CN107406470A - 使用硼氧六元环制备卤化氮杂吲哚化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
制备卤化氮杂吲哚化合物的方法使用稳定的试剂,包括溴化剂、硼氧六元环和磺酸酐以提高最终产物的选择性和收率。此外,该方法与各种其它优点相关联,包括再循环试剂的能力、降低成本和改进的可制备性。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月18日提交的美国临时申请序列62/093,645的优先权,其全文经此引用并入本文。
发明领域
本发明涉及制备卤化氮杂吲哚化合物的方法,所述卤化氮杂吲哚化合物用于获得可用作抗病毒剂的HIV附着抑制剂化合物。本发明特别提供制备被认定为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的哌嗪前药化合物及其某些中间体的方法。本发明还涉及通过本文中的方法制备的化合物。
发明背景
HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是重要的医学问题,在2011年末全世界仍有数千万人受到感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数迅速增长。在2005年,例如,报道了大约5百万例新感染并且310万人死于AIDS。尽管HIV治疗选择持续进展,但由于长期耐受性问题和对当前疗法耐药的病毒株的出现,新抗逆转录病毒药物和方案的开发仍然代表尚未满足的医疗需求的重要领域。迄今,已批准的治疗HIV感染的疗法属于4大类:(1) 逆转录酶抑制剂,(2) 蛋白酶抑制剂,(3) 整合酶抑制剂和(4) 进入抑制剂。可用于治疗HIV的药物的实例包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或批准的单片复方制剂:齐多夫定(或AZT或RETROVIR®)、地达诺新(或VIDEX®)、司他夫定(或ZERIT®)、拉米夫定(或3TC或EPIVIR®)、扎西他滨(或DDC或HIVID®)、琥珀酸阿巴卡韦(或ZIAGEN®)、富马酸替诺福韦酯盐(或VIREAD®)、恩曲他滨(或FTC或EMTRIVA®)、COMBIVIR®(含有-3TC和AZT)、TRIZIVIR®(含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、EPZICOM®(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、TRUVADA®(含有VIREAD®和EMTRIVA®);非核苷逆转录酶抑制剂:奈韦拉平(或VIRAMUNE®)、地拉韦啶(或RESCRIPTOR®)和依法韦仑(或SUSTIVA®)、ATRIPLA®(TRUVADA® + SUSTIVA®)和依曲韦林,和拟肽类蛋白酶抑制剂或批准的制剂:沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、KALETRA®(洛匹那韦和利托那韦)、地瑞纳韦、阿扎那韦(REYATAZ®)和替拉那韦(APTIVUS®),和整合酶抑制剂,如雷特格韦(ISENTRESS®),和进入抑制剂,如恩夫韦地(T-20)(FUZEON®)和马拉韦罗(SELZENTRY®)。
具有独特作用机理的强效口服活性抗逆转录病毒剂的鉴别得出HIV附着抑制剂——结合到HIV表面糖蛋白gp120上并干扰表面蛋白gp120和宿主细胞受体CD4之间的相互作用的抗病毒化合物的一个新亚类。因此,它们防止HIV附着到人CD4 T-细胞上并阻断HIV生命周期的第一阶段中的HIV复制。为了获得具有作为抗病毒剂的最大化效用和效力的化合物,已经改进HIV附着抑制剂的性质。
一种HIV附着抑制剂化合物现在特别已表现出显著的抗HIV能力。这种化合物被认定为1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-乙-1,2-二酮,并阐述和描述在U.S. 7,354,924中,其全文并入本文。该化合物由下式表示:
。
上述化合物是被称为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的前药的母体化合物。其阐述和描述在美国专利7,745,625中,其全文经此引用并入本文。该化合物由下式表示:
。
