JP6122042B2

JP6122042B2 - ロフルミラストの製造方法

Info

Publication number: JP6122042B2
Application number: JP2014560237A
Authority: JP
Inventors: イー−ジーンチェン; ピクルスタニスラウ; クオシェン−チュン; グオ−ドーンチュウ
Original assignee: サイノファーム（チャーンシュウ）ファーマシューティカルズ，リミティド
Priority date: 2012-03-07
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2017-04-26
Anticipated expiration: 2033-03-07
Also published as: BR112014022074A2; AU2013230356B2; CA2865539C; IN2014DN07325A; US20150274667A1; EP2822929A4; ES2640470T3; IL234366A; WO2013131255A1; EP2822929A1; WO2013131484A1; US9085533B2; TWI460163B; TW201341362A; AU2013230356A1; CA2865539A1; US20150025246A1; EP2822929B1; JP2015510869A; KR101680182B1

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１２年３月７日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０７２０２０に基づく優先権を主張し、そしてその内容は本明細書に参照により組み込まれる。

合衆国政府支援の研究開発に基づいてされた発明についての権利に関する陳述
適用なし

コンパクトディスクによって提供される「配列表」、表又はコンピュータ・プログラム一覧付属物への言及
適用なし

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、３’，５’環状ヌクレオチドを代謝して５’ヌクレオシド一リン酸にする酵素のファミリーであり、こうして、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）などのセカンドメッセンジャーの活性を制御する。ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥのサブファミリーであるホスホジエステラーゼ４型（ＰＤＥ４）は、新規抗喘息薬及び抗炎症性化合物の開発のための標的として関心を集めている。ＰＤＥ４は、それぞれが別個の遺伝子によってコードされている少なくとも４個のアイソフォームで存在することが知られている。４個の既知のＰＤＥ４遺伝子産物のそれぞれは、４０を超えるアレルギー性応答及び／又は炎症応答において様々な役割を果たしていると考えられている。ＰＤＥ４の阻害、及び特に有害な反応を生じる特定のアイソフォームの阻害は、アレルギーや炎症症状に有益な影響を与えることができる。従って、新規ＰＤＥ４インヒビターを提供する実用的かつ経済的な方法が、非常に望まれている。

ロフルミラスト(Roflumilast)（CAS162401-32-3）は、BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbHにより開発されたフルオロアルコキシ置換ベンズアミド群のメンバーである（例えば、米国特許第５，７１２，２９８号参照）。ロフルミラストの化学名は、３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミドである。この化合物は、ＰＤＥ４インヒビターとして有用であるとされている。

ＷＯ９５／０１３３８号は、ロフルミラストを含むジアルキル置換ベンズアミドの調製と、ＰＤＥ４インヒビターとしてのその使用を記載している。このような化合物はまた、皮膚病などの皮膚の特定の障害の治療のためにも提案されている。ＷＯ２００４／０３３４３０号は、ジアルコキシ置換ベンズアミドにさらに変換することができるジアルコキシ置換ベンゾイル化合物の調製について記載している。

ＷＯ９４／０２４６５号及びＷＯ９３／２５５１７号は、ジアルコキシ置換ベンズアミドの調製を記載している。この化合物は、以下の一般式

で表される、活性化された安息香酸誘導体を、一般式Ｒ³ＮＨ₂のアミンと反応させることによって得られる。この開示された安息香酸誘導体は、酸ハロゲン化物、特に酸塩化物及び無水物である。この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はピリジンなどの有機塩基；又は水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物）の存在下、不活性溶媒中で行われる。

ＷＯ２００４／０８０９６７号は、ジアルコキシ置換安息香酸と４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオンからのジアルコキシ置換ベンズアミドの調製を記載している。ロフルミラストは、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのアニオン（スキーム１、下記化学式１）と、適切な脱離基を含む３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸の活性化誘導体（以下のスキーム１、式２）を使用して調製される。ＫＯ^tＢｕ、ＮａＯ^tＢｕ、ＬｉＯ^tＢｕなどの強塩基の使用は、アニオン１を製造するのに必要であり、反応温度は１５〜３０℃の間に維持しなければならない。安息香酸誘導体２（ＬＧは塩化物脱離基である）の調製は、７０〜９０℃で３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゾイル酸との反応のために、１〜４当量の塩化チオニルを必要とする。１と２とのカップリングは、２０〜３０℃においてＤＭＦ中で行われる。

