PT2670751E - Métodos de fabrico de um composto profármaco inibidor da fixação do vih e intermediários - Google Patents

Métodos de fabrico de um composto profármaco inibidor da fixação do vih e intermediários Download PDF

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Chung-Pin H Chen
Jonathan Clive Tripp
Dayne Dustan Fanfair
Mitchell J Schultz
Saravanababu Murugesan
Richard J Fox
Sabrina E Ivy
Joseph Francis Payack
Wendel W Doubleday
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

DESCRIÇÃO
MÉTODOS DE FABRICO DE UM COMPOSTO PROFARMACO INIBIDOR DA FIXAÇÃO DO VIH E INTERMEDIÁRIOS
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a métodos de fabrico de compostos profármacos úteis contra o VIH e, em particular, a métodos de fabrico do profármaco l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il) -1-[ (fosfonooxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-l,2-dioxoetil]-piperazina, assim como certos intermediários do mesmo, utilizando estratégias de alquilação, amidação, cloração e instalação de fosfato novas. A invenção também se refere aos compostos obtidos pelos processos expostos no presente documento. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 composto profármaco inibidor da fixação do VIH identificado como l-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-lA-pirrolo[2,3— c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, e que tem a fórmula estrutural:
foi exposto e descrito na Patente U.S. N° 7.745.625, que se incorpora no presente documento em sua totalidade. Este composto é o fármaco de fosfato do composto básico que tem a fórmula estrutural:
que é exposto e descrito na Patente U.S. N° 7.354.924, também incorporada no presente documento em sua totalidade. Tanto este composto como o profármaco identificado anteriormente demonstraram até agora uma excelente capacidade contra o VIH.
Durante os procedimentos de escalonameot para a produção do composto profármaco fosfato, foram utilizados dois compostos no processo de alquilação entre o ácido fosfónico, o P-(clorometil)-, o éster de bis (1,1-dimetiletilo) e a 1-(4-benzoilpiperazin-l-il)-2-(4-metoxi-7-(3-metil-lH-l,2,4-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]etan-1,2-diona. No entanto, estes compostos demonstraram ser difíceis de processar, ou instáveis e difíceis de adquirir em escala. Além disso, os rendimentos da reação de alquilação que utiliza estes compostos tinham diminuído conforme a reação foi mudada de escala. 0 que é necessário agora na técnica são novos processos para fabricar o composto profármaco de VIH 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina, assim como compostos intermediários. Estes novos processos deveriam utilizar distintos procedimentos de alquilação, amidação, cloração e instalação de fosfato. Também são necessários novos compostos e intermediários que são gerados como um resultado dos novos processos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa primeira forma de realização, a invenção proporciona um método para fabricar o composto de Fórmula I:
com o nome químico fosfato de 2-amino-2-(hidroximetil)propan-1,3-diol-(3-(2-(4-benzoilpiperazin-l-il)-2-oxoacetil)-4-metoxi-7-(3-metil-lH-1,2,4-triazol-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il)metilo que compreende: (a) bromar o composto
para produzir o composto e
(b) nitrar o composto 2 para produzir o composto e
(c) converter o grupo amina do composto 3 num grupo metoxi para produzir o composto e
(d) depois converter o composto 4 no composto e
(e) converter o composto 5 no composto
e
(f) formar uma estrutura biciclica a partir do composto 6 para produzir e (g) depois clorar o composto 7 para produzir
e
(h) a partir de então adicionar um resíduo triazolil ao composto 8 para produzir e (i) converter o composto 9 naestrutura e
(j) modificar o composto 10 para produzir o composto e
(k) fazer reagir o composto 11 para produzir o composto e
(l) depois converter o composto 12 no composto e
(m) depois fazer reagir o composto 13 para produzir o
composto e (n) depois fazer reagir o composto 14 para produzir o
composto e (ou) depois converter o composto 15 no composto de Fórmula I.
