KR20030060968A - 파르네실트랜스퍼라제 억제제 - Google Patents

파르네실트랜스퍼라제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20030060968A
KR20030060968A KR10-2003-7007345A KR20037007345A KR20030060968A KR 20030060968 A KR20030060968 A KR 20030060968A KR 20037007345 A KR20037007345 A KR 20037007345A KR 20030060968 A KR20030060968 A KR 20030060968A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
imidazol
methoxy
cyanophenyl
biphenyl
Prior art date
Application number
KR10-2003-7007345A
Other languages
English (en)
Inventor
클래이본아키요케이.
괄트니2세스티븐엘
하스볼드리사에이.
리쿤
리톰그메이
린난호릉
만테이로버트에이.
락웨이토드더블류.
샴힝엘.
설리반제라드엠.
통윤송
왕게리티.
왕러
왕시루
왕웨이보
Original Assignee
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아보트 러보러터리즈 filed Critical 아보트 러보러터리즈
Publication of KR20030060968A publication Critical patent/KR20030060968A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

화학식 I의 치환된 이미다졸 및 티아졸은 파르네실트랜스퍼라제를 억제하는 데 유용하다. 또한 파르네실트랜스퍼라제 억제 조성물 및 환자에게서 파르네실트랜스퍼라제를 억제하는 방법에 대하여 기재되어 있다.

Description

파르네실트랜스퍼라제 억제제{Farnesyltransferase inhibitors}
Ras 옹코진은 사람의 종양에서 가장 빈번히 확인되는 활성화된 옹코진이며, 형질 전환 단백질 Ras는 암세포의 증식에 관여한다. Ras는 이러한 증식이 발생되기 전에 파르네실 피로포스페이트에 의해 파르네실화되어야 하며, 파르네실 피로포스페이트에 의한 Ras의 파르네실화는 단백질 파르네실트랜스퍼라제에 의해 수행된다. 단백질 파르네실트랜스퍼라제의 억제 및, 이에 의한 Ras 단백질의 파르네실화는 증식되는 형질 전환 세포의 능력을 차단한다.
파르네실화되는 Ras 및 관련 단백질의 활성화는 또한 부분적으로 평활근 세포 증식을 매개한다(Circulation, I-3: 88 (1993)). 단백질 이소프레닐 트랜스퍼라제의 억제 및, 이에 의한 Ras 단백질의 파르네실화는 또한 폐쇄성 혈관 병변에 대한 혈관 형성 및 외과적 바이패스의 성공을 절충하는 상태인, 재발 협착증 및 아테롬성경화증과 관련된 혈관내막 과형성의 예방을 돕는다.
종양 형성 및 전이시 파르네실트랜스퍼라제에 의해 관여되는 회전 역할로 인하여, WO 97/36897, WO 97/36881, WO 97/36875, WO 97/36901, WO 99/17777, WO 99/18096, WO 99/20609, WO 99/27928, WO 99/27933, WO 99/27929, WO 99/28313, WO 99/28314, 미합중국 특허 제5,872,136호 및 제5,939,557호에 보고된 것과 같은 화합물이 본 연구의 과제이다. 그러나, 활성의 개질되거나 개선된 프로우필을 갖는 파르네실트랜스퍼라제 억제제에 대한 앞으로의 요구가 여전히 존재한다.
발명의 요약
이의 주요 양태로, 본 발명은 하기 화학식 I의 파르네실트랜스퍼라제 억제제 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
E는 0 내지 3개의 탄소 원자가 질소에 의해 치환되는 5-, 6- 또는 7원 방향족 또는 비방향족의 카보사이클릭 환이고,
F 및 G는 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 F 및 G중 하나는 N이고, 다른 하나는 C이며,
L1및 L2는 각각 독립적으로 결합, C2알케닐렌, C2알키닐렌, O, NR9, C(O), S, S(O), SO2, SO2NR9, NR9SO2-, C(O)NR9, NR9C(O) 및 CO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 S 및 NR7로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 (헤테로사이클)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 수소, 알콕시, 알킬, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 할로알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3은 아릴, 헤테로사이클 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4-6은 각각 독립적으로 수소, NR9C(O), C(O)NR9, 알카노일, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미도, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아지도, 카복시, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, 니트로알킬, 옥소 및 티로(옥소)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R7은 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬 및 트리알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아미도알킬, 아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 카복시알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, 하이드록시알킬 및 질소 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R12는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 아미노, 할로 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 양태로, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 II에서,
E, F, G, L1, L2, X, R2, R3, R4-6, R12및 p는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
R18, R19및 R20은 각각 독립적으로 수소, 시아노 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태로, 본 발명은 E, F, G 및 R4-6이 화학식 I에서 정의한 바와 같고, L1은 O 및 C2알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, L2는 결합, NR9SO2- 및 C(O)NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이때 각 그룹은 F에 결합된 이의 좌측 말단 및 R3에 결합된 이의 우측 말단을 갖는 것으로 도시되며, X는 NR7이고, R2는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R12는 수소이며, p는 0 또는 1인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 3에서,
L1, X 및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, R21은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태로, 본 발명은 L1이 NR9및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 NR7및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R2는 아미노, 할로 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
보다 바람직한 양태로, 본 발명은 L1이 O이고, X는 NR7인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
가장 바람직한 양태로, 본 발명은 L1이 O이고, X는 NR7이며, R2는 하이드록시이고, R21은 아릴인 화학식 III의 화합물을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은,
(a) 하기 화학식 V의 화합물과 (1R, 2S, 5R)-(-)-멘톨을 티탄 에톡시드의 존재하에 반응시키고,
(b) 단계 (a)의 생성물과 화학식 VI의 화합물을 마그네슘 브로마이드 디에틸 에테레이트의 존재하에 반응시키며,
(c) 단계 (b)의 생성물과 환원제를 반응시키고,
(d) 단계 (c)의 생성물과 화학식 VII의 화합물을 염기의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염의 단일 에난티오머의 제조 방법을 제공한다.
위의 화학식 IV 내지 VII에서,
R21및 X는 화학식 III에서 정의한 바와 같다.
다른 양태로, 본 발명은,
(a) 화학식 V의 화합물과 (1R, 2S, 5R)-(-)-멘톨을 티탄 에톡시드의 존재하에 반응시키고,
(b) 단계 (a)의 생성물과 화학식 VI의 화합물을 마그네슘 브로마이드 디에틸 에테레이트의 존재하에 반응시키며,
(c) 단계 (b)의 생성물과 환원제를 반응시키고,
(d) 단계 (c)의 생성물과 4-플루오로-3-브로모벤조니트릴을 염기의 존재하에 반응시키고,
(e) 단계 (d)의 생성물과 화학식 VIII의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 단일 에난티오머의 제조 방법을 제공한다.
(HO)2B-R21
다른 양태로, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 담체와 함께, 화학식 I 내지III의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 인식된 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 파르네실트랜스퍼라제의 억제 방법을 제공한다.
다른 양태로, 본 발명은 치료학적으로 허용되는 양의 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 인식된 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 암의 치료법을 제공한다.
