KR20210086652A

KR20210086652A - D3 도파민 수용체 아고니스트 합성 방법

Info

Publication number: KR20210086652A
Application number: KR1020217015114A
Authority: KR
Inventors: 타이 모트리아 시일렉키-디절디즈; 바오유 미; 후이핑 지하오; 산드히야 코타게레
Original assignee: 폴리코어 테라퓨틱스 엘엘씨
Priority date: 2018-10-31
Filing date: 2019-10-31
Publication date: 2021-07-08
Also published as: JP2022506577A; CN112930174A; WO2020092693A1; EP3873448A1; AU2019370377A1; EP3873448A4; CA3116348A1; US20220009876A1

Abstract

식(II)의 화합물과 식(III)에 따른 설핀아미드의 반응에 의해 식(I)에 따른 화합물을 합성하는 개선된 방법. 그 다음, 생성된 화합물은 환원되고 가수분해되며, 그리고 선택적으로 알킬화되거나 아릴화되어 식(I)에 따른 화합물에 이른다.

Description

D3 도파민 수용체 아고니스트 합성 방법

본 발명은 D₃ 도파민 수용체 아고니스트를 합성하는 개선된 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 방법에 의해 생성된 것과 같은 D₃ 도파민 수용체 아고니스트는 파킨슨병의 증상을 치료하거나 개선하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이러한 도파민 아고니스트는 일반식(I)로 표시된다:

상기 식에서:

R¹, R² 및 R³은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐 및 헤테로아릴-카르보닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

R⁴ 및 R⁵는 H, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬 및 치환된 아릴-(C_1-3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

n은 2 내지 8의 정수이고;

각각의 X는 독립적으로 O, C(R⁶)₂, N 또는 S이고, 여기서 R⁶은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_l-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐 및 헤테로아릴-카르보닐이며; 그리고

각각의 Y는 독립적으로 O, C(R⁷), N 또는 S이고, 적어도 3개의 2 Y는 C(R⁷)이고, 여기서 R⁷은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐, 및 헤테로아릴-카르보닐이다.

이들 화합물을 합성하는 이전에 공지된 방법은 저조한 효율을 나타내었으며, 따라서 개선된 효율을 나타내는 합성 방법이 요구된다. 본 발명자들은 본 명세서에 기재된 합성 방법을 사용하여 이러한 목표를 충족시키는 것을 발견하였다.

본 발명은 식(I)에 따른 화합물의 제조방법이다:

(I):

상기 식에서:

R⁴ 및 R⁵는 H, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3) 알킬 및 치환된 아릴-(C_1-3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

n은 2 내지 8의 정수이고;

본 명세서에 기재된 방법에서, 식(II)의 화합물은

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁵, n, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.)

식(III)에 따른 설핀아미드와 반응한다.

(상기 식에서, R⁸은 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 선택적으로 치환된 C₆-C₂₄ 아릴 또는 헤테로아릴이다.)

하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 식(III)에 따른 설핀아미드에 대한 적절한 입체화학을 선택함으로써, 고도의 효율로 식(I)의 원하는 도파민 수용체에 대한 특정 입체화학을 표적화하는 것이 가능한 것으로 밝혀졌다. 식(II)의 화합물과 식(III)의 설핀아미드의 반응은 식(IV)에 따른 화합물을 생성한다.

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, R⁸, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.) 이어서, 식(IV)의 화합물을 축합시켜 식(V)의 화합물을 형성한다.

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, R⁸, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.) 이어서, 식(V)의 화합물을 가수분해하여 식(VI)의 화합물을 형성한다.

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.) 식(VI)의 화합물은 R⁴가 H인 식(I)의 화합물에 대응한다. 여기서 R⁴는 수소가 아니고, 식(VI)의 화합물은 알킬화 또는 아릴화에 의해 반응하여 식(I)에 따른 화합물에 도달할 수 있다.

본 발명의 목적은 식(I)에 따른 화합물, 특히 식(IV)에 따른 것과 같은 D₃ 도파민 수용체의 개선된 제조방법을 발견하는 것이다. 이들 화합물의 제조방법은 원하는 입체화학의 화합물을 제조하는 데 있어서 저조한 효율을 나타내었다. 그러나, 설핀아미드와 반응하여, 원하는 입체화학의 화합물을 더욱 효과적으로 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 사실상, 특정 입체화학의 설핀아미드와 반응하여, 원하는 입체화학을 갖는 아고니스트를 보다 효율적으로 제조할 수 있었다.

제1 구현으로, 본 발명은 식(I)에 따른 화합물의 제조방법이다:

상기 식에서:

R¹, R² 및 R³은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐 및 헤테로아릴-카르보닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 바람직하게, R¹, R² 및 R³은 독립적으로 H, 히드록실, 아미노, 또는 C_1-6 알킬이며; 특히 바람직한 구현으로, R¹, R² 및 R³은 각각 H이며;

R⁴ 및 R⁵는 H, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3) 알킬 및 치환된 아릴-(C_1-3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 특히 바람직한 구현으로, R⁴는 H이며;

n은 2 내지 8의 정수이고; 바람직하게 n은 2, 3, 4 또는 5이며; 특히 바람직하게 n은 2 또는 3이며;

각각의 X는 독립적으로 O, C(R⁶)₂, N 또는 S이고, 여기서 R⁶은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_l-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐 및 헤테로아릴-카르보닐이며; 바람직하게 X는 각 경우에 C(R⁶)₂이며; 그리고 특히 바람직하게 X는 각 경우에 CH₂이며; 그리고

각각의 Y는 독립적으로 O, C, N 또는 S이고, 적어도 2개의 Y는 C이고; 바람직하게 각각의 Y는 독립적으로 C 또는 N이며; 특히 바람직하게 모든 Y는 C이다.

