JPH07316054A - ピリダジノン誘導体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを含有する抗ショック剤 - Google Patents
ピリダジノン誘導体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを含有する抗ショック剤Info
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- JPH07316054A JPH07316054A JP21812294A JP21812294A JPH07316054A JP H07316054 A JPH07316054 A JP H07316054A JP 21812294 A JP21812294 A JP 21812294A JP 21812294 A JP21812294 A JP 21812294A JP H07316054 A JPH07316054 A JP H07316054A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗ショック剤として有効な新規ピリダジノン
誘導体またはその薬理上許容される塩、その製造方法並
びにその製造用中間体を提供する。 【構成】 前記ピリダジノン誘導体は式（Ｉ）； （式中、Ｑは−ＣＨ2 −または−ＣＯ−、Ａはフラニル
基、チエニル基、ピリジル基、ピリジルＮ−オキシド
基、チアゾリン基またはフェニル基、Ｒ1 は水素原子、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはフェニ
ル基、Ｒ2 は水素原子、シアノ基、置換可アルキル基、
ヒドロキシル基、アルコキシ基、ジオキサニル基、−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−Ｒ5 等、Ｒ3 は水素原子、シアノ基、ニトロ
基、アルコキシ基、カルボキシル基またはアルコキシカ
ルボニル基、Ｒ4 は水素原子またはアルキル基、Ｒ5 は
ピリジル基またはアルコキシ基である）で表される化合
物である。
誘導体またはその薬理上許容される塩、その製造方法並
びにその製造用中間体を提供する。 【構成】 前記ピリダジノン誘導体は式（Ｉ）； （式中、Ｑは−ＣＨ2 −または−ＣＯ−、Ａはフラニル
基、チエニル基、ピリジル基、ピリジルＮ−オキシド
基、チアゾリン基またはフェニル基、Ｒ1 は水素原子、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはフェニ
ル基、Ｒ2 は水素原子、シアノ基、置換可アルキル基、
ヒドロキシル基、アルコキシ基、ジオキサニル基、−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−Ｒ5 等、Ｒ3 は水素原子、シアノ基、ニトロ
基、アルコキシ基、カルボキシル基またはアルコキシカ
ルボニル基、Ｒ4 は水素原子またはアルキル基、Ｒ5 は
ピリジル基またはアルコキシ基である）で表される化合
物である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規ピリダジノン誘導
体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを有効
成分として含有する医薬組成物に関し、詳しくは抗ショ
ック剤に関する。
体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを有効
成分として含有する医薬組成物に関し、詳しくは抗ショ
ック剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭６１−２６７５６０号公報には、
２位にＣ2 −5 アルキル、４位にＨ、Ｃ1 −3 アルキ
ル、ClまたはBr、５位に置換フェニルメチルアミノを持
った３−ピリダジノン化合物が抗アレルギー剤として有
用であることが記載されている。
２位にＣ2 −5 アルキル、４位にＨ、Ｃ1 −3 アルキ
ル、ClまたはBr、５位に置換フェニルメチルアミノを持
った３−ピリダジノン化合物が抗アレルギー剤として有
用であることが記載されている。
【０００３】ＷＯ９１／１６３１４公報には、４位にＣ
ｌ、Ｂｒ、ＨまたはＣＮ、５位に−Ｎ（Ｒ3 ）ＣＨ（Ｒ
4 ）Ａｒ基、６位にＯＲ2 （Ｒ2 はＡ1 −Ｙ1 （Ａ1 は
アルキレン、Ｙ1 はＣＯ2 Ｒ5 、ＣＮ、ＯＲ6 、チエニ
ル、ピリジルなど）またはＡ2 −Ｙ2 （Ａ2 はアルキレ
ン、Ｙ2 はフェニル）を持ったピリダジノン誘導体が血
栓性疾患、うっ血性心不全、高血圧症、喘息、即時型ア
レルギー疾患等の予防または治療剤として有用であるこ
とが記載されている。
ｌ、Ｂｒ、ＨまたはＣＮ、５位に−Ｎ（Ｒ3 ）ＣＨ（Ｒ
4 ）Ａｒ基、６位にＯＲ2 （Ｒ2 はＡ1 −Ｙ1 （Ａ1 は
アルキレン、Ｙ1 はＣＯ2 Ｒ5 、ＣＮ、ＯＲ6 、チエニ
ル、ピリジルなど）またはＡ2 −Ｙ2 （Ａ2 はアルキレ
ン、Ｙ2 はフェニル）を持ったピリダジノン誘導体が血
栓性疾患、うっ血性心不全、高血圧症、喘息、即時型ア
レルギー疾患等の予防または治療剤として有用であるこ
とが記載されている。
【０００４】特開平５−２０１９９４号公報には、２位
にビフェニルメチル基を持ったピリダジノン誘導体が高
血圧、うっ血性心不全、慢性腎疾患治療薬として有用で
あることが記載されている。Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）２７（３）４７１−４７７
には、その第４７５頁左欄第１９−２０行に５−ベンジ
ルアミノ−６−メトキシカルボニル−２−フェニルピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オンが記載されている。
にビフェニルメチル基を持ったピリダジノン誘導体が高
血圧、うっ血性心不全、慢性腎疾患治療薬として有用で
あることが記載されている。Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）２７（３）４７１−４７７
には、その第４７５頁左欄第１９−２０行に５−ベンジ
ルアミノ−６−メトキシカルボニル−２−フェニルピリ
ダジン−３（２Ｈ）−オンが記載されている。
【０００５】薬学雑誌（１９７８）９８（１０）１４２
１−１４２７には、鎮痛消炎作用を有する４−エトキシ
−２−メチル−５−モルホリノ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンの尿中代謝産物の合成における中間体として、その
第１４２５頁第３−７行に５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−トリチルオキシエチル）アミノ〕−４−エトキシ
−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン(XIII)が記載
されている。
１−１４２７には、鎮痛消炎作用を有する４−エトキシ
−２−メチル−５−モルホリノ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンの尿中代謝産物の合成における中間体として、その
第１４２５頁第３−７行に５−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−トリチルオキシエチル）アミノ〕−４−エトキシ
−２−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン(XIII)が記載
されている。
【０００６】しかしながら、前記特開昭６１−２６７５
６０号、ＷＯ９１／１６３１４および特開平５−２０１
９９４号各公報、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９９０）２７（３）４７１−４７７並びに薬学
雑誌（１９７８）９８（１０）１４２１−１４２７に記
載された化合物と本発明の化合物とは化学構造が異な
る。
６０号、ＷＯ９１／１６３１４および特開平５−２０１
９９４号各公報、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ
ｍ．（１９９０）２７（３）４７１−４７７並びに薬学
雑誌（１９７８）９８（１０）１４２１−１４２７に記
載された化合物と本発明の化合物とは化学構造が異な
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】ショックは広い意味で
虚血性疾患とみなされるが、敗血症ショック、出血性シ
ョック、心原性ショックなど、その原因はいろいろあ
る。敗血症ショックはグラム陰性菌重症感染症患者に発
症し、症状が重い場合には患者を死に至らしめる重大な
疾患の一つである。主に救急医療の分野で多くの患者を
抱えている。抗ショック剤としては、ステロイドおよび
プロテアーゼ阻害剤の一種であるミラクリッドが使用さ
れている。しかしながら、今なお死亡率は高く、さらに
有効な薬剤の出現が望まれている。本発明の目的は、抗
ショック剤として有効な新規ピリダジノン誘導体または
その塩、それらの製造方法およびそれらを有効成分とし
て含有する医薬組成物を提供することにある。
虚血性疾患とみなされるが、敗血症ショック、出血性シ
ョック、心原性ショックなど、その原因はいろいろあ
る。敗血症ショックはグラム陰性菌重症感染症患者に発
症し、症状が重い場合には患者を死に至らしめる重大な
疾患の一つである。主に救急医療の分野で多くの患者を
抱えている。抗ショック剤としては、ステロイドおよび
プロテアーゼ阻害剤の一種であるミラクリッドが使用さ
れている。しかしながら、今なお死亡率は高く、さらに
有効な薬剤の出現が望まれている。本発明の目的は、抗
ショック剤として有効な新規ピリダジノン誘導体または
その塩、それらの製造方法およびそれらを有効成分とし
て含有する医薬組成物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ラット、
マウスなどの小動物のショックモデルをつくり、生存率
の改善を指標として研究を重ねた結果、一定の化学構造
を持ったピリダジノン誘導体に優れた抗ショック作用を
見出し、本発明を完成した。
マウスなどの小動物のショックモデルをつくり、生存率
の改善を指標として研究を重ねた結果、一定の化学構造
を持ったピリダジノン誘導体に優れた抗ショック作用を
見出し、本発明を完成した。
【０００９】すなわち本発明は、式（Ｉ）：
【化１０】 （式中、Ｑは−ＣＨ2 −または−ＣＯ−であり、Ａは置
換されてもよいフラニル基、置換されてもよいチエニル
基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピ
リジルＮ−オキシド基、置換されてもよいチアゾリル基
または置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ1 は水素
原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
アルケニル基、置換されてもよいアルキニル基または置
換されてもよいフェニル基であり、Ｒ2 は水素原子、シ
アノ基、置換されてもよいアルキル基、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アルキル基で置換されてもよいジオ
キサニル基、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ5 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ6 、−
Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8 または−ＣＯＲ9 であり、Ｒ3 は水素原
子、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシル
基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ4 は水素原
子または置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ5 はア
ルコキシ基またはピリジルメチル基であり、Ｒ6は置換
されてもよいアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ
7 およびＲ8 は、それぞれ水素原子、アルキル基、アル
キルスルホニル基、置換されてもよいフェニルスルホニ
ル基、ホルミル基、ハロゲン原子で置換されてもよいア
ルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基また
は置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｒ9 は水素原
子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、または置換されて
もよいアミノ基であり、ｎは０、１または２であり、但
しＲ2 が水素原子、アルキル基またはアルコキシ基であ
り、かつＱが−ＣＨ2 −であるときＡは置換されてもよ
いフラニル基、置換されてもよいチエニル基、置換され
てもよいピリジル基、置換されてもよいピリジルＮ−オ
キシド基または置換されてもよいチアゾリル基である）
で表されるピリダジノン誘導体または薬理上許容される
塩、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含
有する抗ショック剤に関する。
換されてもよいフラニル基、置換されてもよいチエニル
基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピ
リジルＮ−オキシド基、置換されてもよいチアゾリル基
または置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ1 は水素
原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
アルケニル基、置換されてもよいアルキニル基または置
換されてもよいフェニル基であり、Ｒ2 は水素原子、シ
アノ基、置換されてもよいアルキル基、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アルキル基で置換されてもよいジオ
キサニル基、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ5 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ6 、−
Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8 または−ＣＯＲ9 であり、Ｒ3 は水素原
子、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシル
基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ4 は水素原
子または置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ5 はア
ルコキシ基またはピリジルメチル基であり、Ｒ6は置換
されてもよいアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ
7 およびＲ8 は、それぞれ水素原子、アルキル基、アル
キルスルホニル基、置換されてもよいフェニルスルホニ
ル基、ホルミル基、ハロゲン原子で置換されてもよいア
ルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基また
は置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｒ9 は水素原
子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、または置換されて
もよいアミノ基であり、ｎは０、１または２であり、但
しＲ2 が水素原子、アルキル基またはアルコキシ基であ
り、かつＱが−ＣＨ2 −であるときＡは置換されてもよ
いフラニル基、置換されてもよいチエニル基、置換され
てもよいピリジル基、置換されてもよいピリジルＮ−オ
キシド基または置換されてもよいチアゾリル基である）
で表されるピリダジノン誘導体または薬理上許容される
塩、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含
有する抗ショック剤に関する。
【００１０】式（Ｉ）中、Ａで定義された置換されても
よいフラニル基、置換されてもよいチエニル基、置換さ
れてもよいピリジル基、置換されてもよいピリジルＮ−
オキシド基および置換されてもよいチアゾリル基、Ａま
たはＲ1 で定義された置換されてもよいフェニル基或は
Ｒ7 またはＲ8 で定義された置換されてもよいフェニル
スルホニル基および置換されてもよいベンゾイル基の置
換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロ
メチル基、Ｃ1 −3 アルキル基、Ｃ1 −3 アルコキシ
基、アミノ基、モノまたはジＣ1 −3 アルキルアミノ基
などが挙げられる。置換基の数は１ケまたは２ケ以上で
あってよく、２ケ以上の場合にはそれらは同一であって
も、異なっていてもよい。
よいフラニル基、置換されてもよいチエニル基、置換さ
れてもよいピリジル基、置換されてもよいピリジルＮ−
オキシド基および置換されてもよいチアゾリル基、Ａま
たはＲ1 で定義された置換されてもよいフェニル基或は
Ｒ7 またはＲ8 で定義された置換されてもよいフェニル
スルホニル基および置換されてもよいベンゾイル基の置
換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロ
メチル基、Ｃ1 −3 アルキル基、Ｃ1 −3 アルコキシ
基、アミノ基、モノまたはジＣ1 −3 アルキルアミノ基
などが挙げられる。置換基の数は１ケまたは２ケ以上で
あってよく、２ケ以上の場合にはそれらは同一であって
も、異なっていてもよい。
【００１１】Ｒ1 で定義された置換されてもよいアルキ
ル基、置換されてもよいアルケニル基および置換されて
もよいアルキニル基またはＲ2 若しくはＲ4 で定義され
た置換されてもよいアルキル基の置換基としては、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 −3 アルコキシ基、Ｃ
1 −3 アルキルチオ基、Ｃ1 −3 アルキルカルボニルオ
キシ基、Ｃ1 −3 アルコキシカルボニルオキシ基、フェ
ニル基、アミノ基、モノまたはジＣ1 −3 アルキルアミ
ノ基、Ｃ1 −3 アルキルスルホニルアミノ基、シアノ
基、カルボキシル基、Ｃ1 −3 アルコキシカルボニル基
などが挙げられる。置換基の数は１ケまたは２ケ以上で
あってよく、２ケ以上の場合にはそれらは同一であって
も、異なっていてもよい。
ル基、置換されてもよいアルケニル基および置換されて
もよいアルキニル基またはＲ2 若しくはＲ4 で定義され
た置換されてもよいアルキル基の置換基としては、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ1 −3 アルコキシ基、Ｃ
1 −3 アルキルチオ基、Ｃ1 −3 アルキルカルボニルオ
キシ基、Ｃ1 −3 アルコキシカルボニルオキシ基、フェ
ニル基、アミノ基、モノまたはジＣ1 −3 アルキルアミ
ノ基、Ｃ1 −3 アルキルスルホニルアミノ基、シアノ
基、カルボキシル基、Ｃ1 −3 アルコキシカルボニル基
などが挙げられる。置換基の数は１ケまたは２ケ以上で
あってよく、２ケ以上の場合にはそれらは同一であって
も、異なっていてもよい。
【００１２】Ｒ2 で定義されたアルキル基で置換されて
もよいジオキサニル基とは、Ｃ1 −3 アルキル基で置換
されてもよい１，３−ジオキサン−２−イル基を意味す
る。Ｒ6 で定義された置換されてもよいアルキル基の置
換基としては、Ｃ1 −3 アルコキシカルボニル基などが
挙げられる。Ｒ9 で定義された置換されてもよいアミノ
基の置換基としては、Ｃ1 −3 アルキル基、Ｃ1 −3 ア
ルキルカルボニル基などが挙げられる。この明細書中で
ハロゲン原子とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味す
る。
もよいジオキサニル基とは、Ｃ1 −3 アルキル基で置換
されてもよい１，３−ジオキサン−２−イル基を意味す
る。Ｒ6 で定義された置換されてもよいアルキル基の置
換基としては、Ｃ1 −3 アルコキシカルボニル基などが
挙げられる。Ｒ9 で定義された置換されてもよいアミノ
基の置換基としては、Ｃ1 −3 アルキル基、Ｃ1 −3 ア
ルキルカルボニル基などが挙げられる。この明細書中で
ハロゲン原子とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味す
る。
【００１３】Ｒ1 で定義された置換されてもよいアルキ
ル基、Ｒ2 で定義された置換されてもよいアルキル基お
よびアルコキシ基のアルキル部分、Ｒ3 で定義されたア
ルコキシ基およびアルコキシカルボニル基のアルキル部
分、Ｒ4 で定義された置換されてもよいアルキル基、Ｒ
5 で定義されたアルコキシ基のアルキル部分、Ｒ6 で定
義された置換されてもよいアルキル基、Ｒ7 またはＲ8
で定義されたアルキル基、アルキルスルホニル基または
ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルカルボニル基
のアルキル部分或はＲ9 で定義されたアルコキシ基のア
ルキル部分は、炭素数１〜８の直鎖または枝分れ鎖のア
ルキル基であればよい。例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec −ブチル、tert−ブ
チル、ペンチルなどが挙げられる。
ル基、Ｒ2 で定義された置換されてもよいアルキル基お
よびアルコキシ基のアルキル部分、Ｒ3 で定義されたア
ルコキシ基およびアルコキシカルボニル基のアルキル部
分、Ｒ4 で定義された置換されてもよいアルキル基、Ｒ
5 で定義されたアルコキシ基のアルキル部分、Ｒ6 で定
義された置換されてもよいアルキル基、Ｒ7 またはＲ8
で定義されたアルキル基、アルキルスルホニル基または
ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルカルボニル基
のアルキル部分或はＲ9 で定義されたアルコキシ基のア
ルキル部分は、炭素数１〜８の直鎖または枝分れ鎖のア
ルキル基であればよい。例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec −ブチル、tert−ブ
チル、ペンチルなどが挙げられる。
【００１４】Ｒ1 で定義された置換されてもよいアルケ
ニル基およびＲ6 で定義されたアルケニル基は、炭素数
２〜８の直鎖または枝分れ鎖のアルケニル基であればよ
い。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。Ｒ1 で定
義された置換されてもよいアルキニル基は、炭素数２〜
８の直鎖または枝分れ鎖のアルキニル基であればよい。
例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。Ｒ7 またはＲ
