PT2670751E - Métodos de fabrico de um composto profármaco inibidor da fixação do vih e intermediários - Google Patents

Métodos de fabrico de um composto profármaco inibidor da fixação do vih e intermediários Download PDF

Info

Publication number
PT2670751E
PT2670751E PT127049609T PT12704960T PT2670751E PT 2670751 E PT2670751 E PT 2670751E PT 127049609 T PT127049609 T PT 127049609T PT 12704960 T PT12704960 T PT 12704960T PT 2670751 E PT2670751 E PT 2670751E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
converting
produce
afford
formula
Prior art date
Application number
PT127049609T
Other languages
English (en)
Inventor
Chung-Pin H Chen
Jonathan Clive Tripp
Dayne Dustan Fanfair
Mitchell J Schultz
Saravanababu Murugesan
Richard J Fox
Sabrina E Ivy
Joseph Francis Payack
Wendel W Doubleday
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PT2670751E publication Critical patent/PT2670751E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
MÉTODOS DE FABRICO DE UM COMPOSTO PROFARMACO INIBIDOR DA FIXAÇÃO DO VIH E INTERMEDIÁRIOS
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a métodos de fabrico de compostos profármacos úteis contra o VIH e, em particular, a métodos de fabrico do profármaco l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il) -1-[ (fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-l,2-dioxoetil]-piperazina, assim como certos intermediários do mesmo, utilizando estratégias de alquilação, amidação, cloração e instalação de fosfato novas. A invenção também se refere aos compostos obtidos pelos processos expostos no presente documento. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 composto profármaco inibidor da fixação do VIH identificado como l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-lA-pirrolo[2,3— c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, e que tem a fórmula estrutural:
foi exposto e descrito na Patente U.S. N° 7.745.625, que se incorpora no presente documento em sua totalidade. Este composto é o fármaco de fosfato do composto básico que tem a fórmula estrutural:
que é exposto e descrito na Patente U.S. N° 7.354.924, também incorporada no presente documento em sua totalidade. Tanto este composto como o profármaco identificado anteriormente demonstraram até agora uma excelente capacidade contra o VIH.
Durante os procedimentos de escalonameot para a produção do composto profármaco fosfato, foram utilizados dois compostos no processo de alquilação entre o ácido fosfónico, o P-(clorometil)-, o éster de bis (1,1-dimetiletilo) e a 1-(4-benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-metoxi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]etan-1,2-diona. No entanto, estes compostos demonstraram ser difíceis de processar, ou instáveis e difíceis de adquirir em escala. Além disso, os rendimentos da reação de alquilação que utiliza estes compostos tinham diminuído conforme a reação foi mudada de escala. 0 que é necessário agora na técnica são novos processos para fabricar o composto profármaco de VIH 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, assim como compostos intermediários. Estes novos processos deveriam utilizar distintos procedimentos de alquilação, amidação, cloração e instalação de fosfato. Também são necessários novos compostos e intermediários que são gerados como um resultado dos novos processos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa primeira forma de realização, a invenção proporciona um método para fabricar o composto de Fórmula I:
com o nome químico fosfato de 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol-(3-(2-(4-benzoilpiperazin-l-il)-2-oxoacetil)-4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)metilo que compreende: (a) bromar o composto
para produzir o composto e
(b) nitrar o composto 2 para produzir o composto e
(c) converter o grupo amina do composto 3 num grupo metoxi para produzir o composto e
(d) depois converter o composto 4 no composto e
(e) converter o composto 5 no composto
e
(f) formar uma estrutura biciclica a partir do composto 6 para produzir e (g) depois clorar o composto 7 para produzir
e
(h) a partir de então adicionar um resíduo triazolil ao composto 8 para produzir e (i) converter o composto 9 naestrutura e
(j) modificar o composto 10 para produzir o composto e
(k) fazer reagir o composto 11 para produzir o composto e
(l) depois converter o composto 12 no composto e
(m) depois fazer reagir o composto 13 para produzir o
composto e (n) depois fazer reagir o composto 14 para produzir o
composto e (ou) depois converter o composto 15 no composto de Fórmula I.