ＷＯ２００４／０３３４３０号は、カルボニル化技術を使用して、ジアルコキシ置換ベンズアミド（ロフルミラストを含む）にさらに変換することができるジアルコキシ置換ベンゾイル化合物の調製を記載している。３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ安息香酸及びその誘導体（ＷＯ２００４／０８０９６７号に開示されている）を含む重要な中間体は、ｌ−ハロ−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンゼンのカルボニル化を介して誘導される。

上記したように、ロフルミラストの調製方法が開示されているが、既知の方法のいずれも環境に優しくない。公知の方法は、環境に有害であるか又は過酷な条件で使用されている。例えばＷＯ９５／０１３３８号は、腐食性かつ爆発性であり、二酸化硫黄などの危険なガスを発生し得る塩化チオニルや、水素化ナトリウムなどの自然発火性強塩基を使用するジアルキル置換ベンズアミドの調製を記載している。一方、ＷＯ２００４／０８０９６７号は、可燃性のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）を使用するロフルミラストの製造を記載している。従って、ロフルミラスト及び同様のベンズアミドの簡単かつ安全な工業的製造方法に対する満たされていない必要性が依然として存在する。本明細書に開示された実用的かつ経済的な方法は、この必要性及び他の必要性を取り上げる。

発明の概要
ある態様において、本発明は、式ＶＩｃの化合物：

の製造方法である。
この方法は、以下のステップ：
ａ）式ＩＩｃの化合物：

を、式Ｖｃの化合物：

へと、ワンポット反応（one-pot reaction）で変換し；そして
ｂ）式Ｖｃの化合物を、式ＶＩｃの化合物を提供するために適した条件下で酸化すること
を含み、
ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択される、を含む。

第２の態様において、本発明は、式Ｖｃの化合物：

［式中、
「交差した（crossed）」イミン結合はシス異性体、トランス異性体、又はシス異性体とトランス異性体との混合物を示す］
並びに、式ＩＩＩｃの化合物：

［式中、
Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6アルキル及びアシルからなる群から選択され、又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成する］
を提供する。

第３の態様において、本発明は、構造ＶＩｃの化合物：

の製造方法を提供する。
この方法は、
ａ）式ＩＩｃの化合物：

に、式ＩＶａの化合物：

を、式Ｖｃの化合物：

を提供するのに十分な条件下で接触させ、そして
ｂ）式Ｖｃの化合物を、式ＶＩｃの化合物を提供するのに適した条件下で酸化することを含み、
ここで、
Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択される。

３，４−ジメトキシベンズアルデヒドからのＮ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミドの合成のための概略図を示す。

３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒドからのロフルミラストの合成のための概略図を示す。

発明の詳細な説明
Ｉ．総論
本発明は、置換ベンズアルデヒドからの置換ベンズアミドの調製方法を提供する。このワンポット法は、穏和で、安全で、経済効率的で、環境に優しいことがわかっている。本発明の方法は、塩化チオニルや水素化ナトリウムなどの腐食性で危険な試薬の必要性を排除している。

ＩＩ．定義
本明細書において用語「接触させる (contacting)」は、反応することができる少なくとも２つの異なる分子種を接触させるプロセスを指す。しかし、生じる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接製造することができるか、又は反応混合物中で製造することができる１種又はそれ以上の添加された試薬からの中間体から製造することができることを、理解されたい。

