KR20170096021A - 보록신을 사용하여 할로겐화된 아자인돌 화합물을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
할로겐화된 아자인돌 화합물을 제조하기 위한 방법은 최종 생성물의 수율 및 선택도를 향상시키기 위해 브롬화 시약, 보록신 및 설폰산 무수물을 포함하는 안정한 시약을 사용한다. 또한, 본 방법은 시약 재활용 능력, 비용 감소, 및 개선된 제작가능성을 포함하는 다양한 다른 이점과 관련이 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 본원에 그 전체가 참조로 통합된 2014년 12월 18일 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/093,645의 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 항바이러스제로서 유용한 HIV 부착 억제제 화합물을 수득하는데 사용되는 할로겐화된 아자인돌 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1-벤조일-4-[2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-[(포스포노옥시)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-1,2-디옥소에틸]-피페라진으로서 확인된 피페라진 프로드럭 화합물, 뿐만 아니라 이의 특정 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본원의 방법에 의해 생성된 화합물에 관한 것이다.
HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 2011년 말기 전 세계 수천만 인구가 여전히 감염된 주요 의료 문제로 남아있다. HIV 및 AIDS (후천선 면역 결핍 증후군)의 발병 수는 급격히 증가하였다. 2005년에 예를 들어, 대략 5백만의 새로운 감염자가 보고되었으며, 3백10만 명이 AIDS로 인해 사망하였다. HIV 치료 옵션에 대한 계속되는 진전에도 불구하고, 새로운 항레트로바이러스 약물 및 식이요법의 개발은 현재 요법에 대해 내성인 바이러스 균주의 출현 및 장기간 내약성 염려로 인한 중요한 충족되지 못한 의료 분야의 요구를 계속해서 제기한다. 오늘날까지, HIV 감염을 치료하는데 승인된 요법은 4가지의 일반적 부류에 속한다: (1) 역-전사효소 억제제, (2) 프로테아제 억제제, (3) 인테그라제 억제제 및 (4) 유입 억제제. HIV의 치료를 위해 이용가능한 약물의 예는 뉴클레오시드 역 전사효소 (RT) 억제제 또는 승인된 단일 필(pill) 조합물: 지도부딘(zidovudine) (또는 AZT 또는 RETROVIR®), 디다노신(didanosine) (또는 VIDEX®), 스타부딘(stavudine) (또는 ZERIT®), 라미부딘(lamivudine) (또는 3TC 또는 EPIVIR®), 잘시타빈(zalcitabine) (또는 DDC 또는 HIVID®), 아바카비르 숙시네이트 (abacavir succinate) (또는 ZIAGEN®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (Tenofovir disoproxil fumarate salt) (또는 VIREAD®), 엠트리시타빈(emtricitabine) (또는 FTC 또는 EMTRIVA®), COMBIVIR® (-3TC와 AZT 함유), TRIZIVIR® (아바카비르 (abacavir), 라미부딘(lamivudine), 및 지도부딘 함유), EPZICOM® (아바카비르(abacavir) 및 라미부딘(lamivudine) 함유), TRUVADA® (VIREAD® 및 EMTRIVA® 함유); 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제: 네비라핀 (nevirapine) (또는 VIRAMUNE®), 델라비르딘 (delavirdine) (또는 RESCRIPTOR®) 및 에파비렌츠 (efavirenz) (또는 SUSTIVA®), ATRIPLA® (TRUVADA® + SUSTIVA®), 및 에트라비린 (etravirine), 및 펩티도미메틱 프로테아제 억제제 또는 승인된 제형: 사퀴나비르 (saquinavir), 인디나비르 (indinavir), 리토나비르 (ritonavir), 넬피나비르 (nelfinavir), 암프레나비르 (amprenavir), 로피나비르 (lopinavir), KALETRA®(로피나비르 (lopinavir) 및 리토나비르 (Ritonavir)), 다루나비르 (darunavir), 아타자나비르 (atazanavir) (REYATAZ®), 및 티프라나비르 (tipranavir) (APTIVUS®), 및 인테그라제 억제제 예컨대, 랄테그라비르 (raltegravir) (ISENTRESS®), 및 유입 억제제 예컨대, 엔푸비르타이드 (enfuvirtide) (T-20) (FUZEON®) 및 마라비로크 (maraviroc) (SELZENTRY®)를 포함한다.