Numa forma de realização adicional da invenção, é proporcionado um método para fabricar o composto de Fórmula I:
que compreende: (i) fazer reagir o composto com
em presença de TMG, NMP e Nal ou K2CO3, MeCN e TBA1 para produzir o composto
e (ii) fazer reagir o composto 11 com
para produzir o composto e
(iii) depois converter o
composto 12 no composto (iv) e depois fazer reagir o composto 13 para produzir
e (v) depois fazer reagir o composto 14 para produzir o composto e
depois converter o composto 15 no composto de Fórmula I.
Também é proporcionado no presente documento um método para fabricar o composto de fórmula (14):
que compreende: (i) fazer reagir o composto com
para produzir o composto e
(ii) fazer reagir o composto 11 para produzir o composto e (iii) depois converter o composto 12 no composto
(iv) e depois converter o composto (13) no composto
A invenção também está dirigida à transformação química mais geral de converter um tioéter no correspondente cloreto utilizando um agente clorante.
em que R pode ser, mas não está limitado a alquilo, cicloalquilo, fenilo, anéis de fenilo substituídos e polissubstituídos, anéis heteroaromáticos, anéis heteroaromáticos substituídos e polissubstituídos. 0 agente clorante utilizado nesta transformação pode ser, mas não está limitado a, gás cloro, cloreto de sulfurilo, hexacloroetano, diclorotrifenilfosforano, N,N-dicloro-4-metilbenzensulfonamida, ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, 2-cloroisoindolin-l,3-diona ou N-clorosacarina. A invenção também está dirigida aos compostos novos
A invenção está dirigida a estas e outras finalidades importantes, descritas a seguir no presente documento. DESCRIÇÃO DETALHADA DE AS FORMAS DE REALIZAÇÃO A invenção proporciona métodos para a produção do composto de Fórmula I:
assim como certos intermediários. 0 esquema de reação global pode ser resumido e explicado como segue:
Portanto, numa primeira forma de realização o composto
é utilizado como material de partida. Este composto é feito reagir com anidrido acético (Ac20) e depois é bromado para produzir
Depois, este composto é feito reagir com ácido nítrico e com ácido sulfúrico para produzir
Posteriormente, este composto é feito reagir depois com nitrato sódico (NaN02) e cloreto de trimetilsililo (TMS-C1) em metanol (MeOH) para produzir
Depois este composto é feito reagir com para produzir
que é feito reagir depois com uma mistura de NaOMe/MeOH, Cul e NH4C1 em tetrahidrofurano (THF) e propionato de metilo para produzir
Este composto é feito reagir depois com Pd/C a 1 % numa atmosfera de gás hidrogénio (H2) em acetato de etilo (EtOAc) para produzir
que é feito reagir adicionalmente com P0C13 para produzir
Este composto resultante é feito reagir por sua vez com três (3) equivalentes de
em 4-Me-2-pentanol para produzir
Este composto é feito reagir depois com
em iPrMgCl e THF para obter
Depois, este composto é feito reagir com
e tetramet ilguanidina (TMG) em JV-met ilpirrolidona (NMP) ou K2CO3 em MeCN para obter
Este composto é feito reagir depois com
em Ti(0nBu)4 e MeTHF para produzir
Depois, este composto é clorado utilizando gás cloro (Cl2) para produzir
Depois, este composto é feito reagir com diclorometano (DCM) em água para produzir
Este composto é feito reagir adicionalmente com para obter
Finalmente, há uma reação adicional com acetona em água, e depois em trometamina para produzir o profármaco
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto de Fórmula I anterior é produzido utilizando
como material de partida. Este composto pode ser sintetizado de acordo com os procedimentos detalhados anteriormente, ou podem ser obtidos de acordo com os processos explicados e descritos no documento U.S. 20060293304, 28 de dezembro de 2006, que se incorpora no presente documento por referência em sua totalidade.
