CN107428748A - 使用pybrop制备卤化氮杂吲哚化合物的方法 - Google Patents

使用pybrop制备卤化氮杂吲哚化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107428748A
CN107428748A CN201580076378.2A CN201580076378A CN107428748A CN 107428748 A CN107428748 A CN 107428748A CN 201580076378 A CN201580076378 A CN 201580076378A CN 107428748 A CN107428748 A CN 107428748A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
pybrop
implemented
halogenation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580076378.2A
Other languages
English (en)
Inventor
F.冈萨雷斯-博贝斯
M.S.巴尔特曼
B.科亨
M.R.希基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Original Assignee
ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ViiV Healthcare UK No 4 Ltd filed Critical ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Publication of CN107428748A publication Critical patent/CN107428748A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

制备卤化氮杂吲哚化合物的方法使用溴化剂PyBroP以及脱水剂BSA以提高最终产物的选择性和改进其收率，所述最终产物是可用作抗病毒剂的哌嗪前药。

Description

使用PYBROP制备卤化氮杂吲哚化合物的方法
对相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月18日提交的美国临时申请序列62/093,638的优先权，其全文经此引用并入本文。
发明领域
本发明涉及制备卤化氮杂吲哚化合物的方法，所述卤化氮杂吲哚化合物用于获得可用作抗病毒剂的HIV附着抑制剂化合物。本发明特别提供制备被认定为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的哌嗪前药化合物及其某些中间体的方法。本发明还涉及通过本文中的方法制备的化合物。
发明背景
HIV-1（人免疫缺陷病毒-1）感染仍然是重要的医学问题，在2011年末全世界仍有数千万人受到感染。HIV和AIDS（获得性免疫缺陷综合征）的病例数迅速增长。在2005年，例如，报道了大约5百万例新感染并且310万人死于AIDS。尽管HIV治疗选择持续进展，但由于长期耐受性问题和对当前疗法耐药的病毒株的出现，新抗逆转录病毒药物和方案的开发仍然代表尚未满足的医疗需求的重要领域。迄今，已批准的治疗HIV感染的疗法属于4大类：(1) 逆转录酶抑制剂，(2) 蛋白酶抑制剂，(3) 整合酶抑制剂和(4) 进入抑制剂。可用于治疗HIV的药物的实例包括核苷逆转录酶（RT）抑制剂或批准的单片复方制剂：齐多夫定（或AZT或RETROVIR®）、地达诺新（或VIDEX®）、司他夫定（或ZERIT®）、拉米夫定（或3TC或EPIVIR®）、扎西他滨（或DDC或HIVID®）、琥珀酸阿巴卡韦（或ZIAGEN®）、富马酸替诺福韦酯盐（或VIREAD®）、恩曲他滨（或FTC或EMTRIVA®）、Combivir®（含有-3TC和AZT）、TRIZIVIR®（含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定）、EPZICOM®（含有阿巴卡韦和拉米夫定）、TRUVADA®（含有VIREAD®和EMTRIVA®）；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（或VIRAMUNE®）、地拉韦啶（或RESCRIPTOR®）和依法韦仑（或SUSTIVA®）、ATRIPLA®（TRUVADA® + SUSTIVA®）和依曲韦林，和拟肽类蛋白酶抑制剂或批准的制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、KALETRA®（洛匹那韦和利托那韦）、地瑞纳韦、阿扎那韦（REYATAZ®）和替拉那韦（APTIVUS®），和整合酶抑制剂，如雷特格韦（ISENTRESS®），和进入抑制剂，如恩夫韦地(T-20)（FUZEON®）和马拉韦罗（SELZENTRY®）。
具有独特作用机理的强效口服活性抗逆转录病毒剂的鉴别得出HIV附着抑制剂——结合到HIV表面糖蛋白gp120上并干扰表面蛋白gp120和宿主细胞受体CD4之间的相互作用的抗病毒化合物的一个新亚类。因此，它们防止HIV附着到人CD4 T-细胞上并阻断HIV生命周期的第一阶段中的HIV复制。为了获得具有作为抗病毒剂的最大化效用和效力的化合物，已经改进HIV附着抑制剂的性质。
一种HIV附着抑制剂化合物现在特别已表现出显著的抗HIV能力。这种化合物被认定为1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-乙-1,2-二酮，并阐述和描述在U.S. 7,354,924中，其全文并入本文。该化合物由下式表示：
。
上述化合物是被称为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的前药的母体化合物。其阐述和描述在美国专利7,745,625中，其全文经此引用并入本文。该化合物由下式表示：
