOAc, seguido de la adición lenta de 4,50 l de HCl 0,5 N.
La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran 50 y la fase del fondo se descartó.
•
A la fase superior que quedaba se añadieron 0,50 l de EtOAc, seguido de la adición lenta de 4,50 l de HCl 0,5 N. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran y la fase del fondo se descartó.
•
A la fase superior que quedaba se añadieron 1,10 l de EtOAc seguido de la adición de 4,50 l de agua destilada.
5 La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran y la fase del fondo se descartó.
• A la fase superior que quedaba se añadieron 0,5 l de EtOAc seguido de la adición de 4,50 l de agua destilada. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos y después se permitió que las fases sedimentaran y la fase del fondo se descartó.
10 • La corriente orgánica final se transfirió gradualmente a un reactor de 10 l en aumentos de 4,00 l con un lavado de 1,00 l de EtOAc del reactor de 20 l y entre cada carga el volumen de la corriente se redujo a 3,60 l por destilación del disolvente.
• La composición del disolvente se cambió después de esencialmente EtOAc a esencialmente alcohol isopropílico
(IPA) usando una destilación de quita y pon con un total de 9,00 l de IPA y nunca dejando que el volumen total 15 de la reacción cayera por debajo de 3,60 l. La solución final se dejó envejecer durante 8 horas.
•
La suspensión resultante se filtró para aislar el producto. El producto se lavó después dos veces con 1,12 l de IPA. El producto aislado se secó a temperatura máxima de 50 ºC hasta alcanzar un peso constante. El rendimiento fue 0,43 kg (63,23 %) de compuesto 11 como cristales beis.
•
Datos analíticos: p.f. 127,0 -128,8 ºC. RMN-1H (Ácido Acético, d4)(δ, ppm): 9,01 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s,
20 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). RMN13C (Ácido Acético, d4)(δ, ppm): 181,4, 165,1, 162,0, 152,1, 147,4, 142,7, 136,3 (3C), 130,6, 130,4 (2C), 129,9, 127,9, 126,8, 122,8, 114,3, 57,3, 56,7, 53,3, 13,3. HRMS: Calculado para C21H19O4N5CIS [M+1]+ 472,0841 encontrado 472,0841. Análisis de elementos: C: 53,44, H: 3,84, N: 14,84, S: 6,79, Cl: 7,51; encontrado: C: 53,53,
H: 3,55, N: 14,63, S: 6,98, Cl: 7,73.
25 El proceso se continuó después como sigue, con un resumen de la conversión del compuesto 11 en el compuesto 12 explicada a continuación:
•
Se purgó un recipiente de reacción con gas inerte. Todas las etapas se realizaron con protección de gas inerte.
•
El recipiente se cargó después con 8,0 l de MeTHF a 20-25 ºC. Después, se cargaron 800 g de compuesto
Se forma una suspensión blanca. A la suspensión se cargaron 488 ml de agua y 388 ml de NaOH 1 N. No se observó exotermia.
• Se retiró la agitación después de 1 hora y las capas se dejaron depositar. Se retiró la capa acuosa del fondo. La capa orgánica que quedaba se calentó a reflujo y se destilaron aproximadamente 3 l de MeTHF. En este punto la destilación se realizó en condiciones de volumen constante.
5 • Cuando se obtuvo una KF < 500 ppm se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. La capa orgánica se filtró y se midió la concentración de piperazina de benzoílo.
• Un recipiente separado se purgó con gas inerte. 10 • En el recipiente se cargaron 5,2 l de la solución anterior del compuesto
(1,3 eq.). A esto le siguió la adición de 1 kg de compuesto 11 que se cargó dando como resultado una 15 suspensión blanca. Finalmente, se cargaron 260 ml de Ti(OnBu)4 y 800 ml de MeTHF.
• La mezcla se calentó a reflujo. Después de 3 horas la mezcla se sembró con 2 g del compuesto de fórmula 11. La reacción se dejó continuar a reflujo.
20 • Tras completarse, la suspensión se enfrió a 10 ºC y se dejó agitar durante 2 horas. El producto se filtró, se lavó con 2 ml de MeTHF y después 3,15 l de EtOH. El producto se secó a 50 ºC en un horno de vacío hasta que se alcanzase un peso constante. El rendimiento fue 1,07 kg (80,4 %) de cristales blanquecinos de compuesto de fórmula 12.