Numa forma de realização adicional da invenção, é proporcionado um método para fabricar o composto de Fórmula I:
que compreende: (i) fazer reagir o composto com
em presença de TMG, NMP e Nal ou K2CO3, MeCN e TBA1 para produzir o composto
e (ii) fazer reagir o composto 11 com
para produzir o composto e
(iii) depois converter o
composto 12 no composto (iv) e depois fazer reagir o composto 13 para produzir
e (v) depois fazer reagir o composto 14 para produzir o composto e
depois converter o composto 15 no composto de Fórmula I.
Também é proporcionado no presente documento um método para fabricar o composto de fórmula (14):
que compreende: (i) fazer reagir o composto com
para produzir o composto e
(ii) fazer reagir o composto 11 para produzir o composto e (iii) depois converter o composto 12 no composto
(iv) e depois converter o composto (13) no composto
A invenção também está dirigida à transformação química mais geral de converter um tioéter no correspondente cloreto utilizando um agente clorante.
em que R pode ser, mas não está limitado a alquilo, cicloalquilo, fenilo, anéis de fenilo substituídos e polissubstituídos, anéis heteroaromáticos, anéis heteroaromáticos substituídos e polissubstituídos. 0 agente clorante utilizado nesta transformação pode ser, mas não está limitado a, gás cloro, cloreto de sulfurilo, hexacloroetano, diclorotrifenilfosforano, N,N-dicloro-4-metilbenzensulfonamida, ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, 2-cloroisoindolin-l,3-diona ou N-clorosacarina. A invenção também está dirigida aos compostos novos
A invenção está dirigida a estas e outras finalidades importantes, descritas a seguir no presente documento. DESCRIÇÃO DETALHADA DE AS FORMAS DE REALIZAÇÃO A invenção proporciona métodos para a produção do composto de Fórmula I:
assim como certos intermediários. 0 esquema de reação global pode ser resumido e explicado como segue:
Portanto, numa primeira forma de realização o composto
é utilizado como material de partida. Este composto é feito reagir com anidrido acético (Ac20) e depois é bromado para produzir
Depois, este composto é feito reagir com ácido nítrico e com ácido sulfúrico para produzir
Posteriormente, este composto é feito reagir depois com nitrato sódico (NaN02) e cloreto de trimetilsililo (TMS-C1) em metanol (MeOH) para produzir
Depois este composto é feito reagir com para produzir
que é feito reagir depois com uma mistura de NaOMe/MeOH, Cul e NH4C1 em tetrahidrofurano (THF) e propionato de metilo para produzir
Este composto é feito reagir depois com Pd/C a 1 % numa atmosfera de gás hidrogénio (H2) em acetato de etilo (EtOAc) para produzir
que é feito reagir adicionalmente com P0C13 para produzir
Este composto resultante é feito reagir por sua vez com três (3) equivalentes de
em 4-Me-2-pentanol para produzir
Este composto é feito reagir depois com
em iPrMgCl e THF para obter
Depois, este composto é feito reagir com
e tetramet ilguanidina (TMG) em JV-met ilpirrolidona (NMP) ou K2CO3 em MeCN para obter
Este composto é feito reagir depois com
em Ti(0nBu)4 e MeTHF para produzir
Depois, este composto é clorado utilizando gás cloro (Cl2) para produzir
Depois, este composto é feito reagir com diclorometano (DCM) em água para produzir
Este composto é feito reagir adicionalmente com para obter
Finalmente, há uma reação adicional com acetona em água, e depois em trometamina para produzir o profármaco
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto de Fórmula I anterior é produzido utilizando
como material de partida. Este composto pode ser sintetizado de acordo com os procedimentos detalhados anteriormente, ou podem ser obtidos de acordo com os processos explicados e descritos no documento U.S. 20060293304, 28 de dezembro de 2006, que se incorpora no presente documento por referência em sua totalidade.