本明細書において用語「アルキル」は、それ自体又は他の置換基の一部として、特に別の指定がなければ、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキル置換基並びに他の炭化水素置換基は、置換基中の炭素原子の数を示す番号識別子を含んでよい（すなわち、Ｃ₁−Ｃ₈は１個〜８個の炭素を意味する）が、この識別子は省略してもよい。特に別の指定がなければ、本発明のアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。例えば、アルキル基は、１〜２個、１〜３個、１〜４個、１〜５個、１〜６個、１〜７個、１〜８個、１〜９個、１〜１０個、１〜１１個、１〜１２個、２〜３個、２〜４個、２〜５個、２〜６個、３〜４個、３〜５個、３〜６個、４〜５個、４〜６個、又は５〜６個の炭素原子を含むことができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含む。

本明細書において用語「アシル」は、Ｃ＝Ｏ結合を形成するように、分子の残部に結合した炭素原子がオキソ基で置換されている上記のアルキル基を指す。アシル基の例は、特に限定されないが、アセチル、プロピオニル、ブチリルを含む。

本明細書において用語「シクロアルキル」は、炭素鎖が環状炭素鎖である上記のアルキル基を指す。本発明のシクロアルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有する。

本明細書において用語「ワンポット反応」は、単一の反応容器中で、出発物質が少なくとも２回の連続的化学変換を受ける反応を指す。一般に、この連続反応シーケンスにおける中間体として形成された化合物は、ワンポット反応混合物から単離されない。この連続変換に影響を及ぼすのに必要な試薬は、連続反応の開始時に一緒に添加されるか、連続反応が進むにつれて、１つずつ添加してもよい。

本明細書において用語「保護試薬」は、機能性部分と反応して、機能性部分を非反応性にする保護基を形成することができる試薬を指す。保護基はまた取り除いて、機能性部分を元の状態に復元することもできる。保護試薬は、保護された官能性部分がアルデヒドである「アルデヒド保護試薬」でもよい。このような試薬は、アルデヒドと反応して、アセタール、モノチオアセタール、ジチオアセタール、及びヒドラゾンを含む保護基を形成することができる。アルデヒド保護試薬を含む種々の保護基及び保護試薬は、当業者に公知であり、Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006（これは、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている化合物を含む。

ＩＩＩ．本発明の実施形態
本発明は、置換ベンズアルデヒドからの置換ベンズアミドの製造方法を提供する。ある態様において本発明は、式ＶＩｃの化合物：

を、式Ｖｃの化合物：

へと、ワンポット反応で変換し；そして
ｂ）式Ｖｃの化合物を、式ＶＩｃの化合物を提供するために適した条件下で酸化すること
を含み、
ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択される。

本明細書を通して、交差したイミン２重結合の使用は、２重結合の周りのシス配向、トランス配向、又はシス配向とトランス配向との混合を示すことを意味する。

幾つかの実施形態において、置換ベンズアルデヒドＩＩｃは、これを置換ベンズアルデヒドアセタールに変換することにより活性化される。次に、置換されたベンズアルデヒドアセタールは４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンと反応して、置換フェニルイミンを提供する。次に、置換フェニルイミンは酸化されて置換ベンズアミドを提供する。幾つかの実施形態において、上記したステップａ）のワンポット反応は、
ｉ）式（ＩＩＩｃ）の化合物：

を提供するために適した条件下で式（ＩＩｃ）の化合物を変換し、そして
ｉｉ）式Ｖｃの化合物を形成するために適した条件下で、式ＩＩＩｃの化合物に式ＩＶａの化合物：

を接触させることを含み、
ここで、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6アルキル及びアシルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成する。

好ましくは、ＩＩｃをＶｃに変換するワンポット反応は、無極性有機溶媒中で、酸性条件下、アルデヒド保護試薬を用いて、又は用いずに行われる。幾つかの実施形態において本発明は、上記した式ＶＩｃの化合物の調製方法であって、ここで、（１）アルデヒドＩＩｃのベンズアセタールＩＩＩｃへの変換は、無極性有機溶媒中で酸の存在下で行われ、そして（２）ワンポット変換は、アルデヒド保護試薬を場合により含む、方法を提供する。有機溶媒は、特に限定されないが、トルエン、キシレン、及びこれらの混合物を含む適切な溶媒から選択することができる。酸性条件は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、カンファースルホン酸、酢酸などの酸を使用することによって維持することができる。幾つかの実施形態において本発明の方法は、上記したワンポット反応を含み、ここで、無極性有機溶媒はトルエン及びキシレンからなる群から選択される。幾つかの実施形態において本発明の方法は、上記したワンポット反応を含み、ここで、酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ポリマー樹脂系ベースのスルホン酸及び酢酸からなる群から選択される。

