CN103339130B - 制备hiv附着抑制剂前药化合物的方法及中间体 - Google Patents

制备hiv附着抑制剂前药化合物的方法及中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN103339130B
CN103339130B CN201280007153.8A CN201280007153A CN103339130B CN 103339130 B CN103339130 B CN 103339130B CN 201280007153 A CN201280007153 A CN 201280007153A CN 103339130 B CN103339130 B CN 103339130B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
subsequently
implementation step
changed
methods
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280007153.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103339130A (zh
Inventor
J.C.特里普
D.D.范费尔
M.J.舒尔兹
S.穆鲁格桑
R.J.福克斯
陈中冰
S.E.艾维
J.F.帕雅克
W.W.道布尔迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Health Uk Fourth Ltd
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN103339130A publication Critical patent/CN103339130A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103339130B publication Critical patent/CN103339130B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明描述一种使用烷基化、酰胺化、氯化及磷酸酯组装操作来制备以下式(I)化合物的方法：

Description

制备HIV附着抑制剂前药化合物的方法及中间体
技术领域
本发明涉及制备有效抑制HIV的前药化合物的方法，并且具体地，涉及使用新颖的烷基化、酰胺化、氯化及磷酸酯组装策略来制备前药1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪及其某些中间体的方法。本发明也涉及通过文中所述的方法所获得的化合物。
背景技术
在美国专利7,745,625中已提出并描述了HIV附着抑制剂前药化合物，将其确定为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪，且具有以下结构式：
将该专利的全部内容并入本文作为参考。此化合物是具有以下结构式的碱性化合物的磷酸酯前药：
该碱性化合物在美国专利7,354,924中提出并描述，也将该专利的全部内容并入本文作为参考。迄今为止，这种化合物及上面所确定的前药皆已显示极佳的抗HIV能力。
在制备磷酸酯前药化合物的大规模操作期间，在膦酸,P-(氯甲基)-,二(1,1-二甲基乙基)酯和1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-(4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮之间的烷基化过程中使用两种化合物。然而，已显示这些化合物难以处理，或不稳定且难以规模生产。此外，当扩大反应规模时，使用这些化合物的烷基化反应的产率下降。
在本领域中目前需要用于制备HIV前药化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪及中间体化合物的新颖方法。这些新方法应使用不同的烷基化、酰胺化、氯化及磷酸酯组装操作。也需要由所述新颖方法制得的新化合物及中间体。
发明内容
在第一实施方案中，本发明提供一种用于制备以下式I化合物的方法：
其化学名称是磷酸2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇-(3-(2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酰基)-4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲酯，该方法包括：
(a)使化合物溴化，得到化合物以及
(b)使化合物2硝化，得到化合物以及
(c)将化合物3上的氨基转化成甲氧基，得到化合物以及
(d)随后将化合物4转化成化合物以及
(e)将化合物5转化成化合物以及
(f)自化合物6形成双环结构，，得到以及
(g)随后使化合物7氯化，，得到以及
(h)此后将三唑基添加至化合物8，得到以及
(i)将化合物9转化成结构以及
(j)修饰化合物10，得到化合物以及
(k)使化合物11反应生成化合物以及
(l)随后将化合物12转化成化合物以及
(m)随后使化合物13反应生成化合物以及
(n)随后使化合物14反应生成化合物以及
(o)然后将化合物15转化成式I化合物。
在本发明的另一实施方案中，提供一种制备式I化合物的方法，
其包括：
(i)在TMG、NMP及NaI或K2CO3、MeCN及TBAI的存在下，使化合物与反应，得到化合物以及