본 발명은 파르네실트랜스퍼라제를 억제하는 치환된 이미다졸 및 티아졸, 당해 화합물의 제조 방법, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 당해 화합물을 사용하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 파르네실트랜스퍼라제를 억제하는 치환된 이미다졸 및 치환된 티아졸을 제공한다. 명세서에 사용된 바와 같이, 하기의 용어들은 제시된 의미를 갖는다:
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알카노일"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수가 2 내지 6인 1가의 직쇄 또는 측쇄형 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을함유하는 직쇄 또는 측쇄형의 탄화수소로부터 유도되는 2가 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C2알케닐렌"은 이중 결합을 함유하는 탄소수가 2인 탄화수소로부터 유도되는 2가 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1개의 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 측쇄형의 포화 탄화수소로부터 유도되는 1가 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄형의 포화 탄화수소로부터 유도되는 2가 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소수가 2 내지 6인 1가의 직쇄 또는 측쇄형 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄형의 탄화수소로부터 유도되는 2가 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "C2알키닐렌"은 삼중 결합을 함유하는 탄소수가 2인 탄화수소로부터 유도되는 2가 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미도"는 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미도알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아미도 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 -NR10R11을 의미하며, 이때 R10및 R11은 독립적으로 수소, 알카노일, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬설포닐, 아릴, 아릴알킬 및 질소 보호 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 아릴알킬의 아릴 부분은 알카노일, 알킬, 시아노, 할로, 하이드록시 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 다시 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 모노사이클릭 환 시스템, 또는 융합 환중 하나 이상이 방향족인 비사이클릭- 또는 트리사이클릭 융합 환 시스템을 의미한다. 아릴의 대표적인 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 안트라세닐,아줄렌, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다. 방향족 환에 융합된 불포화되거나 부분적으로 포화된 환을 갖는 아릴 그룹은 그룹의 포화 또는 불포화 부분을 통해 결합될 수 있다. 본 발명의 아릴 그룹은 NR9C(O), C(O)NR9, 알카노일, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미도, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아지도, 카보닐옥시, 카복시, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포밀, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, 니트로알킬, 옥소, 티오알콕시, 티오알콕시알킬, 티오(옥소) 및 부가의 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이때 부가의 아릴 그룹, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴옥시의 아릴 부분, 아릴설포닐의 아릴 부분, 헤테로사이클 및 (헤테로사이클)알킬의 헤테로사이클 부분은 NR9C(O), C(O)NR9, 알카노일, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아지도, 카보닐옥시, 카복시, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 포밀, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, 니트로알킬, 옥소, 티오알콕시, 티오알콕시알킬 및 티오(옥소)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 다시 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자잔기에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴설포닐"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아지도"는 -N3을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "염기"는 반응의 진행 도중 양성자를 수용할 수 있는 제제를 의미한다. 염기의 예로는 탄산염(예: 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산세슘); 할라이드(예: 플루오르화 세슘); 인산염(예: 인산칼륨, 인산이수소칼륨 및 인산수소칼륨); 하이드록시드(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨); 알콕시드(예: 나트륨 3급 부톡시드, 칼륨 3급 부톡시드 및 리튬 3급 부톡시드); 알킬리튬(예: 3급 부틸리튬, n-부틸리튬 및 메틸리튬); 디알킬아미드(예: 리튬 디이소프로필아미드); 디실릴아미드(예: 리튬 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 및 나트륨 헥사메틸디실라지드); 알킬아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필아민 및 디이소프로필에틸아민); 헤테로사이클릭 아민(예: 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 1-메틸이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진); 비사이클릭 아민(예: 1,8-디아자비사이클로(4.3.0)운덱-7-엔) 및 하이드라이드(예: 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨)가 포함된다. 특별한 전환을 위해 선택되는 염기는 출발 물질의 특성, 반응이 수행되는 용매 또는 용매들 및 반응이 수행되는 온도에 따라 좌우된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카보닐"은 -C(O)-를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 알카노일 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 -CO2H를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 카복시 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "시아노알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 시아노 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬" 탄소수가 3 내지 8인 비방향족의 사이클릭 환 시스템을 의미하며, 이때 각각의 5원 환은 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고, 각각의 6원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며, 각각의 7- 및 8원 환은 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로헥세닐, 사이클로헥실 및 사이클로펜틸 등이 포함된다. 본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알카노일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 아미노, 아미노알킬, 카보닐옥시, 시아노, 시아노알킬, 포밀, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, 니트로알킬, 옥소, 티오알콕시, 티오알콕시알킬 및 티오(옥소)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "포밀"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 수소를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 할로알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7원 환을 의미한다. 5원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며, 6- 및 7원 환은 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클"은 또한 헤테로사이클 환이 아릴 그룹 또는 헤테로사이클의 다른 부분에 융합된 비사이클릭 그룹을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클 그룹은 그룹의 탄소 원자 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클의 대표적인 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 피리디닐, 디하이드로피리디닐,2(1H)-피리도닐, 4(1H)-피리도닐, 피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 티에닐, 푸릴 및 피라지닐 등이 포함된다. 본 발명의 헤테로사이클 그룹은 NR9C(O), C(O)NR9, 알카노일, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미도, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아지도, 카보닐옥시, 카복시, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 포밀, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, (헤테로사이클)알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, 니트로알킬, 티오알콕시, 티오알콕시알킬, 티오(옥소) 및 부가의 헤테로사이클 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고, 이때 부가의 헤테로사이클 그룹, (헤테로사이클)알킬의 헤테로사이클 부분, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분, 아릴옥시의 아릴 부분 및 아릴설포닐의 아릴 부분은 NR9C(O), C(O)NR9, 알카노일, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아지도, 카보닐옥시, 카복시, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 포밀, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, 니트로알킬, 옥소, 티오알콕시, 티오알콕시알킬 및 티오(옥소)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 다시 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클)알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 헤테로사이클 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 -OH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 하이드록시 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "니트로알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 니트로 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 도중 원치않는 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하기 위한 그룹을 의미한다. 통상의 N-보호 그룹은 아실 그룹(예: 아세틸, 벤조일, 2-브로모아세틸, 4-브로모벤조일, 3급 부틸아세틸, 카복스알데히드, 2-클로로아세틸, 4-클로로아세틸, α-클로로부티릴, 4-니트로벤조일, ο-니트로펜옥시아세틸, 프탈릴, 피발로일, 프로피오닐, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸); 설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐 및 p-톨루엔설포닐) 및 카바메이트 형성 그룹(예: 벤질옥시카보닐(Cbz), 3급 부틸옥시카보닐(Boc), p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐) 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 (=O)를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "커플링 촉매"는 비아릴 커플링의 속도를 증진시키는 팔라듐 착화합물을 나타낸다. 촉매의 예로는 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), Pd2(dba)3, Pd2Cl2(dba) 및 PdCl2(PPh3)2가 포함된다. 이들 촉매는 각각 임의로 존재하는 부가제(예: 트리페닐포스핀, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-디메틸아미노비페닐, 트리페닐아르신 또는, 트리부틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀)와 함께 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "환원제"는 케톤을 알콜로 전환시킬 수 있는 시약을 나타낸다. 본 발명을 수행하기 위한 바람직한 환원제로는 나트륨 보로하이드로라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 리튬 보로하이드라이드가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "설포닐"은 -SO2-를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "티오알콕시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 티오알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "티오(옥소)"는 (=S)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "트리알킬실릴"은 -SR13을 의미하며, 이때 R13은 알킬이다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적으로 허용되는 염"은 물 또는 오일 가용성이거나 분산성이고, 적합치 않은 독성, 자극 및 알러지 반응없이 질병의 치료에 적합하고, 합리적인 잇점/위험 비에 알맞으며, 이들의 의도하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염 또는 쯔비터 이온성 형태를 나타낸다. 염은 아미노 그룹과적절한 산을 반응시킴으로써 화합물의 최종 분리 및 정제 도중, 또는 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 아미노 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와, 벤질 및 펜에틸 브로마이드에 의해 4급화시킬 수 있다. 치료학적으로 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예로는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산) 및 유기산(예: 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산)이 포함된다.