Nestaforma de realização,
é feito reagir primeiro com
em presença de TMG, NMP e Nal ou K2C03, MeCN e TBA1 para produzir o composto
Depois, este composto é feito reagir com
para produzir o composto
Este composto é convertido depois no composto
utilizando gás cloro (Cl2) . Posteriormente, este composto é convertido em
utilizando diclorometano em água. Este composto é feito reagir depois para produzir o composto utilizando
e finalmente, este composto é convertido depois no composto de Fórmula I com acetona em água, e depois com trometamina.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto de fórmula (14) é fabricado utilizando o composto de fórmula (10) como material de partida. Este processo implica fazer reagir o composto com
para produzir o composto
e depois fazer reagir o composto 11 para produzir o composto
Depois, o composto 12 é convertido no composto
Posteriormente, o composto 13 é convertido no composto
Os compostos 11, 12, 13 e 14 constituem formas de realização adicionais da invenção. 0 seguinte Exemplo explica um método preferido da invenção, mas não deveria ser interpretado como limitante do alcance da mesma:
EXEMPLO
Neste Exemplo, o composto
foi utilizado como o material de partida (veja-se o documento U.S. 20060293304, 28 de dezembro de 2006 para produzir o composto 10). a seguir está o resumo do procedimento para converter o composto 10 no composto 11:
• Um recipiente de reação de 20 1 e um de 10 1 foram purgados com gás inerte. Todas as etapas foram realizadas com proteção de gás inerte. • O reator de 20 1 foi carregado com 1,80 1 de acetato de etilo a temperatura ambiente. A isto foram adicionados 0,48 ka do composto
A esta solução foram adicionados 0,34 kg de iodeto de sódio. Todo o material de vidro utilizado nas adições foi lavado depois com 0,45 1 de acetato de etilo que também foi carregado no reator de 20 1. • A mistura de reação foi aquecida a uma temperatura interna de 65 °C e foi agitada a esta temperatura durante 3 horas. • Foi analisada uma amostra da mistura de reação por RMN ΤΗ para determinar a conversão de em
Se a conversão não é maior do 90 %, o aquecimento é continuado. • Após a conclusão, a solução de
deixou-se arrefecer a temperatura ambiente. • A um recipiente de 10 1 foram adicionados 1,58 1 de N-
Metilpirrolidona (NMP) seguido de 0,18 kg de N, N, N', JV'-tetramet ilguanidina (TMG) . A esta solução foram carregados 0,45 kg do composto 10. Finalmente todo o material de vidro utilizado para as adições foi enxaguado com 0,50 1 de NMP. • A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. • A solução de NMP no reator de 10 1 foi transferida depois à solução em EtOAc de
durante 1 hora. O balão foi enxaguado com 0,18 ml de NMP que foram adicionados também à solução de durante 2 minutos.
• A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. • Foi colhida uma amostra da mistura de reação para monitorizar por cromatografia liquida de alta pressão (HPLC). • À reação foi adicionado um total de 0,099 kg de TMG em 10 porções iguais durante 2 horas e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. • Foi colhida uma amostra da mistura de reação para monitorizar por HPLC. • À reação foram carregados 6,75 1 de EtOAc seguido de 4,50 1 de solução de ácido clorídrico (HC1) aquoso 0,5 N. A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • À fase superior que restava foram adicionados 2,50 1 de EtOAc, seguido da adição lenta de 4,50 1 de HC1 0,5 N. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • À fase superior que restava foram adicionados 0,50 1 de EtOAc, seguido da adição lenta de 4,50 1 de HC1 0,5 N. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • À fase superior que restava foram adicionados 1,10 1 de EtOAc seguido da adição de 4,50 1 de água destilada. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • À fase superior que restava foram adicionados 0,5 1 de EtOAc seguido da adição de 4,50 1 de água destilada. A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e depois foi permitido que as fases sedimentassem e a fase do fundo foi descartada. • A corrente orgânica final foi transferida gradualmente a um reator de 10 1 em aumentos de 4,00 1 com uma lavagem de 1,0 0 1 de EtOAc do reator de 20 1 e entre cada carga o volume da corrente foi reduzido a 3,60 1 por destilação do solvente. • A composição do solvente foi mudada depois de essencialmente EtOAc a essencialmente álcool isopropílico (IPA) utilizando uma destilação de tirar e por com um total de 9,00 1 de IPA e nunca deixando que o volume total da reação caísse abaixo de 3,60 1. A solução final deixou-se envelhecer durante 8 horas. • A suspensão resultante foi filtrada para isolar o produto. 0 produto foi lavado depois duas vezes com 1,12 1 de IPA. 0 produto isolado foi seco a temperatura máxima de 50 °C até alcançar um peso constante. O rendimento foi 0,43 kg (63,23 %) de composto 11 como cristais beis. • Dados analíticos: p.f. 127,0 - 128,8 °C. RMN-1H (Ácido
Acético, d 4) (δ, ppm): 9,01 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 5,60 (s, 2H) , 4,10 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) . RMN-13C (Ácido Acético, d4) (δ, ppm) : 181,4, 165,1, 162,0, 152,1, 147,4, 142,7, 136,3 (3C), 130, 6, 130,4 (2C) , 129, 9, 127, 9, 126, 8, 122,8, 114,3, 57,3, 56,7, 53,3, 13,3. HRMS: Calculado para C2iH1904N5CIS [M+l ]+ 472,0841 encontrado 472,0841.