8 で定義されたシクロアルキルカルボニル基は、炭素数
３〜８のシクロアルキル部分を有するものであればよ
い。
ニル基およびＲ6 で定義されたアルケニル基は、炭素数
２〜８の直鎖または枝分れ鎖のアルケニル基であればよ
い。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。Ｒ1 で定
義された置換されてもよいアルキニル基は、炭素数２〜
８の直鎖または枝分れ鎖のアルキニル基であればよい。
例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。Ｒ7 またはＲ
8 で定義されたシクロアルキルカルボニル基は、炭素数
３〜８のシクロアルキル部分を有するものであればよ
い。
【００１５】式（Ｉ）の化合物は塩を形成してもよい。
それらの塩は薬理上許容されるものであればいずれのも
のでもよく、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩、トリ
エタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン塩のような有機アミン塩或は、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などが挙げられ
る。
それらの塩は薬理上許容されるものであればいずれのも
のでもよく、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩、トリ
エタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン塩のような有機アミン塩或は、塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などが挙げられ
る。
【００１６】本発明のピリダジノン誘導体または薬理上
許容されるその塩としては、次の化合物が好ましい。 （１）式（Ｉ）においてＱが−ＣＨ2 −である化合物ま
たはその塩。 （２）式（Ｉ）においてＡが置換されてもよいピリジル
基である化合物またはその塩。 （３）式（Ｉ）においてＲ1 がアルキル基である化合物
またはその塩。 （４）式（Ｉ）においてＲ3 が水素原子である化合物ま
たはその塩。 また、式（Ｉ）においてＱが−ＣＨ2 −であり、かつ、
Ａが置換されてもよいピリジル基である化合物またはそ
の塩がより好ましい。
許容されるその塩としては、次の化合物が好ましい。 （１）式（Ｉ）においてＱが−ＣＨ2 −である化合物ま
たはその塩。 （２）式（Ｉ）においてＡが置換されてもよいピリジル
基である化合物またはその塩。 （３）式（Ｉ）においてＲ1 がアルキル基である化合物
またはその塩。 （４）式（Ｉ）においてＲ3 が水素原子である化合物ま
たはその塩。 また、式（Ｉ）においてＱが−ＣＨ2 −であり、かつ、
Ａが置換されてもよいピリジル基である化合物またはそ
の塩がより好ましい。
【００１７】さらに、式（Ｉ）においてＲ1 がアルキル
基であり、Ｒ2 がハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3 アル
コキシ、Ｃ1-3 アルキルチオ、Ｃ1-3 アルキルカルボニ
ルオキシ、Ｃ1-3 アルコキシカルボニルオキシ、フェニ
ル、アミノ、モノまたはジＣ1-3 アルキルアミノ、Ｃ
1-3 アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルボキシル
およびＣ1-3 アルコキシカルボニルから選ばれた基によ
り置換されてもよいアルキル基、シアノ基または−Ｎ
（Ｒ7 ）Ｒ8 であり、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ水素原
子、アルキル基、アルキルスルホニル基、置換されても
よいフェニルスルホニル基、ホルミル基、ハロゲン原子
で置換されてもよいアルキルカルボニル基、シクロアル
キルカルボニル基または置換されてもよいベンゾイル基
である化合物またはその塩が最も好ましい。
基であり、Ｒ2 がハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3 アル
コキシ、Ｃ1-3 アルキルチオ、Ｃ1-3 アルキルカルボニ
ルオキシ、Ｃ1-3 アルコキシカルボニルオキシ、フェニ
ル、アミノ、モノまたはジＣ1-3 アルキルアミノ、Ｃ
1-3 アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルボキシル
およびＣ1-3 アルコキシカルボニルから選ばれた基によ
り置換されてもよいアルキル基、シアノ基または−Ｎ
（Ｒ7 ）Ｒ8 であり、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ水素原
子、アルキル基、アルキルスルホニル基、置換されても
よいフェニルスルホニル基、ホルミル基、ハロゲン原子
で置換されてもよいアルキルカルボニル基、シクロアル
キルカルボニル基または置換されてもよいベンゾイル基
である化合物またはその塩が最も好ましい。
【００１８】最も好ましい化合物またはその塩の具体例
としては、４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−
（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン、２−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ
メチル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン、４−メトキシメチル−２−メチ
ル−５−（Ｎ−メチル−３−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン、４−メトキシメチル−
２−メチル−５−（Ｎ−メチル−４−ピリジルメチルア
ミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オンまたは４−メト
キシメチル−２−メチル−５−（４−ピリジルメチルア
ミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン或いはその塩を
挙げることができる。
としては、４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−
（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン、２−ターシャリーブチル−４−ヒドロキシ
メチル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン、４−メトキシメチル−２−メチ
ル−５−（Ｎ−メチル−３−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン、４−メトキシメチル−
２−メチル−５−（Ｎ−メチル−４−ピリジルメチルア
ミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オンまたは４−メト
キシメチル−２−メチル−５−（４−ピリジルメチルア
ミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン或いはその塩を
挙げることができる。
【００１９】式（Ｉ）の化合物は、例えば次の製造方法
（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のような方法で製造するこ
とができる。
（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のような方法で製造するこ
とができる。
【００２０】
【化１１】
【００２１】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ3 およびＲ4 は前述
の通りであり、Ｒ2'は水素原子、シアノ基、置換されて
もよいアルキル基、アルキル基で置換されてもよいジオ
キサニル基、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ5 または−ＣＯＲ9 であ
り、Ｘはハロゲン原子またはシアノ基であり、Ｒ2"は水
素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ
Ｒ6 または−Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8 であり、Ｒ2"' は水素原
子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、ヒドロキ
シル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ6 または−Ｎ
（Ｒ7 ）Ｒ8 である）
の通りであり、Ｒ2'は水素原子、シアノ基、置換されて
もよいアルキル基、アルキル基で置換されてもよいジオ
キサニル基、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ5 または−ＣＯＲ9 であ
り、Ｘはハロゲン原子またはシアノ基であり、Ｒ2"は水
素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ
Ｒ6 または−Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8 であり、Ｒ2"' は水素原
子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、ヒドロキ
シル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ6 または−Ｎ
（Ｒ7 ）Ｒ8 である）
【００２２】製造方法（Ａ） 式（II−１）の化合物と式（III −１）の化合物とを反
応させることより、式（Ｉ−１）の化合物を得ることが
できる。この反応に用いられる溶媒としてはメタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンなどの非プロトン性極性溶媒、ピリジンなどが挙げら
れ、反応は慣用の水溶性の有機溶媒中で行われるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる
水溶性の有機溶媒も反応に使用することができる。ま
た、水との混合溶媒または無溶媒で実施できる場合もあ
る。
応させることより、式（Ｉ−１）の化合物を得ることが
できる。この反応に用いられる溶媒としてはメタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンなどの非プロトン性極性溶媒、ピリジンなどが挙げら
れ、反応は慣用の水溶性の有機溶媒中で行われるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる
水溶性の有機溶媒も反応に使用することができる。ま
た、水との混合溶媒または無溶媒で実施できる場合もあ
る。
【００２３】この反応では式（II−１）の化合物１モル
に対し、２〜１００倍モルの式（III −１）の化合物を
用いるか、またはそれ以外の塩基として無機塩基、有機
塩基いずれを使用しても良く、無機塩基としては例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのよう
なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素
化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、金属ナト
リウムのようなアルカリ金属などが挙げられ、また有機
塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなどが挙げら
れる。反応温度は通常−２０〜＋１５０°Ｃ、望ましく
は０〜８０°Ｃ、反応時間は通常０．５〜４８時間、望
ましくは０．５〜１８時間である。
に対し、２〜１００倍モルの式（III −１）の化合物を
用いるか、またはそれ以外の塩基として無機塩基、有機
塩基いずれを使用しても良く、無機塩基としては例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのよう
なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素
化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、金属ナト
リウムのようなアルカリ金属などが挙げられ、また有機
塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなどが挙げら
れる。反応温度は通常−２０〜＋１５０°Ｃ、望ましく
は０〜８０°Ｃ、反応時間は通常０．５〜４８時間、望
ましくは０．５〜１８時間である。
【００２４】製造方法（Ｂ） 式（II−２）の化合物と式（III −２）の化合物とを反
応させた後に還元剤を用いて還元することにより式（Ｉ
−２）の化合物を得ることができる。式（II−２）の化
合物と式（III −２）の化合物との反応の溶媒としては
エタノール、プロパノールなどのアルコール、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族化合物を用いることができ
る。この反応は１〜１８時間、望ましくは２〜８時間例
えばデイーンスターク脱水装置を用いて行い、加熱還流
下に反応させる。還元反応においては化合物を分解する
ことなく式（IV）の化合物中のイミノ基を水素添加する
ことができるならばどのような還元法を用いてもよく、
例えば、還元剤として式(IV)の化合物１モルに対し、
０．５〜２倍モルの水素化ホウ素ナトリウムを用いて、
溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノールのよ
うなアルコール類を用い、反応温度としては０〜４０°
Ｃ、望ましくは１０〜３０°Ｃ、反応時間としては０．
１〜１０時間、望ましくは０．５〜３時間であって、反
応に付すことにより目的物が得られる。
応させた後に還元剤を用いて還元することにより式（Ｉ
−２）の化合物を得ることができる。式（II−２）の化
合物と式（III −２）の化合物との反応の溶媒としては
エタノール、プロパノールなどのアルコール、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族化合物を用いることができ
る。この反応は１〜１８時間、望ましくは２〜８時間例
えばデイーンスターク脱水装置を用いて行い、加熱還流
下に反応させる。還元反応においては化合物を分解する
ことなく式（IV）の化合物中のイミノ基を水素添加する
ことができるならばどのような還元法を用いてもよく、
例えば、還元剤として式(IV)の化合物１モルに対し、
０．５〜２倍モルの水素化ホウ素ナトリウムを用いて、
溶媒としてメタノール、エタノール、プロパノールのよ
うなアルコール類を用い、反応温度としては０〜４０°
Ｃ、望ましくは１０〜３０°Ｃ、反応時間としては０．
１〜１０時間、望ましくは０．５〜３時間であって、反
応に付すことにより目的物が得られる。
【００２５】製造方法（Ｃ） 式（II−３）の化合物と式（III −３）の化合物または
その反応性誘導体を反応させることにより式（Ｉ−３）
の化合物を得ることができる。式（III −３）の化合物
の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、エステルま
たは酸無水物が挙げられる。式（III −３）の化合物の
場合、溶媒として塩化メチレン、エチレンジクロライド
などのハロゲン化炭化水素を用いて、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの脱水縮合剤を
用いることにより、１段階で目的物が得られる。反応温
度は、−１０〜＋４０°Ｃ、望ましくは１０〜２５°
Ｃ、反応時間は０．５〜４８時間、望ましくは１〜１８
時間である。
その反応性誘導体を反応させることにより式（Ｉ−３）
の化合物を得ることができる。式（III −３）の化合物
の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、エステルま
たは酸無水物が挙げられる。式（III −３）の化合物の
場合、溶媒として塩化メチレン、エチレンジクロライド
などのハロゲン化炭化水素を用いて、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの脱水縮合剤を
用いることにより、１段階で目的物が得られる。反応温
度は、−１０〜＋４０°Ｃ、望ましくは１０〜２５°
Ｃ、反応時間は０．５〜４８時間、望ましくは１〜１８
時間である。
【００２６】式（III −３）の化合物の反応性誘導体の
場合は、溶媒としてメタノール、エタノールなどのアル
コール類、ジオキサン、テトロヒドロフランなどのエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド、スルホランなどの非プロトン性極
性溶媒などを用いる。塩基としては無機塩基、有機塩基
いずれを使用してもよく、無機塩基としては例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物、無水炭酸カリウム、無水炭酸カルシウムのよ
うなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水
素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、金属ナ
トリウムのようなアルカリ金属などが挙げられ、また有
機塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなどが挙げ
られる。反応温度としては２０〜１５０°Ｃ、望ましく
は３０〜８０°Ｃ、反応時間は０．５〜７２時間、望ま
しくは１〜１８時間である。
場合は、溶媒としてメタノール、エタノールなどのアル
コール類、ジオキサン、テトロヒドロフランなどのエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド、スルホランなどの非プロトン性極
性溶媒などを用いる。塩基としては無機塩基、有機塩基
いずれを使用してもよく、無機塩基としては例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物、無水炭酸カリウム、無水炭酸カルシウムのよ
うなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水
素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、金属ナ
トリウムのようなアルカリ金属などが挙げられ、また有
機塩基としてはピリジン、トリエチルアミンなどが挙げ
られる。反応温度としては２０〜１５０°Ｃ、望ましく
は３０〜８０°Ｃ、反応時間は０．５〜７２時間、望ま
しくは１〜１８時間である。
【００２７】また、製造方法（Ａ）において式（III −
１）の化合物のＲ4 がＨの場合には、製造方法（Ａ）の
反応に続いて次の反応を行うことができる。
１）の化合物のＲ4 がＨの場合には、製造方法（Ａ）の
反応に続いて次の反応を行うことができる。
【００２８】
【化１２】
【００２９】（Ｒ4'は置換されてもよいアルキル基であ
る） この反応は前記製造方法（Ａ）の反応と同様の反応条件
で行うことができる。本発明の式（II−１）で表される
化合物中、式（II−４）で表される下記化合物またはそ
の塩が中間体として望ましい。
る） この反応は前記製造方法（Ａ）の反応と同様の反応条件
で行うことができる。本発明の式（II−１）で表される
化合物中、式（II−４）で表される下記化合物またはそ
の塩が中間体として望ましい。
【００３０】
【化１３】
【００３１】（式中Ｘはハロゲン原子またはシアノ基で
あり、Ｒ2"" はシアノ基、置換されたアルキル基、アル
キル基で置換されてもよいジオキサニル基、−ＣＨ＝Ｎ
−Ｒ5または−ＣＯＲ9 基であり、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ5 お
よび Ｒ9 は前述の通りである）
あり、Ｒ2"" はシアノ基、置換されたアルキル基、アル
キル基で置換されてもよいジオキサニル基、−ＣＨ＝Ｎ
−Ｒ5または−ＣＯＲ9 基であり、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ5 お
よび Ｒ9 は前述の通りである）
【００３２】前記式（Ｉ）で表される本発明化合物は、
抗ショック剤の有効成分として有用である。この抗ショ
ック剤は細菌毒素性ショックおよびそれによって誘導さ
れる多臓器不全並びに心臓、腎臓、肝臓、胃腸、脳など
における虚血性疾患の予防または治療に用いられる。
抗ショック剤の有効成分として有用である。この抗ショ
ック剤は細菌毒素性ショックおよびそれによって誘導さ
れる多臓器不全並びに心臓、腎臓、肝臓、胃腸、脳など
における虚血性疾患の予防または治療に用いられる。
【００３３】本発明の化合物を抗ショック剤として投与
する場合は、単独あるいは薬理的に許容される担体など
と混合して、経口的、非経口的、局所的または直腸的な
使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、粉末包装剤、
カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入剤、坐剤等の
形態で投与される。
する場合は、単独あるいは薬理的に許容される担体など
と混合して、経口的、非経口的、局所的または直腸的な
使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、粉末包装剤、
カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入剤、坐剤等の
形態で投与される。
【００３４】経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのよ
うな固型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等
が挙げられる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ト
ローチのような固型組成物は、微結晶セルロース、アラ
ビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルクロ
ライドのようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメ
チルセルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンス
ターチ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；
ステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド二
酸化ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味