本発明の方法において、任意の適切なアルデヒド保護試薬を使用することができる。適切な試薬は、アルデヒドと反応して保護基（特に限定されないが、アセタール、モノチオアセタール、ジチオアセタール、及びヒドラゾンを含む）を形成することができる。このような保護基は取り除いて、アルデヒド部分を復元することができる。幾つかの実施形態において本発明の方法は、上記したワンポット反応を含み、ここで、アルデヒド保護試薬は、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、無水酢酸、エチレングリコール、及びプロピレングリコールからなる群から選択される。当業者は、さらに別のアルデヒド保護試薬が本発明の方法において有用であり得ることは理解するであろう。

ＶｃのＶＩｃへの酸化的変換は、任意の適切な条件で行うことができる。特に本発明は、強塩基や危険な酸誘導体のいずれも必要としない水性条件を使用して、イミン酸化によって置換ベンズアミドを調製する方法を提供する。この方法は、安全でエネルギー効率的であり、かつ環境に優しい。幾つかの実施形態において、ベンズアミドの酸化は、テトラヒドロフランと水の混合物を用いて行われる。幾つかの実施形態において本発明の方法は、上記したＶｃの酸化を含み、ここで、酸化工程は、クロライト (chlorite)、遷移金属触媒、過酸化ニッケル、メタ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、ペルオキソ一硫酸カリウム（オキソン）、又はこれらの混合物からなる群から選択される酸化剤を含む。幾つかの実施形態において、クロライトは、亜塩素酸、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸ナトリウム、及び亜塩素酸カリウムからなる群から選択される。酸化工程は、緩衝溶液中で行うことができる。幾つかの実施形態において、酸化工程は、ＨＣｌ／クエン酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酢酸／クエン酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム／リン酸二水素ナトリウム、酢酸、リン酸二ナトリウムの混合物からなる群から選択される電解液で緩衝化されたクロライトを用いて行われる。

幾つかの実施形態において本発明は、（３，４−ジメトキシ）ベンズアルデヒドからＮ−置換（３，４−ジメトキシフェニル）ベンズアミドを調製するための方法を提供し、ここで、（３，４−ジメトキシ）ベンズアルデヒドは、（例えば、図１に示されるように、）これを（３，４−ジメトキシ）ベンズアセタールに変換することにより活性化される。次に、（３，４−ジメトキシ）ベンズアセタールは置換アミンと反応して、Ｎ−置換（３，４−ジメトキシ）ベンジルイミンを生じる。次に、Ｎ−置換（３，４−ジメトキシ）ベンジルイミンは、Ｎ−置換（３，４−ジメトキシ）ベンズアミドを提供するのに適切な条件下で酸化される。

幾つかの実施形態において本発明は、（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドからＮ−置換（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンズアミドを調製するための方法を提供し、ここで（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドは、（例えば、図２に示されるように）これを（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンズアセタールに変換することにより活性化される。次に、（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンズアセタールは、置換アミン（例えば、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン）と反応して、Ｎ−置換（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンジルイミンを生じる。当業者は、この方法で、種々の置換アミンを使用できることは理解するであろう。次に、Ｎ−置換（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンジルイミンは酸化されて、Ｎ−置換（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンズアミドを与える。幾つかの実施形態において、Ｎ−置換（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ）ベンズアミドは、ロフルミラストである。

幾つかの実施形態において本発明は、上記した置換ベンズアミドを調製する方法を提供し、ここで、式ＶＩｃの化合物は：

である。

幾つかの実施形態において、ＩＩｃをＶｃに変換するワンポット反応は、アルデヒド保護試薬を使用しない条件下で行われ、ここで、上記したステップａ）のワンポット反応は、式ＩＩｃの化合物：