Nestaforma de realização,
é feito reagir primeiro com
em presença de TMG, NMP e Nal ou K2C03, MeCN e TBA1 para produzir o composto
Depois, este composto é feito reagir com
para produzir o composto
Este composto é convertido depois no composto
utilizando gás cloro (Cl2) . Posteriormente, este composto é convertido em
utilizando diclorometano em água. Este composto é feito reagir depois para produzir o composto utilizando
e finalmente, este composto é convertido depois no composto de Fórmula I com acetona em água, e depois com trometamina.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto de fórmula (14) é fabricado utilizando o composto de fórmula (10) como material de partida. Este processo implica fazer reagir o composto com
para produzir o composto
e depois fazer reagir o composto 11 para produzir o composto
Depois, o composto 12 é convertido no composto
Posteriormente, o composto 13 é convertido no composto
Os compostos 11, 12, 13 e 14 constituem formas de realização adicionais da invenção. 0 seguinte Exemplo explica um método preferido da invenção, mas não deveria ser interpretado como limitante do alcance da mesma:
EXEMPLO
Neste Exemplo, o composto
foi utilizado como o material de partida (veja-se o documento U.S. 20060293304, 28 de dezembro de 2006 para produzir o composto 10). a seguir está o resumo do procedimento para converter o composto 10 no composto 11:
• Um recipiente de reação de 20 1 e um de 10 1 foram purgados com gás inerte. Todas as etapas foram realizadas com proteção de gás inerte. • O reator de 20 1 foi carregado com 1,80 1 de acetato de etilo a temperatura ambiente. A isto foram adicionados 0,48 ka do composto
A esta solução foram adicionados 0,34 kg de iodeto de sódio. Todo o material de vidro utilizado nas adições foi lavado depois com 0,45 1 de acetato de etilo que também foi carregado no reator de 20 1. • A mistura de reação foi aquecida a uma temperatura interna de 65 °C e foi agitada a esta temperatura durante 3 horas. • Foi analisada uma amostra da mistura de reação por RMN ΤΗ para determinar a conversão de em
Se a conversão não é maior do 90 %, o aquecimento é continuado. • Após a conclusão, a solução de
deixou-se arrefecer a temperatura ambiente. • A um recipiente de 10 1 foram adicionados 1,58 1 de N-
Metilpirrolidona (NMP) seguido de 0,18 kg de N, N, N', JV'-tetramet ilguanidina (TMG) . A esta solução foram carregados 0,45 kg do composto 10. Finalmente todo o material de vidro utilizado para as adições foi enxaguado com 0,50 1 de NMP. • A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. • A solução de NMP no reator de 10 1 foi transferida depois à solução em EtOAc de
durante 1 hora. O balão foi enxaguado com 0,18 ml de NMP que foram adicionados também à solução de durante 2 minutos.
• A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. • Foi colhida uma amostra da mistura de reação para monitorizar por cromatografia liquida de alta pressão (HPLC). • À reação foi adicionado um total de 0,099 kg de TMG em 10 porções iguais durante 2 horas e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. • Foi colhida uma amostra da mistura de reação para monitorizar por HPLC. • À reação foram carregados 6,75 1 de EtOAc seguido de 4,50 1 de solução de ácido clorídrico (HC1) aquoso 0,5 N. A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • À fase superior que restava foram adicionados 2,50 1 de EtOAc, seguido da adição lenta de 4,50 1 de HC1 0,5 N. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • À fase superior que restava foram adicionados 0,50 1 de EtOAc, seguido da adição lenta de 4,50 1 de HC1 0,5 N. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • À fase superior que restava foram adicionados 1,10 1 de EtOAc seguido da adição de 4,50 1 de água destilada. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • À fase superior que restava foram adicionados 0,5 1 de EtOAc seguido da adição de 4,50 1 de água destilada. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • A corrente orgânica final foi transferida gradualmente a um reator de 10 1 em aumentos de 4,00 1 com uma lavagem de 1,0 0 1 de EtOAc do reator de 20 1 e entre cada carga o volume da corrente foi reduzido a 3,60 1 por destilação do solvente. • A composição do solvente foi mudada depois de essencialmente EtOAc a essencialmente álcool isopropílico (IPA) utilizando uma destilação de tirar e por com um total de 9,00 1 de IPA e nunca deixando que o volume total da reação caísse abaixo de 3,60 1. A solução final deixou-se envelhecer durante 8 horas. • A suspensão resultante foi filtrada para isolar o produto. 0 produto foi lavado depois duas vezes com 1,12 1 de IPA. 0 produto isolado foi seco a temperatura máxima de 50 °C até alcançar um peso constante. O rendimento foi 0,43 kg (63,23 %) de composto 11 como cristais beis. • Dados analíticos: p.f. 127,0 - 128,8 °C. RMN-1H (Ácido
Acético, d 4) (δ, ppm): 9,01 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 5,60 (s, 2H) , 4,10 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) . RMN-13C (Ácido Acético, d4) (δ, ppm) : 181,4, 165,1, 162,0, 152,1, 147,4, 142,7, 136,3 (3C), 130, 6, 130,4 (2C) , 129, 9, 127, 9, 126, 8, 122,8, 114,3, 57,3, 56,7, 53,3, 13,3. HRMS: Calculado para C2iH1904N5CIS [M+l ]+ 472,0841 encontrado 472,0841.