25 • Datos analíticos: p.f. 162 ºC. RMN-1H (CDCl3) (δ, ppm): 2,54 (s, 3H), 3,52 (bs, 4H), 3,74 (bs, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,2 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (bs, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,62 (s, 1H): RMN-13C (CDCl3) (δ, ppm): 13,91, 41,6, 45,9, 56,5, 56,8, 114,3, 122,3, 125,1, 126,7, 127,0, 128,64, 129,5, 129,6, 129,8, 130,2, 134,9, 135,2, 135,7, 140,8, 145,5, 150,6, 161,9, 165,9, 170,6, 184,4; HRMS; calculado para C31H29ClN7O4S [M+1]+: 630,1685; encontrado: 630,1688. Análisis de elementos: C: 59,09, H: 4,47, N: 15,56, S:
30 5,08, Cl: 5,62; encontrado: C: 59,05, H: 4,28, N: 15,57, S: 5,07, Cl: 5,66.
El proceso se continuó después como sigue, con un resumen del proceso para la conversión del compuesto 12 en el compuesto 14 explicado a continuación:
•
Se purgó un recipiente de reacción con gas inerte. Todas las etapas se realizaron con protección de gas inerte.
•
El recipiente se cargó después con 5 l de diclorometano a 20-25 ºC. Después, se añadió 1,00 kg del compuesto de fórmula 12 al recipiente para producir una reacción incolora. La solución se enfrió después a 0 ºC (-3 a 3 ºC),
40 seguido de la adición subsuperficial de 113 g de cloro. Se formó una solución naranja y se observó que la reacción era exotérmica. La temperatura se mantuvo cerca de 0 ºC (-3 a 3 ºC).
•
Se tomó una muestra para monitorizar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y se añadieron cargas de cloro adicionales conforme fue necesario.
•
Tras completarse la reacción, la solución se calentó a 15 ºC.
45 • Se preparó una solución de isopropanol (1,0 eq.) y 10 l de acetona. El 5 % en volumen de esta solución se añadió al recipiente durante aproximadamente 30 minutos para producir una suspensión amarillo claro. Después de un tiempo de 30 minutos, el 95 % en volumen restante de la solución de isopropanol/acetona se añadió durante 2 horas para producir una suspensión blanca. Esta adición era ligeramente exotérmica y se necesitó algo de enfriamiento (Tmáx = 25 ºC). La suspensión se envejeció a 20 ºC y se utilizó la HPLC para monitorizar el
50 progreso de la cristalización.
•
El producto 13 se filtró después, y se lavó con 5 l de acetona:diclorometano 2:1 (v:v), seguido de 2,5 l de acetona.
•
El producto 13 podía después secarse a una temperatura máxima de 50 ºC hasta alcanzar un peso constante o
bien llevar de vuelta el pastel húmedo al producto 3. 5 • Para el aislamiento de 13, el rendimiento fue 0,78 kg (88 %) como cristales blancos.
•
Para el aislamiento de 14, se purgó un segundo recipiente de reacción con gas inerte.
•
El recipiente se cargó después con 5 l de diclorometano a 20-25 ºC. Después, aproximadamente 1,10 kg del compuesto en torta húmeda de fórmula 13a se añadió al recipiente para producir una suspensión blanca, seguido de la adición de 5 l de agua. Se formó una solución bifásica y la temperatura se mantuvo cerca de 22 ºC
10 (20 a 25 ºC).
• Se realizó una división de fase, y la capa orgánica inferior rica en producto se cargó después con 1,5 l de acetato de etilo en condiciones de destilación de volumen constante (presión = 40 kPa). La solución resultante se sembró después con 13b y se envejeció durante 30 minutos. Se añadieron después 9-12 l de acetato de etilo adicionales en condiciones de destilación de volumen constante (presión bajada a < 10 kPa.
15 • La suspensión se envejeció a 20 ºC y se utilizó la HPLC para monitorizar el progreso de la cristalización.
•
El producto 14 se filtró después y se lavó con 4 l de acetato de etilo.
•
El producto 14 se filtró después a una temperatura máxima de 50 ºC hasta alcanzar un peso constante.