。
已经阐述了制备这种前药化合物的各种方法，包括‘625参考文献中详述的那些。特别地，‘625参考文献包括用于酰化、烷基化和磷酸化的各种方法。另一专利参考文献，名称为“Methods of Making HIV Attachment Inhibitor Prodrug Compound andIntermediates”的美国专利8,436,168也详述制备该哌嗪前药化合物的各种程序。这些包括使用化合物作为起始材料的多步骤法，随后将该起始材料溴化，然后硝化。进一步地，将三唑基部分添加到该化合物上，然后进一步附加通过双羰基分离的哌嗪部分。另一专利参考文献，名称为“Methods of Making HIV Attachment Inhibitor ProdrugCompound and Intermediates” 的美国专利8,889,869也详述制备哌嗪前药化合物的程序。这包括使用化合物N-磺酰化吡咯作为起始材料的多步骤法，随后对该起始材料施以Friedel-Crafts酰化反应、Pictet-Spengler环化、两个氧化反应，接着溴化、脱保护和第二Friedel-Crafts酰化。进一步地，通过双羰基的酰胺化并入哌嗪部分、接着是铜催化的反应以安置三唑基部分。
本领域中现在需要制备卤化氮杂吲哚化合物以制备可用于抗HIV的哌嗪前药化合物的新方法。该方法应该经济并也能够以高收率和选择性制备卤化氮杂吲哚。
发明概述
在第一实施方案中，本发明提供一种制备式I的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a) 对化合物实施氧化反应以产生化合物；
(b) 对步骤(a)中获得的化合物实施卤化反应以获得化合物；和
(c) 对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以制备上式I的化合物；
其中X1选自H、和，且
Y是Br。
在另一实施方案中，本发明提供一种制备式II的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和溶剂对化合物实施氧化反应以产生化合物；和
(b) 使用PyBroP和BSA对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；和
(c) 与溶剂一起使用甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以制备式II的化合物或其盐。
在另一实施方案中，本发明提供一种制备式III的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和二氯甲烷对化合物实施氧化反应以产生化合物；和
(b) 使用PyBroP和BSA对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；
(c) 与叔戊醇一起使用甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应，接着结晶，以获得化合物；
(d) 使步骤(c)中获得的化合物反应以获得化合物 ，接着使其在活化反应中与化合物 反应以产生化合物；和
(e) 在Cu离子和配体存在下添加三唑基化合物 以获得化合物；
其中所述配体选自1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反式-二氨基环己烷、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺 式-/反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉；和
(f) 使步骤(e)中获得的化合物与(叔-BuO)2POOCH2Cl反应以产生化合物；和使步骤(f)中获得的化合物与酸，例如乙酸反应以产生上式III的化合物。
本发明在进一步实施方案中还涉及通过本文阐述的方法制备的本文中的式I、II和III的各化合物。
本发明涉及这些化合物以及下文描述的其它重要的最终产物（ends）。
实施方案详述
要理解的是，任何给定的示例性实施方案可以与一个或多个附加示例性实施方案组合。除非上下文清楚地另行指明，本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。
除非明确地另行阐述，许多试剂在本文中已用其在本领域中的公认字母缩写表示以便参考。
此外，除非本申请其它地方明确地另行阐述，在本文中可以使用下列术语并应具有下列含义：
“烷基”是指包括直链和支链基团的饱和脂族烃。该烷基优选具有1至20个碳原子（只要在本文中指定数值范围，例如“1-20”，其是指该基团，在这种情况下为烷基，可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等，最多20个碳原子并包括20个碳原子在内）。其更优选是具有1至10个碳原子的中等尺寸烷基。其最优选是具有1至4个碳原子的低级烷基。该烷基可以是取代或未取代的。
本文和权利要求书中所用的术语“C1-6烷基”是指具有最多6个碳原子并包括6个碳原子在内的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“芳基”或“Ar”基团是指具有完全共轭π-电子体系的全碳单环或稠环多环（即共享相邻碳原子对的环）基团。芳基的非限制性实例是苯基、萘基和蒽基。该芳基可以是取代或未取代的。
本申请中所用的缩写是本领域技术人员公知的。所用的一些缩写如下：
PyBroP - 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
DIPEA或Hünig碱 = 二异丙基乙基胺
K3PO4 = 磷酸三钾
Ph = 苯基
H2O2: 过氧化氢
BSA: N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