(ii)使化合物11与反应，得到化合物以及
(iii)随后将化合物12转化成化合物
(iv)及随后使化合物13反应，得到以及
(v)随后使化合物14反应，得到化合物以及
接着将化合物15转化成式I化合物。
本文也提供一种制备式(14)化合物的方法，
其包括：
(i)使化合物与反应，，得到化合物以及
(ii)使化合物11反应生成化合物以及
(iii)随后将化合物12转化成化合物
(iv)及然后将化合物(13)转化成化合物
本发明也涉及使用氯化剂将硫醚转化成相应氯化物的更普遍的化学转变，
其中R可是(但不限于)烷基、环烷基、苯基、经取代及多取代的苯环、杂芳环、经取代及多取代的杂芳环。此转变中所采用的氯化剂可是(但不限于)氯气、硫酰氯、六氯乙烷、二氯三苯基磷烷、N,N-二氯-4-甲基苯磺酰胺、三氯异氰脲酸、N-氯琥珀酰亚胺、2-氯异吲哚啉-1,3-二酮或N-氯糖精。
本发明也涉及以下新颖化合物：
及
本发明涉及这些及下文所述的其它重要目标。
具体实施方式
本发明提供用于制备式I化合物的方法：
及某些中间体。总体反应方案可如下所概述及显示：
因此，在第一实施方案中，使用化合物作为起始物质。使此化合物先后与乙酸酐(Ac2O)及溴反应，得到接着，使此化合物与硝酸及硫酸反应，得到之后，使此化合物与亚硝酸钠(NaNO2)及三甲基甲硅烷基氯(TMS-Cl)于甲醇(MeOH)中反应，得到随后使此化合物与反应，得到其然后与NaOMe/MeOH、CuI及NH4Cl的混合物于四氢呋喃(THF)及丙酸甲酯中反应，得到之后，使此化合物与1%Pd/C在氢气(H2)气氛下在乙酸乙酯(EtOAc)中反应，得到其进一步与POCl3反应，得到使该所得化合物进一步与三(3)当量的于4-甲基-2-戊醇中反应，得到然后使此化合物与在iPrMgCl及THF中反应，得到接着，使此化合物与及四甲基胍(TMG)/N-甲基吡咯烷酮(NMP)或K2CO3/MeCN反应，得到随后，使此化合物与在Ti(OnBu)4及MeTHF中反应，得到然后，使用氯气(Cl2)氯化此化合物，得到接着，使此化合物与二氯甲烷(DCM)在水中反应，得到随后使此化合物进一步与反应，得到最后，使其进一步与丙酮在水中反应，且然后与氨丁三醇反应，得到前药
在本发明的另一实施方案中，使用作为起始物质来制备以上式I化合物。此化合物可根据以上详细操作合成，或可根据U.S.20060293304(2006年12月28日)(将其全部内容并入本文作为参考)中所提出及描述的方法获得。
在此实施方案中，首先使与在TMG、NMP及NaI或K2CO3、MeCN及TBAI的存在下反应，，得到化合物接着，使此化合物与反应，得到化合物随后使用氯气(Cl2)使此化合物转化成化合物此后，使用二氯甲烷于水中将此化合物转化成然后，使用与此化合物反应，得到化合物且最后先后使用在水中的丙酮及氨丁三醇，将此化合物转化为式I化合物。
在本发明的另一实施方案中，使用式(10)化合物作为起始物质来制备式(14)化合物。该方法包括使化合物与反应，得到化合物
及随后使化合物11反应，得到化合物
接着，将化合物12转化成化合物此后，将化合物13转化成化合物因此，化合物11、12、13及14构成本发明的其它实施方案。
以下实施例阐述本发明的优选方法，但不应被理解为限制其范围。
实施例
在此实施例中，使用化合物作为起始物质(参见制备化合物10的U.S.20060293304,2006年12月28日)。以下概述将化合物10转化成化合物11的操作：
·使用惰性气体清洗20L及10L的反应容器。在惰性气体保护下进行所有步骤。
·在室温，将1.80L乙酸乙酯注入该20L反应器中。然后将0.48kg化合物添加至其中。添加0.34kg碘化钠至此溶液中。随后用0.45L乙酸乙酯冲洗添加过程中所使用的所有玻璃器皿，且也将该乙酸乙酯注入该20L反应器中。
·将该反应混合物加热至65℃的内部温度且于此温度下搅拌3个小时。
·通过1HNMR分析该反应混合物样品，以测定至的转化率。如果转化率不超过90%，则继续加热。
·当反应完成时，使溶液冷却至室温。
·先后将1.58LN-甲基吡咯烷酮(NMP)及0.18kgN,N,N′,N′-四甲基胍(TMG)添加至10L容器中。将0.45kg化合物10注入此溶液中。最后用0.50LNMP冲洗所有添加用的玻璃器皿。
·将该混合物于室温搅拌2小时。
·随后历时1小时将该10L反应器中的NMP溶液转移至的EtOAc溶液中。然后使用0.18LNMP冲洗烧瓶并也将其历时2分钟添加至该溶液中。
·将所得混合物于室温搅拌1小时。
·取该反应混合物的样品进行高压液相色谱法(HPLC)监测。
·历时2小时将总共0.099kg的TMG分成10等份添加至该反应中并将所得混合物于室温搅拌14小时。
·取该反应混合物的样品进行HPLC监测。
·先后将6.75L的EtOAc及4.50L的0.5N盐酸水溶液(HCl)添加至该反应中。将该混合物剧烈搅拌30分钟，且随后使相沉降并除去底层相。
·添加2.50L的EtOAc至剩余的上层相中，然后缓慢添加4.50L的0.5NHCl。将该双相混合物剧烈搅拌15分钟，且随后使相沉降并除去底层相。
·添加0.50L的EtOAc至剩余的上层相中，然后缓慢添加4.50L的0.5NHCl。将该双相混合物剧烈搅拌15分钟，且随后使相沉降并除去底层相。
·添加1.10L的EtOAc至剩余的上层相中，然后添加4.50L蒸馏水。将该双相混合物剧烈搅拌15分钟，且随后使相沉降并除去底层相。
·添加0.5L的EtOAc至剩余的上层相中，然后添加4.50L蒸馏水。将该双相混合物剧烈搅拌15分钟，且随后使相沉降并除去底层相。