Análise de elementos: C: 53,44, H: 3,84, N: 14,84, S: 6,79, Cl: 7,51; encontrado: C: 53,53, H: 3,55, N: 14,63, S: 6,98, Cl: 7,73. O processo foi continuado depois como segue, com um resumo da conversão do composto 11 no composto 12 explicada a seguir:
• Foi purgado um recipiente de reação com gás inerte.
Todas as etapas foram realizadas com proteção de gás inerte. • 0 recipiente foi carregado depois com 8,0 1 de MeTHF a 20-25 °C. Depois, foram carregados 800 g de composto
É formada uma suspensão branca. À suspensão foram carregados 488 ml de água e 388 ml de NaOH 1 N. Não observou-se exoterma. • Foi retirada a agitação depois de 1 hora e as camadas foram deixadas depositar. Foi retirada a camada aquosa do fundo. A camada orgânica que restava foi aquecida a refluxo e foram destilados aproximadamente 3 1 de MeTHF. Neste ponto a destilação foi realizada em condições de volume constante. • Quando foi obtido uma KF < 500 ppm deixou-se que a mistura arrefecesse a temperatura ambiente. A camada orgânica foi filtrada e a concentração de piperazina de benzoilo foi medida. • Um recipiente separado foi purgado com gás inerte. • No recipiente foram carregados 5,2 1 da solução anterior do composto
(1,3 eq.) . A isto segui a adição de 1 kg de composto 11 que foi carregado dando como resultado uma suspensão branca. Finalmente, foram carregados 260 ml de Ti(OnBu) 4 e 800 ml de MeTHF. • A mistura foi aquecida a refluxo. Depois de 3 horas a mistura foi semeada com 2 g do composto de fórmula 11. A reação deixou-se continuar a refluxo. • Após a conclusão, a suspensão foi arrefecida a 10 °C e deixou-se agitar durante 2 horas. O produto foi filtrado, foi lavado com 2 ml de MeTHF e depois 3,15 1 de EtOH. O produto foi seco a 50 °C num forno de vácuo até que se alcançasse um peso constante. O rendimento foi 1,07 kg (80,4 %) de cristais branco pérola de composto de fórmula 12. • Dados analíticos: p.f. 162 °C. RMN-1H (CDCI3) (δ, ppm) : 2,54 (s, 3H) , 3,52 (bs, 4H) , 3,74 (bs, 4H) , 4,08 (s, 3H) , 5,52 (s, 2H) , 6,96 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,2 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,44 (bs, 5H) , 7,62 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) : RMN-13C (CDC13) (δ, ppm): 13,91, 41, 6, 45, 9, 56,5, 56,8, 114,3, 122,3, 125, 1, 126,7, 127,0, 128, 64, 129,5, 129, 6, 129, 8, 130,2, 134, 9, 135,2, 135,7, 140,8, 145,5, 150,6, 161,9, 165,9, 170, 6, 184,4; HRMS; calculado para C31H29CIN7O4S [M+l] + : 630,1685; encontrado: 630,1688. Análise de elementos: C: 59, 09, H: 4,47, N: 15,56, S: 5,08, Cl: 5,62; encontrado: C: 59,05, H: 4,28, N: 15,57, S: 5,07, Cl: 5,66. O processo foi continuado depois como segue, com um resumo do processo para a conversão do composto 12 no composto 14 explicado a seguir:
• Foi purgado um recipiente de reação com gás inerte. Todas as etapas foram realizadas com proteção de gás inerte. • 0 recipiente foi carregado depois com 5 1 de diclorometano a 20-25 °C. Depois, foi adicionado 1,00 kg do composto de fórmula 12 ao recipiente para produzir uma reação incolora. A solução foi arrefecida depois a 0 °C (-3 a 3 °C) , seguido da adição subsuperficial de 113 g de cloro. Formou-se uma solução laranja e observou-se que a reação era exotérmica. A temperatura foi mantida cerca de 0 °C (-3 a 3 °C). • Foi colhida uma amostra para monitorizar por meio de cromatografia liquida de alta pressão (HPLC) e foram adicionados cargas de cloro adicionais conforme foi necessário. • Após a conclusão da reação, a solução foi aquecida a 15 °C. • Preparou-se uma solução de isopropanol (1,0 eq.) e 10 1 de acetona. O 5 % em volume de esta solução foi adicionado ao recipiente durante aproximadamente 30 minutos para produzir uma suspensão amarelo claro.