叔戊醇: 2-甲基-2-丁醇
t-Bu: 叔丁基
Tris: 2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇。
在第一方面，本发明提供一种制备式I的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a) 对化合物实施氧化反应以产生化合物；
(b) 对步骤(a)中获得的化合物实施卤化反应以获得化合物；和
(c) 对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以制备上式I的化合物；
其中X1选自H、和 ，且Y是Br。
在第一方面的第一实施方案中，使用选自催化甲基三氧化铼（MTO）和过氧化氢脲配合物（UHP）、m-CPBA、Ac2O和H2O2的混合物和邻苯二甲酸酐和H2O2的混合物的氧化剂进行该氧化反应。
在第一方面的第二实施方案中，用Na2SO3水溶液处理第一方面的步骤(a)中获得的化合物 ，接着添加K3PO4水溶液。
在第一方面的第三实施方案中，第一方面的步骤(a)中获得的化合物是具有大约85%收率和>大约99面积%纯度的结晶固体。
在第一方面的第四实施方案中，该卤化反应是使用PyBroP和选自甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和乙腈的溶剂进行的溴化反应。该反应也可任选用PyBroP和选自K3PO4和Ph-CF3、N,N,-4-三甲基苯胺和Ph-CF3、和DIPEA（N,N-二异丙基乙基胺）和甲苯的碱和溶剂的组合进行。其它碱可选自有机和无机碱，包括金属碳酸盐、磷酸盐和叔烷基胺。
在第一方面的第五实施方案中，该卤化反应是在脱水剂，如BSA或分子筛存在下进行的溴化反应。在卤化步骤中高度优选与PyBroP一起使用BSA。不同于之前与PyBroP一起使用强碱如NaOH和/或K3PO4的公开，BSA不是碱并最终提供总体上出乎意料的优点。BSA在主要充当脱水剂的同时也提高选择性，并提供最佳转化率和收率。不受制于任何特定理论，但看起来BSA防止由PyBroP的非生产性消耗造成的反应停止（stalling）。
在第一方面的第六实施方案中，与叔戊醇一起使用甲苯进行脱保护反应。
在第一方面的第七实施方案中，式I的化合物以大约62%至69%的收率和 >大约99%的纯度获得。
在第二方面，本发明提供一种制备式II的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和溶剂对化合物实施氧化反应以产生化合物；和
(b) 使用PyBroP和BSA对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；和
(c) 与溶剂一起使用甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应，接着结晶，以制备式II的化合物或其盐。
在第三方面，本发明提供一种制备式III的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和二氯甲烷对化合物实施氧化反应以产生化合物；和
(b) 使用PyBroP和BSA对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；
(c) 与叔戊醇一起使用甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应，接着结晶，以获得化合物；
(d) 使步骤(c)中获得的化合物反应以获得化合物 ，接着使其在活化反应中与化合物 反应以产生化合物；和
(e) 在Cu离子和配体存在下添加三唑基化合物 以获得化合物；
其中所述配体选自1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反式-二氨基环己烷、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺 式-/反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉；和
(f) 使步骤(e)中获得的化合物与(叔-BuO)2POOCH2Cl反应以产生化合物；和使步骤(f)中获得的化合物与酸，如乙酸反应以产生上式III的化合物。
实施例
现在联系某些实施方案描述本发明，所述实施方案无意限制其范围。相反，本发明涵盖可包括在权利要求书的范围内的所有替代方案、修改和等同物。因此，下列实施例，包括具体实施方案，举例说明本发明的一个实践，要理解的是，这些实施例用于举例说明某些实施方案并且为提供据信是其程序和概念方面的最有用和容易理解的描述而给出。
本发明的化合物可以使用这一节中描述的反应和技术以及本领域普通技术人员可获得的其它合成方法制备。这些反应在适合所用试剂和材料并适用于所涉及的转化的溶剂中进行。在下述合成方法的描述中，还要理解的是，所有提出的反应条件，包括溶剂、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择，被选择为本领域技术人员容易认识到的对该反应而言标准的条件。有机合成领域的技术人员会理解，该分子的各种部分上存在的官能团必须与提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制是本领域技术人员显而易见的，随后必须使用替代性的方法。
在本发明的一个优选实施方案中，卤化氮杂吲哚化合物的合成可阐述在下列示意图 – 方案I中。
所有试剂按来样使用而不进一步提纯。使用HPLC条件，表1，使用AscentisExpress C18, 2.7 µm 4.6 x 150 mm柱在25℃下监测反应进程和最终产物纯度。流动相A:0.01M NH4OAc/H2O:MeOH (80:20)，流动相B: 0.01 NH4OAc/H2O:MeCN:MeOH (5:75:20)，1.0mL/min。梯度：