剤；ペパーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバ
ー剤；などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液
状組成物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、落花生油のような植
物油、レシチンのような乳化剤などの他必要があれば、
甘味剤、保存剤、染料およびフレーバー剤などを含有で
き、これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの
製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望
ましい。
ば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのよ
うな固型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等
が挙げられる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ト
ローチのような固型組成物は、微結晶セルロース、アラ
ビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルクロ
ライドのようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメ
チルセルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンス
ターチ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；
ステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド二
酸化ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味
剤；ペパーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバ
ー剤；などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液
状組成物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、落花生油のような植
物油、レシチンのような乳化剤などの他必要があれば、
甘味剤、保存剤、染料およびフレーバー剤などを含有で
き、これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの
製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望
ましい。
【００３５】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又エマルジョン（医学上許容しうる油または液体の混
合物中）の注射しうる形にすることができる。この場
合、抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアス
コルビン酸など、医学上許される緩衝液または浸透圧調
節のための試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成
分化合物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又エマルジョン（医学上許容しうる油または液体の混
合物中）の注射しうる形にすることができる。この場
合、抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアス
コルビン酸など、医学上許される緩衝液または浸透圧調
節のための試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成
分化合物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。
【００３６】局所的または直腸的使用に適した製剤とし
ては、例えば、吸入剤、軟膏、坐剤等が挙げられる。吸
入剤としては、本発明化合物自体または医学上許容され
る不活性担体とともにエアゾルまたはネブライザー用の
溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、呼吸器管
へ投与できる。吸入用微粉末の場合、粒子は５０ミクロ
ン以下、好ましくは１０ミクロン以下である。又これら
吸入剤として使用する場合、必要があれば他の抗喘息剤
および気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、エフェ
ドリン、テオフィリン、コルチコステロイド、ＡＣＴＨ
などと併用することも可能である。
ては、例えば、吸入剤、軟膏、坐剤等が挙げられる。吸
入剤としては、本発明化合物自体または医学上許容され
る不活性担体とともにエアゾルまたはネブライザー用の
溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、呼吸器管
へ投与できる。吸入用微粉末の場合、粒子は５０ミクロ
ン以下、好ましくは１０ミクロン以下である。又これら
吸入剤として使用する場合、必要があれば他の抗喘息剤
および気管支拡張剤、例えば、サルブタモール、エフェ
ドリン、テオフィリン、コルチコステロイド、ＡＣＴＨ
などと併用することも可能である。
【００３７】軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。
【００３８】坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。
【００３９】前記経口的、非経口的、局所的または直腸
的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患
者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放
的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるよう
に製剤化することができる。
的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患
者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放
的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるよう
に製剤化することができる。
【００４０】本発明化合物の抗ショック剤としての投与
量は化合物の種類、投与方法、患者または被処理動物の
状況などに応じて変わることは勿論であり、一定の条件
の下における適量と投与回数は専門医の判断によって決
定されなければならないが、成人１日当たり、約０．０
１ｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．０５ｇ〜約５ｇを投
与するのが通常であろう。又、１回当たりの本発明化合
物の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇが望まし
い。
量は化合物の種類、投与方法、患者または被処理動物の
状況などに応じて変わることは勿論であり、一定の条件
の下における適量と投与回数は専門医の判断によって決
定されなければならないが、成人１日当たり、約０．０
１ｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．０５ｇ〜約５ｇを投
与するのが通常であろう。又、１回当たりの本発明化合
物の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇが望まし
い。
【００４１】次に本発明化合物の抗ショック剤としての
具体的製剤例を挙げる。各製剤例中の化合物 No.は、後
記表２によって表示されたものである。 製剤例１（錠剤） （１）化合物No. １６ ２００ｍｇ （２）乳糖 １５０ｍｇ （３）デンプン ３０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。
具体的製剤例を挙げる。各製剤例中の化合物 No.は、後
記表２によって表示されたものである。 製剤例１（錠剤） （１）化合物No. １６ ２００ｍｇ （２）乳糖 １５０ｍｇ （３）デンプン ３０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。
【００４２】 製剤例２（散剤・細粒剤） （１）化合物No. ２１ ２００ｍｇ （２）シュガーエステル（第一工業：ＤＫエステルＦ−１６０）１８０ｍｇ （３）界面活性剤（日光ケミカルズ：デカグリーン１−Ｌ） １５ｍｇ （４）軽質無水珪酸 ２５ｍｇ 上記（１）を上記（３）が５％となる水溶液中で湿式粉
砕し、その後上記（２）を１８０ｍｇ添加し、これを凍
結乾燥にて乾燥する。乾燥したものを粉砕し、上記
（４）と混和する。以上を散剤あるいは細粒剤とする。
又、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とすること
も可能である。
砕し、その後上記（２）を１８０ｍｇ添加し、これを凍
結乾燥にて乾燥する。乾燥したものを粉砕し、上記
（４）と混和する。以上を散剤あるいは細粒剤とする。
又、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とすること
も可能である。
【００４３】 製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１）化合物No. ３３ ２５０ｍｇ （２）デンプン ２００ｍｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカ
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
【００４４】 製剤例４（注射剤） （１）化合物No. ５７ １ｇ （２）ブドウ糖 １０ｇ （３）注射用蒸留水 ２００ｍｌ 以上（１）〜（３）の成分を、注射剤の調整法に従って
注射剤とする。
注射剤とする。
【００４５】 製剤例５（皮膚用外用軟膏剤） （１）化合物No. ４４ ５ｇ （２）白色ワセリン ２５ｇ （３）ステアリルアルコール ２２ｇ （４）プロピレングリコール １２ｇ （５）ウラリン硫酸ナトリウム １．５ｇ （６）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２５ｇ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ （８）精製水 １００ｇ 以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。
【００４６】本発明化合物の具体的合成例を記載する。
合成例１ ２−tert−ブチル−４−シアノ−５−（４−
ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン（化合物Ｎｏ．２１）の合成 （１）四塩化炭素３００ｍｌ中へ２−ｔｅｒｔ−ブチル
−５−クロロ−４−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−
オン２２ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド７８ｇおよびベ
ンゾイルパーオキサイド４ｇを加え、光照射下、加熱還
流下に８時間反応させた。その後Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド７８ｇおよびベンゾイルパーオキサイド３ｇを追加
し、更に１０時間後Ｎ−ブロモスクシンイミド７８ｇお
よびベンゾイルパーオキサイド４ｇを追加し同様に１４
時間反応させた後、放冷した。不溶物を濾別し、濾液を
濃縮した残渣オイルをカラムクロマトグラフィーに付し
た。展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）
を用いて融点９８〜９９°Ｃの２−tert−ブチル−５−
クロロ−４−ジブロモメチルピリダジン−３−（２Ｈ）
−オン２７．４ｇを得た。
ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン（化合物Ｎｏ．２１）の合成 （１）四塩化炭素３００ｍｌ中へ２−ｔｅｒｔ−ブチル
−５−クロロ−４−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−
オン２２ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド７８ｇおよびベ
ンゾイルパーオキサイド４ｇを加え、光照射下、加熱還
流下に８時間反応させた。その後Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド７８ｇおよびベンゾイルパーオキサイド３ｇを追加
し、更に１０時間後Ｎ−ブロモスクシンイミド７８ｇお
よびベンゾイルパーオキサイド４ｇを追加し同様に１４
時間反応させた後、放冷した。不溶物を濾別し、濾液を
濃縮した残渣オイルをカラムクロマトグラフィーに付し
た。展開溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）
を用いて融点９８〜９９°Ｃの２−tert−ブチル−５−
クロロ−４−ジブロモメチルピリダジン−３−（２Ｈ）
−オン２７．４ｇを得た。
【００４７】（２）２−tert−ブチル−５−クロロ−４
−ジブロモメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２
７．４ｇの２−メトキシエタノール３００ｍｌ溶液中
へ、１０°Ｃ下にて硝酸銀３９ｇの２００ｍｌ水溶液を
１０分間を要して滴下した後、加熱還流下に１時間反応
させた。放冷後、不溶物を濾別し、濾液にベンゼン５０
０ｍｌを加え、水洗後、抽出層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ベンゼンを減圧留去して融点６１〜６６°Ｃの
２−tert−ブチル−５−クロロ−４−ホルミルピリダジ
ン−３−（２Ｈ）−オン１２．２ｇを得た。
−ジブロモメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２
７．４ｇの２−メトキシエタノール３００ｍｌ溶液中
へ、１０°Ｃ下にて硝酸銀３９ｇの２００ｍｌ水溶液を
１０分間を要して滴下した後、加熱還流下に１時間反応
させた。放冷後、不溶物を濾別し、濾液にベンゼン５０
０ｍｌを加え、水洗後、抽出層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ベンゼンを減圧留去して融点６１〜６６°Ｃの
２−tert−ブチル−５−クロロ−４−ホルミルピリダジ
ン−３−（２Ｈ）−オン１２．２ｇを得た。
【００４８】（３）ヒドロキシルアミン塩酸塩２．５ｇ
および炭酸カリウム２．５ｇの２５ｍｌ水溶液を室温で
１０分間攪拌した後、メタノール６０ｍｌを加え、続い
て２−tert−ブチル−５−クロロ−４−ホルミルピリダ
ジン−３−（２Ｈ）−オン６．４４ｇのメタノール１５
ｍｌ溶液を室温下、１０分を要して滴下した。２０分間
攪拌後、氷冷し、析出物を濾過した。濾液からメタノー
ルを減圧留去し、析出物を濾過した。先の濾過物と合わ
せ、上からよく水洗し、吸引乾燥して融点１６８〜１７
１°Ｃの２−tert−ブチル−５−クロロ−４−ヒドロキ
シイミノメチリデニルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
６．４３ｇを得た。
および炭酸カリウム２．５ｇの２５ｍｌ水溶液を室温で
１０分間攪拌した後、メタノール６０ｍｌを加え、続い
て２−tert−ブチル−５−クロロ−４−ホルミルピリダ
ジン−３−（２Ｈ）−オン６．４４ｇのメタノール１５
ｍｌ溶液を室温下、１０分を要して滴下した。２０分間
攪拌後、氷冷し、析出物を濾過した。濾液からメタノー
ルを減圧留去し、析出物を濾過した。先の濾過物と合わ
せ、上からよく水洗し、吸引乾燥して融点１６８〜１７
１°Ｃの２−tert−ブチル−５−クロロ−４−ヒドロキ
シイミノメチリデニルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
６．４３ｇを得た。
【００４９】（４）２−tert−ブチル−５−クロロ−４
−ヒドロキシイミノメチリデニルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン３．２ｇのジエチルエーテル１００ｍｌ溶液
中へ、氷冷下、塩化チオニル１０ｍｌを滴下後、室温で
４０分間攪拌した。氷冷下、飽和食塩水１００ｍｌをゆ
っくり加えた後、１０分間攪拌した。分液ロートに移
し、氷片およびジエチルエーテル１００ｍｌを加えて振
った。抽出層はさらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ジエチルエーテルを減圧留去し、得
られたパウダーをカラムクロマトグラフィーに付した。
展開溶媒（n −ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用い
て融点８５〜８７°Ｃの２−tert−ブチル−５−クロロ
−４−シアノピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２．５ｇ
を得た。
−ヒドロキシイミノメチリデニルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン３．２ｇのジエチルエーテル１００ｍｌ溶液
中へ、氷冷下、塩化チオニル１０ｍｌを滴下後、室温で
４０分間攪拌した。氷冷下、飽和食塩水１００ｍｌをゆ
っくり加えた後、１０分間攪拌した。分液ロートに移
し、氷片およびジエチルエーテル１００ｍｌを加えて振
った。抽出層はさらに飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ジエチルエーテルを減圧留去し、得
られたパウダーをカラムクロマトグラフィーに付した。
展開溶媒（n −ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）を用い
て融点８５〜８７°Ｃの２−tert−ブチル−５−クロロ
−４−シアノピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２．５ｇ
を得た。
【００５０】（５）２−tert−ブチル−５−クロロ−４
−シアノピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２．１ｇ、ト
リエチルアミン１．０ｇのエタノール３０ｍｌ溶液中
へ、氷冷下、４−ピコリルアミン１．１ｇを５分を要し
て滴下した。その後室温にて２時間攪拌した後、濃縮し
た。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄後、乾
燥し、減圧下酢酸エチルを留去して得た残渣をカラムク
ロマトグラフィーに付した。展開溶媒（酢酸エチル：メ
タノール＝２０：１）を用いて融点１７４〜１７５°Ｃ
の目的物（化合物Ｎｏ．２１）２．５ｇを得た。
−シアノピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２．１ｇ、ト
リエチルアミン１．０ｇのエタノール３０ｍｌ溶液中
へ、氷冷下、４−ピコリルアミン１．１ｇを５分を要し
て滴下した。その後室温にて２時間攪拌した後、濃縮し
た。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄後、乾
燥し、減圧下酢酸エチルを留去して得た残渣をカラムク
ロマトグラフィーに付した。展開溶媒（酢酸エチル：メ
タノール＝２０：１）を用いて融点１７４〜１７５°Ｃ
の目的物（化合物Ｎｏ．２１）２．５ｇを得た。
【００５１】合成例２ ２−tert−ブチル−５−（４−
ピリジルメチルアミノ）−４−メトキシイミノメチリデ
ニルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．１
６）の合成 （１）Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．５ｇと
無水炭酸カリウム０．４１ｇの７ｍｌ水溶液を室温下５
分間攪拌後、メタノール２０ｍｌを加え、合成例１の
（２）で得た2-tert−ブチル−５−クロロ−４−ホルミ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．０７ｇのメタノ
ール５ｍｌ溶液を室温下、徐々に滴下した。滴下終了
後、室温で２０分間攪拌を続けた後、氷冷析出物を濾別
した。濾液からメタノールを留去し、酢酸エチルで抽出
し、１回水洗した。抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮残渣オイル１．３ｇをカラムクロマトグラフィ
ーに付した。展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝１
３：１）を用いて融点７４〜７６°Ｃの２−tert−ブチ
ル−５−クロロ−４−メトキシイミノメチリデニルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン０．８９ｇを得た。
ピリジルメチルアミノ）−４−メトキシイミノメチリデ
ニルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．１
６）の合成 （１）Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．５ｇと
無水炭酸カリウム０．４１ｇの７ｍｌ水溶液を室温下５
分間攪拌後、メタノール２０ｍｌを加え、合成例１の
（２）で得た2-tert−ブチル−５−クロロ−４−ホルミ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．０７ｇのメタノ
ール５ｍｌ溶液を室温下、徐々に滴下した。滴下終了
後、室温で２０分間攪拌を続けた後、氷冷析出物を濾別
した。濾液からメタノールを留去し、酢酸エチルで抽出
し、１回水洗した。抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮残渣オイル１．３ｇをカラムクロマトグラフィ
ーに付した。展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝１
３：１）を用いて融点７４〜７６°Ｃの２−tert−ブチ
ル−５−クロロ−４−メトキシイミノメチリデニルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン０．８９ｇを得た。
【００５２】（２）２−tert−ブチル−５−クロロ−４
−メトキシイミノメチリデニルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン０．７３ｇおよび４−ピコリルアミン０．３
３ｇの無水エタノール２０ｍｌ溶液中へ、氷冷下トリエ
チルアミン０．３３ｇをゆっくり滴下後、加熱還流下に