Depois de um tempo de 30 minutos, o 95 % em volume
restante da solução de isopropanol/acetona foi adicionado durante 2 horas para produzir uma suspensão branca. Esta adição era levemente exotérmica e foi necessário algo de arrefecimento (Tmáx = 25 °C) . A suspensão foi envelhecida a 20 °C e a HPLC foi utilizada para monitorizar o progresso da cristalização. • O produto 13 foi filtrado depois, e foi lavado com 5 1 de acetona:diclorometano 2:1 (v:v), seguido de 2,5 1 de acetona. • O produto 13 podia depois ser seco a uma temperatura máxima de 50 °C até alcançar um peso constante ou levar de volta o bolo húmido ao produto 3. • Para o isolamento de 13, o rendimento foi de 0,78 kg (88 %) como cristais brancos. • Para o isolamento de 14, foi purgado um segundo recipiente de reação com gás inerte. • 0 recipiente foi carregado depois com 5 1 de diclorometano a 20-25 °C. Depois, aproximadamente 1,10 kg do composto em bolo húmido de fórmula 13a foi adicionado ao recipiente para produzir uma suspensão branca, seguido da adição de 5 1 de água. Formou-se uma solução bifásica e a temperatura foi mantida cerca de 22 °C (20 a 25 °C). • Foi realizada uma divisão de fase, e a camada orgânica inferior rica em produto foi carregado depois com 1,5 1 de acetato de etilo em condições de destilação de volume constante (pressão = 40 kPa). A solução resultante foi semeada depois com 13b e foi envelhecida durante 30 minutos. Foram adicionados depois 9-12 1 de acetato de etilo adicionais em condições de destilação de volume constante (pressão bajada a < 10 kPa. • A suspensão foi envelhecida a 20 °C e foi utilizado a HPLC para monitorizar o progresso da cristalização. • O produto 14 foi filtrado depois e foi lavado com 4 1 de acetato de etilo. • O produto 14 foi filtrado depois a uma temperatura máxima de 50 °C até alcançar um peso constante. • Para o isolamento de 14, o rendimento foi 0,70 kg (85 %) como cristais brancos. • Dados analíticos para 13: p.f. 121 °C. RMIST-1!! (d7-DMF)
(δ, ppm): 11,17 (br s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,52-7,54 (m, 5H) , 6,44 (s, 2H) , 4,19 (s, 3H) , 3, 67-3, 84 (m, 8H) , 2,55 (s, 3H) ; RMN-13C (d7-DMF) (δ, ppm): 185,4, 169,9, 166,2, 161,3, 151,1, 146, 6, 142,3, 136, 1, 129, 9, 129, 5, 128, 6, 127,3, 127,2, 124,7, 123,4, 116,1, 57,7, 56,9, 45,9, 41,7, 13,1; HRMS calculado para C25H25CIH7O4 [M-C1] + : 522,1578 encontrado 522,1648. Análise de elementos: C: 53,77, Η: 4,51, Ν: 17,55, Cl: 12,69, encontrado: C: 53,05, Η: 4,68, Ν: 17,20, Cl: 12,56. • Dados analíticos para 14: p.f. 211 °C. RMN-1H (CDC13) (δ, ppm): 8,59 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,41 (s, 5H) , 6,09 (s, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 3,40-4,00 (m, 8H) , 2,51 (s, 3H) ; RMN-13C (CDC13) (δ, ppm): 184,4, 170, 6, 165,7, 162,1, 150, 6, 145, 6, 140, 8, 134,8, 130.1, 129, 6, 128, 6, 127,0, 126, 7, 125, 1, 122, 9, 116.1, 57,1, 56,8, 45,9, 41,7, 13,9; HRMS calculado para C25H25CIH7O4 [M+H1] + : 522,1578 encontrado 522, 1653. Análise de elementos: C: 57,52, H: 4,64, N: 18,78, Cl: 6,79, encontrado: C: 57,26, H: 4,60, N: 18,44, Cl: 7,14. O processo foi continuado depois como segue, com um resumo do processo para a conversão de composto 14 em composto 15 explicada a seguir.