독특한 작용 메카니즘을 갖는 강력한 경구 활성의 항레트로바이러스제의 확인은 HIV 표면 당단백질 gp120에 결합하여 표면 단백질 gp120과 숙주 세포 수용체 CD4 간의 상호작용을 간섭하는 신규한 항바이러스 화합물 하위부류인 HIV 부착 억제제로 이어진다. 따라서, 이들은 HIV가 인간 CD4 T-세포로 부착하는 것을 방지하여 HIV 라이프 사이클의 제 1 스테이지에서 HIV 복제를 차단한다. HIV 부착 억제제의 특성은 항바이러스제로서의 최대화된 유용성 및 효능을 갖는 화합물을 수득하고자 하는 노력으로 개선되었다.
특히, 한 HIV 부착 억제제 화합물은 현재 HIV에 대한 상당한 기량을 나타낸다. 이러한 화합물은 1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-[4-메톡시-7-(3-메틸-[1,2,4] 트리아졸-1-일)-1H-피랄로[2,3-c]피리딘-3-일]-에탄-1,2-디온으로서 확인되며, 그 전체가 본원에 참조로 통합된 미국 7,354,924에 제시되고 기술되어 있다. 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다:
상기 화합물은 1-벤조일-4-[2-[4-메톡시-7-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-[(포스포노옥시)메틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일]-1,2-디옥소에틸]-피페라진으로서 공지된 프로드럭의 모화합물이다. 이는 그 전체가 본원에 참조로 통합된 미국 특허 번호 7,745,625에 제시되고 기술되어 있다. 화합물은 하기 화학식으로 나타낸다:
'625 참조에 상세히 기재된 것들을 포함하는, 이러한 프로드럭 화합물을 제조하는 다양한 방법이 제시되었다. 특히, '625 참조는 아실화, 알킬화 및 포스포릴화에 대한 다양한 방법을 포함한다. 또 다른 특허 참조 미국 특허 번호 8,436,168 ("Methods of Making HIV Attachment Inhibitor Pordrug Compound and Intermediates") 또한, 피페라진 프로드럭 화합물을 제조하는 다양한 절차에 대해 상세히 다루고 있다. 이들은 출발 물질로서 화합물 을 사용하고, 후속하여 브롬화시키고 이어서 질화시키는 다-단계 공정을 포함한다. 더 나아가, 트리아졸릴 모이어티는 이중 카르보닐 기에 의해 분리된 피페라진 모이어티에 추가로 부착되기 전에 화합물에 부가된다. 추가의 또 다른 특허 참조, 2013년 2월 6일 출원된 미국 특허 번호 8,889,869 (“Methods of the Preparation of HIV Attachment Inhibitor Piperazine Pordrug Compound”) 또한, 화합물을 제조하기 위한 절차를 상세히 다루고 있다. 이들은 출발 물질로서 화합물 N-설포닐화된 피롤을 사용하고, 후속하여 이를 Friedel-Craft 아실화 반응, Pictet-Spengler 고리화, 2개의 산화 반응 이어서 브롬화, 탈보호 및 2차 Friedel-Craft 아실화로 처리하는 다-단계 공정을 포함한다. 더 나아가, 피페라진 모이어티는 이중 카르보닐 기의 아미드화에 의해 혼입되고 이어서 구리 촉매된 반응에 의해 트리아졸릴 모이어티를 장착시킨다.