A. 이민화(Imination)

본 명세서에 기재된 방법에서, 식(II)의 화합물

은 식(III)에 따른 설핀아미드와의 이민화로 반응한다.

(상기 식에서, R⁸은 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 선택적으로 치환된 C₆-C₂₄ 아릴 또는 헤테로아릴이다. R⁸은 바람직하게 C₁-C₆ 알킬이며; 특히 바람직하게 R⁸은 tert-부틸이다.)

설핀아미드와의 반응은 바람직하게는 키랄 테트라-치환된 금속 이민화제의 존재하에 수행된다. 이러한 이민화제의 선택은 당업자에 따라 이루어질 수 있을 것이다. 임의의 전이 금속 이민화제가 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 그룹 3-12(IUPAC 표기)의 금속이 사용될 수 있으며, 그룹 3-11의 금속이 바람직하다. 그룹 4의 금속이 특히 바람직하다. 예시적인 이민화제는 Ti(R)₄이고, 여기서 R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴이다. 특히 바람직한 구현예에서, 아민화제는 Ti(R)₄이고, 여기서 R은 이소프로필이다.

이러한 이민화를 위한 반응 조건은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 쉽게 이해될 것이다. 예를 들어, 이러한 조건은 R.L. Reeves in S Patai, Ed., The Chemistry of the Carbonyl Group, Interscience Publishers, London, 1966, p.608-619; 및 J.K. Whittesell in B.M. Trost, et al, Ed, Comprehensive Organic Synthesis, Vol 6, Pergamon Press, Oxford,1991, p.719에서 찾아볼 수 있다. 인용된 페이지의 내용은 본 명세서에 개시된 아민화 조건의 목적을 위해 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

식(III)에 따른 설핀아미드에 대한 적절한 입체화학을 선택함으로써, 고도의 효율로 식(I)의 원하는 도파민 수용체에 대한 특정 입체화학을 표적화하는 것이 가능한 것으로 발견되었다. 따라서, s-이성질체 형태의 설핀아미드를 선택하는 것은 또한 s-이성질체 형태의 생성물을 높은 효율로 발생시킬 것이다. 그 반대 역시 그러할 것으로 예상되며, 설핀아미드가 r-이성질체 형태로 사용되는 경우, 그 생성물은 또한 r-이성질체 형태의 생성물이 높은 효율로 생길 것이다. 이 효과는 하기 실시예에서 추가로 실증된다.

식(II)의 화합물과 식(III)의 설핀아미드의 반응은 식(IV)에 따른 이민 화합물을 생성한다.

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, R⁸, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.)

B. 이민 환원

이어서, 식(IV)의 화합물을 환원시켜 식(V)의 화합물을 형성한다.

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, R⁸, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.) 이민 환원 조건은 당업자에게 공지된 것이며, 이민 환원을 위한 유용한 촉매는 또한 당업자에게 공지되어 있다. 공지된 이민 환원 조건의 예는, 예를 들어, 문헌 [A. V. Maikov, M. Fights, S. Stoncius, P. Kodovsky, J. Org. Chem., 2007, 72, 1315-1325; Z. Wang, M. Cheng, P Wu, S. Wei, I. Sun, Org Lett., 2006, 8, 3045-3048; Z. Wang, X. Ye, S. Wei, P. Wu, A. Zhang, J. Sun, Org. Lett., 2006, 8, 999-1001; Y. Misumi, H. Seino, Y. Mizobe, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 14636-14637; B, T. Cho, S. K Kang, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734; C.-H. Tien, M. R. Adams, M. J. Ferguson, E. R. Johnson, A. W. H. Speed, Org. Lett., 2017, 19, 5565-5568; A, Kaitha!, B. Chatterjee, C. Gunanathan, J. Org. Chem., 2016, 81, 11153-11161; E. Selva, Y. Sempere, D. Ruiz-Martinez, O. Pablo, D. Guijarro, J. Org. Chem., 2017, 82, 13693-13699; T. Liu, L-y. Chen, Z. Sun, J. Org. Chem., 2015, 80, 11441-11446; B. W. K nettle, R. A. Flowers, 11, Org. Lett., 2001, 3, 2321 -2324; D, Li, Y. Zhang, G. Zhou, W. Guo, Synlett, 2008, 225-228; J, M. Blackwell, E. R. Sonmor, T. Scoccitti, W. E, Piers, Org. Lett., 2000, 2, 3921-3923; B. H. Lipshutz, H. Shimizu, Angew. Chem. Ini. Ed., 2004, 43, 2228- 2230; V. Khedkar, A. Tillak, M. Seller, Org. Lett., 2003, 5, 4767-4770; G. Li, Y. Liang, I C. Antilla, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5830-5831; 및 W. Wen, Y. Zeng, L.-Y. Peng, L.-N. Fu, Q.-X. Guo, Org. Lett., 2015, 17, 3922-3925]에 개시되어 있으며, 상기 인용된 페이지의 내용은 본 명세서에 개시된 이민 환원 조건의 목적을 위해 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

바람직한 이민 환원제는 HSiCl₃, H₂, NaHB₄, BH₃, 및 SmBr₂를 포함한다. NaHB₄가 특히 바람직한 이민 환원제이다.