본 화합물은 또한 치료학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug)로서 존재할 수 있다. 용어 "치료학적으로 허용되는 프로드러그"는 적합치 않은 독성, 자극 및 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉시 사용하기에 적합하고, 합리적인 잇점/위험비에 알맞으며, 이들의 의도하는 용도에 효과적인 프로드러그 또는 쯔비터 이온을 의미한다. 용어 "프로드러그"는 생체내에서, 예를 들면, 혈액중 가수분해에 의해 화학식 I의 모 화합물로 신속히 형질전환되는 화합물을 의미한다.
비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재한다. 절대적인 입체화학이 알려지면, 이는 문헌("IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry", Pure Appl. Chem. 1976, 45, 13-30)에 정의한 바와 같은 용어 "R" 및 "S", 또는 광학 회전에 의해 결정되는 바와 같은 심볼 (+) 또는 (-)를 사용하여 표시한다. 절대 입체화학이 공지되지 않으면, 용어 "R", "S", (+) 및 (-)는 생략된다. 이들 용어의 부재시, 단일 에난티오머의 존재는 그 예에 대해 제시되는 분광학적 데이터(즉, 광학 회전, 키랄성 HPLC)에 의해 나타낸다. 본 발명은 입체화학적 이성체 형태 또는 이들의 혼합물을 모두 포함하며, 이는 파르네실트랜스퍼라제를 억제하는 능력을 가짐을 이해해야 한다. 화합물의 개개 입체 이성체는 키랄성 중심을 함유하는 출발 물질로부터 합성에 의해 또는, 에난티오머 생성물의 혼합물을 제조한 다음, 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술이나, 키랄성 크로마토그래피 칼럼상에서 에난티오머의 직접 분리에 의해 디아스테레오머의 혼합물로 전환시키는 등의 분리에 의해 제조할 수 있다. 특별한 입체화학의 출발 화합물은 시판되고 있거나, 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조되고 분할될 수 있다.
치료 방법에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 암의 치료를 위해 환자에 통상 투여되는 방사선 치료법 및/또는 다른 화학치료법과 함께 사용되는 경우에 상기 기술된 종양으로부터의 전이 예방에 유용할 수 있다. 화학치료를 위해본 발명의 화합물을 사용하는 경우에, 특별한 환자에 대한 특정한 치료학적 유효량 수준은 치료할 질환 및 질환의 중증 정도, 사용되는 특별한 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물; 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 환자의 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용되는 화합물의 분비 속도; 치료 기간 및 사용되는 화합물과 혼합되어 또는 이와 동시에 사용되는 약제 등의 요인에 따라 좌우된다. 예를 들면, 고형 종양의 치료시 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 알파 인터페론, COMP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 메토트렉세이트 및 프레드니손), 에토포시드, mBACOD(메토트렉세이트, 블레오마이신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 덱사메타손), PRO-MACE/MOPP(프레드니손, 메토프렉세이트(w/레우코빈 레스쿠), 독소루비신, 사이클로포스파미드, 탁솔, 에토포시드/메클로레타민, 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카바진), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 안지오인히빈, TNP-470, 펜토산 폴리설페이트, 혈소판 인자 4, 안지오스타린, LM-609, SU-101, CM-101, 테크갈란, 탈리도미드, SP-PG 등의 화학치료제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 종양은 통상 수술, 방사선 또는 화학요법으로 치료할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 이어서 미소 전이의 휴지기를 연장시키고, 잔류하는 주요 종양의 성장을 안정화하고 억제하기 위하여 투여한다.
본 발명의 화합물은 담체, 보조제, 희석제, 비히클 또는 이들의 혼합물을 함유하는 단위 용량 제형으로 경구, 비경구, 삼투압적으로(비내 분무), 직장내, 질내 또는 국부 투여할 수 있다. 용어 "비경구" 투여에는 피하, 정맥내, 근육내 및 흉골내 주사 뿐만 아니라, 주입을 포함한다.
비경구 투여되는 본 발명의 화합물의 수성 또는 유지성 현탁액은 분산, 습윤 또는 현탁제와 함께 제형화할 수 있다. 주사용 제제는 또한 희석제 또는 용매중 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 희석제 또는 용매중, 물, 염수, 링거액, 완충액, 묽은 산 또는 염기, 묽은 아미노산 용액, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 지방산(예: 올레산) 및 불휘발성유(예: 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드)가 사용된다.
비경구 투여되는 화합물의 화학요법 효과는 이들의 흡수를 느리게 하여 연장시킬 수 있다. 특별한 화합물의 흡수를 느리게 하는 한 방법은 결정성, 무정형 또는 다른 수불용성 형태의 화합물을 포함하는 주사용 데포우 형태를 투여하는 것이다. 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도, 즉 이의 물리적 상태에 따라 좌우된다. 특별한 화합물의 흡수를 느리게 하는 다른 방법은 유지성 용액 또는 현탁액으로서 화합물을 포함하는 주사용 데포우 형태를 투여하는 것이다. 특별한 화합물의 흡수를 느리게 하는 또 다른 방법은 리포솜내에 트랩핑시킨 화합물의 마이크로캅셀 매트릭스, 마이크로 에멀젼, 생분해 가능한 중합체(예: 폴리락티드-폴리글리콜리드, 폴리오르토에스테르 또는 폴리 무수물)를 포함하는 주사용 데포우 형태를 투여하는 것이다. 중합체 및 중합체 조성물에 대한 약제의 비율에 따라, 약제 방출 속도는 조절될 수 있다.
경피 투여용 패치가 또한 화합물의 조절된 투여를 제공한다. 흡수 속도는 속도 조절막을 사용하거나, 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 트랩핑시켜 느리게할 수 있다. 환언하면, 흡수 증진제는 흡수를 증가시키기 위하여 사용될 수있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립이 포함된다. 이들 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 임의로 희석제(예: 슈크로즈, 락토즈, 전분, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 분말), 정제화 유활제 및 정제화 보조제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 미세 결정성 셀룰로즈)를 포함할 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제는 또한 완충제를 포함할 수 있고, 정제 및 환제는 장용 피복제 또는 다른 서방출 피복제를 사용하여 제조할 수 있다. 산제 및 분무제는 또한 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분무제는 또한 통상의 추진제(예: 클로로플루오로하이드로카본 또는 이의 치환체)를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 불활성 희석제(예: 물)를 포함하는 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서가 포함된다. 이들 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미료, 향미제 및 향료와 같은 부가제를 포함할 수 있다.
국부 투여 형태에는 연고, 페이스트, 크림제, 로션, 겔 제, 산제, 액제, 분무제, 흡입제 및 경피용 패치가 포함된다. 화합물은 멸균 상태로 담체 및 필요한 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 이들 투여 형태는 또한 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연이나, 이들의 혼합물과 같은 부형제를포함할 수 있다. 직장 또는 질내 투여용 좌제는 본 발명의 화합물을 상온에서 고체이지만 직장 또는 질내에서는 각각 유체인, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 점안액, 안연고, 산제 및 액제를 포함하는 안과용 제형이 또한 본 발명의 범위내에서 시도된다.