당해 기술에서 현재 요구되는 것은 HIV에 대해 유용한 피페라진 프로드럭 화합물을 제조하기 위해 할로겐화된 아자인돌 화합물을 제조하는 신규한 방법이다. 이러한 방법은 경제적이어야 하며, 또한 높은 수율 및 선택도로 할로겐화된 아자인돌을 생성할 수 있어야 한다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(c) 단계 (b)에서 수득된 화합물에 대한 탈보호 반응을 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(c) 실질적으로 순수한 톨루엔, 또는 용매와 조합된 톨루엔을 사용하여 단계 (b)에서 수득된 화합물에 대한 탈보호 반응을 수행하고 이어서 결정화시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(c) 실질적으로 순수한 톨루엔 또는 용매와 조합된 톨루엔 중 어느 하나를 사용하여 단계 (b)에서 수득된 화합물에 대한 탈보호 반응 이어서 결정화를 수행하여 화합물 을 수득하는 단계;
(e) Cu 이온 및 리간드의 존재하에 트리아졸릴 화합물 을 첨가하여 화합물 를 수득하는 단계로서, 상기 리간드가 1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스 -/트랜스-디아미노시클로헥산, 시스 -N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스 -/트랜스-N,N '-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄, 1,10-페난트롤린, 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린, 5-메틸-1,10-페난트롤린, 5-클로로-1,10-페난트롤린, 및 5-니트로-1,10-페난트롤린의 군으로부터 선택되는 단계; 및
(f) 단계 (e)에서 수득된 화합물을 (t-BuO)2POOCH2Cl과 반응시켜 화합물 을 생성하는 단계; 및 단계 (f)에서 수득된 화합물을 산 예컨대, 아세트산과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
추가의 구체예에서 본 발명은 또한, 본원에 제시된 방법에 의해 생성되는 화학식 I, II 및 III의 화합물 각각에 관한 것이다.
본 발명은 이들 뿐만 아니라 이후에 기술된 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
임의의 제시된 예시적 구체예는 하나 이상의 추가의 예시적 구체예와 조합될 수 있음이 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명확히 명시되지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
구체적으로 다르게 제시되어 있지 않은 한, 많은 시약은 사용의 편이를 위해 당해 기술에서 일반적으로 허용되는 이들의 문자 약어에 의해 본원에서 식별되었다.
또한, 구체적으로 본 출원의 다른 곳에 다르게 제시되어 있지 않은 한, 하기 용어가 본원에 사용될 수 있으며, 하기 의미를 가질 것이다:
"알킬" 기는 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다 (수 범위 예를 들어, "1-20"이 본원에 언급될 때 마다, 이는 이러한 경우에서 기 즉, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등등 내지 20개의 탄소 원자 (20개의 탄소 원자를 포함)를 함유할 수 있음을 의미한다). 더욱 바람직하게는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬이다. 가장 바람직하게는, 이는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원 및 청구범위에 사용된 바와 같은 용어 "C1-6 알킬"은 6개 탄소 원자를 포함하여 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 및 기타 등등을 의미한다.
"아릴" 또는 "Ar" 기는 완전하게 컨쥬게이팅된 pi-전자 시스템을 갖는 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합된-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)을 지칭한다. 비제한적으로, 아릴 기의 예로는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이 있다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 출원에 사용된 약어는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어의 일부는 다음과 같다:
Ac2O: 아세트산 무수물
브록신: 시클릭 삼량체 보론산 무수물을 지칭하기 위한 일반적 용어; 이들은 트리알킬보록신 예컨대, 트리메틸보록신, 및 또한 트리아릴보록신 예컨대, 트리페닐보록신을 포함할 것임.
t-Bu: 3차-부틸K3PO4: 포타슘 포스페이트 삼염기
DCM: 디클로로메탄
HCl: 염산
H2O2: 하이드로겐 퍼옥시드
IPA: 이소프로필 알콜
mCPBA: m-클로로퍼벤조산
Ms2O: 메타노설폰산 무수물
NaOH: 소듐 하이드록시드
Oct4NBr: 테트라옥틸암모늄 브로마이드
Tris: 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올
제 1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(c) 단계 (b)에서 수득된 화합물에 대한 탈보호 반응을 수행하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
제 1 양태의 제 1 구체예에서, 산화 반응은 촉매 메틸트리옥소레늄 (MTO) 및 하이드로겐 퍼옥시드 우레아 복합체 (UHP), m-CPBA (m-클로로퍼옥시벤조산), Ac2O와 H2O2의 혼합물, 및 프탈산 무수물과 H2O2의 혼합물의 군으로부터 선택된 산화제를 사용하여 수행된다.