表1: HPLC条件
将一水合7-溴-4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐（化合物1d）、CH2Cl2（3724千克）、化合物1a（200千克，1.0当量）和邻苯二甲酸酐（134千克，1.3当量）装入8000升玻璃衬里容器中。将所得混合物加热至35℃。经由泵经2小时加入过氧化氢的35% w/w水溶液（80.9千克，1.2当量）。将所得悬浮液在35-37℃下搅拌另外2小时，然后取样并通过HPLC分析以测定反应进程。一旦该氧化反应被认为完全，将该混合物冷却至10℃。通过受控添加亚硫酸钠（88千克）在水（1400千克）中的溶液以使内部温度保持低于20℃来淬灭该反应。将所得两相混合物在20℃下剧烈搅拌2小时以确保任何残留氧化剂完全还原。然后将K3PO4（380千克）在水（1400千克）中的溶液添加到该淬灭的反应混合物中并将该两相混合物在20℃下搅拌2小时。丢弃顶部水相并用水（1400千克）洗涤富产物有机相。将底部富产物有机相转移到干净的8000升反应器中。
加入甲苯（1740千克）并在使夹套温度保持低于40℃的同时在≤0.075 MPa下将该批料浓缩至3000升最终体积。加入甲苯（1740千克）并将该批料浓缩至3000升最终批料体积。加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺（142千克，1.0当量）并将该批料冷却至10℃。将PyBroP（390千克，1.2当量）一次性添加到该批料中并将所得混合物搅拌15小时，然后取样并分析。在此期间，该反应混合物从稀固体悬浮液变成由重油相（底部）和清澈无色液相（顶部）构成的两相混合物。
在该溴化反应完成后，加入2-甲基-2-丁醇（1620千克）并将该混合物浓缩至3000升。加入第二份2-甲基-2-丁醇（1620千克）并重复蒸馏至3000升。将氢氧化钠（200千克）在水（1000千克）中的溶液以使得内部温度保持低于40℃的速率添加到反应器中。然后将所得混合物转移到8000升不锈钢容器中并加热至75℃保持10小时。将反应混合物冷却至20℃，允许相分开，然后分离。丢弃水层。将顶部相（富产物）相继用水（1000升）、KH2PO4（100千克）在水（1000千克）中的溶液和水（1000千克）洗涤。
将该有机物流经精细过滤器（polish filter）（1 µm）转移到8000升玻璃衬里容器中，然后浓缩（T ≤40℃，< 0.1 MPa）至2000升的最终体积。加入2-甲基-2-丁醇（1620千克）并将所得溶液在真空下再浓缩至2000升。将所得混合物加热至35℃，然后经2小时加入HCl水溶液（86千克，35 w/w %，1.2当量）。将所得悬浮液经1小时冷却至20℃，然后搅拌2小时。通过离心收集产物，用甲苯（各436千克）洗涤两次，并在50℃下在<0.1 MPa下干燥以提供作为灰白色固体的溴化氮杂吲哚1d，124.8千克（62.6%校正收率）。
m.p.: 160℃（分解）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.80 (s, 1 H), 7.84 (s, br, 1 H), 7.68 (s,1 H), 6.99 (s, br, 4 H), 6.73 (s, br, 1 H), 3.97 (s, 3 H). 13C NMR (125 MHz,DMSO-d6) δ: 149.8, 133.7, 131.8, 126.8, 115.8, 114.0, 101.0, 56.8. HRMS [M +H；ESI-ORBITRAP] C8H8BrN2O（作为游离碱）的计算值: 226.9820；实测值: 226.9813。
因此，上述卤化氮杂吲哚化合物和反应可用于制备如下列方案II中显示的哌嗪前药化合物。也在方案II中，特别可以使用2013年2月6日提交的名称为“Methods for thePreparation of HIV Attachment Inhibitor Piperazine Prodrug Compound”并全文并入本文的PCT申请PCT/US2013/024880中描述的方案将1e转化成1i。
Friedel-Crafts酰化，接着水解和酰胺化产生中间体1f。然后经由铜催化的Ullmann-Goldberg-Buchwald交叉偶联反应并入三唑取代基，以形成1g。使用附加磷酸酯部分，接着水解和结晶提供药物1i。
这种方法提供对化学性能而言重要的下列优点：(a) 通过避免分离高能量和诱变性（mutagenic）N-氧化物而改进安全性；(b) 通过在N-氧化物的制备中使用邻苯二甲酸酐和H2O2水溶液而降低成本；(c) 通过实施缓慢H2O2添加和改进后处理而改进氧化过程中的收率和降低材料平衡变化性；(d) 解决溴化反应中的反应停止并证实BSA可用作用于获得最佳转化率、选择性和收率的添加剂；和(e) 消除与磺酸异丙酯相关的GTI（基因毒性杂质）问题、对反复反萃取的需求和盐酸盐的缓慢过滤。此外，使用PyBroP和BSA两者实现杂环N-氧化物的溴化代表一种重要的发现，其可用于哌嗪前药化合物（其是通常高剂量的治疗剂），并且本文中阐述的方法降低总制造成本并可提供获得此类相关底物（substrates）的增加的途径。
本领域技术人员显而易见，本发明不限于上述公开并且可以具体体现为其它特定形式而不背离其基本属性。因此希望本公开在所有方面被视为示例性而非限制性的，参考所附权利要求书而非上文的公开，因此意在涵盖落在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化。

Claims (11)

1.制备式I的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a) 对化合物实施氧化反应以产生化合物；
(b) 对步骤(a)中获得的化合物实施卤化反应以获得化合物；和
(c) 对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以制备上式I的化合物；