단독으로 또는 분할된 용량으로 숙주에 투여되는 본 발명의 화합물의 전체 하루 용량은 체중 ㎏ 당 약 0.1 내지 약 200 ㎎, 바람직하게는 약 0.25 내지 약 100 ㎎의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 하루 용량을 채우기 위하여 이들 양 또는 이들의 약수로 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 L1이 NR9및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X는 NR7및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 아미노, 할로 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 III의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 개선된 약동학적 및 전기생리학적 프로우필 뿐만 아니라, 증진된 효능을 갖는 것으로 제시되어 왔다.
생물학적 활성의 측정
파르네실트랜스퍼라제를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌(참조: J. Biol. Chem., 266: 14603(1991) 또는 J. Biol. Chem., 270: 660-664(1995))에 기술된 방법에 따라 측정할 수 있다. 옹코진 단백질 Ras의 파르네실화 억제의 측정 방법은 문헌(참조: J. Biol. Chem., 266: 15575-15578(1991)) 및 미합중국 특허제5,245,061호에 기술되어 있다. 쥐 뇌의 파르네실트랜스퍼라제의 억제는 또한 시험관내에서 앰머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science)에서 시판중인 섬광 근사 검정용 키트를 사용하고, 앰머샴에서 제공하는 비오틴-라민 기질 대신에 비오틴-K Ras 단편(0.1 ㎛의 최종 농도)을 대체하여 측정할 수 있다. 효소는 문헌(Cell, 62: 81-88 (1990))에 따라 1, 2 및 3단계를 사용하여 정제할 수 있다. 효소의 비활성은 대략 10 nmol의 파르네실화 기질/효소의 ㎎/시간이다. 억제되지 않은 대조용 샘플에 비하여 본 발명의 화합물(10-6M)에 의해 유발되는 파르네실화의 억제 %는 동일한 앰머샴 시험 시스템으로 평가할 수 있다.
간략해 보면,3H-파르네실디포스페이트(최종 농도: 0.6 ㎛), H-Ras(최종 농도: 5.0 ㎛) 및 시험 화합물(50% DMSO/물중 스톡 용액으로부터 다양한 최종 농도, 최종 농도 DMSO < 2%)을 50 mM HEPES(pH 7.5), 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 10 ㎛ ZnCl2, 5 mM DTT 및 0.01% 트리톤 X-100을 포함하는 완충액에 혼합시켜 최종 용적이 50 ㎕가 되도록 한다. 혼합물은 37 ℃로 만들고, 효소로 처리하여, 30분 동안 배양한 다음, 1M HCl/에탄올(1 ㎖)로 처리하여 반응을 정지시키고, 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 에탄올(2 ㎖)로 희석시키고, 에탄올로 세정(2 ㎖씩 4회)하면서 2.5 ㎝ 글래스 마이크로화이버 필터(Whatman)를 통해 여과한다. 글래스 필터는 섬광 바이알로 옮겨, 섬광 유체(5 ㎖)로 처리한다. 글래스 파이버 필터 위에 잔류하는 방사선 동위원소를 계수하고, 효소의 활성에 반영한다. 파르네실트랜스퍼라제의 억제 %는 10-7M, 10-8M 또는 10-9M 농도에서 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 측정한다. 결과는 하기 표 1 및 2에 요약되어 있다.
표 1의 데이터에 제시된 바와 같이, 예로 명시된 것으로 제한되는 것은 아니지만, 이들을 포함하는 본 발명의 화합물은 파르네실트랜스퍼라제에 의해 유발되거나 악화되는 질환의 치료시 유용하다. 파르네실트랜스퍼라제 억제제로서, 이들 화합물은 유방, 결장, 직장, 폐, 구강 인두, 인두 후두부, 식도, 위, 췌장, 간, 방광, 담관, 소장, 뇨관(신장, 방광 및 요로상피), 여성 생식기(경부, 자궁 및 난소); 남성 생식기(전립선, 정낭 및 고환), 내분비선(갑상선, 부신 및 뇌하수체), 피부(혈관종, 흑색종 및 육종); 뇌, 신경 및 눈의 종양; 뇌수막(성상 세포종, 신경교종, 교아종, 망막 아세포종, 신경종, 신경아세포종 및 수막종); 조혈성 악성 종양으로부터 유발되는 고형 종양(백혈병 및 녹색조), 형질세포종, 흑사병; 진균증 진균상 종양; 피부 T-세포 림프종/백혈병; 호지킨 및 비호지킨 림프종을 포함하는 림프종; 자가면역 질환(류마티스, 면역 및 퇴행성 관절염)의 예방; 안구 질환(당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 후수정체 섬유증식, 신생 혈관 녹내장, 홍색증, 반점 퇴행으로 인한 망막 신생 혈관 형성 및 저산소증); 피부 질환(건선, 혈관종 및 아테롬성경화증성 흑사병내의 모세관 증식)의 종양과 기본 및 전이성 고형 종양의 치료시 모두 유용하다.
합성 방법
하기의 도식 및 실시예의 설명에 사용된 약어는 다음과 같다: THF; 테트라하이드로푸란, MTBE; 메틸 3급 부틸 에테르, NBS; N-브로모석신이미드, AIBN; 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, dba; 디벤질리덴아세톤, DMF; N,N-디메틸포름아미드, NMP; N-메틸피롤리디논, TBAF; 테트라부틸암모늄 플루오라이드, PDC; 피리디늄 디클로로메이트, OAc; 아세테이트, DMSO; 디메틸설폭시드, dba; 디벤질리덴아세톤, Et; 에틸 및 DME; 1,2-디메톡시에탄.
본 발명의 화합물 및 공정은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 나타내는 하기의 합성 반응식과 관련하여 보다 잘 이해할 수 있다. 출발 물질은 시판 공급처로부터 입수하거나, 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 잘 알려진 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그룹 R1-9는 하기에서 달리 제시되지않는 한, 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 합성법 또는 대사 공정에 의해 제조되는 경우에 화학식 I, II 및 III의 화합물을 포함하고자 한다. 대사 공정에 의한 본 발명의 화합물의 제조는 사람 또는 동물 체내에서(생체내) 일어나는 공정 또는 시험관내에서 일어나는 공정을 포함한다.
반응식 1은 화학식 Ia의 화합물(여기서, Y는 CH 또는 N임)의 합성법을 나타낸다. 화학식 2의 화합물은 강염기, 화학식 1의 화합물 및 산에 의해 차례로 처리하여 화학식 3의 화합물을 제공할 수 있다. 대표적인 염기는 3급 부틸리튬인 반면에, 대표적인 산에는 HCl, HF 및 아세트산이 포함된다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 THF, MTBE 및 디에틸 에테르가 포함된다. 반응은 약 -78 ℃에서 약 30분 내지 약 2시간 동안 수행한다.
화학식 5의 화합물(여기서, X1은 Br이고, Z는 할로겐임)(화합물 4를 NBS로 부가제(예: 벤조일 퍼옥사이드 또는 AIBN)의 존재하에 라디칼 할로겐시켜 제조함)은 염기(예: 산화은(I))의 존재하에 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 디클로로메탄, 사염화탄소 및 클로로포름이 포함된다. 반응은 약 20 내지 약 35 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 8 내지 약 24시간이다.