に、式ＩＶａの化合物：

を、触媒及び／又は反応促進剤の存在下で接触させて、式Ｖｃの化合物を生成することを含む。

幾つかの実施形態において、上記方法は、ルイス酸のような触媒、及びシリル化試薬のような反応促進剤の存在下で行われる。上記した本発明の方法の幾つかの実施形態において、ルイス酸は、特に限定されないが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びこれらの混合物を含み、及び／又は、シリル化試薬は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）及びこれらの混合物から選択される。

一般に、関連する態様で使用が企図される反応条件、酸化剤、及び緩衝剤は上記したものである。幾つかの実施形態において、ＶｃからＶＩｃへの変換は、テトラヒドロフランと水の混合物中で行われる。幾つかの実施形態において、式ＶＩｃの化合物は：

である。

幾つかの実施形態において本発明は、ベンズアルデヒドとアミノピリジンから得られるＮ−置換イミンの酸化により、Ｎ−置換された３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミドを調製するための方法を提供する。ベンズアルデヒドとアミノピリジンとのモル比は、１：１〜１：１．２である。必要アミノピリジンの量は、既知の方法と比較して劇的に低減される。例えばＷＯ２００４／０８０９６７号は、ベンズアルデヒド誘導体とアミノピリジンについて、１：１．８〜１：２．７のモル比を必要とする。したがって、ここで開示される本発明の方法は、経済的により効率的である。幾つかの実施形態において本発明は、下記式ＩＩｂの化合物を式ＶＩｂの化合物（すなわち、ロフルミラスト）に変換するための方法を提供する。式ＩＩｂの化合物は、ＷＯ２００８／００６５０９号に従って作成することができる。

幾つかの実施形態において、変換は：
ａ）式ＩＩｂの化合物をワンポット反応で、式ＩＩＩｂの化合物：

を提供するために十分な条件下で変換し；そして
ｂ）式ＩＩＩｂの化合物に式ＩＶａの化合物：

を、式Ｖｂの化合物：

を、ワンポット反応で形成するために十分な条件下で反応させ；そして
ｃ）式Ｖｂの化合物を酸化して、式ＶＩｂの化合物を提供すること、を含む。

別の態様において本発明は、式Ｖｃの化合物：

並びに、式ＩＩＩｃの化合物：

を提供する。

幾つかの実施形態において本発明は、式Ｖｃの化合物：

であって、
ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択される、化合物を提供する。

幾つかの実施形態において本発明は、式Ｖｃの化合物であって、Ｒ¹及びＲ²が、独立して、Ｃ_3-7シクロアルキルメチル、及びフッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択される、化合物を提供する。

幾つかの実施形態において、式Ｖｃの化合物は以下の式を有する：

幾つかの実施形態において本発明は、式ＩＩＩｃの化合物：

であって、
ここで、
Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6アルキル及びアシルからなる群から選択され、又は
Ｒ⁴及びＲ⁵は、一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成する、化合物を提供する。

幾つかの実施形態において本発明は、式ＩＩＩｃの化合物であって、ここで、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択され、そしてＲ⁴及びＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6アルキル基からなる群から選択される、化合物を提供する。

ＩＶ．実施例
以下の例は、本発明をさらに詳細に説明するために提示される。しかし本発明は、決して本明細書に記載された具体例に限定されるものではない。

実施例１
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ）ベンジリデン）ピリジン−４−アミン（Ｖａ）の合成
トルエン中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ，３０ミリモル，１．２当量）の溶液（２５ｍＬ）に、ＰＴＳＡ（１０３ｍｇ，０．６ミリモル，０．０２当量）とＴＭＯＦ（３．６ｍＬ，３３ミリモル，１．３２当量）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次に６５±５℃に冷却した。４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４．１ｇ，２５ミリモル，１．０当量）と追加のＰＴＳＡ（４１３ｍｇ，２ミリモル，０．０８当量）を添加し、次に反応混合物を１２０℃に加熱し、１５時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、粗生成物をＤＣＭ／ｎ−ヘプタンから再結晶化して、２．８ｇのイミンを無色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。