已经阐述了制备这种前药化合物的各种方法,包括‘625参考文献中详述的那些。特别地,‘625参考文献包括用于酰化、烷基化和磷酸化的各种方法。另一专利参考文献,名称为“Methods of Making HIV Attachment Inhibitor Prodrug Compound andIntermediates”的美国专利8,436,168也详述制备该哌嗪前药化合物的各种程序。这些包括使用化合物作为起始材料的多步骤法,随后将该起始材料溴化,然后硝化。进一步地,将三唑基部分添加到该化合物上,然后进一步附加通过双羰基分离的哌嗪部分。另一专利参考文献,2013年2月6日提交的名称为“Methods for the Preparation of HIVAttachment Inhibitor Piperazine Prodrug Compound”的美国专利8,889,869也详述制备该化合物的程序。这些包括使用化合物N-磺酰化吡咯作为起始材料的多步骤法,随后对该起始材料施以Friedel-Crafts酰化反应、Pictet-Spengler环化、两个氧化反应,接着溴化、脱保护和第二Friedel-Crafts酰化。进一步地,通过双羰基的酰胺化并入哌嗪部分、接着是铜催化的反应以安置三唑基部分。
本领域中现在需要制备卤化氮杂吲哚化合物以制备可用于抗HIV的哌嗪前药化合物的新方法。该方法应该经济并也能够以高收率和选择性制备卤化氮杂吲哚。
发明概述
在第一实施方案中,本发明提供一种制备式I的化合物的方法,
所述方法包括以下步骤:
(a) 对化合物实施氧化反应以产生化合物;
(b) 在一种或多种硼氧六元环(boroxine)化合物存在下对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物;和
(c) 对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以制备上式I的化合物;
其中X1选自H、和,且Y是Br。
在另一实施方案中,本发明提供一种制备式II的化合物的方法
所述方法包括以下步骤:
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和溶剂对化合物实施氧化反应以产生化合物;和
(b) 与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物;和
(c) 使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应,接着结晶,以制备式II的化合物或其盐。
在另一实施方案中,本发明提供一种制备式III的化合物的方法
所述方法包括以下步骤:
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和二氯甲烷对化合物实施氧化反应以产生化合物;和
(b) 与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物;
(c) 使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应,接着结晶,以获得化合物;
(d) 使步骤(c)中获得的化合物反应以获得化合物 ,接着是活化反应和与化合物偶联以产生化合物;和
(e) 在Cu离子和配体存在下添加三唑基化合物以获得化合物 ;
其中所述配体选自1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反式-二氨基环己烷、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺 式-/反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉;和
(f) 使步骤(e)中获得的化合物与(t-BuO)2POOCH2Cl反应以产生化合物;和
(g) 使步骤(f)中获得的化合物与酸,如乙酸反应以产生上式III的化合物。
本发明在进一步实施方案中还涉及通过本文阐述的方法制备的本文中的式I、II和III的各化合物。
本发明涉及这些化合物以及下文描述的其它重要的最终产物(ends)。
实施方案详述
要理解的是,任何给定的示例性实施方案可以与一个或多个附加示例性实施方案组合。除非上下文清楚地另行指明,本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。
除非明确地另行阐述,许多试剂在本文中已用其在本领域中的公认字母缩写表示以便参考。
此外,除非本申请其它地方明确地另行阐述,在本文中可以使用下列术语并应具有下列含义:
“烷基”是指包括直链和支链基团的饱和脂族烃。该烷基优选具有1至20个碳原子(只要在本文中指定数值范围,例如“1-20”,其是指该基团,在这种情况下为烷基,可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等,最多20个碳原子并包括20个碳原子在内)。其更优选是具有1至10个碳原子的中等尺寸烷基。其最优选是具有1至4个碳原子的低级烷基。该烷基可以是取代或未取代的。
本文和权利要求书中所用的术语“C1-6烷基”是指具有最多6个碳原子并包括6个碳原子在内的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“芳基”或“Ar”基团是指具有完全共轭π-电子体系的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的非限制性实例是苯基、萘基和蒽基。该芳基可以是取代或未取代的。
本申请中所用的缩写是本领域技术人员公知的。所用的一些缩写如下:
Ac2O: 乙酸酐
硼氧六元环: 指代环状三聚有机硼酸酐(boronic acid anhydride)的通用术语;这些包括三烷基硼氧六元环,如三甲基硼氧六元环,以及三芳基硼氧六元环,如三苯基硼氧六元环
t-Bu: 叔丁基;K3PO4: 磷酸三钾
DCM: 二氯甲烷
HCl: 盐酸
H2O2: 过氧化氢
IPA: 异丙醇
mCPBA: 间-氯过苯甲酸
Ms2O: 甲磺酸酐
NaOH: 氢氧化钠
Oct4NBr: 四辛基溴化铵
Tris: 2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇。
在第一方面,本发明提供一种制备式I的化合物的方法,
所述方法包括以下步骤:
(a) 对化合物实施氧化反应以产生化合物;
(b) 在一种或多种硼氧六元环化合物存在下对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物;和
(c) 对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以获得上式I的化合物;
其中X1选自H、和 ,且Y是Br。
在第一方面的第一实施方案中,使用选自催化甲基三氧化铼(MTO)和过氧化氢脲配合物(UHP)、m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)、Ac2O和H2O2的混合物和邻苯二甲酸酐和H2O2的混合物的氧化剂进行该氧化反应。
在第一方面的第二实施方案中,用Na2SO3水溶液处理步骤(a)中获得的化合物,接着添加K3PO4水溶液。
在第一方面的第三实施方案中,步骤(a)中获得的化合物是具有大约85%收率和>大约99%纯度的结晶固体。
在第一方面的第三实施方案中,步骤(a)中获得的化合物是未分离的结晶固体。
在第一方面的第四实施方案中,在溴化物源如四辛基溴化铵、活化剂如甲磺酸酐和硼氧六元环化合物如三苯基硼氧六元环存在下进行溴化。
在第一方面的第五实施方案中,使用与异丙醇(IPA)组合的甲苯进行脱保护反应。
在第一方面的第六实施方案中,式I的化合物以大约67.1%至70.3%的收率和大约98.5%至99.7%的纯度获得。
在第二方面,本发明提供一种制备式II的化合物的方法
所述方法包括以下步骤:
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和溶剂对化合物实施氧化反应以产生化合物;和
(b) 与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物;和
(c) 使用纯甲苯或与溶剂组合的甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应,接着结晶,以制备式II的化合物或其盐。
在第三方面,本发明提供一种制备式III的化合物的方法
所述方法包括以下步骤:
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和二氯甲烷对化合物实施氧化反应以产生化合物;和
(b) 与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应,以获得化合物;
(c) 使用纯甲苯或与溶剂组合的甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应,接着结晶,以获得化合物;
(d) 使步骤(c)中获得的化合物反应以获得化合物,接着是活化反应和与化合物 偶联以产生化合物;和
(e) 在Cu离子和配体存在下添加三唑基化合物 以获得化合物 ;
其中所述配体选自1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反式-二氨基环己烷、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺 式-/反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉;和
(f) 使步骤(e)中获得的化合物与(t-BuO)2POOCH2Cl反应以产生化合物;和使步骤(f)中获得的化合物与酸,如乙酸反应以产生上式III的化合物。
实施例
现在联系某些实施方案描述本发明,所述实施方案无意限制其范围。相反,本发明涵盖可包括在权利要求书的范围内的所有替代方案、修改和等同物。因此,下列实施例,包括具体实施方案,举例说明本发明的一个实践,要理解的是,这些实施例用于举例说明某些实施方案并且为提供据信是其程序和概念方面的最有用和容易理解的描述而给出。
本发明的化合物可以使用这一节中描述的反应和技术以及本领域普通技术人员可获得的其它合成方法制备。这些反应在适合所用试剂和材料并适用于所涉及的转化的溶剂中进行。在下述合成方法的描述中,还要理解的是,所有提出的反应条件,包括溶剂、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择,被选择为本领域技术人员容易认识到的对该反应而言标准的条件。有机合成领域的技术人员会理解,该分子的各种部分上存在的官能团必须与提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制是本领域技术人员显而易见的,随后必须使用替代性的方法。