화학식 6의 화합물은 촉매 팔라듐 및 염기의 존재하에 상응하는 보론산과 커플링시켜 화학식 Ia의 화합물(여기서, R3은 아릴 또는 헤테로사이클임)로 전환시킬수 있다. 대표적인 팔라듐 촉매에는 2-푸릴포스핀과 함께 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2및 Pd2(dba)3가 포함된다. 이들 반응에 사용되는 염기의 예로는 Na2CO3, Cs2CO3및 K2CO3가 포함된다. 이들 반응에 통상 사용되는 용매에는 톨루엔, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응은 대개 약 80 내지 약 110 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 8 내지 약 24시간이다.
또한, 화학식 4의 화합물은 스즈키(Suzuki), 네기시(Negishi) 또는 스틸 커플링(Stille coupling)에 의해 화학식 7의 화합물로 전환시킬 수 있다. 용매(예: 사염화탄소)중 약 80 내지 약 110 ℃의 온도에서 대략 6 내지 24시간 동안 화학식7의 화합물을 할라이드 공급원(예: NBS) 및 개시제(예: AIBN)에 의해 라디칼 할로겐화시켜 화학식 8의 화합물을 수득한다.
화학식 8의 화합물은 염기(예: 산화은 또는 NaH)의 존재하에 화학식 3의 화합물과 직접 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 2에 제시된 바와 같이, 화학식 3의 화합물은 비반응성 용매(예: THF) 속에서 염소화제(예: 티오닐 클로라이드)로 처리하여 화학식 10의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물(화학식 8의 화합물을 나트륨 아지드 및 트리페닐포스핀으로 처리하여 형성한)과 반응시켜 을 제공한다.
화학식 Ib의 화합물(여기서, R9는 수소임)은 당해 분야의 통상을 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 화학식 Ib의 화합물(여기서, R9는 알킬, 질소 보호그룹 또는 페닐임)로 상호전환시킬 수 있다.
반응식 3은 화학식 Ic의 화합물(여기서, Y는 CH 또는 N이며, R3은 아릴임)의 합성을 나타낸다. 화학식 11의 화합물은 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 트리메틸실릴아세틸렌과 커플링시켜 화학식 12의 화합물(여기서, Ra는 트리메틸실릴임)로 전환시킬 수 있다. 대표적인 염기에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘이 포함된다. 팔라듐 촉매의 예로는 PPh3과 함께 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2및 Pd2(dba)3가 포함된다. 이들 반응에 통상 사용되는 용매에는 DMP, NMP 및 디옥산이 포함된다. 반응은 대개 약 60 내지 약 90 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 4시간이다.
화학식 12의 화합물(여기서, Ra는 트리메틸실릴임)을 화학식 12의 화합물(여기서, Ra는 수소임)로 전환시키는 것은 당해 분야의 통상을 지식을 가진 자에게 공지된 조건을 사용하여 탈실릴화제(예: K2CO3또는 TBAF)로 처리하여 수행할 수 있다.
화학식 12의 화합물은 강염기로 처리하고, 화학식 13의 화합물[시약(예: MnO2, KMnO4또는 PDC)을 사용하여 화학식 3의 화합물을 산화시켜 제조함]과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 제공할 수 있다. 대표적인 염기에는 3급 부틸리튬, n-부틸리튬 및 리튬 헥사메틸디실라지드가 포함된다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 THF, 펜탄, 헥산, 디에틸 에테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응은 대개 약 -78 내지 약 30 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 6 내지 약 24시간이다.
화학식 Ic의 화합물은 촉매의 존재하에 수소화에 의해 상응하는 알케닐렌 또는 알킬렌 화합물로 전환시킬 수 있다. 대표적인 수소화 촉매에는 퀴놀린과 함께 Pd-CaCO3, Pd(OAc)2, 퀴놀린과 함께 Pd-BaSO4, Pd/C 및 DMF와 함께 PdCl2가 포함된다.
반응식 4는 화학식 Id의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 14의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재하에 적절히 치환된 할라이드(R3X1)와 커플링시켜 화학식 15의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대표적인 팔라듐 촉매에는 Pd(OAc)2및 PdCl2가 포함된다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 DMF, NMP 및 디옥산이 포함된다. 반응은 대개 약 80 내지 약 110 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 12 내지 약 36시간이다.
화학식 15의 화합물은 염기의 존재하에 에틸 포르메이트와 축합시켜 화학식 16의 화합물을 제공할 수 있다. 염기의 예로는 NaH, KH 및 리튬 헥사메틸디실라지드가 포함된다. 반응은 대개 약 20 내지 약 30 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 2 내지 약 6시간이다.
화학식 16의 화합물의 화학식 17의 화합물로의 전환은 산의 존재하에 적절히 치환된 아민(RbNH2; 여기서, Rb는 알킬, 아릴 또는 벤질임)으로 처리하여 수행할 수 있다. 대표적인 산에는 아세트산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 THF, 아세토니트릴, 에탄올 및 이들의 혼합물이 포함된다. 반응은 대개 약 65 내지 약 100 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 30분 내지 약 2시간이다.
화학식 17의 화합물은 에스테르의 가수분해(당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법을 사용하여), 옥살릴 클로라이드 및 DMF를 사용한 처리에 의한 산 클로라이드로의 전환 및 화학식 18의 화합물(여기서, Rc는 OH임, 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조됨; 또는 NH2, 암모니아와 화학식 10의 화합물을 반응시켜 제조함)과의 축합에 의해 화학식 Id의 화합물(여기서, L1은 CO2또는 CONH임)로 전환시킬 수 있다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 THF, MTBE 및 디에틸 에테르가 포함된다. 반응은 약 -10 내지 약 30 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 12 내지 약 24시간이다.
반응식 5는 화학식 Ie의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 19의 화합물은 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리하여 화학식 20의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매의 예로는 톨루엔, 벤젠 및 크실렌이 포함된다. 반응은 약 20 내지 약 30 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 2 내지 약 8시간이다.
화학식 20의 화합물은 염기의 존재하에 적절히 치환된 아민(R3NH2)으로 처리하여 화학식 21의 화합물(여기서, R5는 CO2H임)로 전환시킬 수 있다. 대표적인 염기에는 나트륨 3급 부톡시드, 나트륨 메톡시드 및 칼륨 3급 부톡시드가 포함된다. 용매의 예로는 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올이 포함된다. 반응은 약 80 내지 약 100 ℃에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 12 내지 약 24시간이다.
화학식 21의 화합물(여기서, CO2H임)은 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 화학식 21의 화합물(여기서, R5는 시아노임)로 전환시킬 수 있다.
화학식 21의 화합물의 화학식 Ie의 화합물로의 전환은 반응식 1에 기술된 방법을 따라 성취할 수 있다.
반응식 6은 화학식 If의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 23의 화합물은 반응식 2에 기술된 방법을 사용하여 2단계로 화학식 If의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 7은 화학식 Ig의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 25의 화합물은 화학식 26의 화합물(여기서, X는 할로겐임)로 전환시킬 수 있다. 통상, X는 Br이고, 이는 용매(예: 사염화탄소) 속에서 화합물 25를 NBS로 처리하여 형성할 수 있다.