６時間反応させた。放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを加
え、水洗さらに飽和食塩水で洗浄後、抽出層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られたオイル
１．１ｇをごく少量の熱アセトンに溶かし、カラムクロ
マトグラフィーに付した。展開溶媒（酢酸エチル）を用
いて融点１５２〜１５４°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．１
６）０．３５ｇを得た。
−メトキシイミノメチリデニルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン０．７３ｇおよび４−ピコリルアミン０．３
３ｇの無水エタノール２０ｍｌ溶液中へ、氷冷下トリエ
チルアミン０．３３ｇをゆっくり滴下後、加熱還流下に
６時間反応させた。放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを加
え、水洗さらに飽和食塩水で洗浄後、抽出層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られたオイル
１．１ｇをごく少量の熱アセトンに溶かし、カラムクロ
マトグラフィーに付した。展開溶媒（酢酸エチル）を用
いて融点１５２〜１５４°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．１
６）０．３５ｇを得た。
【００５３】合成例３ ２−tert−ブチル−４−メトキ
シカルボニル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．２２）の合
成 （１）合成例１の（３）で得た２−tert−ブチル−５−
クロロ−４−ヒドロキシイミノメチリデニルピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン１．１５ｇと二酸化セレン（９５
％品）１５ｍｇのメタノール３０ｍｌ溶液中へ、室温攪
拌下３０％過酸化水素水２ｍｌを滴下後、加熱還流下に
１時間反応させた。放冷後、メタノールを減圧留去後、
塩化メチレン１００ｍｌと水１００ｍｌを加えて振り、
抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した残
渣をカラムクロマトグラフィーに付した。展開溶媒（n-
ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）を用いて融点１０１
〜１０２°Ｃの２−tert−ブチル−５−クロロ−４−メ
トキシカルボニルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン０．
２５ｇを得た。
シカルボニル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．２２）の合
成 （１）合成例１の（３）で得た２−tert−ブチル−５−
クロロ−４−ヒドロキシイミノメチリデニルピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン１．１５ｇと二酸化セレン（９５
％品）１５ｍｇのメタノール３０ｍｌ溶液中へ、室温攪
拌下３０％過酸化水素水２ｍｌを滴下後、加熱還流下に
１時間反応させた。放冷後、メタノールを減圧留去後、
塩化メチレン１００ｍｌと水１００ｍｌを加えて振り、
抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した残
渣をカラムクロマトグラフィーに付した。展開溶媒（n-
ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）を用いて融点１０１
〜１０２°Ｃの２−tert−ブチル−５−クロロ−４−メ
トキシカルボニルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン０．
２５ｇを得た。
【００５４】（２）２−tert−ブチル−５−クロロ−４
−メトキシカルボニルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
１７０ｍｇ、４−ピコリルアミン７６ｍｇおよびトリエ
チルアミン８０ｍｇの無水エタノール７ｍｌ溶液を加熱
還流下に４時間反応させた後、放冷した。エタノールを
減圧留去して得られたオイル０．３ｇをカラムクロマト
グラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノール
＝２０：１）を用いて融点９９〜１００°Ｃの目的物
（化合物Ｎｏ．２２）０．１３ｇを得た。
−メトキシカルボニルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
１７０ｍｇ、４−ピコリルアミン７６ｍｇおよびトリエ
チルアミン８０ｍｇの無水エタノール７ｍｌ溶液を加熱
還流下に４時間反応させた後、放冷した。エタノールを
減圧留去して得られたオイル０．３ｇをカラムクロマト
グラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノール
＝２０：１）を用いて融点９９〜１００°Ｃの目的物
（化合物Ｎｏ．２２）０．１３ｇを得た。
【００５５】合成例４ ２−tert−ブチル−４−（４−
メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５−（４−
ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン（化合物Ｎｏ．４４）の合成 （１）合成例１の（２）で得た2-tert−ブチル−５−ク
ロロ−４−ホルミルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
４．３ｇ、１，３−ブタンジオール１８ｇおよびｐ−ト
ルエンスルホン酸０．２ｇの無水ベンゼン５０ｍｌ溶液
を、デイーンスターク脱水装置を使用し、加熱還流下に
２時間反応させた。放冷後、ベンゼン２００ｍｌを追加
し、２回水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
留去して得られた残渣７ｇをカラムクロマトグラフィー
に付し、展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）
を用いて、油状の２−tert−ブチル−５−クロロ−４−
（４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）ピリダ
ジン−３−（２Ｈ）−オン４．６ｇを得た。
メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５−（４−
ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン（化合物Ｎｏ．４４）の合成 （１）合成例１の（２）で得た2-tert−ブチル−５−ク
ロロ−４−ホルミルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
４．３ｇ、１，３−ブタンジオール１８ｇおよびｐ−ト
ルエンスルホン酸０．２ｇの無水ベンゼン５０ｍｌ溶液
を、デイーンスターク脱水装置を使用し、加熱還流下に
２時間反応させた。放冷後、ベンゼン２００ｍｌを追加
し、２回水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
留去して得られた残渣７ｇをカラムクロマトグラフィー
に付し、展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）
を用いて、油状の２−tert−ブチル−５−クロロ−４−
（４−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）ピリダ
ジン−３−（２Ｈ）−オン４．６ｇを得た。
【００５６】（２）４−ピコリルアミン２．７ｇの無水
エタノール２０ｍｌ溶液中へ、２−tert−ブチル−５−
クロロ−４−（４−メチル−１，３−ジオキサン−２−
イル）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン３．４ｇの無水
エタノール２０ｍｌ溶液を室温下、滴下した。加熱還流
下に一晩反応させた後、放冷した。エタノールを減圧留
去後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノー
ル＝３０：１〜１２：１）を用いて、融点１５０〜１５
３°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．４４）１．２ｇおよび、
副生物としてアモルファス状の４−tert−ブチル−５−
（４−ピリジルメチルアミノ）−４−（４−ピリジルメ
チルイミノメチリデニル）ピリダジン−３−（２Ｈ）−
オン（化合物Ｎｏ．２）０．１８ｇを得た。
エタノール２０ｍｌ溶液中へ、２−tert−ブチル−５−
クロロ−４−（４−メチル−１，３−ジオキサン−２−
イル）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン３．４ｇの無水
エタノール２０ｍｌ溶液を室温下、滴下した。加熱還流
下に一晩反応させた後、放冷した。エタノールを減圧留
去後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え、水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノー
ル＝３０：１〜１２：１）を用いて、融点１５０〜１５
３°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．４４）１．２ｇおよび、
副生物としてアモルファス状の４−tert−ブチル−５−
（４−ピリジルメチルアミノ）−４−（４−ピリジルメ
チルイミノメチリデニル）ピリダジン−３−（２Ｈ）−
オン（化合物Ｎｏ．２）０．１８ｇを得た。
【００５７】合成例５ ２−tert−ブチル−４−ホルミ
ル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．２４）の合成 合成例４の（２）で得た２−tert−ブチル−４−（４−
メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５−（４−
ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン０．２２ｇのトリフルオロ酢酸３ｍｌ溶液中へ室温
下、０．５ｍｌの純水をゆっくり滴下した。室温下１時
間攪拌後、系に酢酸エチル８０ｍｌを加え、飽和食塩水
で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
付し展開溶媒（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）を
用いて融点９０〜９３°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．２
４）０．１５ｇを得た。
ル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．２４）の合成 合成例４の（２）で得た２−tert−ブチル−４−（４−
メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−５−（４−
ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン０．２２ｇのトリフルオロ酢酸３ｍｌ溶液中へ室温
下、０．５ｍｌの純水をゆっくり滴下した。室温下１時
間攪拌後、系に酢酸エチル８０ｍｌを加え、飽和食塩水
で洗浄後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
付し展開溶媒（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）を
用いて融点９０〜９３°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．２
４）０．１５ｇを得た。
【００５８】合成例６ ２−tert−ブチル−４−ジフル
オロメチル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダ
ジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．１２）の合成 （１）合成例１の（２）で得た２−tert−ブチル−５−
クロロ−４−ホルミルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
２．１ｇの無水ベンゼン３０ｍｌ溶媒中へ氷冷下、ＤＡ
ＳＴ試薬（ジエチルアミノサルファー トリフルオライ
ド）３．５ｇを滴下し、そのまま１時間攪拌した。溶媒
留去した残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、展開
溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）を用いて、
融点６９〜７０°Ｃの２−tert−ブチル−５−クロロ−
４−ジフルオロメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
１．８ｇを得た。
オロメチル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダ
ジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．１２）の合成 （１）合成例１の（２）で得た２−tert−ブチル−５−
クロロ−４−ホルミルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
２．１ｇの無水ベンゼン３０ｍｌ溶媒中へ氷冷下、ＤＡ
ＳＴ試薬（ジエチルアミノサルファー トリフルオライ
ド）３．５ｇを滴下し、そのまま１時間攪拌した。溶媒
留去した残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、展開
溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）を用いて、
融点６９〜７０°Ｃの２−tert−ブチル−５−クロロ−
４−ジフルオロメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
１．８ｇを得た。
【００５９】（２）２−tert−ブチル−５−クロロ−４
−ジフルオロメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
０．７１ｇ、４−ピコリルアミン０．３３ｇおよびトリ
エチルアミン０．３３ｇの無水エタノール２０ｍｌ溶液
を加熱還流下に５時間反応させ、放冷後、酢酸エチルで
抽出、水洗および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラ
フィーに付し、展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝
１：２）を用いて、融点１４２〜１４３°Ｃの目的物
（化合物Ｎｏ．１２）０．３２ｇおよび副生物としてア
モルファス状の２−tert−ブチル−５−（４−ピリジル
メチルアミノ）−４−（４−ピリジルメチルイミノメチ
リデニル）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎ
ｏ．２）０．０４ｇを得た。
−ジフルオロメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
０．７１ｇ、４−ピコリルアミン０．３３ｇおよびトリ
エチルアミン０．３３ｇの無水エタノール２０ｍｌ溶液
を加熱還流下に５時間反応させ、放冷後、酢酸エチルで
抽出、水洗および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラ
フィーに付し、展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝
１：２）を用いて、融点１４２〜１４３°Ｃの目的物
（化合物Ｎｏ．１２）０．３２ｇおよび副生物としてア
モルファス状の２−tert−ブチル−５−（４−ピリジル
メチルアミノ）−４−（４−ピリジルメチルイミノメチ
リデニル）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎ
ｏ．２）０．０４ｇを得た。
【００６０】合成例７ ４−シアノ−２−エチル−５−
（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．４７）の合成 （１）４，５−ジブロモ−２−エチルピリダジン−３−
（２Ｈ）−オン８．５ｇ、シアン化ナトリウム１．６
ｇ、シアン化銅２．７ｇおよび無水ジメチルホルムアミ
ド１００ｍｌを９０〜１００°Ｃにて３時間、さらに１
１０°Ｃにて３時間加熱攪拌後、放冷した。室温まで冷
却後、水３００ｍｌおよび酢酸エチル４００ｍｌの攪拌
中へ投入した。１０分後、不溶性のパウダーをセライト
を用いて濾別し、濾液にベンゼン２００ｍｌを加えて分
液ロートでよく振った後、一晩放置した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィーに付した。展開溶媒（n-ヘキサン：酢
酸エチル＝７：１〜４：１）を用いて融点７７〜８０°
Ｃの５−ブロモ−４−シアノ−２−エチルピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン０．２ｇおよび融点９３．５〜９４
°Ｃの４，５−ジシアノ−２−エチルピリダジン−３−
（２Ｈ）−オン１．９ｇを得た。
（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．４７）の合成 （１）４，５−ジブロモ−２−エチルピリダジン−３−
（２Ｈ）−オン８．５ｇ、シアン化ナトリウム１．６
ｇ、シアン化銅２．７ｇおよび無水ジメチルホルムアミ
ド１００ｍｌを９０〜１００°Ｃにて３時間、さらに１
１０°Ｃにて３時間加熱攪拌後、放冷した。室温まで冷
却後、水３００ｍｌおよび酢酸エチル４００ｍｌの攪拌
中へ投入した。１０分後、不溶性のパウダーをセライト
を用いて濾別し、濾液にベンゼン２００ｍｌを加えて分
液ロートでよく振った後、一晩放置した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィーに付した。展開溶媒（n-ヘキサン：酢
酸エチル＝７：１〜４：１）を用いて融点７７〜８０°
Ｃの５−ブロモ−４−シアノ−２−エチルピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン０．２ｇおよび融点９３．５〜９４
°Ｃの４，５−ジシアノ−２−エチルピリダジン−３−
（２Ｈ）−オン１．９ｇを得た。
【００６１】（２）４−ピコリルアミン０．１６ｇの無
水エタノール５ｍｌ溶液中へ氷冷下、５−ブロモ−４−
シアノ−２−エチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
０．１１ｇの無水エタノール５ｍｌ懸濁液を氷冷下２０
分間を要して滴下した。滴下後、室温にて１時間反応さ
せた後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出し
た。１回水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し残
渣へn-ヘキサンとエ−テルを少量加えて結晶化させ、濾
過した。乾燥して融点１９３〜１９５°Ｃの目的物（化
合物Ｎｏ．４７）７７ｍｇを得た。
水エタノール５ｍｌ溶液中へ氷冷下、５−ブロモ−４−
シアノ−２−エチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
０．１１ｇの無水エタノール５ｍｌ懸濁液を氷冷下２０
分間を要して滴下した。滴下後、室温にて１時間反応さ
せた後、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出し
た。１回水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し残
渣へn-ヘキサンとエ−テルを少量加えて結晶化させ、濾
過した。乾燥して融点１９３〜１９５°Ｃの目的物（化
合物Ｎｏ．４７）７７ｍｇを得た。
【００６２】（３）４−ピコリルアミン１．９ｇの無水
エタノール３０５ｍｌ溶液中へ氷冷下、４，５−ジシア
ノ−２−エチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．４
ｇの無水エタノール３０ｍｌ懸濁液を氷冷下３０分間を
要して滴下した。滴下後、室温にて１晩反応させた後、
エタノールを減圧留去した。酢酸エチル２５０ｍｌと水
１００ｍｌを加えて振り、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をカラムクロマト
グラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノール
＝４０：１）を用いて目的物（化合物Ｎｏ．４７）０．
３ｇを得た。
エタノール３０５ｍｌ溶液中へ氷冷下、４，５−ジシア
ノ−２−エチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．４
ｇの無水エタノール３０ｍｌ懸濁液を氷冷下３０分間を
要して滴下した。滴下後、室温にて１晩反応させた後、
エタノールを減圧留去した。酢酸エチル２５０ｍｌと水
１００ｍｌを加えて振り、酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をカラムクロマト
グラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノール
＝４０：１）を用いて目的物（化合物Ｎｏ．４７）０．
３ｇを得た。
【００６３】合成例８ ２−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシ−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．４５）の合成 （１）２−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ニトロ
ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン５．３ｇの無水メタノ
ール４０ｍｌ溶液中へ、室温攪拌下、パラジウム炭素
（５％Ｐｄ含有）０．５ｇを数回に分けて添加後、水素
ガス加圧下、一晩接触還元を行った。反応終了後、パラ
ジウム炭素をセライトを用いて濾別し、上から数回無水
メタノールで洗浄後、合わせたメタノールを減圧留去し
てパウダー状の５−アミノ−２−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシピリダジン−３−（２Ｈ）−オン４．４ｇを得
た。
キシ−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．４５）の合成 （１）２−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ニトロ
ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン５．３ｇの無水メタノ
ール４０ｍｌ溶液中へ、室温攪拌下、パラジウム炭素
（５％Ｐｄ含有）０．５ｇを数回に分けて添加後、水素
ガス加圧下、一晩接触還元を行った。反応終了後、パラ
ジウム炭素をセライトを用いて濾別し、上から数回無水
メタノールで洗浄後、合わせたメタノールを減圧留去し
てパウダー状の５−アミノ−２−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシピリダジン−３−（２Ｈ）−オン４．４ｇを得
た。
【００６４】（２）５−アミノ−２−tert−ブチル−４
−ヒドロキシピリダジン−３−（２Ｈ）−オン３．１
ｇ、イソニコチンアルデヒド１．９ｇおよびパラトルエ
ンスルホン酸０．１７ｇの無水ベンゼン５０ｍｌ溶液
を、デイーンスターク脱水装置を使用し、加熱還流下に
１．５時間反応させた。放冷後、酢酸エチル１００ｍｌ
を加え水洗、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して２−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ−５−（４−ピリジルイミノ）ピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オンのパウダー３．３ｇを得
た。
−ヒドロキシピリダジン−３−（２Ｈ）−オン３．１
ｇ、イソニコチンアルデヒド１．９ｇおよびパラトルエ
ンスルホン酸０．１７ｇの無水ベンゼン５０ｍｌ溶液
を、デイーンスターク脱水装置を使用し、加熱還流下に
１．５時間反応させた。放冷後、酢酸エチル１００ｍｌ
を加え水洗、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して２−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ−５−（４−ピリジルイミノ）ピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オンのパウダー３．３ｇを得
た。
【００６５】（３）２−tert−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−（４−ピリジルイミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン１．３６ｇの無水メタノール１０ｍｌ溶液中
へ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．１１ｇを数回
に分けて添加した後、室温下２時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去後、水１００ｍｌ、酢酸エチル１５０ｍｌ
を加えて振り、不溶パウダーを濾過した。上から純水、
続いてジエチルエーテル（少量の酢酸エチルを含む）で
洗浄後、吸引乾燥して融点２４３〜２４５°Ｃの目的物
（化合物Ｎｏ．４５）０．７１ｇを得た。
−５−（４−ピリジルイミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン１．３６ｇの無水メタノール１０ｍｌ溶液中
へ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．１１ｇを数回
に分けて添加した後、室温下２時間攪拌した。メタノー
ルを減圧留去後、水１００ｍｌ、酢酸エチル１５０ｍｌ
を加えて振り、不溶パウダーを濾過した。上から純水、
続いてジエチルエーテル（少量の酢酸エチルを含む）で
洗浄後、吸引乾燥して融点２４３〜２４５°Ｃの目的物
（化合物Ｎｏ．４５）０．７１ｇを得た。
【００６６】合成例９ ２−tert−ブチル−４−メチル
チオ−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．７）の合成 （１）２−tert−ブチル−４−クロロ−５−ニトロピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン２．３１ｇのジオキサン２
０ｍｌ溶液中へ、氷冷下、メチルメルカプタンナトリウ
ム０．７ｇの５ｍｌ水溶液を４分間を要して滴下した。
室温下１０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、水洗、続
いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
濃縮した。残渣オイルをカラムクロマトグラフィーに付
し、展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）を
用いて、油状の２−tert−ブチル−４−メチルチオ−５
−ニトロピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．５ｇを得
た。
チオ−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．７）の合成 （１）２−tert−ブチル−４−クロロ−５−ニトロピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン２．３１ｇのジオキサン２
０ｍｌ溶液中へ、氷冷下、メチルメルカプタンナトリウ
ム０．７ｇの５ｍｌ水溶液を４分間を要して滴下した。
室温下１０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、水洗、続
いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、
濃縮した。残渣オイルをカラムクロマトグラフィーに付
し、展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）を
用いて、油状の２−tert−ブチル−４−メチルチオ−５
−ニトロピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．５ｇを得
た。
【００６７】（２）２−tert−ブチル−４−メチルチオ
−５−ニトロピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．４５
ｇの酢酸１０ｍｌ溶液の６５°Ｃ攪拌下へ、還元鉄１．
３３ｇを１０分間を要し、少量づつ数回に分けて添加し
た。その間、系の温度を６５〜７５°Ｃに保った。添加
終了後、６５〜７０°Ｃにて１時間攪拌し、放冷した。
酢酸エチル１００ｍｌを加え、セライト濾過した。濾液
を２回水洗、続いて希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残パウダーとし
て５−アミノ−２−tert−ブチル−４−メチルチオピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン１．０ｇを得た。
−５−ニトロピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．４５
ｇの酢酸１０ｍｌ溶液の６５°Ｃ攪拌下へ、還元鉄１．
３３ｇを１０分間を要し、少量づつ数回に分けて添加し
た。その間、系の温度を６５〜７５°Ｃに保った。添加
終了後、６５〜７０°Ｃにて１時間攪拌し、放冷した。
酢酸エチル１００ｍｌを加え、セライト濾過した。濾液
を２回水洗、続いて希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残パウダーとし
て５−アミノ−２−tert−ブチル−４−メチルチオピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン１．０ｇを得た。
【００６８】（３）５−アミノ−２−tert−ブチル−４
−メチルチオピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．５
ｇ、イソニコチンアルデヒド０．７５ｇおよびパラトル
エンスルホン酸０．０８ｇの無水ベンゼン４０ｍｌ溶液
をデイーンスターク脱水装置を使用し、加熱還流下に６
時間反応させた。酢酸エチルで抽出、２回水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣として２−tert−
ブチル−４−メチルチオ−５−（４−ピリジルイミノ）
ピリダジン−３−（２Ｈ）−オンの粗精製パウダー２．
１ｇを得た。
−メチルチオピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．５
ｇ、イソニコチンアルデヒド０．７５ｇおよびパラトル
エンスルホン酸０．０８ｇの無水ベンゼン４０ｍｌ溶液
をデイーンスターク脱水装置を使用し、加熱還流下に６
時間反応させた。酢酸エチルで抽出、２回水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣として２−tert−
ブチル−４−メチルチオ−５−（４−ピリジルイミノ）
ピリダジン−３−（２Ｈ）−オンの粗精製パウダー２．
１ｇを得た。
【００６９】（４）２−tert−ブチル−４−メチルチオ
−５−（４−ピリジルイミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン０．９１ｇの無水メタノール７ｍｌ溶液中へ
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．０７ｇを数回に分
けて添加後、そのまま２０分間攪拌した。メタノールを
減圧留去し、酢酸エチルで抽出、２回水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィーに付した。展開溶媒（n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：９）を用いて、融点１０７〜１０
９°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．７）０．５８ｇを得た。
−５−（４−ピリジルイミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン０．９１ｇの無水メタノール７ｍｌ溶液中へ
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．０７ｇを数回に分
けて添加後、そのまま２０分間攪拌した。メタノールを
減圧留去し、酢酸エチルで抽出、２回水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィーに付した。展開溶媒（n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：９）を用いて、融点１０７〜１０
９°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．７）０．５８ｇを得た。
【００７０】合成例１０ ２−tert−ブチル−４−メタ
ンスルフィニル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．８）の合
成 合成例９で得た２−tert−ブチル−４−メチルチオ−５
−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン０．３８ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液中へ
室温下、ｍ−クロロ過安息香酸０．２７ｇを少量ずつ添
加後、室温にて３時間反応させた。塩化メチレンを追加
して計１００ｍｌとし、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
に付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノール＝２０：
１）を用いて融点１３１〜１３７°Ｃの目的物（化合物
Ｎｏ．８）０．２２ｇを得た。
ンスルフィニル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．８）の合
成 合成例９で得た２−tert−ブチル−４−メチルチオ−５
−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン０．３８ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液中へ
室温下、ｍ−クロロ過安息香酸０．２７ｇを少量ずつ添
加後、室温にて３時間反応させた。塩化メチレンを追加
して計１００ｍｌとし、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
に付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノール＝２０：
１）を用いて融点１３１〜１３７°Ｃの目的物（化合物
Ｎｏ．８）０．２２ｇを得た。
【００７１】合成例１１ ２−tert−ブチル−４−メタ
ンスルフォニル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．９）の合
成 合成例１０で得た２−tert−ブチル−４−メタンスルフ
ィニル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン０．０９ｇの塩化メチレン５ｍｌ
溶液中へ室温下、ｍ−クロロ過安息香酸０．０８ｇを少
量ずつ添加後、室温にて３時間反応させた。塩化メチレ
ン計５０ｍｌで抽出し、水洗１回、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣パウダーをカラム
クロマトグラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メ
タノール＝５：１）を用いて融点２０６〜２０９°Ｃの
目的物（化合物Ｎｏ．９）０．０４ｇを得た。
ンスルフォニル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．９）の合
成 合成例１０で得た２−tert−ブチル−４−メタンスルフ
ィニル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン０．０９ｇの塩化メチレン５ｍｌ
溶液中へ室温下、ｍ−クロロ過安息香酸０．０８ｇを少
量ずつ添加後、室温にて３時間反応させた。塩化メチレ
ン計５０ｍｌで抽出し、水洗１回、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣パウダーをカラム
クロマトグラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メ
タノール＝５：１）を用いて融点２０６〜２０９°Ｃの
目的物（化合物Ｎｏ．９）０．０４ｇを得た。
【００７２】合成例１２ ４−アミノ−２−tert−ブチ
ル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．１０）の合成 （１）２−tert−ブチル−４−クロロ−５−ニトロピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン６．９５ｇと２８％アンモ
ニア水５０ｍｌを混合し、封管中、オイルバス１１０°
Ｃ下に５時間反応させた。放冷後、沈澱物を濾過し、上
から水で数回洗浄した後、乾燥して４−アミノ−２−te
rt−ブチル−５−ニトロピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン５．９７ｇを得た。
ル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．１０）の合成 （１）２−tert−ブチル−４−クロロ−５−ニトロピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン６．９５ｇと２８％アンモ
ニア水５０ｍｌを混合し、封管中、オイルバス１１０°
Ｃ下に５時間反応させた。放冷後、沈澱物を濾過し、上
から水で数回洗浄した後、乾燥して４−アミノ−２−te
rt−ブチル−５−ニトロピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン５．９７ｇを得た。
【００７３】（２）４−アミノ−２−tert−ブチル−５
−ニトロピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１０．８ｇの
無水メタノール１５０ｍｌ溶液中へ、室温攪拌下、パラ
ジウム炭素（５％Ｐｄ含有）１．１ｇを数回に分けて添
加後、水素ガス加圧下、一晩接触還元を行った。反応終
了後、パラジウム炭素をセライトを用いて濾別し、上か
ら数回無水メタノールで洗浄後、合わせたメタノールを
減圧留去してパウダー状の４，５−ジアミノ−２−tert
−ブチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン９．３ｇを得
た。
−ニトロピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１０．８ｇの
無水メタノール１５０ｍｌ溶液中へ、室温攪拌下、パラ
ジウム炭素（５％Ｐｄ含有）１．１ｇを数回に分けて添
加後、水素ガス加圧下、一晩接触還元を行った。反応終
了後、パラジウム炭素をセライトを用いて濾別し、上か
ら数回無水メタノールで洗浄後、合わせたメタノールを
減圧留去してパウダー状の４，５−ジアミノ−２−tert
−ブチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン９．３ｇを得
た。
【００７４】（３）４，５−ジアミノ−２−tert−ブチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．８ｇ、イソニコ
チンアルデヒド１．１ｇおよびパラトルエンスルホン酸
０．１ｇの無水ベンゼン３０ｍｌ溶液をデイーンスター
ク脱水装置を使用し、加熱還流下に８時間反応させた。
放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、水洗、続いて飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧留去し、残渣として４−アミノ−２−tert−ブチル−
５−（４−ピリジルイミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）
−オンのパウダー２．３ｇを得た。
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．８ｇ、イソニコ
チンアルデヒド１．１ｇおよびパラトルエンスルホン酸
０．１ｇの無水ベンゼン３０ｍｌ溶液をデイーンスター
ク脱水装置を使用し、加熱還流下に８時間反応させた。
放冷後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、水洗、続いて飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧留去し、残渣として４−アミノ−２−tert−ブチル−
５−（４−ピリジルイミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）
−オンのパウダー２．３ｇを得た。
【００７５】（４）４−アミノ−２−tert−ブチル−５
−（４−ピリジルイミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−
オン１０．８ｇの無水メタノール１５０ｍｌ溶液中へ、
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．７６ｇを数回に分
けて添加した後、室温下４０分間攪拌後、さらに水素化
ホウ素ナトリウム０．７６ｇを追加し、０．５時間攪拌
した。メタノールを減圧留去後、水２００ｍｌ、酢酸エ
チル４００ｍｌを加えて振り、不溶パウダーを濾過し
た。濾液中の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧留去し、残渣４．７ｇを得た。先ほどの不溶パウダー
と合わせ、上からn-ヘキサン１５０ｍｌと塩化メチレン
５０ｍｌの混合溶媒でよく洗浄後、乾燥して融点２１９
〜２２５°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．１０）８．７ｇを
得た。
−（４−ピリジルイミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−
オン１０．８ｇの無水メタノール１５０ｍｌ溶液中へ、
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．７６ｇを数回に分
けて添加した後、室温下４０分間攪拌後、さらに水素化
ホウ素ナトリウム０．７６ｇを追加し、０．５時間攪拌
した。メタノールを減圧留去後、水２００ｍｌ、酢酸エ
チル４００ｍｌを加えて振り、不溶パウダーを濾過し
た。濾液中の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧留去し、残渣４．７ｇを得た。先ほどの不溶パウダー
と合わせ、上からn-ヘキサン１５０ｍｌと塩化メチレン
５０ｍｌの混合溶媒でよく洗浄後、乾燥して融点２１９
〜２２５°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．１０）８．７ｇを
得た。
【００７６】合成例１３ ２−tert−ブチル−４−Ｎ，
Ｎ−ビス（メタンスルホニル）アミノ−５−（４−ピリ
ジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
（化合物Ｎｏ．３０）の合成 ４−アミノ−２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメ
チルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン０．５５
ｇとメタンスルホニルクロライド０．４６ｇの無水ベン
ゼン２０ｍｌ溶液中へ氷冷下、トリエチルアミンをゆっ
くり滴下した。室温にて一晩反応させた後、酢酸エチル
を加えて抽出し水洗、さらに飽和食塩水にて洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィーに付した。展開溶媒（n-ヘキサン：酢
酸エチル＝１：５）を用いて、融点２２７〜２３０°Ｃ
の目的物（化合物Ｎｏ．３０）０．１７ｇを得た。
Ｎ−ビス（メタンスルホニル）アミノ−５−（４−ピリ
ジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン
（化合物Ｎｏ．３０）の合成 ４−アミノ−２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメ
チルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン０．５５
ｇとメタンスルホニルクロライド０．４６ｇの無水ベン
ゼン２０ｍｌ溶液中へ氷冷下、トリエチルアミンをゆっ
くり滴下した。室温にて一晩反応させた後、酢酸エチル
を加えて抽出し水洗、さらに飽和食塩水にて洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィーに付した。展開溶媒（n-ヘキサン：酢