• Foi purgado um recipiente de reação com gás inerte. Todas as etapas foram realizadas com proteção de gás inerte. • O recipiente foi carregado depois com 3 1 de diclorometano a 20-25 °C. Depois, 1,00 kg de composto de fórmula 14, 0,20 kg de brometo de tetrametilam-ónio (0,50 eq.) e 0,5 1 de diclorometano foram adicionados ao recipiente para produzir uma solução incolor. A solução foi aquecida depois a 35 °C (33 a 37 °C) e foi carregada com 0,57 kg de fosfato de potássio de di-terc-butilo (1,2 eq.) em 4 x 0,3 eq. porções durante 1 h, seguido de 0,5 1 de diclorometano. Formou-se uma suspensão amarela e a reação foi aquecida a 40 °C (38 a 42 °C). • Foi colhida uma amostra para monitorizar por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) e foi adicionado se foi necessário fosfato de potássio de di-terc-butilo. • Após a conclusãdo a reação, a suspensão foi arrefecida a 20 °C. • O recipiente foi carregado depois com 5 1 de água e a solução bifásica resultante foi mantido cerca de 20 °C (18 a 22 °C). • Foi realizada uma divisão de fase, e a camada orgânica inferior rica em produto foi carregado depois com 5 1 de éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v). A solução foi semeada depois com composto 15 e foi envelhecida durante 30 min. Foram adicionados depois durante 3 horas 11 1 adicionais de éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v). • A suspensão foi envelhecida a 20 °C e foi utilizado a HPLC para monitorizar o progresso da cristalização. • O composto 15 foi filtrada depois e foi lavado com 5 1 de [éter de terc-butilmetilo : isopropanol 20:1 (v:v)] : diclorometano 4:1 (v:v), seguido de 5 1 de éter de terc-butilmetilo. • O composto 15 foi seco depois a uma temperatura máxima de 50 °C até alcançar um peso constante. • Para o isolamento do composto 15, o rendimento foi 1,13 kg (85 %) como cristais brancos. • Dados analíticos para 2: p.f. 198 °C. RMN-1H (CDC13) (δ, ppm): 8,51 (s, 3H) , 8,17 (s, 3H) , 7,88 (s, 3H) , 7,39 (m, 5H) , 5,92 (d, J = 14 Hz, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,30-3, 80 (m, 8H) , 2,47 (s, 3H) , 1,25 (s, 18H); RMN- 13C (CDC13) (δ, ppm): 184, 6, 170,5, 166, 8, 161,4, 150,7, 145,3, 141,8, 134,9, 130,1, 129,5, 128,5, 127,5, 127,0, 124, 6, 122, 6, 115, 1, 83,7 (d, J = 7,4
Hz), 73,55 (d, J = 6,6 Hz), 56, 8, 45, 9, 41, 6, 29,5, (d, J= 4,4 Hz), 13,8, RMN-31P (CDC13) (δ, ppm): -10,0; HRMS: calculado para C33H43N7O8P [M+H] + : 696,2832 encontrado 696,2885. Análise de elementos: C: 56,97, H: 6,08, N: 14,09, encontrado C: 57,00, H: 6,04, N: 14,13. O processo anterior pode ser continuado como se explica no presente documento na descrição para produzir o composto de Fórmula I. O composto de Fórmula I, uma vez sintetizado, pode ser utilizado em composições para tratar a infeção de VIH como é explicado e descrito nas Patentes U.S. N° 7.745.625, 7.354.924 e 7.776.863, a modo de exemplos não limitantes.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 7745625 B [0002] [0024] • US 7354924 B [0002] [0024] • US 20060293304 A [0014] [0019] • US 7776863 B [0024]