화학식 26의 화합물은 RdX1(여기서, Rd는 대개 알킬, 아실, 알릴 또는 벤질임) 및 염기와 반응시켜 화학식 27의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 27의 화합물과 R3X1의 팔라듐 보조된 커플링 반응은 화학식 28의 화합물을 생성한다. 통상, R3X1은 용매(예: 톨루엔, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 속에서 약 80 내지 약 110 ℃에서 대략 2 내지 24시간 동안 화학식 27의 화합물, 팔라듐 촉매 및 염기와 반응하는 보론산이다. 통상의 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2또는 Pd2(dba)3이며, 통상의 염기는 K2CO3, Cs2CO3또는 Na2CO3이다.
화학식 28의 화합물을 용매(예: 사염화탄소) 속에서 약 80 내지 약 110 ℃에서 대략 4 내지 24시간 동안 할라이드 공급원(예: NBS) 및 개시제(예: AIBN)로 라디칼 할로겐화시켜 화학식 29의 화합물을 수득한다.
화학식 29의 화합물은 가수분해시켜 화학식 30의 화합물을 수득할 수 있고, 이는 이어서 화학식 3의 화합물 및 산(예: 파라-톨루엔설폰산)과 용매(예: 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌) 속에서 약 80 내지 약 140 ℃에서 반응시켜 화학식 Ig의 목적 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 29의 화합물은 염기(예: NaH, KH 및 리튬 헥사메틸디실라지드)의 존재하에 화학식 3의 화합물과 직접 반응시켜 화학식 Ig의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 8은 화학식 Ih의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 29의 화합물은 2단계로 반응식 2에 기술된 방법을 사용하여 화학식 Ih의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ii의 화합물(여기서, Y는 CH 또는 N임)은 반응식 9에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 32의 화합물(여기서, Z는 할로겐이고, P1은 하이드록시 보호 그룹(예: 메틸 에틸 에테르)임)은 반응식 1에 기술된 바와 같은 커플링 방법을 사용하여 화학식 33의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 33의 화합물로부터 P1의 제거로 화학식 34의 화합물을 제공한다. 탈보호에 사용되는 조건은 분자상의 다른 치환체 뿐만 아니라, 보호 그룹의 특성에 따라 좌우되며, 일반적으로 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다.
화학식 34의 화합물과 염기 및 화학식 35의 화합물과의 반응으로 화학식 36의 화합물이 제공된다. 대표적인 염기에는 K2CO3, NaH 및 Na2CO3가 포함된다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 DMF, NMP 및 DME가 포함된다. 반응은 통상 약 20 내지 약 40 ℃의 온도에서 수행하며, 반응 시간은 통상 약 1 내지 약 6시간이다.
화학식 36의 화합물은 반응식 1에 기술된 조건하에 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 Ii의 화합물(여기서, R2는 OH임)을 제공할 수 있다.
화학식 Ii의 화합물(여기서, R2는 OH임)은 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드와 반응시켜 화학식 Ii의 화합물(여기서, R2는 F임)로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용되는 대표적인 용매에는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름이 포함된다. 반응은 통상 약 -25 내지 약 0 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 4시간동안 수행한다.
화학식 Ii의 화합물(여기서, R2는 OH임)은 수산화암모늄 및 암모니아와 반응시켜 화학식 Ii의 화합물(여기서, R2는 NH2임)로 전환시킬 수 있다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 1,4-디옥산 및 DME가 포함된다. 반응은 약 -78 내지 약 -45 ℃에서 약 6 내지 약 24시간 동안 수행한다.
화학식 Ij의 화합물(여기서, Y는 CH 또는 N임)은 반응식 10에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 37의 화합물(여기서, Z는 할로겐임)은 반응식 1에 기술된 바와 같은 커플링 방법을 사용하여 화학식 38의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 38의 화합물을 화학식 Ij의 화합물(여기서, R2는 OH임)로 전환시키는 것은 염기로 처리하고, 화학식 39의 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다. 대표적인 염기에는 NaH, LiHMDS 및 LDA가 포함된다. 이들 반응에 사용되는 용매의 예로는 DMF, DME 및 1,4-디옥산이 포함된다. 반응은 대개 약 20 내지 약 40 ℃에서 약 1내지 약 6시간 동안 수행한다.
화학식 Ij의 화합물(여기서, R2는 OH임)은 반응식 9에 기술된 방법에 의해 화학식 Ij의 화합물(여기서, R2는 F임) 또는 화학식 Ij의 화합물(여기서, R2는 NH2임)로 전환시킬 수 있다.
이제, 본 발명은 특정의 바람직한 양태와 관련하여 기술할 것이며, 이는 이의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 한편, 본 발명은 첨부된 청구의 범위내에 포함될 수 있는 바와 같은 모든 대안, 변환 및 등가물을 포함한다. 따라서, 바람직한 양태를 포함하는 하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 수행을 나타내며, 실시예는 특정 바람직한 양태의 기술을 목적으로 하는 것으로, 이의 방법 및 개념적 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 기술로서 여겨지는 것을 제공하도록 나타내었다.
본 발명의 화합물은 ACD/ChemSketch version 4.01(개발: Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)에 의해 명명하거나, ACD 명명법과 일치하게 나타나도록 명칭을 제시하였다.
실시예 1
4-(((4-클로로-2-요오도벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
실시예 1A
1-(브로모메틸)-4-클로로-2-요오도벤젠
사염화탄소(100ml) 중의 4-클로로-2-요오도-1-메틸벤젠(3.95g, 15.6mmol), N-브로모석신이미드(3.10g, 17.6mmol) 및 과산화벤조일(0.1g)의 혼합물을 48시간동안 환류 가열하고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 4:100 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 3.34g(64%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 330, 332 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.59 (s, 2H).
실시예 1B
4-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
78℃에서 THF(50ml) 중의 1-메틸-2-(트리에틸실릴)-1H-이미다졸(3.35g, 17.08mmol)의 용액을 펜탄(22.4ml, 17.1mmol) 중의 2.5M 3급-부틸리튬으로 적가 처리하고, 30분동안 교반시키고, THF(10ml) 중의 4-시아노벤즈알데히드(2.04g, 15.56mmol)의 용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 메탄올(4ml)을 사용하여 급랭시키고, 1N HCl(40ml)로 처리하고, 실온으로 가온시키고, 30% NaOH를 사용하여 pH 12로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 연마시켜 목적 생성물 2.95g(89%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.53 (s, 3H).
실시예 1C
4-(((4-클로로-2-요오도벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
실온에서 디클로로메탄(30ml) 중의 실시예 1B(0.5g, 2.34mmol), 실시예 1A(1.16g, 3.5mmol) 및 산화은(I)(1.60g, 6.9mmol)의 혼합물을 12시간동안 암중 교반시키고, 규조토(Celite)의 패드를 통해 여과시고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 100:3:0.3 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 0.70g(70%)을 제공한다. MS (ESI) m/z 464 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 2
4-(((5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
톨루엔(3ml), 에탄올(3ml) 및 물(1ml)의 혼합물 중의 실시예 1(0.080g, 0.177mmol), 페닐보론산(0.043g, 0.035mmol), 탄산나트륨(0.042g, 0.531mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.01g, 0.0089mmol)의 혼합물을 12시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10ml)로 처리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 100:3:0.3 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 0.045g(62%)을 제공한다. MS (ESI) m/z 414 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.25 (m, 11H), 6.75 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.29 (s, 1H). C25H20CIN3·0.41C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 71.10; H, 5.21; N, 9.31. 실측치: C, 71.04; H, 5.11; N, 9.42.