·将最终的有机物流以4.00L增量(其中含有该20L反应器的1.00L的EtOAc冲洗液)逐渐转移至10L的反应器中，且在各次注入之间，通过溶剂蒸馏将该物流的体积降低至3.60L。
·随后使用溶剂交换蒸馏法(putandtakedistillation)(其中IPA总计9.00L，且总反应体积从未低于3.60L)，将溶剂组成自以EtOAc为主转变至以异丙醇(IPA)为主。使该最终溶液熟化8小时。
·过滤所得浆液，分离该产物。随后使用1.12L的IPA冲洗该产物两次。在最高50℃的温度干燥该分离产物，直至达到恒重。获得0.43kg(63.23%)呈米色晶体的化合物11。
·分析数据：熔点127.0-128.8℃；1H-NMR(乙酸，d4)(δ,ppm)：9.01(s,1H)、8.06(s,1H)、7.93(s,1H)、7.25(d,J=8.5Hz,2H)、7.07(d,J=8.5Hz,2H)、5.60(s,2H)、4.10(s,3H)、3.95(s,3H)、2.58(s,3H)。13C-NMR(乙酸，d4)(δ,ppm)：181.4、165.1、162.0、152.1、147.4、142.7、136.3(3C)、130.6、130.4(2C)、129.9、127.9、126.8、122.8、114.3、57.3、56.7、53.3、13.3。HRMS：C21H19O4N5ClS[M+1]+计算值：472.0841；实测值：472.0841。元素分析：C：53.44、H：3.84、N：14.84、S：6.79、Cl：7.51；实测值：C：53.53、H：3.55、N：14.63、S：6.98、Cl：7.73。
随后如下继续进行该过程，其中将化合物11转化成化合物12的概述如下所述：
·使用惰性气体清洗反应容器。在惰性气体保护下进行所有步骤。
·随后于20-25℃将8.0L的MeTHF注入该容器中。接着，添加800g化合物形成白色浆液。将488ml水及388ml的1NNaOH添加至该浆液中。未观察到放热。
·搅拌1小时，然后使其沉降。移除底部水层。将剩余的有机层加热至回流且蒸馏约3L的MeTHF。此时在定容条件下进行蒸馏。
当获得<500ppm的KF时，使该混合物冷却至室温。过滤该有机层并测定苯甲酰哌嗪的浓度。
·使用惰性气体清洗另一容器。
·将5.2L上述化合物(1.3当量)的溶液注入该容器中。随后添加1kg化合物11，形成白色浆液。最后，注入260mlTi(OnBu)4及800mlMeTHF。
·将该混合物加热至回流。3小时后，将2g式11化合物接种于该混合物中。使该反应继续回流。
·当反应完成时，将该浆液冷却至10℃并搅拌2小时。过滤该产物，并先后使用2L的MeTHF及3.15L的EtOH冲洗。在真空烘箱中以50℃干燥该产物，直至达到恒重。获得1.07kg(80.4%)式12化合物的灰白色晶体。
·分析数据：熔点162℃。1H-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：2.54(s,3H)、3.52(bs,4H)、3.74(bs,4H)、4.08(s,3H)、5.52(s,2H)、6.96(d,J=8.2Hz,2H)、7.2(d,J=8.8Hz,2H)、7.44(bs,5H)、7.62(s,1H)、7.91(s,1H)、8.62(s,1H)；13C-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：13.91、41.6、45.9、56.5、56.8、114.3、122.3、125.1、126.7、127.0、128.64、129.5、129.6、129.8、130.2、134.9、135.2、135.7、140.8、145.5、150.6、161.9、165.9、170.6、184.4；HRMS：C31H29ClN7O4S[M+1]+计算值：630.1685；实测值：630.1688。元素分析：C：59.09、H：4.47、N：15.56、S：5.08、Cl：5.62；实测值：C：59.05、H：4.28、N：15.57、S：5.07、Cl：5.66。
随后如下继续进行该过程，其中将化合物12转化成化合物14的过程的概述如下所述：
·使用惰性气体清洗反应容器。在惰性气体保护下进行所有步骤。
·随后于20-25℃将5L二氯甲烷注入该容器中。接着，将1.00kg式12化合物添加至该容器中，得到无色溶液。随后使该溶液冷却至0℃(-3至3℃)，然后表面下添加113g氯气。形成橙色溶液且观察到该反应放热。将温度保持在接近0℃(-3至3℃)。
·取样品进行高压液相色谱法(HPLC)监测，且必要时添加额外的氯气进料。
·当反应完成时，使溶液升温至15℃。
·制备异丙醇(1.0当量)及10L丙酮的溶液。将5体积%的此溶液历时约30分钟添加至该容器中，得到浅黄色悬浮液。熟化30分钟后，历时2小时添加剩余的95体积%的异丙醇/丙酮溶液，，得到白色悬浮液。此添加过程是轻微放热且需要进行适当冷却(Tmax=25℃)。使浆液在20℃熟化并使用HPLC监测该结晶进展。
·随后过滤产物13，且先后使用5L的2:1(体积比)丙酮:二氯甲烷及2.5L丙酮进行冲洗。
·随后可于最高50℃的温度干燥产物13直至达到恒重，或将其湿滤饼用于制备产物3。
·就13的分离而言，产物是0.78kg(88%)白色晶体。
·就14的分离而言，使用惰性气体清洗另一反应器。
·随后于20-25℃将5L二氯甲烷注入该容器。接着，将约1.10kg式13a化合物的湿滤饼添加至该容器中，，得到白色悬浮液，然后添加5L水。形成双相溶液且将温度保持在接近22℃(20至25℃)。