이민화 및 이민 환원은 상이한 반응기에서 수행될 수 있는 것으로 이해되나, 추가의 구현에서, 단일 반응기에서 이민화 및 이민 환원을 수행하는 것이 가능하며, 이는 "단일 포트(one pot)" 합성으로 지칭된다.

C. 가수분해

이어서, 식(V)의 화합물을 가수분해하여 식(VI)의 화합물을 형성한다.

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.) 식(VI)의 화합물은 R⁴가 H인 식(I)의 화합물에 상응한다.

가수분해 반응에서, 식(V)의 설폭시드기가 제거된다. 상기 언급된 바와 같이, 이민화 단계에서 사용된 설핀아미드의 입체화학에 따라, 생성된 생성물은 특정의 원하는 입체화학을 가질 것이다.

이러한 가수분해 단계의 수행을 위한 시약 및 조건은 당업자에게 이해될 수 있다. 이러한 가수분해 시약은, 예를 들어, 브뢴스테드 산, 브뢴스테드 염기를 포함한다. 이들 조건은, 예를 들어, 문헌 [Remington's "Essentials of Pharmaceuticals," 2013, at "Stability of Pharmaceutical Products,” p. 43-44]에 공지되어 있으며, 이 내용은 본 명세서에 개시된 가수분해 조건의 목적에 대한 참고문헌으로 본 명세서에 편입된다. 바람직한 가수분해 시약은 유용한 것으로 알려져 있다. 특히 바람직한 것은 HCl이다.

식(VI)의 화합물은 R⁴가 수소인 식(I)의 화합물에 상응한다. 상기 언급된 바와 같이, 화합물의 입체화학은 이민화 단계에서 사용된 식(III)의 설핀아미드의 입체화학에 기초하여 결정되는 것으로 밝혀졌다.

D. 선택적인 알킬화/아릴화

R⁴가 수소가 아닌 식(I)의 화합물을 제조하는 경우, 이는 추가의 알킬화/아릴화 단계에 의해 수득될 수 있으며, 그 조건은 당업자에게 공지된 반응 조건 및 시약을 사용하는 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 이러한 반응은, 예를 들어 하기 참고문헌에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 개시된 알킬화/아릴화 조건의 목적을 위해 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다: March. Jerry (1985), Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms, and Structure(3rd ed.), New York; Wiley, ISBN Q~47l-RSJ72-7 ; Organic Chemistry John McMurry 2nd Ed,; Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, p.48(1941); Vol. 4, p.3(1925); Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, p.102(1941); Vol. 8, p.38(1928); Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.104(1988); Vol. 54, p.58(1974); Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.106(1988); Vol. 54, p.60(1974); Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.75(1988); Vol. 53, p.13(1973); Org. Synth, 2008. 85, 10-14; Organic Chemistry 4th Ed. Morrison & Boyd; J. F. Hartwig, "Organotransition Metal Chemistry: From Bonding to Catalysis" University Science Books, 2010. ISBN 978-1-891389-53-5; Karsten Eller, Erhard Henkes, Roland Rossbacher, Hartmut Hoke "Amines, Aliphatic" in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley-VCH, Weinheim, 2005; Ervithqyasuporn, V. (2012). "Synthesis and Reactivity of Nitrogen Nucleophiles-Induced Cage-Rearrangement Silsesquioxanes". inorg. Chem. 51 (22):12266-12272.

본 발명의 다른 구현에서, 식(I)의 화합물은 식(VII)의 화합물에 상응한다.

(상기 식에서:

R¹, R² 및 R³은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐, 및 헤테로아릴-카르보닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴ 및 R⁵는 H, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 및 치환된 아릴-(C_1-3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

n은 2-8, 특히 2,3,4 또는 5이다.)

식(VII)의 화합물은, 예를 들어, 미국특허 제9,675,565호에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 개시된 것과 관련하여 참고문헌으로 편입된다. 이들 화합물은 파킨슨 질환과 관련된 증상을 치료하는데 효과적인 D₃ 도파민 아고니스트인 것으로 입증되었다.

본 명세서에 기재된 합성에 있어서, 식(VIII)의 화합물이 제공된다.

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁵ 및 n은 상기 정의된 바와 같다.) 이러한 식(VIII)의 화합물은, 이민화 단계에서 상기 언급한 바와 같이 식(III)의 설핀아미드와 반응한다. 특히 바람직한 구현에서, 식(III)의 설핀아미드는 식(IX)으로 나타낸 tert-부틸 설핀아미드이다.

s-tert-부틸 설핀아미드의 사용은 고도의 효율로 s-이성질체 형태의 최종 생성물을 생성한다. r-tert-부틸 설핀아미드의 사용은 고도의 효율로 r-이성질체 형태의 최종 생성물을 생성한다. 이민 환원 및 가수분해는 전술한 바와 같이 수행될 것이다.

다른 구현으로,

식(XI)에 따른 화합물

을 (S)-tert-부틸설핀아미드와 반응시켜, 식(XII)에 따른 화합물

을 생성하고, 그 다음, 상기 언급된 시약들, 예를 들어, NaBH₄를 사용하여 식(XII)에 따른 화합물을 환원시켜 식(XIII)에 따른 화합물

에 이르는, 식(X)에 따른 3-(2-클로로페닐)-1-메틸-프로필아민의 S-이성질체의 제조방법이 개시된다.

이어서, 식(XIII)에 따른 화합물을 가수분해하여 식(X)에 따른 화합물을 형성한다.