実施例２
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（ＶＩａ）の合成
実施例１のイミンＶａ（３１１ｍｇ，１．０ミリモル，１．０当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）と２−メチルブト−２−エン（１．１ｍＬ，１０．０ミリモル，１０．０当量）の混合物に溶解した。この溶液に、ＮａＣｌＯ₂（４５２ｍｇ、５．０ミリモル，５．０当量）を加えた。ＮａＨ₂ＰＯ₄の水溶液（３．３Ｍ，１．５ｍＬ，５．０ミリモル，５．０当量）を滴下して加えながら、反応混合物を激しく撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことを確認後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水、１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液と食塩水（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗ベンズアミド（２８３ｍｇ）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.97 (s, 6H)。

実施例３
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）ピリジン−４−アミン（Ｖｂ）の合成
２０〜３０℃で、Ｎ₂雰囲気下でトルエン中のＩＩｂ（３０ｇ，１２３．９ミリモル，１．０当量）の溶液（１５０ｍＬ）に、オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ，４６．０ｇ，４３３．７ミリモル，３．５当量）とアンバーリスト１５ウェット（９．０ｇ，３０％ｗ／ｗ）を加えた。次に混合物を加熱還流し、反応が完了するまで還流を続けた。溶媒及び過剰のＴＭＯＦを減圧下で５０〜６０℃で除去して、ＩＩＩｂを得た。この混合物にトルエン（１５０ｍＬ）を添加し、次に、ＩＶａ（２１．２ｇ，１３０．１ミリモル，１．０５当量）とＴＦＡ（２．８ｇ，２４．８ミリモル，０．２当量）を４０〜５０℃の温度で加えた。フラスコに冷却器及び受容器を接続し、混合物を再度１１０℃に加熱し、反応が完了するまで蒸留を続けた。混合物を５０〜６０℃に冷却し、次に濾過し、固体をトルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、それぞれ飽和ＮａＨＣＯ₃（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下（３０〜５０ｍｍＨｇ）で除去した。フラスコに９５％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を、次に溶媒７５ｍＬを投入し、減圧下で５０℃で蒸留した。再度、残渣に７５ｍＬの９５％ＥｔＯＨを投入し、次に溶媒７５ｍＬを蒸留してＶｂのＥｔＯＨ溶液を得た。混合物を２５℃に冷却し、次に追加の９５％ＥｔＯＨを投入して２１０ｍＬとし、次に同じ温度でＨ₂Ｏ（９０ｍＬ）を投入した。懸濁した溶液を３０分間撹拌し、次に０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。スラリーを濾過し、フィルターケーキをＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で、４０℃で２時間乾燥してＶｂ（３５ｇ，７３％収率）を得た。
MS m/z (M+1): 387.1;
IR (KBr): 3000, 2940, 1635, 1550, 1270, 1550 ^-1cm.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.00-6.51 (t, 1H, J = 75 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.33 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H).
¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 165.38, 153.31, 150.98, 147.85, 144.15, 132.78, 124.23, 122.99, 122.29, 117.81 (CF₂, J_CF = 260 Hz), 115.74 (CF₂), 113.66 (CF₂), 112.51, 74.01, 9.99, 3.22.
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -82.24, -82.51。

実施例４
３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＶＩｂ；ロフルミラスト）の合成
Ｖｂ（２４ｇ，６２．０ミリモル，１．０当量）をＣＨ₃ＣＮ（９６ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（１７．５ｇ，２４８．２ミリモル，４．０当量）の混合物に溶解した。次に、２５％ＮａＣｌＯ₂水溶液［８４ｍＬのＨ₂Ｏ（４．０当量）中２８．０ｇ（８０％固体、２４９ミリモル）］を一度に加えた。混合物を氷水浴に入れた。ＣＨ₃ＣＯＯＨ水溶液［Ｈ₂Ｏで希釈したＣＨ₃ＣＯＯＨ（１１．２ｇ，１８６ミリモル）（４８ｍＬ、３．０当量）］を加え、温度を２５℃未満に維持した。反応が進行するにつれて生成物がゆっくり沈殿する間、反応混合物を２０〜３０℃で激しく撹拌した。反応物を２時間撹拌し、９６ｍＬのＨ₂Ｏを加え、撹拌を１時間続けた。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをＨ₂Ｏ（３６ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で、４０℃で３時間乾燥させて、粗ＶＩｂ、ロフルミラスト（２２．４ｇ，９８．０％の純度で９２．４％の収率）を得た。