·实施相分离，且随后于定容蒸馏条件下(压力=400mbar)，将1.5L乙酸乙酯添加至下层富产物有机层中。随后将13b接种于所得溶液中并熟化30分钟。然后于定容蒸馏条件下(压力降低至<100mbar)额外添加9-12L乙酸乙酯。
·使浆液在20℃熟化，且使用HPLC监测该结晶过程。
·随后过滤产物14，并用4L乙酸乙酯冲洗。
·随后在最高50℃的温度干燥产物14直至达到恒重。
·就14的分离而言，产物是0.70kg(85%)白色晶体。
·13的分析数据：熔点121℃。1H-NMR(d7-DMF)(δ,ppm):11.17(brs,1H)、9.18(s,1H)、8.88(s,1H)、8.19(s,1H)、7.52-7.54(m,5H)、6.44(s,2H)、4.19(s,3H)、3.67-3.84(m,8H)、2.55(s,3H)；13C-NMR(d7-DMF)(δ,ppm):185.4、169.9、166.2、161.3、151.1、146.6、142.3、136.1、129.9、129.5、128.6、127.3、127.2、124.7、123.4、116.1、57.7、56.9、45.9、41.7、13.1；HRMS：C25H25ClH7O4[M-Cl]+计算值：522.1578；实测值：522.1648。元素分析：C：53.77、H：4.51、N：17.55、Cl：12.69；实测值：C：53.05、H：4.68、N：17.20、Cl：12.56。
·14的分析数据：熔点211℃。1H-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：8.59(s,1H)、8.14(s,1H)、7.91(s,1H)、7.41(s,5H)、6.09(s,2H)、4.04(s,3H)、3.40-4.00(m,8H)、2.51(s,3H)；13C-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：184.4、170.6、165.7、162.1、150.6、145.6、140.8、134.8、130.1、129.6、128.6、127.0、126.7、125.1、122.9、116.1、57.1、56.8、45.9、41.7、13.9；HRMS：C25H25ClH7O4[M+H]+计算值：522.1578，实测值：522.1653。元素分析：C：57.52、H：4.64、N：18.78、Cl：6.79；实测值：C：57.26、H：4.60、N：18.44、Cl：7.14。
随后如下继续进行该过程，其中将化合物14转化成化合物15的过程如下所述：
·使用惰性气体冲洗反应容器。在惰性气体保护下进行所有步骤。
·随后于20-25℃，将3L二氯甲烷注入该容器中。接着，将1.00kg式14化合物、0.20kg溴化四乙基铵(0.50当量)及0.5L二氯甲烷添加至该容器中，，得到无色溶液。随后使该溶液升温至35℃(33至37℃)，并历时1小时，分成4x0.3当量添加0.57kg磷酸二叔丁酯钾(1.2当量)，然后添加0.5L二氯甲烷。形成黄色悬浮液并使该反应升温至40℃(38至42℃)。
·取样品进行高压液相色谱法(HPLC)监测，且若需要，则添加额外的磷酸二叔丁酯钾。
·当反应完成时，将悬浮液冷却至20℃。
·随后将5L水注入该容器中，并将所得的双相溶液保持在接近20℃(18至22℃)。
·实施相分离，且随后将5L的20:1(体积比)叔丁基甲基醚:异丙醇添加至下层富产物的有机层中。随后将化合物15接种于该溶液中并熟化30分钟。然后，再历时3小时添加另一份11L20:1(体积比)叔丁基甲基醚:异丙醇。
·使浆液于20℃熟化并使用HPLC监测该结晶进展。
·然后过滤化合物15，且先后使用5L的4:1(体积比)[20:1(体积比)叔丁基甲基醚:异丙醇]:二氯甲烷及5L叔丁基甲基醚进行冲洗。
·然后于最高50℃的温度干燥化合物15，直至达到恒重。
·就15的分离而言，产物是1.13kg(85%)白色晶体。
·2的分析数据：熔点198℃。1H-NMR(CDCl3)(δ,ppm):8.51(s,3H)、8.17(s,3H)、7.88(s,3H)、7.39(m,5H)、5.92(d,J=14Hz,2H)、4.03(s,3H)、3.30-3.80(m,8H)、2.47(s,3H)、1.25(s,18H)；13C-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：184.6、170.5、166.8、161.4、150.7、145.3、141.8、134.9、130.1、129.5、128.5、127.5、127.0、124.6、122.6、115.1、83.7(d,J=7.4Hz)、73.55(d,J=6.6Hz)、56.8、45.9、41.6、29.5(d,J=4.4Hz)、13.8；31P-NMR(CDCl3)(δ,ppm)：-10.0；HRMS：C33H43N7O8P[M+H]+计算值：696.2832，实测值：696.2885。元素分析：C：56.97、H：6.08、N：14.09；实测值：C：57.00、H：6.04、N：14.13。
然后，可如文中所述继续进行以上过程，得到式I化合物。
如美国专利7,745,625、7,354,924及7,776,863(作为非限制性实例)中所提出及描述，式I化合物一经合成即可以组合物形式用于治疗HIV感染。
先前描述仅是说明性的，且无论如何不应被理解为限制本发明的范围或基本原则。实际上，除文中所显示及描述的那些之外，本领域技术人员将根据以上实施例及先前描述明白本发明的各种修饰。这种修饰也意欲包含在所附权利要求的范围内。