Análise de elementos: C: 53,44, H: 3,84, N: 14,84, S: 6,79, Cl: 7,51; encontrado: C: 53,53, H: 3,55, N: 14,63, S: 6,98, Cl: 7,73. O processo foi continuado depois como segue, com um resumo da conversão do composto 11 no composto 12 explicada a seguir:
• Foi purgado um recipiente de reação com gás inerte.
Todas as etapas foram realizadas com proteção de gás inerte. • 0 recipiente foi carregado depois com 8,0 1 de MeTHF a 20-25 °C. Depois, foram carregados 800 g de composto
É formada uma suspensão branca. À suspensão foram carregados 488 ml de água e 388 ml de NaOH 1 N. Não observou-se exoterma. • Foi retirada a agitação depois de 1 hora e as camadas foram deixadas depositar. Foi retirada a camada aquosa do fundo. A camada orgânica que restava foi aquecida a refluxo e foram destilados aproximadamente 3 1 de MeTHF. Neste ponto a destilação foi realizada em condições de volume constante. • Quando foi obtido uma KF < 500 ppm deixou-se que a mistura arrefecesse a temperatura ambiente. A camada orgânica foi filtrada e a concentração de piperazina de benzoilo foi medida. • Um recipiente separado foi purgado com gás inerte. • No recipiente foram carregados 5,2 1 da solução anterior do composto
(1,3 eq.) . A isto segui a adição de 1 kg de composto 11 que foi carregado dando como resultado uma suspensão branca. Finalmente, foram carregados 260 ml de Ti(OnBu) 4 e 800 ml de MeTHF. • A mistura foi aquecida a refluxo. Depois de 3 horas a mistura foi semeada com 2 g do composto de fórmula 11. A reação deixou-se continuar a refluxo. • Após a conclusão, a suspensão foi arrefecida a 10 °C e deixou-se agitar durante 2 horas. O produto foi filtrado, foi lavado com 2 ml de MeTHF e depois 3,15 1 de EtOH. O produto foi seco a 50 °C num forno de vácuo até que se alcançasse um peso constante. O rendimento foi 1,07 kg (80,4 %) de cristais branco pérola de composto de fórmula 12. • Dados analíticos: p.f. 162 °C. RMN-1H (CDCI3) (δ, ppm) : 2,54 (s, 3H) , 3,52 (bs, 4H) , 3,74 (bs, 4H) , 4,08 (s, 3H) , 5,52 (s, 2H) , 6,96 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,2 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,44 (bs, 5H) , 7,62 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) : RMN-13C (CDC13) (δ, ppm): 13,91, 41, 6, 45, 9, 56,5, 56,8, 114,3, 122,3, 125, 1, 126,7, 127,0, 128, 64, 129,5, 129, 6, 129, 8, 130,2, 134, 9, 135,2, 135,7, 140,8, 145,5, 150,6, 161,9, 165,9, 170, 6, 184,4; HRMS; calculado para C31H29CIN7O4S [M+l] + : 630,1685; encontrado: 630,1688. Análise de elementos: C: 59, 09, H: 4,47, N: 15,56, S: 5,08, Cl: 5,62; encontrado: C: 59,05, H: 4,28, N: 15,57, S: 5,07, Cl: 5,66. O processo foi continuado depois como segue, com um resumo do processo para a conversão do composto 12 no composto 14 explicado a seguir:
• Foi purgado um recipiente de reação com gás inerte. Todas as etapas foram realizadas com proteção de gás inerte. • 0 recipiente foi carregado depois com 5 1 de diclorometano a 20-25 °C. Depois, foi adicionado 1,00 kg do composto de fórmula 12 ao recipiente para produzir uma reação incolora. A solução foi arrefecida depois a 0 °C (-3 a 3 °C) , seguido da adição subsuperficial de 113 g de cloro. Formou-se uma solução laranja e observou-se que a reação era exotérmica. A temperatura foi mantida cerca de 0 °C (-3 a 3 °C). • Foi colhida uma amostra para monitorizar por meio de cromatografia liquida de alta pressão (HPLC) e foram adicionados cargas de cloro adicionais conforme foi necessário. • Após a conclusão da reação, a solução foi aquecida a 15 °C. • Preparou-se uma solução de isopropanol (1,0 eq.) e 10 1 de acetona. O 5 % em volume de esta solução foi adicionado ao recipiente durante aproximadamente 30 minutos para produzir uma suspensão amarelo claro.