在本发明的一个优选实施方案中,卤化氮杂吲哚化合物的合成可阐述在下列非限制性示意图 – 方案I中。
所有试剂按来样使用而不进一步提纯。使用HPLC条件,表1,使用AscentisExpress C18, 2.7 µm 4.6 x 150 mm柱在25℃下监测反应进程和最终产物纯度。流动相A:0.01M NH4OAc/H2O:MeOH (80:20),流动相B: 0.01 NH4OAc/H2O:MeCN:MeOH (5:75:20),1.0mL/min。梯度:
表1: HPLC条件
将一水合7-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐(1d)、CH2Cl2(2660升)、化合物1a(190千克,1.0当量)和邻苯二甲酸酐(127.3千克,1.3当量)装入8000升玻璃衬里容器中,将所得混合物加热至35℃。经由泵经2小时加入过氧化氢的30% w/w水溶液(76.8千克,1.2当量)。将所得悬浮液在35-37℃下搅拌另外2小时,然后取样并通过HPLC分析以测定反应进程。一旦该氧化反应被认为完全,将该混合物冷却至10℃。通过受控添加亚硫酸钠(85.5千克,1当量)在水(1330千克)中的溶液以使内部温度保持低于20℃来淬灭该反应。将所得两相混合物在20℃下剧烈搅拌2小时以确保任何残留氧化剂完全还原。然后将K3PO4(353千克)在水(1330千克)中的溶液添加到该淬灭的反应混合物中并将该两相混合物在20℃下搅拌2小时。丢弃顶部水相并用水(1330千克)洗涤下方富产物有机相。将底部富产物有机相转移到干净的8000升反应器中。
加入甲苯(1900升),并在使夹套温度保持低于40℃的同时在≤0.075 MPa下将该批料浓缩至3000升最终体积。再加入两次甲苯(1900升),类似浓缩至3000升的批料体积,以符合KF(<200 ppm)和DCM(二氯甲烷)(< 1重量%)的规格。将该批料冷却至20℃并加入甲苯(1900升)。加入四辛基溴化铵(450.4千克,1.25当量)和三苯基硼氧六元环(267千克,1.3当量),并将该混合物搅拌1小时。然后加入甲磺酸酐(275.5千克,2.4当量)和甲苯(413千克)并将该混合物搅拌30分钟。将该浆料加热至75℃保持10小时,然后取样和分析。在此期间该反应混合物从稠浆料转化成均匀溶液。在该溴化反应完成后,在使夹套温度保持低于40℃的同时在≤0.075 MPa下将该批料浓缩至3000升最终体积。将所得浆料冷却至25℃,加入乙腈(1200千克)并搅拌2小时。过滤该浆料,用乙腈(450千克)冲洗固体。该固体是三苯基硼氧六元环,并可以干燥(50℃,在真空下)并再用于后续溴化反应。预期回收率为三苯基硼氧六元环的输入量的60-70%。向该富产物滤液中,将磷酸三钾(560千克,4当量)在水(1678千克)中的溶液以使得内部温度保持低于35℃的速率添加到反应器中。然后将所得两相混合物加热至40℃保持2小时。将该批料冷却至20℃,允许相分开并分离,丢弃水层。向所得混合物中加入在水(532千克)中的氢氧化钠(106.4千克,4.0当量),然后将该混合物加热至60℃保持4小时。在反应完全后,将该批料冷却至20℃,并加入水(950千克)以溶解固体。将该两相混合物精细过滤(polish filtered)(1 μm),然后允许相分开并分离。将顶部相(富产物)相继用NaOH(106.4克,4当量)在水(532千克)中的溶液、KH2PO4(105.9千克)在水(950千克)中的溶液和水(950千克)洗涤。
将该有机物流转移到8000升玻璃衬里容器中并加入甲苯(950升)。然后将该混合物浓缩(T ≤50℃,40-90毫巴)至1300升的最终体积,此时该甲苯溶液的水含量<1.0 wt。加入异丙醇(450千克)并将该批料加热至40℃。然后在高搅拌下经3小时加入HCl水溶液(162.5千克,35 w/w %,2.5当量)。将所得悬浮液经1小时冷却至20℃,然后搅拌2小时。通过离心收集产物,用甲苯(400升)和异丙醇(171升)的混合物、甲苯(752升)和异丙醇(293升)的混合物和甲苯(570升)洗涤,并在50℃下在<0.1 MPa下干燥以提供作为灰白色固体的溴化氮杂吲哚1d,129.5千克(99.64 AP,99.79重量%,69.7%校正收率)。
因此,上述卤化氮杂吲哚化合物和反应可用于制备如上述方案中进一步显示的哌嗪前药化合物。也在上述方案中,特别可以使用2013年2月6日提交的名称为“Methods forthe Preparation of HIV Attachment Inhibitor Piperazine Prodrug Compound”并全文并入本文的PCT申请PCT/US2013/024880中描述的方案将1e转化成1i。