제 1 양태의 제 4 구체예에서, 브롬화는 브로마이드 공급원 예컨대, 테트라옥틸 암모늄 브로마이드, 활성제 예컨대, 메탄설폰산 무수물, 및 보록신 화합물 예컨대, 트리페닐보록신의 존재하에 수행된다.
제 1 양태의 제 5 구체예에서, 탈보호 반응은 이소프로필 알콜 (IPA)과 함께 톨루엔을 사용하여 수행된다.
제 2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(c) 실질적으로 순수한 톨루엔, 또는 용매와 조합된 톨루엔을 사용하여 단계 (b)에서 수득된 화합물에 대한 탈보호 반응을 수행하여 이어서 결정화시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(c) 실질적으로 순수한 톨루엔 또는 용매와 조합된 톨루엔 중 어느 하나를 사용하여 단계 (b)에서 수득된 화합물에 대한 탈보호 반응을 수행하고 이어서 결정화시켜 화합물 을 수득하는 단계;
(e) Cu 이온 및 리간드의 존재하에 트리아졸릴 화합물 을 첨가하여 화합물 를 수득하는 단계로서, 상기 리간드가 1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스 -/트랜스-디아미노시클로헥산, 시스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스 -/트랜스-N,N '-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄, 1,10-페난트롤린, 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린, 5-메틸-1,10-페난트롤린, 5-클로로-1,10-페난트롤린, 및 5-니트로-1,10-페난트롤린의 군으로부터 선택되는 단계; 및
(f) 단계 (e)에서 수득된 화합물을 (t-BuO)2POOCH2Cl과 반응시켜 화합물 을 생성하는 단계; 및 단계 (f)에서 수득된 화합물을 산 예컨대, 아세트산과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
실시예
이제 본 발명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아닌 특정 구체예와 관련하여 기술될 것이다. 이와는 반대로, 본 발명은 청구 범위내에 포함될 수 있는 것으로서 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 따라서, 특정 구체예를 포함하는 하기 실시예는 본 발명의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 구체예를 예시하기 위한 목적이며 본 발명의 절차 및 개념적 양태의 설명을 가장 유용하고 이해하기 쉬운 것으로 간주되는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기법, 뿐만 아니라 당업자에게 이용가능할 수 있는 기타 합성 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 재료에 적절하며 영향을 받는 변형에 적합한 용매에서 수행된다. 또한, 하기 기술된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당업자에게 용이하게 인지되는, 그러한 반응에 대한 표준 조건으로 선택되는 것으로 이해해야 한다. 유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 위치에 존재하는 작용기는 제안된 시약 및 반응과 양립가능해야 함을 이해한다. 반응 조건과 양립되는 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 쉽게 자명해질 것이며, 따라서 대안적인 방법이 이용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 할로겐화된 아자인돌 화합물의 합성은 하기 비제한적 개략도에 제시될 수 있다 - 반응식 I.