실시예 3
4-(((2',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 2-클로로페닐보론산으로 대체하여 회전이성체(rotamer)의 혼합물로서 제조한다. MS (ESI) m/z 448 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.62-7.56 (m, 2H), 7.48-7.16 (m, 11H), 6.78 및 6.69 (s, 총 1H), 5.38 (s, 1H), 4.40-4.18 (m, 총 2H), 3.32 및 3.24 (s, 총 3H). C25H19Cl2N3·0.35C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 66.17; H, 4.59; N, 8.77. 실측치: C, 66.41; H, 4.88; N, 8.64.
실시예 4
4-(((5-클로로-2'-메틸(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 2-메틸페닐보론산으로 대체하여 회전이성체의 혼합물로서 제조한다. MS (APCI) m/z 428 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (d, 2H), 7.48-7.00 (m, 11H), 6.72 및 6.69 (s, 총 1H), 5.35 (s, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 3.32 및 3.30 (s, 총 3H), 2.01 및 1.98 (s, 총 3H). C26H22CIN3·0.51C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 71.22; H, 5.56; N, 8.89. 실측치: C, 71.31; H, 5.50; N, 8.69.
실시예 5
4-(((5-클로로-2'-메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 2-메톡시페닐보론산으로 대체하여 회전이성체의 혼합물로서 제조한다. MS (ESI) m/z 444 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.60-6.70 (m, 13H), 6.72 및 6.69 (s, 총 1H), 5.36 (s, 1H), 4.3-4.05 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.31 및 3.17 (s, 총 3H). C26H22CIN3·0.45C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 69.05; H, 5.34; N, 8.69. 실측치: C, 69.89; H, 5.41; N, 9.03.
실시예 6
4-(((3',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-클로로페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 448 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 8H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.30 (s, 3H). C25H19Cl2N3O·0.45C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 69.95; H, 4.67; N, 8.61. 실측치: C, 66.22; H, 4.83; N, 8.34.
실시예 7
4-(((5-클로로-3'-메틸(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-메틸페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 428 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, 2H), 7.40-7.20 (m, 9H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). C26H22CIN3·0.28C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 71.97; H, 5.40; N, 9.28. 실측치: C, 71.89; H, 5.46; N, 9.28.
실시예 8
4-(((5-클로로-3'-(트리플루오로메틸)(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-트리플루오로메틸페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 482 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.67-7.31 (m, 12H), 6.86 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.27 (s, 3H). C26H19CIF3N3O·0.52C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 63.91; H, 4.42; N, 7.96. 실측치: C, 63.85; H, 4,42; N, 7.96.
실시예 9
4-(((5-클로로-3'-메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-메톡시페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 444 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, 2H), 7.41-7.28 (m, 7H), 6.92 (m, 1H), 6.85-6.80(m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). C26H22CIN3O2·0.35C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 69.32; H, 5.27; N, 8.85. 실측치: C, 69.40; H, 5.47; N, 8.82.
실시예 10
4-(((5-클로로-3'-플루오로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-플루오로페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 2H), 7.40-7.29 (m, 7H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.30 (s, 3H). C25H19CIFN3·0.35C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 68.53; H, 4.75; N, 9.08. 실측치: C, 68.55; H, 4.89; N, 9.21.
실시예 11
4-(((4',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 4-클로로페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 448 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 2H), 7.40-7.18 (m, 11H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.27 (s, 3H).
C25H19Cl2N3·0.34C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 66.20; H, 4.58; N, 8.79. 실측치: C, 66.29; H, 4.72; N, 8.67.
실시예 12
4-(((4-클로로-2-(1-나프틸)벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 1-나프틸보론산으로 대체하여 회전이성체의 혼합물로서 제조한다. MS (APCI) m/z 464 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (m, 2H), 7.51-7.28 (m, 11H), 7.10 및 7.03 (s, 총 1H), 5.22 및 5.19 (s, 총 1H), 4.26-4.10 (m, 2H), 3.27 및 3.07 (s, 총 3H). C29H22CIN3O·0.50C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 73.30; H, 5.16; N, 8.27. 실측치: C, 73.23; H, 5.20; N, 8.35.
실시예 13
4-(((3'-아미노-5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-아미노페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 429 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (dd, 8.0Hz, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.63 (s, 3H).
실시예 14
3'-클로로-6'-(((4--시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-시아노페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 439 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 3)H, 7.69-7.52 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.62 (s, 3H).
실시예 15
4-(((2'-아세틸-5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 2-아세틸페닐보론산으로 대체하여 회전이성체의 혼합물로서 제조한다. MS (APCI) m/z 456 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.64-7.54 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.37 및 4.26 (2d, 총 1H), 4.19 및 4.09 (2d, 총 1H), 3.63 및 3.59 (s, 총 3H), 2.23 및 2.16 (s, 총 3H).
실시예 16
4-(((4'-아세틸-5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 4-아세틸페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 456 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.46 (t, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
실시예 17
4-(((5-클로로-3',4'-디메틸(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3,4-디메틸페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 442 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 18
4-(((4'-3급-부틸-5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 4-3급-부틸페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 470 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 19
4-(((5-클로로-3'-에톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-에톡시페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 458 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.63-7.52 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).
실시예 20
4-(((5-클로로-2',5'-디메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 2,5-디메톡시페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 474 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 4H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.45-4.15 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.53 (s, 3H).
실시예 21
4-(((5-클로로-3',4'-디메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3,4-디메톡시페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 474 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.64-7.42 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
실시예22
N-(5'-클로로-2'-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)(1,1'-비페닐)-3-일)아세트아미드
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-(아세틸아미노)페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 471 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.64-7.48 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
실시예 23
4-(((2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-클로로벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 1,3-벤조디옥솔-5-일보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 458 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.07 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.64 (s, 3H).
실시예 24
4-(((5-클로로-3',4',5'-트리메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3,4,5-트리메톡시페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 504 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.70 (m, 9H), 3.60 (s, 3H).
실시예 25
4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(2',3',5-트리클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 2,3-디클로로페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 482 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.72-7.52 (m, 5H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.42 및 4.31 (2d, 총 1H), 4.23 및 4.09 (2d, 총 1H), 3.64 및 3.61 (2s, 총 3H).
실시예 26
4-(((5-클로로-4'-트리플루오로메틸(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 498 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.64-7.37 (m, 9H), 7.17 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.64 (s, 3H).
실시예 27
4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(3',5,5'-트리클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3,5-디클로로페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 482 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.64 (s, 3H).
실시예 28
4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)(3',4',5-트리클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3,4-디클로로페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 482 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.63 (s, 3H).
실시예 29
4-(((4-클로로-2-(5-포르밀-2-티에닐)벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 5-포르밀-2-티에닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 448 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.67-7.51 (m, 5H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.63 (s, 3H).
실시예 30
4-(((5-클로로-3'-포르밀(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 2의 페닐보론산을 3-포르밀페닐보론산으로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 442 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.61 (s, 3H).