Claims (21)

1.一种制备式I化合物的方法，
其包括：
(a)使化合物溴化，得到化合物以及
(b)使化合物2硝化，得到化合物以及
(c)将化合物3上的氨基转化成甲氧基，得到化合物以及
(d)随后将化合物4转化成化合物以及
(e)将化合物5转化成化合物以及
(f)自化合物6形成双环结构，得到以及
(g)随后使化合物7氯化，得到以及
(h)此后将三唑基添加至化合物8，得到以及
(i)将化合物9转化成结构以及
(j)修饰化合物10，得到化合物以及
(k)使化合物11反应生成化合物以及
(l)随后将化合物12转化成化合物以及
(m)随后将化合物13转化成化合物以及
(n)随后使化合物14反应生成化合物以及
(o)然后将化合物15转化成式I化合物。
2.一种制备式I化合物的方法，
其包括：
(i)在TMG、NMP及NaI或K2CO3及MeCN的存在下，使化合物与反应，得到化合物以及
(ii)使化合物11与反应，得到化合物以及
(iii)随后将化合物12转化成化合物以及
(iv)随后将化合物13转化成化合物以及
(v)随后使化合物14反应，得到化合物以及
(vi)接着将化合物15转化成式I化合物。
3.如权利要求1的方法，其中使用Ac2O实施步骤(a)。
4.如权利要求1的方法，其中于酸性条件下实施步骤(b)。
5.如权利要求4的方法，其中使用硝酸实施步骤(b)。
6.如权利要求4的方法，其中使用硝酸及硫酸实施步骤(b)。
7.如权利要求1的方法，其中使用NaNO2及TMS-Cl于醇中实施步骤(c)。
8.如权利要求7的方法，其中所述醇是甲醇。
9.如权利要求1的方法，其中使用实施步骤(d)。
10.如权利要求1的方法，其中使用实施步骤(h)。
11.如权利要求1的方法，其中使用实施步骤(i)。
12.如权利要求1的方法，其中使用实施步骤(j)。
13.如权利要求2的方法，其中使用实施步骤(ii)。
14.如权利要求2的方法，其中使用二氯甲烷实施步骤(iv)。
15.如权利要求2的方法，其中使用实施步骤(v)。
16.如权利要求2的方法，其中使用在水中的丙酮及胺丁三醇实施步骤(iv)。
17.一种制备式(14)化合物的方法，
其包括：
(i)使化合物与反应，得到化合物以及
(ii)使化合物11与反应，得到化合物以及
(iii)随后使用氯气将化合物12转化成化合物以及
(iv)随后使用二氯甲烷产生化合物14
18.一种化合物，其具有下式：
19.一种化合物，其具有下式：
20.一种化合物，其具有下式：
21.一种化合物，其具有下式：
CN201280007153.8A 2011-01-31 2012-01-27 制备hiv附着抑制剂前药化合物的方法及中间体 Expired - Fee Related CN103339130B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161437821P 2011-01-31 2011-01-31
US61/437,821 2011-01-31
PCT/US2012/022851 WO2012106189A1 (en) 2011-01-31 2012-01-27 Methods of making hiv attachment inhibitor prodrug compound and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103339130A CN103339130A (zh) 2013-10-02
CN103339130B true CN103339130B (zh) 2015-05-06