각각의 이들 구현에서, 특정 입체화학을 갖는 설핀아미드의 선택은 균일한 입체화학을 갖는 화합물을 생성한다는 것을 알 수 있다. 예를 들어, (S)-tert-부틸설핀아미드의 사용은 s-이성질체 형태의 식(I) 또는 식(IV)의 화합물인 식(XIII)의 화합물을 생성한다.

본 명세서에 기재된 각각의 구현에서, 생성된 화합물은, 식(1)에 주어진 형태로 또는 대안적으로, 예를 들어, 염 형태, 예를 들어, 산염 형태를 포함하는 임의의 공지된 약학적으로 허용되는 형태로 존재할 수 있다.

예시적인 구현

제1 구현으로, 식(I)에 따른 화합물의 제조방법으로서

(상기 식에서:

n은 2 내지 8의 정수이고;

각각의 Y는 독립적으로 O, C(R⁷), N 또는 S이고, 적어도 3개의 2 Y는 C(R⁷)이고, 여기서 R⁷은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐, 및 헤테로아릴-카르보닐이다.); 상기 방법은

a) 식(II)의 화합물을

식(III)에 따른 설핀아미드와 반응시켜

(상기 식에서, R⁸은 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 C₆-C₂₄ 아릴 또는 헤테로아릴이다.)

식(IV)의 화합물을 형성하는 단계

b) 식(IV)의 화합물을 환원시켜 식(V)의 화합물을 형성하는 단계

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, R⁸, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.); 및

c) 식(V)의 화합물을 가수분해하고, 선택적으로 알킬화 또는 아릴화하여 식(I)에 따른 화합물을 형성하는 단계

를 포함한다.

제2 구현으로, 제1 구현에 따른 방법에 있어서, 각각의 Y가 C 또는 N이고, 각각의 X가 C(R⁶)₂ 또는 N인, 방법.

제3 구현으로, 제1 또는 제2 구현에 따른 방법에 있어서, 각각의 Y는 C이고, 각각의 X는 C(R⁶)₂이, 방법

제4 구현으로, 제3 구현에 따른 방법에 있어서, R⁶은 H인, 방법.

제5 구현으로, 제1 구현 내지 제4 구현 중 어느 한 구현에 따른 방법에 있어서, 알킬화 또는 아릴화 단계가 수행되지 않고, 식(I)의 화합물이 식(VI)에 따른 화합물인, 방법.

제6 구현으로, 제1 구현 내지 제5 구현 중 어느 한 구현에 따른 방법에 있어서, R⁸은 C₁-C₆ 알킬인, 방법.

제7 구현으로, 제6 구현에 따른 방법에 있어서, R⁸이 tert-부틸인, 방법.

제8 구현으로, 제1 구현 내지 제7 구현 중 어느 한 구현에 따른 방법에 있어서, 식(III)에 따른 설핀아미드는 s-tert-부틸설핀아미드인, 방법.

제9 구현으로, 제1 구현 내지 제8 구현 중 어느 한 구현에 따른 방법에 있어서, 단계 a)가 Ti(R)₄인 이민화제의 존재하에 수행되고, 여기서 R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴인, 방법.

제10 구현으로, 제9 구현에 따른 방법에 있어서, R은 이소프로필인, 방법.

제11 구현으로, 제1 내지 제10 구현 중 어느 한 구현에 따른 방법에 있어서, 단계 b)는 HSiCl₃, H₂, NaBH₄, BH₃ 및 SmBr₂로 구성되는 그룹으로부터 선택된 이민 환원제의 도움으로 수행되는, 방법.

제12 구현으로, 제11 구현에 따른 방법에 있어서, 이민 환원제는 NaBH₄인, 방법.

제13 구현으로, 제1 구현 내지 제12 구현 중 어느 한 구현에 따른 방법에 있어서, 식(I)에 따른 화합물은 식(VII)에 따른 화합물이며

(상기 식에서:

R⁴ 및 R⁵는 H, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 및 치환된 아릴-(C_1-3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

n 은 2-8이다); 그리고 여기서 식(II)에 따른 화합물은 식(VIII)에 따른 화합물인 방법

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁵ 및 n은 상기 정의된 바와 같다.).

제14 구현으로,

식(XI)에 따른 화합물

을 (S)-tert-부틸설핀아미드와 반응시켜, 식(XII)에 따른 화합물을 생성하는 단계

;

식(XII)에 따른 화합물을 환원시켜 식(XIII)에 따른 화합물에 이르는 단계

; 및

식(XIII)에 따른 화합물을 가수분해하여 식(X)에 따른 화합물에 이르는 단계에 의해 식(X)에 따른 3-(2-클로로페닐)-1-메틸-프로필아민의 S-이성질체를 합성하는 방법.

제15 구현으로, 제14 구현에 따른 방법에 있어서, 환원 단계는 HSiCl₃, H₂, NaBH₄, 및 SmBr₂로 구성되는 그룹으로부터 선택된 이민 환원제의 존재하에 수행되는, 방법.

제16 구현으로, 제15 구현에 따른 방법에 있어서, 이민 환원제는 NaBH₄인, 방법.

정의

달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬(alkyl)"은 그 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(즉, C₁-C₆은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 의미하며, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭기를 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다. 가장 바람직한 것은 (C₁-C₆)알킬, 특히 에틸, 메틸 및 이소프로필이다

달리 언급되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 사용된 용어 "알콕시(alkoxy)"는, 상기 정의된 바와 같이, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고급 동족체 및 이성질체와 같이, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 상기 알킬기에 대해 정의된 바와 같은 지정된 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바람직한 것은 (C₁-C₃)알콕시, 특히 에톡시 및 메톡시이다.