其中X1选自H、和 ，且Y是Br。
2.权利要求1的方法，其中所述氧化反应使用选自催化甲基三氧化铼（MTO）和过氧化氢脲配合物（UHP）、m-CPBA、Ac2O和H2O2的混合物、和邻苯二甲酸酐和H2O2的混合物的氧化剂进行。
3.权利要求1的方法，其中用Na2SO3水溶液处理步骤(a)中获得的化合物 ，接着添加K3PO4水溶液。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)中获得的化合物是具有大约85%收率和>大约99%纯度的结晶固体。
5.权利要求1的方法，其中所述卤化反应是使用PyBroP和选自甲苯, 三氟甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和乙腈的溶剂进行的溴化反应。
6.权利要求1的方法，其中所述卤化反应在选自BSA和分子筛的脱水剂存在下使用PyBroP进行。
7.权利要求1的方法，其中与叔戊醇一起使用甲苯进行所述脱保护反应。
8.权利要求1的方法，其中式I的化合物以大约62%至69%的收率和>大约99面积%的纯度获得。
9.制备式II的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和溶剂对化合物实施氧化反应以产生化合物；和
(b) 使用PyBroP和BSA对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；和
(c) 与溶剂一起使用甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应以制备式II的化合物或其盐。
10.制备式III的化合物的方法
所述方法包括以下步骤：
(a) 使用H2O2、邻苯二甲酸酐和二氯甲烷对化合物实施氧化反应以产生化合物；和
(b) 使用PyBroP和BSA对步骤(a)中获得的化合物实施溴化反应以获得化合物；
(c) 与叔戊醇一起使用甲苯对步骤(b)中获得的化合物实施脱保护反应，接着结晶，以获得化合物；
(d) 使步骤(c)中获得的化合物反应以获得化合物 ，接着使其在活化反应中与化合物反应以产生化合物；和
(e) 在Cu离子和配体存在下添加三唑基化合物以获得化合物 ；
其中所述配体选自1,2-二氨基环己烷、反式-1,2-二氨基环己烷、顺式-/反式-二氨基环己烷、顺式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、顺 式-/反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基环己烷、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉；和
(f) 使步骤(e)中获得的化合物与(叔-BuO)2POOCH2Cl反应以产生化合物；和使步骤(f)中获得的化合物与酸反应以产生上式III的化合物。
11.权利要求6的方法，其中所述卤化反应在BSA存在下进行。
CN201580076378.2A 2014-12-18 2015-12-17 使用pybrop制备卤化氮杂吲哚化合物的方法 Pending CN107428748A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462093638P 2014-12-18 2014-12-18
US62/093638 2014-12-18
PCT/US2015/066355 WO2016100651A1 (en) 2014-12-18 2015-12-17 A process for preparing halogenated azaindole compounds using pybrop

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107428748A true CN107428748A (zh) 2017-12-01

Family

ID=55073149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580076378.2A Pending CN107428748A (zh) 2014-12-18 2015-12-17 使用pybrop制备卤化氮杂吲哚化合物的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20170362262A1 (zh)
EP (1) EP3233856A1 (zh)
JP (1) JP2018500323A (zh)
KR (1) KR20170097145A (zh)
CN (1) CN107428748A (zh)
AU (1) AU2015364535A1 (zh)
BR (1) BR112017012716A2 (zh)
CA (1) CA2971096A1 (zh)
RU (1) RU2017122191A (zh)
WO (1) WO2016100651A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872925A (zh) * 2023-02-22 2023-03-31 山东莱福科技发展有限公司 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007127731A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-squarylpiperazine derivatives as antiviral agents
WO2009158394A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents
CN104080785A (zh) * 2012-02-08 2014-10-01 百时美施贵宝公司 用于制备hiv附着抑制剂哌嗪前药化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