Depois de um tempo de 30 minutos, o 95 % em volume
restante da solução de isopropanol/acetona foi adicionado durante 2 horas para produzir uma suspensão branca. Esta adição era levemente exotérmica e foi necessário algo de arrefecimento (Tmáx = 25 °C) . A suspensão foi envelhecida a 20 °C e a HPLC foi utilizada para monitorizar o progresso da cristalização. • O produto 13 foi filtrado depois, e foi lavado com 5 1 de acetona:diclorometano 2:1 (v:v), seguido de 2,5 1 de acetona. • O produto 13 podia depois ser seco a uma temperatura máxima de 50 °C até alcançar um peso constante ou levar de volta o bolo húmido ao produto 3. • Para o isolamento de 13, o rendimento foi de 0,78 kg (88 %) como cristais brancos. • Para o isolamento de 14, foi purgado um segundo recipiente de reação com gás inerte. • 0 recipiente foi carregado depois com 5 1 de diclorometano a 20-25 °C. Depois, aproximadamente 1,10 kg do composto em bolo húmido de fórmula 13a foi adicionado ao recipiente para produzir uma suspensão branca, seguido da adição de 5 1 de água. Formou-se uma solução bifásica e a temperatura foi mantida cerca de 22 °C (20 a 25 °C). • Foi realizada uma divisão de fase, e a camada orgânica inferior rica em produto foi carregado depois com 1,5 1 de acetato de etilo em condições de destilação de volume constante (pressão = 40 kPa). A solução resultante foi semeada depois com 13b e foi envelhecida durante 30 minutos. Foram adicionados depois 9-12 1 de acetato de etilo adicionais em condições de destilação de volume constante (pressão bajada a < 10 kPa. • A suspensão foi envelhecida a 20 °C e foi utilizado a HPLC para monitorizar o progresso da cristalização. • O produto 14 foi filtrado depois e foi lavado com 4 1 de acetato de etilo. • O produto 14 foi filtrado depois a uma temperatura máxima de 50 °C até alcançar um peso constante. • Para o isolamento de 14, o rendimento foi 0,70 kg (85 %) como cristais brancos. • Dados analíticos para 13: p.f. 121 °C. RMIST-1!! (d7-DMF)
(δ, ppm): 11,17 (br s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,52-7,54 (m, 5H) , 6,44 (s, 2H) , 4,19 (s, 3H) , 3, 67-3, 84 (m, 8H) , 2,55 (s, 3H) ; RMN-13C (d7-DMF) (δ, ppm): 185,4, 169,9, 166,2, 161,3, 151,1, 146, 6, 142,3, 136, 1, 129, 9, 129, 5, 128, 6, 127,3, 127,2, 124,7, 123,4, 116,1, 57,7, 56,9, 45,9, 41,7, 13,1; HRMS calculado para C25H25CIH7O4 [M-C1] + : 522,1578 encontrado 522,1648. Análise de elementos: C: 53,77, Η: 4,51, Ν: 17,55, Cl: 12,69, encontrado: C: 53,05, Η: 4,68, Ν: 17,20, Cl: 12,56. • Dados analíticos para 14: p.f. 211 °C. RMN-1H (CDC13) (δ, ppm): 8,59 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,41 (s, 5H) , 6,09 (s, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 3,40-4,00 (m, 8H) , 2,51 (s, 3H) ; RMN-13C (CDC13) (δ, ppm): 184,4, 170, 6, 165,7, 162,1, 150, 6, 145, 6, 140, 8, 134,8, 130.1, 129, 6, 128, 6, 127,0, 126, 7, 125, 1, 122, 9, 116.1, 57,1, 56,8, 45,9, 41,7, 13,9; HRMS calculado para C25H25CIH7O4 [M+H1] + : 522,1578 encontrado 522, 1653. Análise de elementos: C: 57,52, H: 4,64, N: 18,78, Cl: 6,79, encontrado: C: 57,26, H: 4,60, N: 18,44, Cl: 7,14. O processo foi continuado depois como segue, com um resumo do processo para a conversão de composto 14 em composto 15 explicada a seguir.