酸エチル＝１：５）を用いて、融点２２７〜２３０°Ｃ
の目的物（化合物Ｎｏ．３０）０．１７ｇを得た。
【００７７】合成例１４ ２−tert−ブチル−４−プロ
ピオニルアミド−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．２８）の
合成 ４−アミノ−２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメ
チルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン０．４１
ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液中へ室温攪拌下、
プロピオニルクロライド０．１５ｇを滴下し、一晩反応
させた。続いて４０°Ｃにて１時間反応後、系に塩化メ
チレン２０ｍｌを投入した。不溶パウダー等を濾過し
た。濾過物と濾液を共に０．２Ｎ−ＫＯＨ水（約１０°
Ｃ下）中へ投入した。よくすりつぶした後、塩化メチレ
ン９０ｍｌに抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
残渣をカラムクロマトグラフィーに付した。展開溶媒
（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）を用いて融点１
１９〜１２２°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．２８）０．２
４ｇを得た。
ピオニルアミド−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．２８）の
合成 ４−アミノ−２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメ
チルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン０．４１
ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液中へ室温攪拌下、
プロピオニルクロライド０．１５ｇを滴下し、一晩反応
させた。続いて４０°Ｃにて１時間反応後、系に塩化メ
チレン２０ｍｌを投入した。不溶パウダー等を濾過し
た。濾過物と濾液を共に０．２Ｎ−ＫＯＨ水（約１０°
Ｃ下）中へ投入した。よくすりつぶした後、塩化メチレ
ン９０ｍｌに抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
残渣をカラムクロマトグラフィーに付した。展開溶媒
（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）を用いて融点１
１９〜１２２°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．２８）０．２
４ｇを得た。
【００７８】合成例１５ ４−ベンゼンスルホニルアミ
ノ−２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメチルアミ
ノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．３
２）の合成 ４−アミノ−２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメ
チルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン０．５５
ｇのピリジン６ｍｌ溶液中へ、室温下、ベンゼンスルホ
ニルクロライド０．３６ｇを滴下した。そのまま一晩反
応後、系へ水８０ｍｌおよび塩化メチレン１００ｍｌを
加え、氷冷下、希塩酸を用いてｐＨ＝４とし、２０分間
攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した残渣へ酢酸エチル４ｍｌを加えてこすり結晶を濾過
した。このものをカラムクロマトグラフィーに付し、展
開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）を用いて、
融点１８９〜１９０°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．３２）
０．３０ｇを得た。
ノ−２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメチルアミ
ノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．３
２）の合成 ４−アミノ−２−tert−ブチル−５−（４−ピリジルメ
チルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン０．５５
ｇのピリジン６ｍｌ溶液中へ、室温下、ベンゼンスルホ
ニルクロライド０．３６ｇを滴下した。そのまま一晩反
応後、系へ水８０ｍｌおよび塩化メチレン１００ｍｌを
加え、氷冷下、希塩酸を用いてｐＨ＝４とし、２０分間
攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した残渣へ酢酸エチル４ｍｌを加えてこすり結晶を濾過
した。このものをカラムクロマトグラフィーに付し、展
開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）を用いて、
融点１８９〜１９０°Ｃの目的物（化合物Ｎｏ．３２）
０．３０ｇを得た。
【００７９】合成例１６ ２−tert−ブチル−４−メチ
ル−５−（４−ピリジルカルボニルアミノ）ピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．１）の合成 ５−アミノ−２−tert−ブチル−４−メチルピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン０．７２ｇ、４−ピリジルカルボ
ニルクロライド０．５７ｇ、無水炭酸カリウム０．５５
ｇおよび無水アセトン３０ｍｌを混合し、室温下に４０
分間、激しく攪拌した。アセトンを減圧下留去し、残渣
を塩化メチレン１５０ｍｌで抽出、２回水洗した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付し、展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）を用いて、融点２０６〜２０７°Ｃの目的
物（化合物Ｎｏ．１）０．５６ｇを得た。
ル−５−（４−ピリジルカルボニルアミノ）ピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．１）の合成 ５−アミノ−２−tert−ブチル−４−メチルピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン０．７２ｇ、４−ピリジルカルボ
ニルクロライド０．５７ｇ、無水炭酸カリウム０．５５
ｇおよび無水アセトン３０ｍｌを混合し、室温下に４０
分間、激しく攪拌した。アセトンを減圧下留去し、残渣
を塩化メチレン１５０ｍｌで抽出、２回水洗した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した残渣をカラムクロマ
トグラフィーに付し、展開溶媒（n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）を用いて、融点２０６〜２０７°Ｃの目的
物（化合物Ｎｏ．１）０．５６ｇを得た。
【００８０】合成例１７ ４−ヒドロキシメチル−２−
メチル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン（化合物ＮＯ．７０）の合成 （１） 無水エーテル２００ｍｌ中へ、メチルマグネシ
ウムブロマイドの３．０Ｍエーテル溶液１００ｍｌを加
え、氷冷下、０〜１０℃で４，５−ジブロモ−２−メチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン３８．２５ｇの無水
エーテル９２ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、４０分
間５〜１０℃で攪拌した。次に６Ｎ塩酸６５ｍｌを反応
溶液に加えた後、エーテル３００ｍｌを加え、分液し
た。エーテル層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１留分より、５−ブロモ−２，４−ジメチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンと４，５−ジブロモ
−２−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンの７：３
の混合物７．０ｇを得た。
メチル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン
−３−（２Ｈ）−オン（化合物ＮＯ．７０）の合成 （１） 無水エーテル２００ｍｌ中へ、メチルマグネシ
ウムブロマイドの３．０Ｍエーテル溶液１００ｍｌを加
え、氷冷下、０〜１０℃で４，５−ジブロモ−２−メチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン３８．２５ｇの無水
エーテル９２ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、４０分
間５〜１０℃で攪拌した。次に６Ｎ塩酸６５ｍｌを反応
溶液に加えた後、エーテル３００ｍｌを加え、分液し
た。エーテル層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１留分より、５−ブロモ−２，４−ジメチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンと４，５−ジブロモ
−２−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンの７：３
の混合物７．０ｇを得た。
【００８１】（２） 四塩化炭素４０ｍｌ中へ、前記工
程（１）で得られた５−ブロモ−２，４−ジメチルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オンと４，５−ジブロモ−２−
メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンの混合物７．０
ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド３．５０ｇおよび過酸化
ベンゾイル０．１９ｇを加え、光照射下、加熱還流下に
３時間反応させた。放令後、析出したスクシンイミドを
濾別し、濾液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１留分より、５−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンと４，５−ジブロモ
−２−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンの１：１
の混合物６．７６ｇを得た。
程（１）で得られた５−ブロモ−２，４−ジメチルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オンと４，５−ジブロモ−２−
メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンの混合物７．０
ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド３．５０ｇおよび過酸化
ベンゾイル０．１９ｇを加え、光照射下、加熱還流下に
３時間反応させた。放令後、析出したスクシンイミドを
濾別し、濾液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１留分より、５−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンと４，５−ジブロモ
−２−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オンの１：１
の混合物６．７６ｇを得た。
【００８２】（３） 前記工程（２）で得られた５−ブ
ロモ−４−ブロモメチル−２−メチルピリダジン−３−
（２Ｈ）−オンと４，５−ジブロモ−２−メチルピリダ
ジン−３−（２Ｈ）−オンの混合物６．７６ｇ、炭酸カ
ルシウム６．２４ｇをジオキサン６７ｍｌと水６７ｍｌ
の混液に加え、５時間加熱還流した。反応終了後、ジオ
キサンを減圧留去し、残渣に３Ｎ−塩酸４４ｍｌを加
え、ジクロロメタン１２０ｍｌで抽出した。ジクロロメ
タン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１留分より、融点
７９〜８０℃の５−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−２
−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２．０５ｇを
得た。
ロモ−４−ブロモメチル−２−メチルピリダジン−３−
（２Ｈ）−オンと４，５−ジブロモ−２−メチルピリダ
ジン−３−（２Ｈ）−オンの混合物６．７６ｇ、炭酸カ
ルシウム６．２４ｇをジオキサン６７ｍｌと水６７ｍｌ
の混液に加え、５時間加熱還流した。反応終了後、ジオ
キサンを減圧留去し、残渣に３Ｎ−塩酸４４ｍｌを加
え、ジクロロメタン１２０ｍｌで抽出した。ジクロロメ
タン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１留分より、融点
７９〜８０℃の５−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−２
−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２．０５ｇを
得た。
【００８３】（４） 前記工程（３）で得られた５−ブ
ロモ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン１．０ｇ、４−ピコリルアミン１．
４８ｇをジオキサン１０ｍｌ中に加え、１８時間加熱還
流した。析出物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メ
タノール＝４：１留分より、融点１３５〜１３７℃の目
的化合物（化合物Ｎｏ．７０）０．５０ｇを得た。
ロモ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン１．０ｇ、４−ピコリルアミン１．
４８ｇをジオキサン１０ｍｌ中に加え、１８時間加熱還
流した。析出物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メ
タノール＝４：１留分より、融点１３５〜１３７℃の目
的化合物（化合物Ｎｏ．７０）０．５０ｇを得た。
【００８４】合成例１８ ２−メチル−４−（Ｎ−メチ
ル）アセチルアミノ−５−（４−ピリジルメチルアミ
ノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．６
９）の合成 （１） ５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メチルピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン５．８８ｇ、ヘキサメチ
ルフォスフォリックトリアミド６．１ｇの無水テトラヒ
ドロフラン５０ｍｌ溶液中へ−２０℃下、ｎ−ブチルリ
チウムの１．６４ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液２４．８ｍｌ
を５分間を要して滴下した後、−２０〜５℃（主に−１
０〜０℃）にて１．５時間攪拌した。０℃下、アセチル
クロライド４．０ｇを５分間を要して除々に滴下後、室
温にて一晩攪拌した。テトラヒドロフランを濃縮留去
後、酢酸エチル２００ｍｌを加え、２回水洗した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣
をカラムクロマトグラフィーに付し、展開溶媒（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル≒２：１〜酢酸エチルのみ）を用い
て、融点１２６〜１３４℃の５−クロロ−２−メチル−
４−（Ｎ−メチル）アセチルアミノピリダジン−３−
（２Ｈ）−オン２．２ｇを得た。
ル）アセチルアミノ−５−（４−ピリジルメチルアミ
ノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物Ｎｏ．６
９）の合成 （１） ５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メチルピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン５．８８ｇ、ヘキサメチ
ルフォスフォリックトリアミド６．１ｇの無水テトラヒ
ドロフラン５０ｍｌ溶液中へ−２０℃下、ｎ−ブチルリ
チウムの１．６４ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液２４．８ｍｌ
を５分間を要して滴下した後、−２０〜５℃（主に−１
０〜０℃）にて１．５時間攪拌した。０℃下、アセチル
クロライド４．０ｇを５分間を要して除々に滴下後、室
温にて一晩攪拌した。テトラヒドロフランを濃縮留去
後、酢酸エチル２００ｍｌを加え、２回水洗した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣
をカラムクロマトグラフィーに付し、展開溶媒（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル≒２：１〜酢酸エチルのみ）を用い
て、融点１２６〜１３４℃の５−クロロ−２−メチル−
４−（Ｎ−メチル）アセチルアミノピリダジン−３−
（２Ｈ）−オン２．２ｇを得た。
【００８５】（２） ５−クロロ−２−メチル−４−
（Ｎ−メチル）アセチルアミノピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン１．７２ｇの無水メトキシエタノール３０ｍ
ｌ溶液中へ、室温下４−ピコリルアミン２．６ｇを滴下
後、加熱還流下に一晩反応させた。放冷後、溶媒を減圧
留去し、酢酸エチル１００ｍｌを加え、水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、溶媒留去後、残渣をカラムクロマト
グラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノール
≒４：１〜３：１）を用いて、融点１７７〜１７９℃の
目的物（化合物Ｎｏ．６９）１．０ｇを得た。
（Ｎ−メチル）アセチルアミノピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン１．７２ｇの無水メトキシエタノール３０ｍ
ｌ溶液中へ、室温下４−ピコリルアミン２．６ｇを滴下
後、加熱還流下に一晩反応させた。放冷後、溶媒を減圧
留去し、酢酸エチル１００ｍｌを加え、水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、溶媒留去後、残渣をカラムクロマト
グラフィーに付し、展開溶媒（酢酸エチル：メタノール
≒４：１〜３：１）を用いて、融点１７７〜１７９℃の
目的物（化合物Ｎｏ．６９）１．０ｇを得た。
【００８６】合成例１９ ４−メトキシメチル−２−メ
チル−５−（Ｎ−メチル−４−ピリジルメチルアミノ）
ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物No. ７３）の
合成 （１） メチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍエー
テル溶液２２５ｍｌ中へ、氷冷下、５〜１０℃で４，５
−ジクロロ−２−tert- ブチル- ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン−７４．４０ｇの無水エーテル１７０ｍｌ溶
液を滴下した。滴下終了後、２時間５〜１０℃で攪拌し
た。次に６Ｎ塩酸１５８ｍｌを反応溶液に加えた後、エ
ーテル６００ｍｌを加え、分液した。エーテル層を飽和
食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン: 酢酸エチル＝９：１留分よ
り、油状物の２−tert−ブチル−５−クロロ−４−メチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２４．４５ｇを得
た。
チル−５−（Ｎ−メチル−４−ピリジルメチルアミノ）
ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン（化合物No. ７３）の
合成 （１） メチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍエー
テル溶液２２５ｍｌ中へ、氷冷下、５〜１０℃で４，５
−ジクロロ−２−tert- ブチル- ピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン−７４．４０ｇの無水エーテル１７０ｍｌ溶
液を滴下した。滴下終了後、２時間５〜１０℃で攪拌し
た。次に６Ｎ塩酸１５８ｍｌを反応溶液に加えた後、エ
ーテル６００ｍｌを加え、分液した。エーテル層を飽和
食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサン: 酢酸エチル＝９：１留分よ
り、油状物の２−tert−ブチル−５−クロロ−４−メチ
ルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン２４．４５ｇを得
た。
【００８７】（２） 前記工程（１）で得られた２−te
rt- ブチル−５−クロロ−４−メチル- ピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン１２．０２ｇを濃硫酸２１．９ｍｌに
溶解し、その溶液へ３０℃以下にて発煙硝酸７．９ｍｌ
を滴下した。滴下終了後、1 時間室温にて攪拌した。反
応終了後、氷水１８０ｍｌ中へ反応液を注ぎ込み、析出
した結晶を濾取し、水洗、減圧乾燥し、融点１１８〜１
１９℃の５−クロロ−４メチルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン５．４２ｇを得た。
rt- ブチル−５−クロロ−４−メチル- ピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン１２．０２ｇを濃硫酸２１．９ｍｌに
溶解し、その溶液へ３０℃以下にて発煙硝酸７．９ｍｌ
を滴下した。滴下終了後、1 時間室温にて攪拌した。反
応終了後、氷水１８０ｍｌ中へ反応液を注ぎ込み、析出
した結晶を濾取し、水洗、減圧乾燥し、融点１１８〜１
１９℃の５−クロロ−４メチルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン５．４２ｇを得た。
【００８８】（３） 前記工程（２）で得られた５−ク