Family

ID=45688987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280007153.8A Expired - Fee Related CN103339130B (zh) 2011-01-31 2012-01-27 制备hiv附着抑制剂前药化合物的方法及中间体

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8436168B2 (zh)
EP (1) EP2670751B1 (zh)
JP (1) JP6006236B2 (zh)
KR (1) KR101848533B1 (zh)
CN (1) CN103339130B (zh)
AR (1) AR085052A1 (zh)
AU (1) AU2012212508B2 (zh)
BR (1) BR112013018159A2 (zh)
CA (1) CA2826260C (zh)
CY (1) CY1116505T1 (zh)
DK (1) DK2670751T3 (zh)
EA (1) EA021726B1 (zh)
ES (1) ES2539908T3 (zh)
HR (1) HRP20150616T1 (zh)
HU (1) HUE026880T2 (zh)
IL (1) IL227302A (zh)
MX (1) MX2013008371A (zh)
PL (1) PL2670751T3 (zh)
PT (1) PT2670751E (zh)
RS (1) RS54055B1 (zh)
SG (1) SG191841A1 (zh)
SI (1) SI2670751T1 (zh)
SM (1) SMT201500169B (zh)
TW (1) TW201309692A (zh)
WO (1) WO2012106189A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
WO2010085456A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Guided Delivery Systems Inc. Anchor deployment devices and related methods
PT2812332T (pt) 2012-02-08 2017-11-15 Viiv Healthcare Uk (No 4) Ltd Métodos para a preparação do composto profármaco piperazina inibidor da conjugação ao vih
CA2952471A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Free Form Fibers, Llc An additive manufacturing technology for the fabrication and characterization of nuclear reactor fuel
WO2016100651A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Bristol-Myers Squibb Company A process for preparing halogenated azaindole compounds using pybrop
JP6554542B2 (ja) 2014-12-18 2019-07-31 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー４）リミテッド ボロキシンを使用してハロゲン化アザインドール化合物を調製するための方法
AU2016226023B2 (en) * 2015-03-05 2018-09-06 Ancora Heart, Inc. Devices and methods of visualizing and determining depth of penetration in cardiac tissue
WO2020148679A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Process for preparing fostemsavir