모든 시약은 추가의 정제 없이 입수된 대로 사용하였다. 반응 진척 및 최종 생성물 순도는 25℃에서 Ascentis Express C18, 2.7 μm 4.6 x 150 mm 칼럼을 사용하는 HPLC 조건 (표 1)을 이용하여 모니터링하였다. 이동상 A: H2O:MeOH (80:20) 중 0.01M NH4OAc. 이동상 B: H2O:MeCN:MeOH (5:75:20) 중의 0.01 NH4OAc, 1.0 mL/min. 구배:
표 1: HPLC 조건
시간 (분) |
이동상 조성물 | 구배 프로파일 | |
% A | % B | ||
0.0 | 100.0 | 0.0 | 초기 |
5.0 | 70.0 | 30.0 | 선형 |
20.0 | 55.0 | 45.0 | 선형 |
25.0 | 0.0 | 100.0 | 선형 |
30.0 | 0.0 | 100.0 | 유지 |
7-브로모-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 (1d). CH2Cl2 (2660 L), 화합물 1a (190 kg, 1.0 당량) 및 프탈산 무수물 (127.3 kg, 1.3 당량)을 8000L 유리 라이닝된 용기에 넣고, 생성 혼합물을 35℃로 가열하였다. 하이드로겐 퍼옥시드 (76.8 kg, 1.2 당량)의 30% w/w 수용액을 2시간에 걸쳐 펌프를 통해 첨가하였다. 생성 현탁액을 추가로 2시간 동안 35-37℃에서 교반하고, 이어서 샘플링하고 HPLC에 의해 분석하여 반응 진척을 측정하였다. 일단 산화 반응이 완료된 것으로 여겨지면, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 물 (1330 kg) 중의 소듐 설파이트 (85.5 kg, 1 당량)의 용액의, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지되도록 조정된 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 생성된 이상(biphasic) 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하여 임의의 잔여 산화제의 완전한 환원을 확실히 하였다. 이어서, 물 (1330 kg) 중의 K3PO4 (353 kg) 용액을 켄칭된 반응 혼합물에 첨가하고, 이상 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상단의 수성 상을 따라내고 하부의 생성물-풍부 유기 상을 물 (1330 kg)로 세척하였다. 바닥의 생성물-풍부 유기 상을 깨끗한 8000 L 반응기에 옮겼다.
톨루엔 (1900 L)을 첨가하고, 배치를 자켓 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 ≤0.075 MPa에서 3000 L의 최종 부피로 농축하였다. KF (<200 ppm) 및 DCM (디클로로메탄) (< 1 wt%)에 대한 사양을 만족시키기 위해 3000 L의 부피 배치 부피로 유사한 농도의 톨루엔 (1900 L)을 2회 넘게 첨가하였다. 배치를 20℃로 냉각시키고 톨루엔 (1900 L)을 첨가하였다. 테트라옥틸암모늄 브로마이드 (450.4 kg, 1.25 당량) 및 트리페닐보록신 (267 kg, 1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 진탕시켰다. 이어서 메탄설폰산 무수물 (275.5 kg, 2.4 당량) 및 톨루엔 (413 kg)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 진탕시켰다. 슬러리를 10시간 동안 75℃로 가열시키고, 이어서 샘플링시키고 분석하였다. 이 시간 동안, 반응 혼합물은 진한 슬러리로부터 균질한 용액으로 변형되었다. 브롬화 반응의 완료 후, 배치를 자켓 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 ≤0.075 MPa에서 3000 L의 최종 부피로 농축하였다. 생성 슬러리를 25℃로 냉각시키고 아세토니트릴 (1200 kg)을 첨가하고 2시간 동안 진탕시켰다. 슬러리를 여과하고 고형물을 아세토니트릴 (450 kg)로 린싱하였다. 고형물을 트리페닐보록신이며, 이는 건조될 수 있으며 (진공하 50℃) 후속 브롬화 반응에서 재사용될 수 있다. 예상되는 회수는 트리페닐보록신의 주입 용량의 60-70%이다. 생성물-풍부 여과물에 물 (1678 kg) 중의 포타슘 포스페이트 삼염기(560 kg, 4 당량)의 용액을 내부 온도가 35℃ 미만으로 유지되는 속도로 반응기에 첨가하였다. 이어서, 생성된 이상 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 배치를 20℃로 냉각하도, 상이 분할되게 하여 분리하고, 수성 상을 따라냈다. 생성 용액에 물 (532 kg) 중의 소듐 하이드록시드 (106.4 kg, 4.0 당량)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 배치를 20℃로 냉각하고 물 (950 kg)을 첨가하여 고형물을 용해시켰다. 이상 혼합물을 폴리시 여과하고 (1 μm), 이어서 상이 분할되게 하여 분리하였다. 상단 상 (생성물-풍부)을 물 (532 kg) 중의 NaOH (106.4 g, 4 당량) 용액, 물 (950 kg) 중의 KH2PO4 (105.9 kg) 용액, 및 물 (950 kg)로 순차적으로 세척하였다.