• Foi purgado um recipiente de reação com gás inerte. Todas as etapas foram realizadas com proteção de gás inerte. • O recipiente foi carregado depois com 3 1 de diclorometano a 20-25 °C. Depois, 1,00 kg de composto de fórmula 14, 0,20 kg de brometo de tetrametilam-ónio (0,50 eq.) e 0,5 1 de diclorometano foram adicionados ao recipiente para produzir uma solução incolor. A solução foi aquecida depois a 35 °C (33 a 37 °C) e foi carregada com 0,57 kg de fosfato de potássio de di-terc-butilo (1,2 eq.) em 4 x 0,3 eq. porções durante 1 h, seguido de 0,5 1 de diclorometano. Formou-se uma suspensão amarela e a reação foi aquecida a 40 °C (38 a 42 °C). • Foi colhida uma amostra para monitorizar por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) e foi adicionado se foi necessário fosfato de potássio de di-terc-butilo. • Após a conclusãdo a reação, a suspensão foi arrefecida a 20 °C. • O recipiente foi carregado depois com 5 1 de água e a solução bifásica resultante foi mantido cerca de 20 °C (18 a 22 °C). • Foi realizada uma divisão de fase, e a camada orgânica inferior rica em produto foi carregado depois com 5 1 de éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v). A solução foi semeada depois com composto 15 e foi envelhecida durante 30 min. Foram adicionados depois durante 3 horas 11 1 adicionais de éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v). • A suspensão foi envelhecida a 20 °C e foi utilizado a HPLC para monitorizar o progresso da cristalização. • O composto 15 foi filtrada depois e foi lavado com 5 1 de [éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v)] : diclorometano 4:1 (v:v), seguido de 5 1 de éter de terc-butilmetilo. • O composto 15 foi seco depois a uma temperatura máxima de 50 °C até alcançar um peso constante. • Para o isolamento do composto 15, o rendimento foi 1,13 kg (85 %) como cristais brancos. • Dados analíticos para 2: p.f. 198 °C. RMN-1H (CDC13) (δ, ppm): 8,51 (s, 3H) , 8,17 (s, 3H) , 7,88 (s, 3H) , 7,39 (m, 5H) , 5,92 (d, J = 14 Hz, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,30-3, 80 (m, 8H) , 2,47 (s, 3H) , 1,25 (s, 18H); RMN- 13C (CDC13) (δ, ppm): 184, 6, 170,5, 166, 8, 161,4, 150,7, 145,3, 141,8, 134,9, 130,1, 129,5, 128,5, 127,5, 127,0, 124, 6, 122, 6, 115, 1, 83,7 (d, J = 7,4
Hz), 73,55 (d, J = 6,6 Hz), 56, 8, 45, 9, 41, 6, 29,5, (d, J= 4,4 Hz), 13,8, RMN-31P (CDC13) (δ, ppm): -10,0; HRMS: calculado para C33H43N7O8P [M+H] + : 696,2832 encontrado 696,2885. Análise de elementos: C: 56,97, H: 6,08, N: 14,09, encontrado C: 57,00, H: 6,04, N: 14,13. O processo anterior pode ser continuado como se explica no presente documento na descrição para produzir o composto de Fórmula I. O composto de Fórmula I, uma vez sintetizado, pode ser utilizado em composições para tratar a infeção de VIH como é explicado e descrito nas Patentes U.S. N° 7.745.625, 7.354.924 e 7.776.863, a modo de exemplos não limitantes.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 7745625 B [0002] [0024] • US 7354924 B [0002] [0024] • US 20060293304 A [0014] [0019] • US 7776863 B [0024]
Lisboa, 18 de Junho de 2015

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um método para fabricar o composto de Fórmula I: que compreende:
    (a) bromar o composto
    para produzir o composto
    e (b) nitrar o composto 2 para produzir o composto
    e (c) converter o grupo amina do composto 3 num grupo metoxi para produzir o compost^ e
    (d) depois converter o composto 4 no composto e
    (e) converter o composto 5 no composto e
    (f) formar uma estrutura biciclica a partir do composto 6 para produzir e
    (g) depois clorar o composto 7 para produzir
    e (h) a partir de então adicionar um resíduo triazolilo ao composto 8 para produzir
    e (i) converter o composto 9 na estrutura
    e (j) modificar o composto 10 para produzir o composto
    e (k) fazer reagir o composto 11 para produzir o composto
    e (l) converter depois o composto 12 no composto
    (m) converter depois o composto 13 no composto
    e
    (n) depois fazer reagir o composto 14 para produzir o composto e (ou) depois converter o composto 15 no composto de Fórmula 1.