•
Para el aislamiento de 14, el rendimiento fue 0,70 kg (85 %) como cristales blancos.
•
Datos analíticos para 13: p.f. 121 ºC. RMN-1H (d7-DMF) (δ, ppm): 11,17 (br s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H),
20 8,19 (s, 1H), 7,52-7,54 (m, 5H), 6,44 (s, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,67-3,84 (m, 8H), 2,55 (s, 3H); RMN-13C (d7-DMF) (δ, ppm): 185,4, 169,9, 166,2, 161,3, 151,1, 146,6, 142,3, 136,1, 129,9, 129,5, 128,6, 127,3, 127,2, 124,7, 123,4, 116,1, 57,7, 56,9, 45,9, 41,7, 13,1; HRMS calculado para C25H25CIH7O4 [M-Cl]+: 522,1578 encontrado 522,1648. Análisis de elementos: C: 53,77, H: 4,51, N: 17,55, Cl: 12,69, encontrado: C: 53,05, H: 4,68, N: 17,20, Cl: 12,56.
• Datos analíticos para 14: p.f. 211 ºC. RMN-1H (CDCl3) (δ, ppm): 8,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,41 (s,
25 5H), 6,09 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,40-4,00 (m, 8H), 2,51 (s, 3H); RMN-13C (CDCl3) (δ, ppm): 184,4, 170,6, 165,7, 162,1, 150,6, 145,6, 140,8, 134,8, 130,1, 129,6, 128,6, 127,0, 126,7, 125,1, 122,9, 116,1, 57,1, 56,8, 45,9, 41,7, 13,9; HRMS calculado para C25H25CIH7O4 [M+Hl]+: 522,1578 encontrado 522,1653. Análisis de elementos: C: 57,52, H: 4,64, N: 18,78, Cl: 6,79, encontrado: C: 57,26, H: 4,60, N: 18,44, Cl: 7,14.
30 El proceso se continuó después como sigue, con un resumen del proceso para la conversión de compuesto 14 en compuesto 15 explicada a continuación.
35 • Se purgó un recipiente de reacción con gas inerte. Todas las etapas se realizaron con protección de gas inerte.
• El recipiente se cargó después con 3 l de diclorometano a 20-25 ºC. Después, 1,00 kg de compuesto de fórmula 14, 0,20 kg de bromuro de tetrametilamonio (0,50 eq.) y 0,5 l de diclorometano se añadieron al recipiente para producir una solución incolora. La solución se calentó después a 35 ºC (33 a 37 ºC) y se cargó con 0,57 kg de fosfato potásico de di-terc-butilo (1,2 eq.) en 4 x 0,3 eq. porciones durante 1 h, seguido de 0,5 l de diclorometano.
40 Se formó una suspensión amarilla y la reacción se calentó a 40 ºC (38 a 42 ºC).
•
Se tomó una muestra para monitorizar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y se añadió si fue necesario fosfato potásico de di-terc-butilo.
•
Tras completarse la reacción, la suspensión se enfrió a 20 ºC.
• El recipiente se cargó después con 5 l de agua y la solución bifásica resultante se mantuvo cerca de 20 ºC (18 a 45 22 ºC).
•
Se realizó una división de fase, y la capa orgánica inferior rica en producto se cargó después con 5 l de éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v). La solución se sembró después con compuesto 15 y se envejeció durante 30 min. Se añadieron después durante 3 horas 11 l adicionales de éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v).
•
La suspensión se envejeció a 20 ºC y se usó la HPLC para monitorizar el progreso de la cristalización.
50 • El compuesto 15 se filtró después y se lavó con 5 l de [éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v)] : diclorometano 4:1 (v:v), seguido de 5 l de éter de terc-butilmetilo.
•
El compuesto 15 se secó después a una temperatura máxima de 50 ºC hasta alcanzar un peso constante.
•
Para el aislamiento del compuesto 15, el rendimiento fue 1,13 kg (85 %) como cristales blancos.