유기 스트림을 8000 L 유리 라이닝된 용기에 옮기고 톨루엔 (950 L)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1300 L의 최종 부피로 농축시키고 (T ≤50℃, 40-90 mbar), 이 시점에서 톨루엔 용액의 물 함량은 <1.0 wt이었다. 이소프로판올 (450 kg)을 첨가하고 배치를 40℃로 가열하였다. 이어서, 3시간에 걸쳐 수성 HCl (162.5 kg, 35 w/w %, 2.5 당량)을 고속 진탕하에 첨가하였다. 생성 현탁액을 1시간 걸쳐 20℃로 냉각시키고 이어서 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 원심분리에 의해 수집하고 톨루엔 (400 L)과 이소프로판올 (171 L)의 혼합물, 톨루엔 (752 L)과 이소프로판올 (293 L)의 혼합물, 및 톨루엔 (570 L)으로 세척하고, 50℃에서 <0.1 MPa에서 건조시켜 브롬화된 아자인돌 (1d)을 회백색 고형물 (129.5 kg (99.64 AP, 99.79 wt%, 69.7% 수정된 수율))로서 제공하였다.
이와 같이, 상기 기술된 할로겐화된 아자인돌 화합물 및 반응은 상기 반응식에서 추가로 제시된 피페라진 프로드럭 화합물의 생성에 사용될 수 있다. 또한, 상기 반응식에서, 특히 1e는 그 전체가 본원에 참조로 통합된 PCT 출원 번호 PCT/US2013/024880 (2013년 2월 6일 출원, "Methods for the Preparation of HIV Attachment Inhibitor Piperazine Prodrug Compound")에 기술된 반응식을 이용하여 1i로 전환될 수 있다.
Friedel-Craf 아실화에 이어서 가수분해 및 아미드화는 중간체 1f를 생성시킨다. 이어서, 트리아졸 치환기는 1f와 2b의 구리-촉매된 Ullmann-Goldberg-Buchwald 교차-커플링 반응을 통해 통합되어 1g의 형성으로 이어진다. 2c로의 알킬화에 의한 포스페이트 프로드럭의 부착 이어서 가수분해 및 결정화는 약물 물질 1i를 제공한다.
브롬화된 중간체 1d의 효과적인 제조는 화합물 1i의 효과적인 합성을 위한 중요한 단계이다. 브롬화 공정은 용이하게 이용가능하며, 안정한 시약 예컨대, 트리페닐보록신, Oct4NBr 및 Ms2O는 여러 이점을 갖는다. 이는 요망되는 브롬화된 아자인돌에 대한 높은 선택도를 제공하며, 바람직하지 않은 불순물의 수를 감소시킨다. 이는 더 높은 수율 및 증가된 순도 (평균 99 wt%)로 번역된다. 트리페닐보록신(~60%) 시약의 재활용 및 재사용 능력은 전반적인 공정 비용의 감소를 발생시키며, 제작 공정의 지속가능성을 증가시킨다. 초기 비용 추산은 이러한 공정이 화합물 1e의 다른 제법보다 ~20-35% 덜 비쌀 수 있음을 보여주었다.
본 발명이 상기 기재내용에 제한되지 않으며, 이의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구체화될 수 있음이 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 명세서의 개시는 모든 면에서 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 간주됨이 바람직하며, 전술한 개시보다는 첨부된 청구 범위를 참조하고, 청구항의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경은 따라서 그 안에 수용되도록 의도되었다.