KR101848533B1 (ko) 2011-01-31 2018-04-12 비브 헬스케어 유케이 (넘버4) 리미티드 Ｈｉｖ 부착 억제제 전구약물 화합물 및 중간체의 제조 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007127731A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-squarylpiperazine derivatives as antiviral agents
WO2009158394A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents
CN104080785A (zh) * 2012-02-08 2014-10-01 百时美施贵宝公司 用于制备hiv附着抑制剂哌嗪前药化合物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KE CHEN等: "Synthesis of the 6 -Azaindole Containing HIV-1 Attachment Inhibitor Pro-Drug, BMS-663068", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115872925A (zh) * 2023-02-22 2023-03-31 山东莱福科技发展有限公司 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法
CN115872925B (zh) * 2023-02-22 2023-09-29 山东莱福科技发展有限公司 一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2971096A1 (en) 2016-06-23
JP2018500323A (ja) 2018-01-11
AU2015364535A1 (en) 2017-07-06
KR20170097145A (ko) 2017-08-25
WO2016100651A1 (en) 2016-06-23
EP3233856A1 (en) 2017-10-25
BR112017012716A2 (pt) 2018-03-13
RU2017122191A (ru) 2019-01-18
US20170362262A1 (en) 2017-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1029861B1 (en) Benzisothiazol-piperazinyl derivative and its use as neuroleptic
US9573932B2 (en) Synthesis of intermediates in the preparation of ALK inhibitor
WO2008018426A1 (fr) Dérivé de pyrimidine comme inhibiteur de la PI3K et son utilisation
Reddy et al. Design, synthesis and evaluation of 4-aminoquinoline-purine hybrids as potential antiplasmodial agents
EP2812332B1 (en) Methods for the preparation of hiv attachment inhibitor piperazine prodrug compound
US10913747B2 (en) Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid
CN107428748A (zh) 使用pybrop制备卤化氮杂吲哚化合物的方法
WO2009060297A2 (en) An improved process for the preparation of paliperidone and its intermediates
CN107406470A (zh) 使用硼氧六元环制备卤化氮杂吲哚化合物的方法
JP2023521460A (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
CN115232134B (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
CN112961081B (zh) 一种联苯甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用
KR20020084294A (ko) 퍼옥사이드 유도체를 함유하는 이중 분자, 이 분자의 합성방법 및 치료적 용도
US7598380B2 (en) Method of preparation of azaindole derivatives
Vadivelan Rengasamy et al. Green Synthesis of Uracil Derivatives, DNA Binding Study and Docking-based Evaluation of their Anti-cancer and Anti-viral Potencies
EP0394346A1 (en) Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents
CN102443032A (zh) 制备抗病毒组合物的方法及其中间体的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20171201