ロロ−４−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン７．
８５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７９ｍｌ溶液中
へ、室温下、水素化ナトリウム（４０％鉱油含有）２．
４ｇを添加し、添加後３０分間攪拌した。次に２０℃以
下にてヨウ化メチル９．２５ｇを滴下した。滴下終了
後、室温下、２時間攪拌した。反応終了後、水２００ｍ
ｌおよび１０％塩酸１６ｍｌを加え、ベンゼン２００ｍ
ｌで抽出した。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン: 酢酸エチル＝４：
１留分より、融点５９〜６０℃の５−クロロ−２，４−
ジメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン５．４１ｇを
得た。
ロロ−４−メチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン７．
８５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７９ｍｌ溶液中
へ、室温下、水素化ナトリウム（４０％鉱油含有）２．
４ｇを添加し、添加後３０分間攪拌した。次に２０℃以
下にてヨウ化メチル９．２５ｇを滴下した。滴下終了
後、室温下、２時間攪拌した。反応終了後、水２００ｍ
ｌおよび１０％塩酸１６ｍｌを加え、ベンゼン２００ｍ
ｌで抽出した。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン: 酢酸エチル＝４：
１留分より、融点５９〜６０℃の５−クロロ−２，４−
ジメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン５．４１ｇを
得た。
【００８９】（４） 四塩化炭素５４ｍｌ中へ、前記工
程（３）で得られた５−クロロ−２，４−ジメチルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン５．４１ｇ、Ｎ−ブロモス
クシンイミド６．０７ｇおよび過酸化ベンゾイル０．３
３ｇを加え、光照射下、加熱還流下に６時間反応させ
た。放冷後、析出したスクシンイミドを濾別し、濾液を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン: 酢酸エチル＝４：１留分より、融点
４９〜５１℃の４−ブロモメチル−５−クロロ−２−メ
チルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン７．０７ｇを得
た。
程（３）で得られた５−クロロ−２，４−ジメチルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン５．４１ｇ、Ｎ−ブロモス
クシンイミド６．０７ｇおよび過酸化ベンゾイル０．３
３ｇを加え、光照射下、加熱還流下に６時間反応させ
た。放冷後、析出したスクシンイミドを濾別し、濾液を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン: 酢酸エチル＝４：１留分より、融点
４９〜５１℃の４−ブロモメチル−５−クロロ−２−メ
チルピリダジン−３−（２Ｈ）−オン７．０７ｇを得
た。
【００９０】（５） 前記工程（４）で得られた４−ブ
ロモメチル−５−クロロ−２−メチルピリダジン−３−
（２Ｈ）−オン７．０７ｇ、炭酸カルシウム１４．９ｇ
をジオキサン７０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶液に加え、
６．５時間加熱還流した。反応終了後、ジオキサンを減
圧留去し、残渣に３Ｎ−塩酸１１０ｍｌを加え、ジクロ
ロメタン３００ｍｌで抽出した。ジクロロメタン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン: 酢酸エチル＝２：１留分より、融点６０〜６１℃
の５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン４．３１ｇを得た。
ロモメチル−５−クロロ−２−メチルピリダジン−３−
（２Ｈ）−オン７．０７ｇ、炭酸カルシウム１４．９ｇ
をジオキサン７０ｍｌと水７０ｍｌの混合溶液に加え、
６．５時間加熱還流した。反応終了後、ジオキサンを減
圧留去し、残渣に３Ｎ−塩酸１１０ｍｌを加え、ジクロ
ロメタン３００ｍｌで抽出した。ジクロロメタン層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サン: 酢酸エチル＝２：１留分より、融点６０〜６１℃
の５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン４．３１ｇを得た。
【００９１】（６） 前記工程（５）で得られた５−ク
ロロ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン４．３１ｇと４−ピコリルアミン
８．０ｇをジオキサン４３ｍｌ中に加え、１７時間加熱
還流した。放冷後、析出物を濾別、濾液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル: メタノール＝４：１留分より、融点１３５〜１３
７℃の４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−（４−
ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン（化合物No. ７０）１．８３ｇを得た。
ロロ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン４．３１ｇと４−ピコリルアミン
８．０ｇをジオキサン４３ｍｌ中に加え、１７時間加熱
還流した。放冷後、析出物を濾別、濾液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル: メタノール＝４：１留分より、融点１３５〜１３
７℃の４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−（４−
ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オ
ン（化合物No. ７０）１．８３ｇを得た。
【００９２】（７） 前記工程（６）で得られた４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−５−（４−ピリジルメチ
ルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．５８ｇ
とヨウ化メチル２．１８ｇをテトラヒドロフラン３２ｍ
ｌとＮ，Ｎ−ジルメチルホルムアミド８ｍｌの混合溶液
に溶解後、氷冷下、水素化ナトリウム（４０％鉱油含
有）０．５６ｇを添加し、５〜１０℃で１時間攪拌し
た。反応終了後、水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１８０
ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル: メタノール＝１
７：３留分より、融点９３〜９４℃の目的物（化合物N
o. ７３）０．８３ｇを得た。
ドロキシメチル−２−メチル−５−（４−ピリジルメチ
ルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン１．５８ｇ
とヨウ化メチル２．１８ｇをテトラヒドロフラン３２ｍ
ｌとＮ，Ｎ−ジルメチルホルムアミド８ｍｌの混合溶液
に溶解後、氷冷下、水素化ナトリウム（４０％鉱油含
有）０．５６ｇを添加し、５〜１０℃で１時間攪拌し
た。反応終了後、水５０ｍｌを加え、酢酸エチル１８０
ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル: メタノール＝１
７：３留分より、融点９３〜９４℃の目的物（化合物N
o. ７３）０．８３ｇを得た。
【００９３】合成例２０ ４−メトキシメチル−２−メ
チル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン（化合物No. １０５）の合成 （１） 四塩化炭素１２０ｍｌ中へ、２−tert- ブチル
−５−クロロ−４−メチルピリダジン−（２Ｈ）−オン
１４．２６ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド１２．６ｇお
よび過酸化ベンゾイル０．６９ｇを加え、光照射下、加
熱還流下に６時間反応させた。放令後、析出したスクシ
ンイミドを濾別し、濾液を水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１留分より、融点９９〜１００℃の２−tert-
ブチル−４−ブロモメチル−５−クロロピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン１９．２７ｇを得た。
チル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−
３−（２Ｈ）−オン（化合物No. １０５）の合成 （１） 四塩化炭素１２０ｍｌ中へ、２−tert- ブチル
−５−クロロ−４−メチルピリダジン−（２Ｈ）−オン
１４．２６ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド１２．６ｇお
よび過酸化ベンゾイル０．６９ｇを加え、光照射下、加
熱還流下に６時間反応させた。放令後、析出したスクシ
ンイミドを濾別し、濾液を水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１留分より、融点９９〜１００℃の２−tert-
ブチル−４−ブロモメチル−５−クロロピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン１９．２７ｇを得た。
【００９４】（２） メタノール７５ｍｌ中へ、金属ナ
トリウム０．４１ｇを加え溶解後、前記工程（１）で得
られた２−tert- ブチル−４−ブロモメチル−５−クロ
ロピリダジン−３−（２Ｈ）−オン５．００ｇを加え、
室温下、１．５時間攪拌し、さらに６０℃に加熱し、
１．５時間反応させた。放冷後、メタノールを減圧留去
し、残渣を酢酸エチル１８０ｍｌ抽出した。酢酸エチル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１留分より、油状物の２
−tert- ブチル−５−クロロ−４−メトキシメチルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン２．５５ｇを得た。
トリウム０．４１ｇを加え溶解後、前記工程（１）で得
られた２−tert- ブチル−４−ブロモメチル−５−クロ
ロピリダジン−３−（２Ｈ）−オン５．００ｇを加え、
室温下、１．５時間攪拌し、さらに６０℃に加熱し、
１．５時間反応させた。放冷後、メタノールを減圧留去
し、残渣を酢酸エチル１８０ｍｌ抽出した。酢酸エチル
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１留分より、油状物の２
−tert- ブチル−５−クロロ−４−メトキシメチルピリ
ダジン−３−（２Ｈ）−オン２．５５ｇを得た。
【００９５】（３） 前記工程（２）で得られた２−te
rt- ブチル−５−クロロ−４−メトキシメチルピリダジ
ン−３−（２Ｈ）−オン４．４ｇを濃硫酸１３．６ｍｌ
に溶解し、その溶液へ３０℃以下にて発煙硝酸２．４ｍ
ｌを滴下した。滴下終了後、２時間室温にて攪拌した。
反応終了後、氷水６０ｍｌ中へ反応液を注ぎ込み、酢酸
エチル１８０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１留分より、融点１１８〜１１９℃の
５−クロロ−４−メトキシメチルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン２．１７ｇを得た。
rt- ブチル−５−クロロ−４−メトキシメチルピリダジ
ン−３−（２Ｈ）−オン４．４ｇを濃硫酸１３．６ｍｌ
に溶解し、その溶液へ３０℃以下にて発煙硝酸２．４ｍ
ｌを滴下した。滴下終了後、２時間室温にて攪拌した。
反応終了後、氷水６０ｍｌ中へ反応液を注ぎ込み、酢酸
エチル１８０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１留分より、融点１１８〜１１９℃の
５−クロロ−４−メトキシメチルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン２．１７ｇを得た。
【００９６】（４） 前記工程（３）で得られた５−ク
ロロ−４−メトキシメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−
オン２．１７ｇのＮ，Ｎ−ジルメチルホルムアミド２２
ｍｌ溶液中へ、室温下、水素化ナトリウム（４０％鉱油
含有）０．５５ｇを添加し、添加後３０分間攪拌した。
次に２０℃以下にてヨウ化メチル２．１２ｇを滴下し
た。滴下終了後、室温下、１時間攪拌した。反応終了
後、水７０ｍｌおよび１０％塩酸４ｍｌを加え、ベンゼ
ン７０ｍｌで抽出した。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン: 酢酸エチ
ル＝３：１留分より、融点４７〜４９℃の５−クロロ−
２−メチル−４−メトキシメチルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン１．５３ｇを得た。
ロロ−４−メトキシメチルピリダジン−３−（２Ｈ）−
オン２．１７ｇのＮ，Ｎ−ジルメチルホルムアミド２２
ｍｌ溶液中へ、室温下、水素化ナトリウム（４０％鉱油
含有）０．５５ｇを添加し、添加後３０分間攪拌した。
次に２０℃以下にてヨウ化メチル２．１２ｇを滴下し
た。滴下終了後、室温下、１時間攪拌した。反応終了
後、水７０ｍｌおよび１０％塩酸４ｍｌを加え、ベンゼ
ン７０ｍｌで抽出した。ベンゼン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン: 酢酸エチ
ル＝３：１留分より、融点４７〜４９℃の５−クロロ−
２−メチル−４−メトキシメチルピリダジン−３−（２
Ｈ）−オン１．５３ｇを得た。
【００９７】（５） 前記工程（４）で得られた５−ク
ロロ−２−メチル−４−メトキシメチルピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン１．５３ｇと４−ピコリルアミン２．
６３ｇをジオキサン１５ｍｌ中に加え、２４時間加熱還
流した。放令後、析出物を濾別、濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル: メタノール＝９：１留分より、油状物の目的物（化
合物No. １０５）１．２０ｇを得た。
ロロ−２−メチル−４−メトキシメチルピリダジン−３
−（２Ｈ）−オン１．５３ｇと４−ピコリルアミン２．
６３ｇをジオキサン１５ｍｌ中に加え、２４時間加熱還
流した。放令後、析出物を濾別、濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル: メタノール＝９：１留分より、油状物の目的物（化
合物No. １０５）１．２０ｇを得た。
【００９８】次に前記式（II−４）で表わされる本発明
の中間体の代表的具体例を表１に記載すると共に前記式
（Ｉ）で表わされる本発明化合物の代表的具体例を表２
に記載する
の中間体の代表的具体例を表１に記載すると共に前記式
（Ｉ）で表わされる本発明化合物の代表的具体例を表２
に記載する
【００９９】
【表１】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
【表４】
【０１０３】
【表５】
【０１０４】
【表６】
【０１０５】
【表７】
【０１０６】
【表８】
【０１０７】試験例１ 被験化合物をNa+ 塩またはCl- 塩にして生理食塩水に溶
解させるか、或は０．５％のカルボキシメチルセルロー
ス（ナカライテスク（株）製、以下ＣＭＣと略称する）
を含む生理食塩水に懸濁させた薬剤を、７週令のＳＤ系
雄性ラットに腹腔内投与した。薬剤投与３０分後に大腸
菌由来のリポポリサッカライド（Ｄｉｆｃｏ社製、商品
番号０１２７：Ｂ８）を１０mg／kgとなるように尾静脈
より投与した。リポポリサッカライド投与１時間後にラ
ットの小腸の出血を観察し、出血の程度を以下のように
点数化した。 ０：認めず １：軽微な出血 ２：軽度の上皮下うっ血 ４：広範囲の上皮下うっ血および軽度の粘膜下うっ血 ６：広範囲の粘膜下うっ血、粘膜下組織の血液流出およ
び壊死 コントロールは、被験化合物が無添加であること以外は
同様にして試験を行い、以下の式により抑制率を求め
た。得られた結果を表３に記載する。 抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×100 Ａ：コントロールの点数 Ｂ：被験化合物を投与したラットの点数
解させるか、或は０．５％のカルボキシメチルセルロー
ス（ナカライテスク（株）製、以下ＣＭＣと略称する）
を含む生理食塩水に懸濁させた薬剤を、７週令のＳＤ系
雄性ラットに腹腔内投与した。薬剤投与３０分後に大腸
菌由来のリポポリサッカライド（Ｄｉｆｃｏ社製、商品
番号０１２７：Ｂ８）を１０mg／kgとなるように尾静脈
より投与した。リポポリサッカライド投与１時間後にラ
ットの小腸の出血を観察し、出血の程度を以下のように
点数化した。 ０：認めず １：軽微な出血 ２：軽度の上皮下うっ血 ４：広範囲の上皮下うっ血および軽度の粘膜下うっ血 ６：広範囲の粘膜下うっ血、粘膜下組織の血液流出およ
び壊死 コントロールは、被験化合物が無添加であること以外は
同様にして試験を行い、以下の式により抑制率を求め
た。得られた結果を表３に記載する。 抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×100 Ａ：コントロールの点数 Ｂ：被験化合物を投与したラットの点数
【０１０８】
【表９】
【０１０９】
【表１０】
【０１１０】試験例２ （急性毒性）５週令のＤＤＹ系雄性マウスを用い、１群
５匹とした。被験化合物を０．５％のＣＭＣを含む生理
食塩水に懸濁させ、０．１ml／１０ｇ体重の割合で腹腔
内投与した。投与２４時間後の生死を観察し、死亡数／
試験数を求め５０％致死量ＬＤ50を推定したところ、化
合物No. ４、９、１０、１５、２１、２５、３０、３
３、３７、４４、４７、５８、６０および６７はそれぞ
れ１００mg／kg以上であった。
５匹とした。被験化合物を０．５％のＣＭＣを含む生理
食塩水に懸濁させ、０．１ml／１０ｇ体重の割合で腹腔
内投与した。投与２４時間後の生死を観察し、死亡数／
試験数を求め５０％致死量ＬＤ50を推定したところ、化
合物No. ４、９、１０、１５、２１、２５、３０、３
３、３７、４４、４７、５８、６０および６７はそれぞ
れ１００mg／kg以上であった。
【０１１１】試験例３ 被験化合物を０．５％のＣＭＣを含む生理食塩水に懸濁
させた薬剤を、７週令のＳＤ系雄性ラットに５０ｍｇ／
ｋｇとなるように腹腔内投与した。薬剤投与３０分後に
大腸菌由来のリポポリサッカライド（Ｄｉｆｃｏ社製、
商品番号０１２７：Ｂ８）を１０ｍｇ／ｋｇとなるよう
に尾静脈より投与し、リポポリサッカライドの投与３時
間後に再び薬剤を同量、腹腔内投与した。リポポリサッ
カライドの投与４８時間後のラットの生死を観察し、下
記式により生存率を求めたところ、化合物Ｎｏ．７１は
生存率１００％、化合物Ｎｏ．７３は生存率７５％、化
合物Ｎｏ．７０は生存率５０％であった。また、コント
ロールとして被験化合物が無添加であること以外同様に
して試験を行なったところ、化合物Ｎｏ．７０、７１お
よび７３の試験区に対応する各コントロールはすべて生
存率０％であった。 生存率（％）＝（生存数／供試数）×１００
させた薬剤を、７週令のＳＤ系雄性ラットに５０ｍｇ／
ｋｇとなるように腹腔内投与した。薬剤投与３０分後に
大腸菌由来のリポポリサッカライド（Ｄｉｆｃｏ社製、
商品番号０１２７：Ｂ８）を１０ｍｇ／ｋｇとなるよう
に尾静脈より投与し、リポポリサッカライドの投与３時
間後に再び薬剤を同量、腹腔内投与した。リポポリサッ
カライドの投与４８時間後のラットの生死を観察し、下
記式により生存率を求めたところ、化合物Ｎｏ．７１は
生存率１００％、化合物Ｎｏ．７３は生存率７５％、化
合物Ｎｏ．７０は生存率５０％であった。また、コント
ロールとして被験化合物が無添加であること以外同様に
して試験を行なったところ、化合物Ｎｏ．７０、７１お
よび７３の試験区に対応する各コントロールはすべて生
存率０％であった。 生存率（％）＝（生存数／供試数）×１００
【０１１２】試験例４ 被験化合物をＮａ+ 塩またはＣｌ- 塩にして生理食塩水
に溶解させるか、或は、０．５％のＣＭＣを含む生理食
塩水に懸濁させた薬剤を、５週令のＤＤＹ系雄性マウス
に被験化合物が１００ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投
与した。薬剤投与１時間後に生理食塩水に血小板活性化
因子（ＰＡＦ）を１０μｇ／ｍｌとなるように溶解させ
た溶液（ジメチルスルホキシド１％含有）を１５ｍｌ／
ｋｇ尾静脈より投与した。ＰＡＦ投与１時間後、マウス
の生死を観察し、下記式により生存率を求めたところ、
化合物Ｎｏ．２１、４７、７１および７８は生存率１０
０％、化合物Ｎｏ．２２は生存率８０％であった。ま
た、コントロールとして被験化合物が無添加であること
以外同様にして試験を行なったところ、化合物Ｎｏ．２
１、７１および７８の試験区に対応する各コントロール
は生存率０％、化合物Ｎｏ．２２および４７の場合は生
存率１４％であった。 生存率（％）＝（生存数／供試数）×１００
に溶解させるか、或は、０．５％のＣＭＣを含む生理食
塩水に懸濁させた薬剤を、５週令のＤＤＹ系雄性マウス
に被験化合物が１００ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投
与した。薬剤投与１時間後に生理食塩水に血小板活性化
因子（ＰＡＦ）を１０μｇ／ｍｌとなるように溶解させ
た溶液（ジメチルスルホキシド１％含有）を１５ｍｌ／
ｋｇ尾静脈より投与した。ＰＡＦ投与１時間後、マウス
の生死を観察し、下記式により生存率を求めたところ、
化合物Ｎｏ．２１、４７、７１および７８は生存率１０
０％、化合物Ｎｏ．２２は生存率８０％であった。ま
た、コントロールとして被験化合物が無添加であること
以外同様にして試験を行なったところ、化合物Ｎｏ．２
１、７１および７８の試験区に対応する各コントロール
は生存率０％、化合物Ｎｏ．２２および４７の場合は生
存率１４％であった。 生存率（％）＝（生存数／供試数）×１００
【０１１３】試験例５ 被験化合物をＮａ+ 塩またはＣｌ- 塩にして生理食塩水
に溶解させるか、或は、０．５％のＣＭＣを含む生理食
塩水に懸濁させた薬剤を、７週令のＳＤ系雄性ラットに
被験化合物が１２．５ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投
与した。薬剤投与３０分後に生理食塩水にＰＡＦを１０
μｇ／ｍｌとなるように溶解させた溶液（ジメチルスル
ホキシド１％含有）を１ｍｌ／ｋｇ尾静脈より投与し
た。ＰＡＦ投与１時間後にラットの小腸の出血を観察