Lisboa, 18 de Junho de 2015

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um método para fabricar o composto de Fórmula I: que compreende:
    (a) bromar o composto
    para produzir o composto
    e (b) nitrar o composto 2 para produzir o composto
    e (c) converter o grupo amina do composto 3 num grupo metoxi para produzir o compost^ e
    (d) depois converter o composto 4 no composto e
    (e) converter o composto 5 no composto e
    (f) formar uma estrutura biciclica a partir do composto 6 para produzir e
    (g) depois clorar o composto 7 para produzir
    e (h) a partir de então adicionar um resíduo triazolilo ao composto 8 para produzir
    e (i) converter o composto 9 na estrutura
    e (j) modificar o composto 10 para produzir o composto
    e (k) fazer reagir o composto 11 para produzir o composto
    e (l) converter depois o composto 12 no composto
    (m) converter depois o composto 13 no composto
    e
    (n) depois fazer reagir o composto 14 para produzir o composto e (ou) depois converter o composto 15 no composto de Fórmula 1.
  2. 2. Um método para fabricar o composto de Fórmula I: que compreende:
    (i) fazer reagir o composto com
    em presença de TMG, NMP e Nal ou K2C03 e MeCN para produzir o composto
    e (ii) fazer reagir o composto 11 com
    para produzir o composto
    e (iii) converter depois o composto 12 no composto
    (iv) depois converter o composto 13 no composto
    e (v) depois fazer reagir o composto 14 para produzir o composto e
    (vi) depois converter o composto 15 no composto de Fórmula I.
  3. 3. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (a) é realizada utilizando AC2O.
  4. 4. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (b) é realizada em condições ácidas.
  5. 5. 0 método da reivindicação 4, em que a etapa (b) é realizada utilizando ácido nítrico.
  6. 6. 0 método da reivindicação 5, em que a etapa (b) é realizada utilizando ácido nítrico e ácido sulfúrico.
  7. 7. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (c) é realizada utilizando NaN02 e TSM-C1 em álcool.
  8. 8. 0 método da reivindicação 7, em que o dito álcool é metanol.
  9. 9. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (d) é realizada utilizando
  10. 10. O método da reivindicação 1, em que a etapa (h) é realizada utilizando
  11. 11. O método da reivindicação 1, em que a etapa (i) é realizada utilizando
  12. 12. 0 método da reivindicação 1, em que a etapa (j) é realizada utilizando
  13. 13. 0 método da reivindicação 2, em que a etapa (ii) é realizada utilizando
  14. 14. 0 método da reivindicação 2, em que a etapa (iv) é realizada utilizando diclorometano.
  15. 15. 0 método da reivindicação 2, em que a etapa (v) é realizada utilizando
  16. 16. 0 método da reivindicação 2, em que a etapa (vi) é realizada utilizando acetona em água e trometamina.
  17. 17. Um método para fabricar o composto de fórmula (14):
    que compreende: (i) fazer reagir o composto com
    para produzir o composto
    e (ii) fazer reagir o composto 11 com
    para produzir o composto
    e (iii) depois converter o composto 12 no composto
    utilizando gás cloro; (iv) depois produzir o composto 14 utilizando diclorometano.
  18. 18. 0 composto que tem a seguinte fórmula: ou
    Lisboa, 18 de Junho de 2015
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