ロフルミラストの再結晶化
粗ロフルミラスト（１０ｇ，２４．８ミリモル）とＣＨ₃ＣＮ（４５ｍＬ）を、２５０ｍＬの反応器に入れた。混合物を撹拌し、６５℃に加熱して材料を溶解した。不溶性材料を熱濾過によって除去した。混合物を７０°Ｃに加熱し、次に、同じ温度でＨ₂Ｏ（２２．３ｍＬ）を溶液に添加し、次に６８±２℃に冷却し、２時間その温度で保持した。混合物を２５±３℃に冷却し、この温度で１２時間連続して撹拌した。得られた結晶を濾過により回収し、フィルターケーキをＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、４０±２°Ｃで、減圧下で４時間乾燥して、ロフルミラスト（８．２ｇ，９９．７％の純度で収率８２％）を得た。
MS m/z (M+1): 403.0
IR (KBr): 3445, 3262, 1651, 1503, 1156 ^-1cm.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.00-6.50 (t, 1H, J = 74.7 Hz), 3.98 (d, 2H, J = 6.9), 1.4-1.2 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 2H), 0.39-0.37 (m, 2H).
¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 163.70, 150.99, 148.38, 143.94, 139.70, 130.88, 128.91, 122.36, 119.93, 117.76 (CF₂, J_CF = 261 Hz), 115.68 (CF₂), 114.32, 113.66 (CF₂), 74.26, 10.02, 3.29.
¹⁹F NMR (282 MHz, CDCl₃) δ -82.35, -82.62。

実施例５
異なるアセタールを介するＮ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（Ｖａ）の合成

式Ｖａの化合物は、異なるアセタールを介して３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから調製することができる。実施例１の実験法が適用される。試薬の詳細と結果は、表１に要約される。

実施例６
アセタール中間体を介さないＮ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（Ｖａ）の合成
トルエン中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ，３０ミリモル，１．２当量）の溶液（２５ｍＬ）に、ＰＴＳＡ（１０３ｍｇ，０．６ミリモル，０．０２当量）と４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４．１ｇ，２５ミリモル，１．００当量）を加えた。反応混合物を３０日間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、粗生成物をＤＣＭ／ｎ−ヘプタンから再結晶化して、２．２４ｇのイミンを無色の固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.47 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。

実施例７
アセタール中間体の無い３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）ピリジン−４−アミン（Ｖｂ）の合成

実施形態から明らかなように、式ＩＩｂの化合物の式Ｖｂの化合物への合成は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）の存在下で、種々のルイス酸を用いて直接行うことができる。表２は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＰＴＳＡ、ＴｆＯＨ、ＭＳＡ及びＴＦＡを使用した結果を示す。変換の割合はＨＰＬＣで観察される。反応は通常の条件下で、０．２当量のルイス酸の存在下で行われる。反応時間は３〜４８時間である。

実施例８
異なる酸化条件を使用するＮ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（ＶＩａ）の合成
実施形態から明らかなように、式Ｖａの化合物の式ＶＩａの化合物への酸化は、種々の酸化剤を用いて行うことができる。表３は、ＫＭｎＯ₄、ｍ−ＣＰＢＡ、オキソン及びＴＢＨＰを使用した結果を示す。変換の割合はＨＰＬＣで観察される。反応は通常の条件下で、１〜２当量の酸化剤の存在下で行われる。反応時間は１〜２４時間である。