Friedel-Crafts酰化,接着水解和酰胺化产生中间体1f。然后经由1f和2b的铜催化的Ullmann-Goldberg-Buchwald交叉偶联反应并入三唑取代基,以形成1g。通过用2c烷基化附加该磷酸酯前药,接着水解和结晶提供药物1i。
溴化中间体1d的有效制备是有效合成化合物1i的重要步骤。该溴化过程使用易得和稳定的试剂,如三苯基硼氧六元环、Oct4NBr和Ms2O并具有几个优点。其提供对所需溴化氮杂吲哚的高选择性并减少不期望的杂质数。这意味着更高收率和提高的纯度(平均99重量%)。再循环和再利用三苯基硼氧六元环(~60%)试剂的能力使得整个方法的成本降低,并提高该制造法的可持续性。初始成本估算表明这种方法比化合物1e的其它制备法便宜~20-35%。
本领域技术人员显而易见,本发明不限于上述公开并且可以具体体现为其它特定形式而不背离其基本属性。因此希望本公开在所有方面被视为示例性而非限制性的,参考所附权利要求书而非上文的公开,因此意在涵盖落在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化。
Claims (12)
1.制备式I的化合物的方法,
所述方法包括以下步骤:
(a) 对化合物实施氧化反应以产生化合物;
(b) 在一种或多种硼氧六元环化合物存在下对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物;和
(c) 对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以获得上式I的化合物;
其中X1选自H、和 ,且Y是Br。
2.权利要求1的方法,其中所述氧化反应使用选自催化甲基三氧化铼(MTO)和过氧化氢脲配合物(UHP)、m-CPBA、Ac2O和H2O2的混合物、和邻苯二甲酸酐和H2O2的混合物的氧化剂进行。
3.权利要求1的方法,其中用Na2SO3水溶液处理步骤(a)中获得的化合物,接着添加K3PO4水溶液。
4.权利要求1的方法,其中步骤(a)中获得的化合物是具有大约85%收率和>大约99%纯度的结晶固体。
5.权利要求1的方法,其中所述溴化在溴化物源如四辛基溴化铵、活化剂如甲磺酸酐和硼氧六元环化合物如三苯基硼氧六元环存在下进行。
6.权利要求1的方法,其中使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯进行所述脱保护反应。
7.权利要求1的方法,其中式I的化合物以大约67.1%至70.3%的收率和大约98.5%至99.7%的纯度获得。
8.制备式II的化合物的方法
所述方法包括以下步骤:
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和溶剂对化合物实施氧化反应以产生化合物;和
(b) 与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物;和
(c) 使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应,接着结晶,以制备式II的化合物或其盐。
9.制备式III的化合物的方法
所述方法包括以下步骤:
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和二氯甲烷对化合物实施氧化反应以产生化合物;和
(b) 与溴化物源和活化剂一起使用一种或多种硼氧六元环化合物对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应,以获得化合物;
(c) 使用基本纯的甲苯或与溶剂组合的甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应,接着结晶,以获得化合物;
(d) 使步骤(c)中获得的化合物反应以获得化合物 ,接着是活化反应和与化合物 偶联以产生化合物;和
(e) 在Cu离子和配体存在下添加三唑基化合物 以获得化合物 ;
其中所述配体选自1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反式-二氨基环己烷、i-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反 式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、1,2-二氨基乙烷、i-二甲基-1,2-二氨基乙烷、1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉;和
(f) 使步骤(e)中获得的化合物与(t-BuO)2POOCH2Cl反应以产生化合物;和使步骤(f)中获得的化合物与酸反应以产生式III的化合物。
10.权利要求9的方法,其中所述溴化在溴化物源四辛基溴化铵、活化剂甲磺酸酐和硼氧六元环化合物三苯基硼氧六元环存在下进行。
11.权利要求10的方法,其中所述酸是乙酸。
12.权利要求11的方法,其中在步骤c)中,所述溶剂是异丙醇。
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