し、出血の程度を以下のように点数化した。 ０：認めず １：軽微な出血 ２：軽度の上皮下うっ血 ４：広範囲の上皮下うっ血および軽度の粘膜下うっ血 ６：広範囲の粘膜下うっ血、粘膜下組織の血液流出およ
び壊死 また、コントロールは、被験化合物が無添加であること
以外は同様にして試験を行った。以下の式により抑制率
を求めたところ、化合物Ｎｏ．６９、７１および８４は
抑制率１００％、化合物Ｎｏ．７３は抑制率９２％、化
合物Ｎｏ．７２は抑制率６９％であった。 抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００ Ａ：コントロールの点数 Ｂ：被験化合物を投与したラットの点数
に溶解させるか、或は、０．５％のＣＭＣを含む生理食
塩水に懸濁させた薬剤を、７週令のＳＤ系雄性ラットに
被験化合物が１２．５ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投
与した。薬剤投与３０分後に生理食塩水にＰＡＦを１０
μｇ／ｍｌとなるように溶解させた溶液（ジメチルスル
ホキシド１％含有）を１ｍｌ／ｋｇ尾静脈より投与し
た。ＰＡＦ投与１時間後にラットの小腸の出血を観察
し、出血の程度を以下のように点数化した。 ０：認めず １：軽微な出血 ２：軽度の上皮下うっ血 ４：広範囲の上皮下うっ血および軽度の粘膜下うっ血 ６：広範囲の粘膜下うっ血、粘膜下組織の血液流出およ
び壊死 また、コントロールは、被験化合物が無添加であること
以外は同様にして試験を行った。以下の式により抑制率
を求めたところ、化合物Ｎｏ．６９、７１および８４は
抑制率１００％、化合物Ｎｏ．７３は抑制率９２％、化
合物Ｎｏ．７２は抑制率６９％であった。 抑制率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００ Ａ：コントロールの点数 Ｂ：被験化合物を投与したラットの点数
【０１１４】
【発明の効果】本発明によれば抗ショック剤として有効
な式（Ｉ）で表わされるピリダジノン誘導体または薬理
上許容されるその塩、それらの製造方法並びにその製造
用中間体を提供することができる。
な式（Ｉ）で表わされるピリダジノン誘導体または薬理
上許容されるその塩、それらの製造方法並びにその製造
用中間体を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２３７ 405/12 ２３７ 405/14 ２１３ 409/12 ２３７ 417/12 ２３７ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:06 237:22） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:89 237:22） (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:06 237:22） (Ｃ０７Ｄ 405/04 237:24 319:12） (Ｃ０７Ｄ 405/12 237:22 307:36） (Ｃ０７Ｄ 405/14 213:06 237:22 319:12） (Ｃ０７Ｄ 409/12 237:22 333:10） (Ｃ０７Ｄ 417/12 237:22 277:22） (72)発明者 木村 博彦 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 尾松 正人 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 中山 仁志 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 樋口 理恵 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 武南 多紀 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｑは−ＣＨ2 −または−ＣＯ−であり、Ａは置
換されてもよいフラニル基、置換されてもよいチエニル
基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピ
リジルＮ−オキシド基、置換されてもよいチアゾリル基
または置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ1 は水素
原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
アルケニル基、置換されてもよいアルキニル基または置
換されてもよいフェニル基であり、Ｒ2 は水素原子、シ
アノ基、置換されてもよいアルキル基、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アルキル基で置換されてもよいジオ
キサニル基、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ5 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ6 、−
Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8 または−ＣＯＲ9 であり、Ｒ3 は水素原
子、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシル
基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ4 は水素原
子または置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ5 はア
ルコキシ基またはピリジルメチル基であり、Ｒ6は置換
されてもよいアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ
7 およびＲ8 は、それぞれ水素原子、アルキル基、アル
キルスルホニル基、置換されてもよいフェニルスルホニ
ル基、ホルミル基、ハロゲン原子で置換されてもよいア
ルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基また
は置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｒ9 は水素原
子、アルコキシ基、ヒドロキシル基または置換されても
よいアミノ基であり、ｎは０、１または２であり、但し
Ｒ2 が水素原子、アルキル基またはアルコキシ基であ
り、かつＱが−ＣＨ2 −であるとき、Ａは置換されても
よいフラニル基、置換されてもよいチエニル基、置換さ
れてもよいピリジル基、置換されてもよいピリジルＮ−
オキシド基または置換されてもよいチアゾリル基であ
る）で表されるピリダジノン誘導体または薬理上許容さ
れるその塩。 - 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物においてＱが−ＣＨ2
−である請求項１に記載のピリダジノン誘導体または薬
理上許容されるその塩。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物においてＡが置換され
てもよいピリジル基である請求項１に記載のピリダジノ
ン誘導体または薬理上許容されるその塩。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物においてＲ1 がアルキ
ル基である請求項１に記載のピリダジノン誘導体または
薬理上許容されるその塩。 - 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物においてＲ3 が水素原
子である請求項１に記載のピリダジノン誘導体または薬
理上許容されるその塩。 - 【請求項６】 式（Ｉ）の化合物においてＱが−ＣＨ2
−であり、かつ、Ａが置換されてもよいピリジル基であ
る請求項１に記載のピリダジノン誘導体または薬理上許
容されるその塩。 - 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物においてＲ1 がアルキ
ル基であり、Ｒ2 がハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-3 ア
ルコキシ、Ｃ1-3 アルキルチオ、Ｃ1-3 アルキルカルボ
ニルオキシ、Ｃ1-3 アルコキシカルボニルオキシ、フェ
ニル、アミノ、モノまたはジＣ1-3 アルキルアミノ、Ｃ
1-3 アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルボキシル
およびＣ1-3 アルコキシカルボニルから選ばれた基によ
り置換されてもよいアルキル基、シアノ基または−Ｎ
（Ｒ7 ）Ｒ8 であり、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ水素原
子、アルキル基、アルキルスルホニル基、置換されても
よいフェニルスルホニル基、ホルミル基、ハロゲン原子
で置換されてもよいアルキルカルボニル基、シクロアル
キルカルボニル基または置換されてもよいベンゾイル基
である請求項６に記載のピリダジノン誘導体または薬理
上許容されるその塩。 - 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物が４−ヒドロキシメチ
ル−２−メチル−５−（４−ピリジルメチルアミノ）ピ
リダジン−３−（２Ｈ）−オン、２−ターシャリーブチ
ル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−ピリジルメチル
アミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン、４−メトキ
シメチル−２−メチル−５−（Ｎ−メチル−３−ピリジ
ルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−オン、４
−メトキシメチル−２−メチル−５−（Ｎ−メチル−４
−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−
オンまたは４−メトキシメチル−２−メチル−５−（４
−ピリジルメチルアミノ）ピリダジン−３−（２Ｈ）−
オンである請求項７に記載のピリダジノン誘導体または
薬理上許容されるその塩。 - 【請求項９】 式（Ｉ−１）： 【化２】 （式中、Ａは置換されてもよいフラニル基、置換されて
もよいチエニル基、置換されてもよいピリジル基、置換
されてもよいピリジルＮ−オキシド基、置換されてもよ
いチアゾリル基または置換されてもよいフェニル基であ
り、Ｒ1 は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基または置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ2'
は水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、
アルキル基で置換されてもよいジオキサニル基、−ＣＨ
＝Ｎ−Ｒ5 または−ＣＯＲ9 であり、Ｒ3 は水素原子、
シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシル基ま
たはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ4 は水素原子ま
たは置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ5 はアルコ
キシ基またはピリジルメチル基であり、Ｒ9 は水素原
子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、または置換されて
もよいアミノ基であり、但しＲ2'が水素原子またはアル
キル基であるとき、Ａは置換されてもよいフラニル基、
置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいピリジ
ル基、置換されてもよいピリジルＮ−オキシド基または
置換されてもよいチアゾリル基である）で表されるピリ
ダジノン誘導体または薬理上許容される塩を製造する方
法であって、式（II−１）： 【化３】 （式中、Ｘはハロゲン原子またはシアノ基であり、
Ｒ1 、Ｒ2'およびＲ3 は前述の通りである）で表される
化合物と式（III −１）： Ａ−ＣＨ2 −Ｎ（Ｒ4 ）Ｈ （式中、ＡおよびＲ4 は前述の通りである）で表される
化合物とを反応させることを特徴とする前記ピリダジノ
ン誘導体または薬理上許容される塩の製造方法。 - 【請求項１０】 式（Ｉ−２）： 【化４】 （式中、Ａは置換されてもよいフラニル基、置換されて
もよいチエニル基、置換されてもよいピリジル基、置換
されてもよいピリジルＮ−オキシド基、置換されてもよ
いチアゾリル基または置換されてもよいフェニル基であ
り、Ｒ1 は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基または置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ2"
は水素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｓ
（Ｏ）ｎＲ6 または−Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8 であり、Ｒ3 は水
素原子、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキ
シル基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ6 は置
換されてもよいアルキル基またはアルケニル基であり、
Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ水素原子、アルキル基、ア
ルキルスルホニル基、置換されてもよいフェニルスルホ
ニル基、ホルミル基、ハロゲン原子で置換されてもよい
アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基ま
たは置換されてもよいベンゾイル基であり、ｎは０、１
または２であり、但しＲ2"が水素原子またはアルコキシ
基であるとき、Ａは置換されてもよいフラニル基、置換
されてもよいチエニル基、置換されてもよいピリジル
基、置換されてもよいピリジルＮ−オキシド基または置
換されてもよいチアゾリル基である）で表されるピリダ
ジノン誘導体または薬理上許容される塩を製造する方法
であって、式（II−２）： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2"およびＲ3 は前述の通りである）で
表される化合物と式（III −２）： Ａ−ＣＨＯ （式中、Ａは前述の通りである）で表される化合物とを
反応させた後に還元剤を用いて還元することを特徴とす
る前記ピリダジノン誘導体または薬理上許容される塩の
製造方法。 - 【請求項１１】 式（Ｉ−３）： 【化６】 （式中、Ａは置換されてもよいフラニル基、置換されて
もよいチエニル基、置換されてもよいピリジル基、置換
されてもよいピリジルＮ−オキシド基、置換されてもよ
いチアゾリル基または置換されてもよいフェニル基であ
り、Ｒ1 は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基または置換されてもよいフェニル基であり、
Ｒ2"' は水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキ
ル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ
6 または−Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8 であり、Ｒ3 は水素原子、シ
アノ基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシル基また
はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ6 は置換されても
よいアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ7 および
Ｒ8 は、それぞれ水素原子、アルキル基、アルキルスル
ホニル基、置換されてもよいフェニルスルホニル基、ホ
ルミル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルカ
ルボニル基、シクロアルキルカルボニル基または置換さ
れてもよいベンゾイル基であり、ｎは０、１または２で
ある）で表されるピリダジノン誘導体または薬理上許容
される塩を製造する方法であって、式（II−３）： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2"' およびＲ3 は前述の通りである）
で表される化合物と式（III −３）： Ａ−ＣＯＯＨ （式中、Ａは前述の通りである）で表される化合物また
はその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする前
記ピリダジノン誘導体または薬理上許容される塩の製造
方法。 - 【請求項１２】 式（Ｉ）： 【化８】 （式中、Ｑは−ＣＨ2 −または−ＣＯ−であり、Ａは置
換されてもよいフラニル基、置換されてもよいチエニル
基、置換されてもよいピリジル基、置換されてもよいピ
リジルＮ−オキシド基、置換されてもよいチアゾリル基
または置換されてもよいフェニル基であり、Ｒ1 は水素
原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
アルケニル基、置換されてもよいアルキニル基または置
換されてもよいフェニル基であり、Ｒ2 は水素原子、シ
アノ基、置換されてもよいアルキル基、ヒドロキシル
基、アルコキシ基、アルキル基で置換されてもよいジオ
キサニル基、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ5 、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ6 、−
Ｎ（Ｒ7 ）Ｒ8 または−ＣＯＲ9 であり、Ｒ3 は水素原
子、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシル
基またはアルコキシカルボニル基であり、Ｒ4 は水素原
子または置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ5 はア
ルコキシ基またはピリジルメチル基であり、Ｒ6は置換
されてもよいアルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ
7 およびＲ8 は、それぞれ水素原子、アルキル基、アル
キルスルホニル基、置換されてもよいフェニルスルホニ
ル基、ホルミル基、ハロゲン原子で置換されてもよいア
ルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基また
は置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｒ9 は水素原
子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、または置換されて
もよいアミノ基であり、ｎは０、１または２であり、但
しＲ2 が水素原子、アルキル基またはアルコキシ基であ
り、かつＱが−ＣＨ2 −であるとき、Ａは置換されても
よいフラニル基、置換されてもよいチエニル基、置換さ
れてもよいピリジル基、置換されてもよいピリジルＮ−
オキシド基または置換されてもよいチアゾリル基であ
る）で表されるピリダジノン誘導体または薬理上許容さ
れる塩を有効成分として含有することを特徴とする抗シ
ョック剤。 - 【請求項１３】 式（II−４）： 【化９】 （式中、Ｒ1 は水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよい
アルキニル基または置換されてもよいフェニル基であ
り、Ｒ2"" はシアノ基、置換されたアルキル基、アルキ
ル基で置換されてもよいジオキサニル基、−ＣＨ＝Ｎ−
Ｒ5 または−ＣＯＲ9 であり、Ｒ3 は水素原子、シアノ
基、ニトロ基、アルコキシ基、カルボキシル基またはア
ルコキシカルボニル基であり、Ｒ5 はアルコキシ基また
はピリジルメチル基であり、Ｒ9 は水素原子、アルコキ
シ基、ヒドロキシル基または置換されてもよいアミノ基
であり、Ｘはハロゲン原子またはシアノ基である）で表
されるピリダジノン誘導体またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21812294A JPH07316054A (ja) | 1993-09-06 | 1994-08-19 | ピリダジノン誘導体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを含有する抗ショック剤 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-246344 | 1993-09-06 | ||
| JP24634493 | 1993-09-06 | ||
| JP8799994 | 1994-04-01 | ||
| JP6-87999 | 1994-04-01 | ||
| JP21812294A JPH07316054A (ja) | 1993-09-06 | 1994-08-19 | ピリダジノン誘導体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを含有する抗ショック剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316054A true JPH07316054A (ja) | 1995-12-05 |
Family
ID=27305656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21812294A Pending JPH07316054A (ja) | 1993-09-06 | 1994-08-19 | ピリダジノン誘導体またはその塩、それらの製造方法およびそれらを含有する抗ショック剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07316054A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015510869A (ja) * | 2012-03-07 | 2015-04-13 | サイノファーム（チャーンシュウ）ファーマシューティカルズ，リミティド | ロフルミラストの製造方法 |
-
1994
- 1994-08-19 JP JP21812294A patent/JPH07316054A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015510869A (ja) * | 2012-03-07 | 2015-04-13 | サイノファーム（チャーンシュウ）ファーマシューティカルズ，リミティド | ロフルミラストの製造方法 |
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