実施例９
異なる酸化条件を使用する３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド（ＶＩｂ）
実施形態から明らかなように、式Ｖｂの化合物の式ＶＩｂの化合物への酸化は、種々の酸化剤を用いて行うことができる。表４は、ＫＭｎＯ₄、ｍ−ＣＰＢＡ、オキソン及びＴＢＨＰを使用した結果を示す。変換の割合は、ＨＰＬＣにより観察される。反応は通常の酸化条件下で、１〜２当量の酸化剤の存在下で行われる。反応時間は１〜２４時間である。

上記の本発明は、理解を明確にするために例示と実施例によってある程度詳細に説明してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で幾つかの変更及び改変が実施できることは理解するであろう。さらに、本明細書に提供された各文献は、各文献が個別に参照により組み込まれたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願と本明細書に提供された文献との間に矛盾が存在する場合には、本出願が優先するものとする。

Claims

式ＶＩｃの化合物：

の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）式ＩＩｃの化合物：

を、アルデヒド保護試薬と反応させて、式ＩＩＩｃの化合物：

を提供し；
ｂ）式ＩＩＩｃの化合物を、式ＩＶａの化合物：

と接触させて、式Ｖｃの化合物：

［式中、交差したイミンの２重結合は、２重結合の周りのシス配向、トランス配向、又はシス配向とトランス配向との混合を示す］
を提供し；
ｃ）式Ｖｃの化合物を酸化して、式ＶＩｃの化合物を提供すること
を含み、
ここで、ステップａ）及びｂ）は酸の存在下、無極性有機溶媒中で、ワンポット反応で行われ、
Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は、独立して、Ｃ _1-6 アルキル及びアシルからなる群から選択されるか；又は、
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は、一緒になって、場合により置換された５〜７員環を形成する、前記製造方法。
前記無極性有機溶媒が、トルエン及びキシレンからなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
前記酸が、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ポリマー樹脂系ベースのスルホン酸及び酢酸からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
前記アルデヒド保護試薬が、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、無水酢酸及びエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
ステップｃ）が、クロライト、遷移金属触媒、過酸化ニッケル、ｍ−ＣＰＢＡ、ＴＢＨＰ、ペルオキソ一硫酸カリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
前記クロライトが、亜塩素酸、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸ナトリウム及び亜塩素酸カリウムからなる群から選択される、請求項５に記載の製造方法。
前記クロライトが、ＨＣｌ／クエン酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酢酸／クエン酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム／リン酸二水素ナトリウム、酢酸及び２ナトリウムリン酸塩からなる群から選択される電解質で緩衝化される、請求項５に記載の製造方法。
式ＶＩｃの化合物が以下の式：

である、請求項１に記載の製造方法。
式Ｖｃ：

[式中、
Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｈ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_3-7シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択され、
交差したイミンの２重結合は、２重結合の周りのシス配向、トランス配向、又はシス配向とトランス配向との混合を示す]
で表される、化合物。
Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｃ_3-7シクロアルキルメチル及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ_1-4アルキルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
式Ｖｃの化合物が、以下の式：

で表される、請求項９に記載の化合物。
式ＶＩｃ：

の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）式ＩＩｃ：

の化合物を、触媒及び／又は反応促進剤の存在下、式ＩＶａ：

の化合物と接触させて、式Ｖｃ：

［式中、交差したイミンの２重結合は、２重結合の周りのシス配向、トランス配向、又はシス配向とトランス配向との混合を示す］
の化合物を形成し、
ｂ）式Ｖｃの化合物を酸化して、式ＶＩｃの化合物を提供すること
を含み、
ここで、Ｒ ¹ 及びＲ ² は、独立して、Ｈ；Ｃ _1-6 アルキル；Ｃ _3-7 シクロアルキル；Ｃ _3-7 シクロアルキルメチル；及び、フッ素で部分的に又は完全に置換されるＣ _1-4 アルキルからなる群から選択される、製造方法。
前記触媒がルイス酸である、請求項１２に記載の製造方法。
前記ルイス酸が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＰＴＳＡ、ＴｆＯＨ、ＭＳＡ、ＴＦＡ及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の製造方法。
前記反応促進剤がシリル化剤である、請求項１２に記載の製造方法。
前記シリル化剤が、ＢＳＡ、ＢＳＴＦＡ及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の製造方法。