  2. 2. Um método para fabricar o composto de Fórmula I: que compreende:
    (i) fazer reagir o composto com
    em presença de TMG, NMP e Nal ou K2C03 e MeCN para produzir o composto
    e (ii) fazer reagir o composto 11 com
    para produzir o composto
    e (iii) converter depois o composto 12 no composto
    (iv) depois converter o composto 13 no composto
    e (v) depois fazer reagir o composto 14 para produzir o composto e
    (vi) depois converter o composto 15 no composto de Fórmula I.
  3. 3. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (a) é realizada utilizando AC2O.
  4. 4. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (b) é realizada em condições ácidas.
  5. 5. 0 método da reivindicação 4, em que a etapa (b) é realizada utilizando ácido nítrico.
  6. 6. 0 método da reivindicação 5, em que a etapa (b) é realizada utilizando ácido nítrico e ácido sulfúrico.
  7. 7. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (c) é realizada utilizando NaN02 e TSM-C1 em álcool.
  8. 8. 0 método da reivindicação 7, em que o dito álcool é metanol.
  9. 9. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (d) é realizada utilizando
  10. 10. O método da reivindicação 1, em que a etapa (h) é realizada utilizando
  11. 11. O método da reivindicação 1, em que a etapa (i) é realizada utilizando
  12. 12. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (j) é realizada utilizando
  13. 13. 0 método da reivindicação 2, em que a etapa (ii) é realizada utilizando
  14. 14. 0 método da reivindicação 2, em que a etapa (iv) é realizada utilizando diclorometano.
  15. 15. 0 método da reivindicação 2, em que a etapa (v) é realizada utilizando
  16. 16. 0 método da reivindicação 2, em que a etapa (vi) é realizada utilizando acetona em água e trometamina.
  17. 17. Um método para fabricar o composto de fórmula (14):
    que compreende: (i) fazer reagir o composto com
    para produzir o composto
    e (ii) fazer reagir o composto 11 com
    para produzir o composto
    e (iii) depois converter o composto 12 no composto
    utilizando gás cloro; (iv) depois produzir o composto 14 utilizando diclorometano.
  18. 18. 0 composto que tem a seguinte fórmula: ou
    Lisboa, 18 de Junho de 2015
PT127049609T 2011-01-31 2012-01-27 Métodos de fabrico de um composto profármaco inibidor da fixação do vih e intermediários PT2670751E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161437821P 2011-01-31 2011-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2670751E true PT2670751E (pt) 2015-07-29

Family

ID=45688987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT127049609T PT2670751E (pt) 2011-01-31 2012-01-27 Métodos de fabrico de um composto profármaco inibidor da fixação do vih e intermediários

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8436168B2 (pt)
EP (1) EP2670751B1 (pt)
JP (1) JP6006236B2 (pt)
KR (1) KR101848533B1 (pt)
CN (1) CN103339130B (pt)
AR (1) AR085052A1 (pt)
AU (1) AU2012212508B2 (pt)
BR (1) BR112013018159A2 (pt)
CA (1) CA2826260C (pt)
CY (1) CY1116505T1 (pt)
DK (1) DK2670751T3 (pt)
EA (1) EA021726B1 (pt)
ES (1) ES2539908T3 (pt)
HR (1) HRP20150616T1 (pt)
HU (1) HUE026880T2 (pt)
IL (1) IL227302A (pt)
MX (1) MX2013008371A (pt)
PL (1) PL2670751T3 (pt)
PT (1) PT2670751E (pt)
RS (1) RS54055B1 (pt)
SG (1) SG191841A1 (pt)
SI (1) SI2670751T1 (pt)
SM (1) SMT201500169B (pt)
TW (1) TW201309692A (pt)
WO (1) WO2012106189A1 (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
WO2010085456A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Guided Delivery Systems Inc. Anchor deployment devices and related methods
MX352320B (es) * 2012-02-08 2017-11-21 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd Metodos para la preparacion del compuesto profarmaco de piperazina inhibidor de la union de virus de inmunodeficiencia humana.