용어 "카르복시(carboxy)"는 -C(=O)-O-J를 의미하며, 여기서, J는 H, 예를 들어 트리메트아민과 같은 유기 염기와 형성된 알칼리 금속 및 4차 암모늄 이온을 포함하는, 무기 또는 유기 카운터 이온일수 있다. 예를 들어, 카르복시는 카르복실산 -(C=O)-OH 및 금속 카르복실레이트, 예컨대 -(C=O)-O-Na⁺를 포함한다.

용어 "알킬아미노(alkylamino)"는 -NH-알킬, 바람직하게는 -NH-(C₁-C₆)알킬을 의미한다.

용어 "아실아미노(acylamino)"는 -NH-(C=O)-알킬, 바람직하게는 -NH-(C=O)-(C₁-C₆)알킬을 의미한다.

용어 "디알킬 아미노(dialkyl amino)"는 -N[알킬]₂, 바람직하게는 -N[(C₁-C₆)알킬]₂를 의미한다.

용어 "아로일아미노(aroylamino)"는 -NH-(C=O)-아릴을 의미한다.

용어 "카르복스아미도(carboxamido)"는 -(C=O)-NH₂이다.

용어 "카르보시클릭 고리(carbocyclic ring)"는 상이한 탄소 원자에 부착된 치환기를 결합함으로써 형성된 시클로알칸 고리를 지칭한다. 바람직하게, R₄ 및 Q₂는 결합하여 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다.

용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 클로린, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 바람직하게, 할로겐은 플루오린, 클로린 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 플루오린 또는 클로린을 포함한다.

용어 "방향족(aromatic)"은 방향족 특성을 갖는(즉, (4n + 2) 비국소(delocalized) □(pi)전자들(여기서, n은 정수임)을 갖는) 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖는 카르보시클 또는 헤테로시클을 지칭한다.

단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "아릴(aryl)"은, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 고리(전형적으로 1개, 2개 또는 3개의 고리)를 포함하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 이러한 고리는 비페닐과 같은 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예로는 페닐; 안트라실; 및 나프틸을 포함한다. 페닐 및 나프틸이 바람직하고, 페닐이 가장 바람직하다.

"치환된 아릴(substituted aryl)"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은, 아릴을 의미한다. 일부 구현에서, 치환기는 할로겐, 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR₁₀R₁₁; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카르복스아미도; 트리플루오로메틸; -O-R₁₀; [-N(-R₁)-(CH₂)_m-C(-R₅)(-R₆)-(CH₂)_n-COOR₇]_z; [-N(-R₉)-(CH₂)_m-C(-R₅)(-R₆)-(CH₂)_n-COOR₇]_z; 및 C₁-C₁₀ 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 시클릭 또는 아시클릭, 키랄 또는 아키랄 히드로카르빌기이고, 여기서 선택적으로 히드로카르빌기의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R₁)-, -O- 또는 -S-로 대체된다. 바람직하게는, 치환된 아릴은 메톡시, 히드록시, 아미노, 및 클로로로부터 선택된, 보다 바람직하게는 아미노, 히드록시, 및 메톡시로부터 선택된 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 함유한다.

달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로시클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)" 자체 또는 다른 치환기의 일부로서, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되는 비치환된 또는 치환된, 안정한 모노- 또는 멀티-시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릭 시스템은 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다.

헤테로시클릴(비-방향족)의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라닐, 설폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌옥시딜, 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐과 같은 모노시클릭 기를 포함한다.

폴리시클릭 헤테로사이클의 예로는 인돌릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴, 인돌리닐, 퀴노닐, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 특히 2- 및 5-퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸릴, 특히 3-, 4-, 1,5-나프티리디닐, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 특히 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 특히 2-벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오잔티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.

헤테로시클릴 및 헤테로아릴 모이어티의 전술한 목록은 대표적인 것이며, 한정하려는 것이 아닌 것으로 의도된다.

"치환된 아릴(substituted aryl)"은 상기에 정의된 바와 같이, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 아릴을 의미한다. 일부 구현에서, 치환기는 할로겐, 플루오로; 클로로; 브로모; 니트로; -NR₁₀R₁₁; 아로일아미노; 시아노; 카르복시; 카복스아미도; 트리플루오로메틸; -O-R₁₀; [-N(-R₁))-(CH₂)_m-C(-R₅)(-R₆)-(CH₂)_n-COOR₇]_z; [-N(-R₉)-(CH₂)_m-C(-R₅)(-R₆)-(CH₂)n-COOR₇]_z; 및 C₁-C₁₀ 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄, 시클릭 또는 아시클릭, 키랄 또는 아키랄 히드로카르빌기이고, 여기서 선택적으로 히드로카르빌기의 적어도 하나의 탄소 원자는 -N(-R₁)-, -O- 또는 -S-로 대체된다. 바람직하게, 치환된 아릴은 메톡시, 히드록시, 아미노 및 클로로 및 플루오로로부터 선택된, 보다 바람직하게는 아미노, 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 함유한다.

본원에 개시된 모든 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 편입된다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적을 수행하기 위해, 그리고 본 발명에 내재하는 것들뿐만 아니라 상기 언급된 결과 및 이점을 얻도록 본 발명이 잘 적응된다는 것을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 본 발명은 본 발명의 정신 또는 본질적인 속성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있으며, 따라서, 전술한 명세보다는, 본 발명의 범위를 나타내는 첨부된 청구범위가 참조되어야 한다.