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US7776863B2 (en) 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
US7601715B2 (en) 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
EA201391123A1 (ru) 2013-12-30
EA021726B1 (ru) 2015-08-31
HRP20150616T1 (hr) 2015-07-03
HUE026880T2 (en) 2016-08-29
SMT201500169B (it) 2015-09-07
CN103339130A (zh) 2013-10-02
BR112013018159A2 (pt) 2018-09-11
SI2670751T1 (sl) 2015-07-31
CY1116505T1 (el) 2017-03-15
AU2012212508A1 (en) 2013-09-19
JP2014503594A (ja) 2014-02-13
DK2670751T3 (en) 2015-07-20
WO2012106189A1 (en) 2012-08-09
AR085052A1 (es) 2013-08-07
US8436168B2 (en) 2013-05-07
RS54055B1 (en) 2015-10-30
KR20140014154A (ko) 2014-02-05
CA2826260C (en) 2018-09-04
IL227302A0 (en) 2013-09-30
PL2670751T3 (pl) 2015-09-30
US20130030178A1 (en) 2013-01-31
CA2826260A1 (en) 2012-08-09
KR101848533B1 (ko) 2018-04-12
TW201309692A (zh) 2013-03-01
ES2539908T3 (es) 2015-07-07
AU2012212508B2 (en) 2016-01-14
JP6006236B2 (ja) 2016-10-12
PT2670751E (pt) 2015-07-29
SG191841A1 (en) 2013-08-30
EP2670751A1 (en) 2013-12-11
IL227302A (en) 2016-10-31
EP2670751B1 (en) 2015-04-22
MX2013008371A (es) 2013-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103339130B (zh) 制备hiv附着抑制剂前药化合物的方法及中间体
JP6511346B2 (ja) ハロゲン化環式化合物の合成方法
JP2007533727A (ja) バルサルタンおよびその前駆体の製造方法
CN111303051A (zh) 制5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2h)-嘧啶基)苯硫酚方法
CN102015625B (zh) 取代联苯胺的制备方法
CN104725422B (zh) 一种米诺膦酸的制备方法
CN102408385A (zh) 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN103588765A (zh) 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
JP2010508376A (ja) ビホスホン酸、及びその塩の製造方法
CN100427454C (zh) 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
KR102682352B1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
KR20120067398A (ko) 고순도 트리스(트리알킬실릴)포스파이트의 제조 방법
US9440917B2 (en) Method for producing 4-haloalkyl-3-mercapto-substituted 2-hydroxy-benzoic acid derivatives
EP3562807B1 (en) Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2003014067A1 (en) PROCESS FOR PRODUCING ß-OXONITRILE COMPOUND OR ALKALI METAL SALT THEREOF
TWI361807B (en) Process for preparing substituted 4-alkoxycarbonyl-3-aminothiophenes
CN104945434A (zh) (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用
JP2010132593A (ja) ４−アルキルレゾルシノールの製造方法
US6197964B1 (en) Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile and the chemical compound 3-cyano-2-hydroxy-5-fluoropyride-6-one-monosodium salt its tautomers
KR101195631B1 (ko) ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법
TWI551592B (zh) 以兩步驟來製備３，５－二側氧己酸酯
JP5004643B2 (ja) Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法
JP5258370B2 (ja) リセドロン酸の工業的製造方法
JP2008195678A (ja) ２‐置換フェニル‐３，３‐ジフルオロアクリル酸エステル誘導体の製造方法
CN103588764A (zh) 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180604

Address after: The Middlesex County

Patentee after: Health UK fourth limited

Address before: new jersey

Patentee before: Squibb Bristol Myers Co.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150506

Termination date: 20200127