•
Datos analíticos para 2: p.f. 198 ºC. RMN-1H (CDCl3) (δ, ppm): 8,51 (s, 3H), 8,17 (s, 3H), 7,88 (s, 3H), 7,39 (m,
5H), 5,92 (d, J = 14 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,30-3,80 (m, 8H), 2,47 (s, 3H), 1,25 (s, 18H); RMN-13C (CDCl3) (δ, ppm): 184,6, 170,5, 166,8, 161,4, 150,7, 145,3, 141,8, 134,9, 130,1, 129,5, 128,5, 127,5, 127,0, 124,6, 122,6, 115,1, 83,7 (d, J = 7,4 Hz), 73,55 (d, J = 6,6 Hz), 56,8, 45,9, 41,6, 29,5, (d, J = 4,4 Hz), 13,8, RMN-31P (CDCl3) (δ, ppm): -10,0; HRMS: calculado para C33H43N7O8P [M+H]+: 696,2832 encontrado 696,2885. Análisis de elementos:
5 C: 56,97, H: 6,08, N: 14,09, encontrado C: 57,00, H: 6,04, N: 14,13.
El proceso anterior puede continuarse como se explica en el presente documento en la descripción para producir el compuesto de Fórmula I.
10 El compuesto de Fórmula I, una vez sintetizado, puede utilizarse en composiciones para tratar la infección de VIH como se explica y se describe en las Patentes de EE.UU. Nº 7.745.625, 7.354.924 y 7.776.863, a modo de ejemplos no limitantes.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:
    que comprende:
    (a) bromar el compuesto
    para producir el compuesto
    y
    (b) nitrar el compuesto 2 para producir el compuesto
    y
    (c) convertir el grupo amina del compuesto 3 en un grupo metoxi para producir el compuesto
    y
    (d) después convertir el compuesto 4 en el compuesto
    y
    (e) convertir el compuesto 5 en el compuesto
    y
    (f) formar una estructura bicíclica a partir del compuesto 6 para producir
    y
    (g) después clorar el compuesto 7 para producir
    y
    (h) a continuación añadir un resto triazolilo al compuesto 8 para producir
    y
    (i) convertir el compuesto 9 en la estructura
    y
    (j) modificar el compuesto 10 para producir el compuesto
    y
    (k) hacer reaccionar el compuesto 11 para producir el compuesto
    5y
    (l)
    convertir después el compuesto 12 en el compuesto
    (m)
    convertir después el compuesto 13 en el compuesto
    y
    (n) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto
    y
    (o) después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I.
  2. 2. Un método para prepara el compuesto de Fórmula I:
    que comprende:
    (i) hacer reaccionar el compuesto
    con
    en presencia de TMG, NMP y NaI o K2CO3 y MeCN para producir el compuesto
    y
    (ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con
    para producir el compuesto
    10 y
    (iii) convertir después el compuesto 12 en el compuesto
    (iv) después convertir el compuesto 13 en el compuesto
    y
    (v) después hacer reaccionar el compuesto 14 para producir el compuesto
    y
    (vi)
    después convertir el compuesto 15 en el compuesto de Fórmula I. 5
  3. 3.
    El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se realiza usando Ac2O.
  4. 4.
    El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se realiza en condiciones ácidas.
    10 5. El método de la reivindicación 4, en el que la etapa (b) se realiza usando ácido nítrico.
  5. 6. El método de la reivindicación 5, en el que la etapa (b) se realiza usando ácido nítrico y ácido sulfúrico.
  6. 7. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (c) se realiza usando NaNO2 y TSM-Cl en alcohol. 15
  7. 8.
    El método de la reivindicación 7, en el que dicho alcohol es metanol.
  8. 9.
    El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (d) se realiza usando
  9. 10.
    El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (h) se realiza usando
  10. 11.
    El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (i) se realiza usando
    30 12. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (j) se realiza usando
  11. 13. El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (ii) se realiza usando
  12. 14.
    El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (iv) se realiza usando diclorometano.
  13. 15.
    El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (v) se realiza usando
  14. 16.
    El método de la reivindicación 2, en el que la etapa (vi) se realiza usando acetona en agua y trometamina.
  15. 17.
    Un método para preparar el compuesto de fórmula (14):
    15 que comprende:
    (i) hacer reaccionar el compuesto
    con
    para producir el compuesto
    y
    (ii) hacer reaccionar el compuesto 11 con
    para producir el compuesto
    y
    (iii) después convertir el compuesto 12 en el compuesto
    usando gas cloro;
    (iv) después producir el compuesto 14 usando diclorometano.
  16. 18. El compuesto que tiene la siguiente fórmula:
    o
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