실시예

A. 비교 합성 경로

스킴 1. 본래의 경로 1_SK609.HCl(WS1828-215E)의 합성

하기 스킴은 3-(2-클로로페닐)-1-메틸프로필아민의 s-이성질체의 비교 합성 경로를 나타낸다. 효소적 접근법을 통한 후기 단계 생성물 레졸루션(resolution)의 저조한 효율성으로 인해, tert-부틸설피닐이미드 방법을 통한 본 발명의 경로가 시험되었다.

B. 본 발명의 합성 경로

하기 스킴 2는 본 명세서에 시험된 합성을 위한 본 발명의 경로를 나타낸다.

스킴 2. SK609.HCl(WS1828-215E)의 합성을 위한 본 발명의 경로

C. WS1828-215B의 합성

본 발명 및 비교 합성 경로 모두에 대해, 초기 단계에서 화합물 WS 1828-215B가 제조되었다. 초기에, 반응물을 철저히 조사하였으며, 최적화된 절차를 확립하였다. 최종적으로, 50g, 200g 및 150g으로 실험을 최적화된 조건하에서 수행하였고, 결과를 표 1에 요약하였다. 조 생성물을 분리하고, 추가의 정제 없이 다음 단계로 텔레스코핑(telescoping)하였다.

스킴 3. WS1828-215B의 합성

WS1828-215B를 제조하기 위한 구체적인 절차는 다음과 같다:

200g의 WS1828-215A(1.0 eq., 0.97 mol), 269g의 K₂CO₃(2.0 eq., 1.95 mol), 2.68g의 2,4-펜탄디온(2.0 eq., 1.95 mol) 및 2.4 L의 EtOH를 플라스크에 장입하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 밤새 가열하여 환류하였다.

반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 2.0 L 및 물 2,0 L로 희석하였다. 상을 분리하고, EtOAc 층을 2.0 L로 세척하고, 50g의 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다.

결과: Wt.: 213g, HPLC: 80.4%

WS1828-215B의 합성에 대한 결과

실험#	투입(g) 215A	AcAc의 Eq.	K₂CO₃의 Eq.	용매	RXN 혼합물에서 생성물%	산출/조 수율(Crude Yield)/순도
WS1138-149	5.0	1.1	1.1	EtOH	NA	0.6g/13.5%/69.4%
WS1138-155	5.0	2.0	2.0	EtOH	84.7%	NA
WS1138-165	50	2.0	2.0	EtOH	80.9%	47.2g/106%/75.6%
WS1116-215	200	2.0	2.0	EtOH	83.6%	213g/120%/80.4%
WS1138-166	150	2.0	2.0	EtOH	80.6%	220g/165%/81.7%

D. WS1828-215C의 비교 합성

위에서 볼 수 있는 바와 같이, 비교 합성 경로는 WS1828-215C의 생산 후 단계에서 본 발명의 경로와 상이하다. 이러한 경로에 의해, 단계 2는 WS1828-215C를 형성하기 위한 WS1828-215B의 환원성 아민화이다. 절차는 간략하게 최적화되었고, NH₄OAc 및 NaBH₃CN의 양은 표 2에 요약된 바와 같이 합리적인 수준(각각 6.0 및 2.5 eq.)으로 감소되었다.

스킴 4. WS1828-215C의 합성

WS1828-215C를 제조하기 위한 구체적인 절차는 다음과 같다:

8.8g의 WS1828-215B(1.0 eq., 48.6 mmol) 및 15.0g의 NH40Ac(4.0 eq., 194.47 mmol)을 플라스크내의 89mL의 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 4.58g의 NaBH₃CN(1.5 eq., 72.9 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 15-25℃로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다.

반응 혼합물을 농축시키고, 89ml의 2N HCl로 pH-1로 산성화시키고, 178ml의 3N NaOH로 pH-14로 염기화하고, 3 x 266 ml의 DCM으로 추출하였다. 결합된 DCM 층을 건조상태로 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 wt.: 35g, 용매: 에틸 아세테이트-헵텐, 구배, 10/1 내지 3:1)로 정제하였다.

결과: Wt.: 3,1g. HPLC:86.6%

WS1828-215C의 합성에 대한 결과

엔트리	투입(g) 215B	NH₄OAc/ NaBH₃CN의 Eq. 비	PCT 215C/215B (%)	산출/순도	수율 (A에서 C)
WS11138-153	0.43	12 / 5	99.7 / 0.3	워크-업에 대해 결합된, 본래 절차 3.1 g (87.8%)	결합된 수율: 58.1%
WS11138-156	4.88	12 / 5	99.0 / 1.0	워크-업에 대해 결합된, 본래 절차 3.1 g (87.8%)	결합된 수율: 58.1%
WS11138-161A	4.1	4 / 1.5	98.1 / 1.9	결합된 4.0 g (90.2%) 0.5 g (82.8%)	결합된 수율: 54.6%
WS11138-161B	4.1	6 / 2.5	98.7 / 1.3	결합된 4.0 g (90.2%) 0.5 g (82.8%)	결합된 수율: 54.6%
WS1116-217	8.8	4 / 1.5	98.0 / 2.0	3.1 g (86.6%)	34.7%

E. WS1828-215C의 비교 레졸루션(resolution)

비교 경로에서, WS 1828-215는 특히 생성물의 원하는 s-이성질체 형태를 표적화하기 위해 효소적 레졸루션을 통해 투입되었다. 일련의 테스트 실험으로부터의 결과는 불량한 생성물 ee 값들로 인해 바람직하지 않았다(표 3). HCl 염 제조에 의한 생성물의 결정화는 ee를 허용가능한 수준(여전히 < 90%)으로 업그레이드 하는데 실패하였다.