Claims (12)
- 제 1항에 있어서, 상기 산화 반응이 촉매 메틸트리옥소레늄 (MTO) 및 하이드로겐 퍼옥시드 우레아 복합체 (UHP), m-CPBA, Ac2O와 H2O2의 혼합물, 및 프탈산 무수물과 H2O2의 혼합물의 군으로부터 선택된 산화제를 사용하여 수행되는, 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 브롬화가 브로마이드 소스 예컨대, 테트라옥틸 암모늄 브로마이드, 활성화제 예컨대, 메탄설폰산 무수물 및 보록신 화합물 예컨대, 트리페닐보록신의 존재하에 수행되는, 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 탈보호 반응이 실질적으로 순수한 톨루엔 또는 용매와 조합된 톨루엔 중 어느 하나를 사용하여 수행되는, 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 약 67.1% 내지 70.3% 범위의 수율 및 약 98.5 내지 99.7% 범위의 순도로 수득되는, 방법.
- 하기 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) H2O2, 프탈산 무수물, 및 용매를 사용하여 화합물 에 대한 산화 반응을 수행하여 화합물 을 생성하는 단계; 및
(b) 브로마이드 소스 및 활성화제와 함께 하나 이상의 보록신 화합물을 사용하여 단계 (a)에서 수득된 화합물에 대한 브롬화 반응을 수행하여 화합물 을 수득하는 단계; 및
(c) 실질적으로 순수한 톨루엔, 또는 용매와 조합된 톨루엔을 사용하여 단계 (b)에서 수득된 화합물에 대한 탈보호 반응을 수행하고 이어서 결정화시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함하는 방법:
. - 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) H2O2, 프탈산 무수물 및 디클로로메탄을 사용하여 화합물 에 대한 산화 반응을 수행하여 화합물 를 생성하는 단계; 및
(b) 브로마이드 소스 및 활성화제와 함께 하나 이상의 보록신 화합물을 사용하여 단계 (a)에서 수득된 화합물에 대한 브롬화 반응을 수행하여 화합물 를 수득하는 단계;
(c) 실질적으로 순수한 톨루엔 또는 용매와 조합된 톨루엔 중 어느 하나를 사용하여 단계 (b)에서 수득된 화합물에 대한 탈보호 반응을 수행하고 이어서 결정화시켜 화합물 을 수득하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 수득된 화합물을 반응시켜 화합물 를 수득하고 이어서 활성화 반응시키고 화합물 과 커플링시켜 화합물 를 생성하는 단계; 및
(e) Cu 이온 및 리간드의 존재하에 트리아졸릴 화합물 을 첨가하여 화합물 를 수득하는 단계로서, 상기 리간드가 1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 시스 -/트랜스-디아미노시클로헥산, i-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N '-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 시스 -/트랜스-N,N'-디메틸-1,2-디아미노시클로헥산, 1,2-디아미노에탄, i-디메틸-1,2-디아미노에탄, 1,10-페난트롤린, 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린, 5-메틸-1,10-페난트롤린, 5-클로로-1,10-페난트롤린, 및 5-니트로-1,10-페난트롤린의 군으로부터 선택되는 단계; 및
(f) 단계 (e)에서 수득된 화합물을 (t-BuO)2POOCH2Cl과 반응시켜 화합물 을 생성하는 단계; 및 단계 (f)에서 수득된 화합물을 산과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 방법:
. - 제 9항에 있어서, 상기 브롬화가 테트라옥틸 암모늄 브로마이드인 브로마이드 소스, 메탄설폰산 무수물인 활성화제, 및 트리페닐보록신인 보록신 화합물의 존재하에 수행되는, 방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 산이 아세트산인, 방법.
- 제 11항에 있어서, 단계 c)에서 상기 용매가 이소프로필 알콜인, 방법.
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