JP6693891B2 (ja) 2014-06-23 2020-05-13 フリー フォーム ファイバーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 核燃料構造体及び核燃料構造体を作製する方法
BR112017012643A2 (pt) 2014-12-18 2018-01-09 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd processo para preparação de um composto, e, método para fabricação de um composto.
BR112017012716A2 (pt) 2014-12-18 2018-03-13 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd processo para preparação de um composto, e, método para fabricação de um composto.
EP4292551A3 (en) * 2015-03-05 2024-01-31 Ancora Heart, Inc. Devices of visualizing and determining depth of penetration in cardiac tissue
JP7429236B2 (ja) 2019-01-17 2024-02-07 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー４）リミテッド ホステムサビルの調製方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7745625B2 (en) * 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US7776863B2 (en) 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
US7601715B2 (en) * 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
CN103339130A (zh) 2013-10-02
WO2012106189A1 (en) 2012-08-09
EA021726B1 (ru) 2015-08-31
US20130030178A1 (en) 2013-01-31
RS54055B1 (en) 2015-10-30
CA2826260A1 (en) 2012-08-09
EA201391123A1 (ru) 2013-12-30
SMT201500169B (it) 2015-09-07
CN103339130B (zh) 2015-05-06
JP6006236B2 (ja) 2016-10-12
CA2826260C (en) 2018-09-04
IL227302A (en) 2016-10-31
AU2012212508A1 (en) 2013-09-19
JP2014503594A (ja) 2014-02-13
MX2013008371A (es) 2013-08-12
US8436168B2 (en) 2013-05-07
SG191841A1 (en) 2013-08-30
HRP20150616T1 (hr) 2015-07-03
PL2670751T3 (pl) 2015-09-30
CY1116505T1 (el) 2017-03-15
AR085052A1 (es) 2013-08-07
IL227302A0 (en) 2013-09-30
DK2670751T3 (en) 2015-07-20
EP2670751B1 (en) 2015-04-22
BR112013018159A2 (pt) 2018-09-11
HUE026880T2 (en) 2016-08-29
AU2012212508B2 (en) 2016-01-14
ES2539908T3 (es) 2015-07-07
KR20140014154A (ko) 2014-02-05
TW201309692A (zh) 2013-03-01
SI2670751T1 (sl) 2015-07-31
EP2670751A1 (en) 2013-12-11
KR101848533B1 (ko) 2018-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2670751E (pt) Métodos de fabrico de um composto profármaco inibidor da fixação do vih e intermediários
JP2014511387A5 (pt)
JP2022526893A (ja) Ｄ－メチロシン組成物およびそれを調製するための方法
JP5930930B2 (ja) メチレンジスルホニルクロライド化合物、メチレンジスルホン酸化合物およびメチレンジスルホネート化合物の製造方法
KR101249361B1 (ko) 고순도 트리스(트리알킬실릴)포스파이트의 제조 방법
JP5504898B2 (ja) ジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法
JP6257115B2 (ja) ３−アルキルチオ−２−ブロモピリジンの製造方法
JP2012530075A (ja) 二置換アミノジフルオロスルフィニウム塩、その調製プロセスおよびデオキソフッ素化試薬としての使用方法
JP6961595B2 (ja) ４−アルコキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法
JP2009249355A (ja) フッ素化されたフルオレン誘導体およびその製造方法
KR101195631B1 (ko) ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법
JP6122042B2 (ja) ロフルミラストの製造方法
KR20110097058A (ko) 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법
RU2673237C2 (ru) Способ получения очищенного соединения
JP4061333B2 (ja) ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体
JP6664887B2 (ja) トリフルオロメチルスルホニル化合物誘導体の製造方法
Kolotylo et al. Hetero-Diels-Alder reactions of N-phosphoryltrihaloacetimidoyl chlorides with 1, 3-butadienes
JP2011500759A (ja) ６−置換−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルハライドの調製方法
RU2529025C1 (ru) Способ получения производных 2,2-адамантиленспирооксирана
KR20210086652A (ko) D3 도파민 수용체 아고니스트 합성 방법
KR20050062940A (ko) 디이소프로필((1-((2-아미노-6-할로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
TW201527266A (zh) 亞甲基二磺醯氯化合物之製造方法
JP2011173804A (ja) 超原子価臭素体、及びシリル芳香族スルホナート化合物の製造方法
JPH03145442A (ja) （４―メトキシカルボニル―１―ブテニル）―ビシクロ〔３，３，０〕オクテン誘導体の製造方法