스킴 5. WS1828-215C의 레졸루션

구체적인 절차는 다음과 같다:

1.2g의 WS1828-215C(1.0 eq., 5.44 mmol), 0.72g의 Novozyme435를 14.4mL의 EtOAc에 용해시키고, 25-30℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 14.4mL의 MTBE로 희석하고 14.4mL의 2N HCl로 pH-1로 산성화시켰다. 상을 분리하고, 물층을 14.4mL의 MTBE로 세척하였다. 물층을 3N NaOH로 pH-14로 염기화시켰다. 물층을 2 x 14.4mL의 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기층을 1.2g의 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다.

결과: Wt.: 0.3g, HPLC: 83.6%, ee: 86.4%

F. WS1828-215F의 본 발명의 제조

본 발명의 방법에서, 경로는 설핀아미드와의 반응을 필요로 한다. 본 명세서에 예시된 실시예에서, 설핀아미드는 tert-부틸설핀아미드였다. 새로운 경로는 WS1828-215B 및 (S)-tert-부탄설피닐아미드의 축합으로 시작하여 WS1828-215F를 제조하였다.

스킴 6. WS1828-215F의 합성

구체적인 절차는 다음과 같다:

10g의 WS1828-215B(1.0 eq. 54.7 mmol), 7.96g의 (S)-tert-부틸설핀아미드(1.2 eq., 65.7 mmol), 31.1g의 Ti(OiP)₄(2.0 eq., 110 mmol) 및 150mL의 THF를 플라스크에 장입시키고, 교반하고, 5시간 동안 가열하여 환류시켰다.

혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 150mL에 부었다. 생성된 혼합물을 20g의 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 20mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 150mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 150mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 20g으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(컬럼 조건: 실리카: 54g, 용매: 에틸 아세테이트/헵텐, 구배, 10/1 내지 5/1)로 정제하였다.

결과:

Wt.: 7.0g, HPLC: 95.8%

WS1828-215F의 제조 결과

실험#	투입(g)	산출(g)	순도	수율(A에서 F)
WS1116-219	2.0	1.9	94.6%	60.7%
WS1116-223	10.0	7.0	95.8%	44.7%

G. WS1828-215G의 본 발명의 제조

본 명세서에 기재된 본 발명의 경로에 따라, WS3828-215F는 NaBH₄에 의해 환원되었다.

스킴 7. WS1828-215G의 합성

구체적인 절차는 다음과 같다:

장입된 7.0g의 WS1828-215F(1.0 eq., 24.5 mmol) 및 70mL의 THF/H₂O(98/2)를 100mL RBF에 첨가하고, -50℃로 냉각시켰다. 2.78g의 NaBH₄(3.0 eq., 73.5 mmol) 부분 와이즈를 반응 혼합물에 장입한 후, 혼합물을 15-25℃로 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70mL의 DCM으로 희석시키고, 1g의 Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 중량: 105g, 용매: 에틸 아세테이트-헵텐 5/1)로 정제하였다.

결과: Wt.:3.4g, HPLC: 96.5%

WS1828-215G의 제조 결과

엔트리	투입(g)	de의 비	산출(g)	순도(%)	정제된 de(%)	수율(%)
WS1116-225	1.0	74.2/25.8	0.41g	94.7%	98.9%	41%
WS1116-227	7.0	73.6/26.4	3.4g	96.5%	98.2%	48.6%

H. WS1828-215B로부터 WS1828-215G의 대안적인 원 포트 발명적 제조

대안으로서, 원-포트 합성 방법으로 WS1828-215B로부터 WS1828-215B로 진행할 수 있다.

스킴 8. WS1828-215G의 원-포트 합성

절차는 다음과 같다:

220g의 WS1828-215B(1.0 eq. 1.2 mol), 175g의 (S)-tert-부탄설핀아미드(1.2 eq., 1.44 mol) 및 685g의 Ti(OiP)₄(2.0 eq., 2.4 mol)을 2 L RBF에 장입하고, 3-5시간 동안 60-65℃로 가열하였다. 혼합물에 1100ml의 THE 및 440mL의 EtOH를 첨가하고, 혼합물을 -10-0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 NaBH₄ 부분 와이즈 50g을 장입한 후, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, NLT 30분 동안 교반하였다. 셀라이트 685g 및 EA 4400ml를 혼합물에 장입하였다. 이어서, 440mL의 물 부분 와이즈를 혼합물에 장입하고, NLT 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 2200mL의 EA로 세척하였다. 여액을 농축하고, 세척하여 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카: 6000g, 용매: 에틸 아세테이트/헵텐 5/1)로 정제하였다.

결과: Wt.: 75g + 65g, HPLC: 94.4% 및 91.3%

WS1828-215B로부터 WS1828-215G의 원-포트 제조

엔트리	투입(g)	de의 비	산출(g)	순도(%)	정제된 de(%)	수율(%)
WS1138-167	5g	80.1/19.9	4.6g	91.0%	92.7%	29.2%
WS1138-169	5g	79.0/21.0	4.6g	91.0%	92.7%	29.2%
WS1138-171	100g	78.8/21.2	68g	94.6%	99.2%	43.1%
WS1138-173	220g	78.1/21.9	75+65g	94.4% & 91.3%	97.7% & 99.1%	40.4%

I. WS1828-215E의 본 발명의 경로 제조

스킴 9. WS1828-215E의 합성

최종 생성물에 도달하기 위해, WS1828-215G를 하기에 기술된 바와 같이 가수분해하였다.

절차는 다음과 같다:

120g의 WS1828-215g(1.0 eq., 0.417 mol) 및 240mL의 MTBE를 1L RBF에 장입하였다. 240mL의 4N HCl/IPAc를 RBF에 장입하고, 15-25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 360mL의 MTBE로 고체를 세척하였다. 생성물을 일정한 중량이 될 때까지 40-50℃에서 진공하에 건조시켰다.

결과: Wt.: 60.0g, HPLC: 99.6%, ee: 99.6%

WS1828-215E의 본 발명의 제조 결과

엔트리	투입(g)	산출(g)	순도(%)	ee	수율
WS1138-176	10	5.1	99.2%	99.6%	66.9%
WS1138-177	10	3.7	99.6%	99.6%	48.2%
WS1138-178	120	60	99.6%	99.6%	65.4%

본 명세서에서 알 수 있는 바와 같이, 특정 입체화학의 설핀아미드의 사용은 비교 경로를 통해 달성될 수 없는 높은 수준의 순도를 갖는 원하는 입체화학으로 생성 화합물의 합성을 가능하게 한다.

Claims

식(I)에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서

(상기 식에서:
R¹, R² 및 R³은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐 및 헤테로아릴-카르보닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R⁴ 및 R⁵는 H, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬 및 치환된 아릴-(C_1-3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 2 내지 8의 정수이고;
각각의 X는 독립적으로 O, C(R⁶)₂, N 또는 S이고, 여기서 R⁶은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_l-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐 및 헤테로아릴-카르보닐이며; 그리고
각각의 Y는 독립적으로 O, C(R⁷), N 또는 S이고, 적어도 3개의 2 Y는 C(R⁷)이고, 여기서 R⁷은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐, 및 헤테로아릴-카르보닐이다.); 상기 방법은
a) 식(II)의 화합물을

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁵, n, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.)
식(III)에 따른 설핀아미드와 반응시켜

(상기 식에서, R⁸은 선택적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬 또는 헤테로알킬 또는 선택적으로 치환된 C₆-C₂₄ 아릴 또는 헤테로아릴이다.)
식(IV)의 화합물을 형성하는 단계

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, R⁸, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.);
b) 식(IV)의 화합물을 환원시켜 식(V)의 화합물을 형성하는 단계

(상기 식에서, R¹-R³, R⁵, R⁸, X, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.); 및
c) 식(V)의 화합물을 가수분해하고 선택적으로 알킬화 또는 아릴화하여 식(I)에 따른 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
각각의 Y가 C 또는 N이고, 각각의 X가 C(R⁶)₂ 또는 N인 방법.
제1항에 있어서,
각각의 Y가 C이고, 각각의 X가 C(R⁶)₂인 방법.
제3항에 있어서,
R⁶이 H인 방법.
제1항에 있어서,
알킬화 또는 아릴화 단계가 수행되지 않고, 식(I)의 화합물이 식(VI)에 따른 화합물인 방법

.
제1항에 있어서,
R⁸이 C₁-C₆ 알킬인 방법.
제6항에 있어서,
R⁸이 tert-부틸인 방법.
제1항에 있어서,
식(III)에 따른 설핀아미드가 s-tert-부틸설핀아미드인 방법.
제1항에 있어서,
단계 a)가 Ti(R)₄인 이민화제의 존재하에서 수행되고, 여기서 R은 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴인 방법.
제9항에 있어서,
R이 이소프로필인 방법.
제1항에 있어서,
단계 b)가 HSiCl₃, H₂, NaBH₄, BH₃ 및 SmBr₂로 구성되는 그룹으로부터 선택된 이민 환원제의 도움으로 수행되는 방법.
제11항에 있어서,
이민 환원제가 NaBH₄인 방법.
제1항에 있어서,
식(I)에 따른 화합물이 식(VII)에 따른 화합물이며

(상기 식에서:
R¹, R² 및 R³은 H, 시아노, 히드록실, 아미노, 아세트아미도, 할로, 알콕시, 니트로, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 치환된 아릴-(C_1-3)알킬, 카르복시, 알킬카르복시, 포르밀, 알킬-카르보닐, 아릴-카르보닐, 및 헤테로아릴-카르보닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴ 및 R⁵는 H, C_1-6 알킬, 치환된 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴-(C_1-3)알킬, 및 치환된 아릴-(C_1-3)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 2-8이다.); 그리고 여기서 식(II)에 따른 화합물은 식(VIII)에 따른 화합물인 방법

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁵ 및 n은 상기 정의된 바와 같다.).
식(XI)에 따른 화합물

을 (S)-tert-부틸설핀아미드와 반응시켜, 식(XII)에 따른 화합물을 생성하는 단계

;
식(XII)에 따른 화합물을 환원시켜 식(XIII)에 따른 화합물에 이르는 단계

; 및
식(XIII)에 따른 화합물을 가수분해하여 식(X)에 따른 화합물에 이르는 단계에 의해, 식(X)에 따른 3-(2-클로로페닐)-1-메틸-프로필아민의 S-이성질체를 합성하는 방법

.
제14항에 있어서,
환원 단계가 HSiCl₃, H₂, NaBH₄ 및 SmBr₂로 구성되는 그룹으로부터 선택된 이민 환원제의 존재하에 수행되는 방법.
제15항에 있어서,
이민 환원제가 NaBR₄인 방법.