실시예 31
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3'-메톡시(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
실시예 31A
3'-메톡시-6-메틸(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
디옥산(60ml) 중의 3-클로로-4-메틸벤조니트릴(3.30g, 20mmol), 3-메톡시페닐보론산(4.56g, 30mmol), 아세트산팔라듐(89.8mg, 0.4mmol), 2-디사이클로헥실포스파닐-2'-디메틸아미노비페닐(0.236g, 0.6mmol) 및 CsF(9.11g, 60mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 4:100 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 4.38g(98%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 31B
6-(브로모메틸)-3'-메톡시(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
사염화탄소(100ml) 중의 실시예 31A(4.38g, 19.6mmol), N-브로모석신이미드(3.84g, 21.5mmol) 및 AIBN(0.2g)의 혼합물을 12시간동안 환류 가열하고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 4:100 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 5.20g(88%)을 제공한다. MS(DCI/NH3) m/z 320 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.01-6.94 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
실시예 31C
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3'-메톡시(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 31B로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 435 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.69-7.54 (m, 6H), 7.39-7.26 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (s, 3H). C27H22N4O2·0.50C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 72.79; H, 5.48; N, 11.71. 실측치: C, 72.71; H, 5.48; N, 11.79.
실시예 32
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3'-에톡시(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
실시예 32A
3'-에톡시-6-메틸(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
THF(25ml) 중의 3-클로로-4-메틸벤조니트릴(3.03g, 20mmol), 3-에톡시페닐보론산(4.98g, 30mmol), 아세트산팔라듐(74mg, 0.4mmol), 2-디사이클로헥실포스파닐-비페닐(0.210g, 0.6mmol) 및 KF(3.48g, 60mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트(10ml)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 4:100 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 4.68g(99%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
실시예 32B
6-(브로모메틸)-3'-에톡시(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 31B에서 실시예 31A를 실시예 32A로 대체하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.07 (q, 2H), 1.34 (t, 3H).
실시예 32C
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3'-에톡시(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 32B로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 449 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.69-7.54 (m, 6H), 7.39-7.27 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.42 (t, 3H). C28H24N4O2·0.27C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 73.95; H, 5.58; N, 11.86. 실측치: C, 73.78; H, 5.45; N, 11.86.
실시예 33
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)벤조니트릴
실시예 33A
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-메틸벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 32A에서 3-에톡시페닐보론산을 1,3-벤조디옥솔-5-일보론산으로 대체하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 33B
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(브로모메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 31B에서 실시예 31A를 실시예 33A로 대체하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (m, 2H), 7.53 (m ,1H), 6.92-6.82 (m, 3H), 6.05 (s, 2H), 4.23 (s, 2H).
실시예 33C
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 33B로 대체하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.67-7.55 (m, 6H), 7.41 (d, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.70-6.51 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.38 (s, 3H). C27H20N4O2·0.51C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 70.69; H, 4.92; N, 11.35. 실측치: C, 70.63; H, 4.87; N, 11.35.
실시예 34
3'-클로로-6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
실시예 34A
메틸 3'-클로로-5-니트로(1,1'-비페닐)-2-카복실레이트
톨루엔(10ml), 디옥산(10ml) 및 에탄올(2ml) 중의 메틸 2-클로로-4-니트로벤조에이트(0.432g, 2.0mmol), 3-클로로페닐보론산(0.375g, 2.4mmol), 트랜스-디클로로비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II)(0.074g, 0.1mmol) 및 탄산나트륨(0.64g, 6.0mmol)의 혼합물을 12시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 1:10 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 0.58g(99%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.27-8.22 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 1H), 3.72 (s, 3H).
실시예 34B
메틸 5-아미노-3'-클로로(1,1'-비페닐)-2-카복실레이트
에탄올(20ml) 중의 실시예 34A(0.57g, 1.96mmol) 및 37% HCl(10ml)의 용액을 실온에서 이염화주석 이수화물(1.76g, 7.82mmol)로 처리하고, 4시간동안 교반시키고, 농축시켜 에탄올을 제거하고, 0℃로 냉각시키고, 50% NaOH를 사용하여 pH 12로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 3:7 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 0.48g(94%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 6.66 (m, 1h), 6.51 (m, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.61 (s, 3H).
실시예 34C
메틸 3'-클로로-5-요오도(1,1'-비페닐)-2-카복실레이트
아세톤(50ml) 중의 실시예 34B(4.30g, 16.5mmol)의 용액을 실온에서 진한 HCl(150ml)로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 물(10ml) 중의 NaNO2(1.41g, 20.5mmol)의 용액으로 적가 처리한다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 물(20ml) 중의 KI(8.22g, 49.5mmol)의 용액으로 소량씩 나누어 처리하고, 1시간동안 교반시키고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 Na2S2O5및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 1:10 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 3.70g(61%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.81-7.72 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H).
실시예 34D
메틸 3'-클로로-5-시아노(1,1'-비페닐)-2-카복실레이트
DMF(20ml) 중의 실시예 34C(3.72g, 10mmol)의 용액을 1시간동안 버블링 아르곤으로 탈기시키고, 시안화아연(0.704g, 6.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.58g, 0.5mmol)으로 처리하고, 2시간동안 질소 대기하에 80℃로 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 2:8 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 2.5g(92%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.74-7.66 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 3.70 (s, 3H).
실시예 34E
3'-클로로-6-(하이드록시메틸)(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
에탄올(50ml) 중의 CaCl2(2.04g, 18.4mmol)의 용액을 실온에서 THF(50ml) 중의 실시예 34D(2.50g, 9.2mmol)의 용액으로 처리하고, NaBH4(1.39g, 36.8mmol)으로 처리하고, 24시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 5% HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다.농축물을 실리카 겔 상에서 1:10 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 2.1g(90%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 261 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.77-7.67 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.66 (s, 2H).
실시예 34F
6-(브로모메틸)-3'-클로로(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴
DMF(20ml) 중의 실시예 34E(2.43g, 10mmol)의 용액을 LiBr(1.0g, 11.5mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, PBr3(7.85g, 10.6mmol)으로 처리하고, 1시간동안 교반시키고, 실온으로 가온한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 1:9 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 3.00g(98%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.68-7.62 (m, 2H), 7.53 (d, 1h), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 4.38 (s, 2H).
실시예 34G
3'-클로로-6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)(1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 34F로 대체하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 439 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (br s, 1H), 7.71-7.57 (m, 5H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.43 (s, 3H). C26H19CIN4O2·0.30C4H8O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 70.21; H, 4.64; N, 12.04. 실측치: C, 70.30; H, 4.60; N, 11.96.
실시예 35
4-(((6-클로로-2-(3-클로로페닐)-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
실시예 35A
(2-클로로-3-피리디닐)메탄올
THF(15ml) 중의 2-클로로니코틴산(2.0g, 12.6mmol)의 용액을 0℃에서 THF(15ml, 15.0mmol) 중의 1M LAH으로 적가 처리하고, 실온으로 가온하고, 5시간동안 교반시키고, 물(0.5ml), 40% NaOH 용액(0.5ml) 및 물(1.5ml)로 차례로 처리하고, 2시간동안 교반시키고, 규조토(Celite)의 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물 1.56g(87%)을 제공한다. MS(DCI/NH3) m/z 144 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.34 (dd, 1H), 7.90 (m ,1H), 7.29 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H).
실시예 35B
(2-(3-클로로페닐)-3-피리디닐)메탄올
톨루엔(10ml), 디옥산(10ml) 및 2N Na2CO3(10ml)의 혼합물 중의 실시예 35A(1.56g, 10.8mmol) 및 3-클로로페닐보론산(2.47g, 15.8mmol)의 현탁액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.61g, 0.54mmol)으로 처리하고, 40시간동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 1.32g(56%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 220 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (dd, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.30 (m, 4H), 4.66 (s, 2H).
실시예 35C
(2-(3-클로로페닐)-1-옥시도-3-피리디닐)메탄올
아세트산(4ml) 중의 실시예 35B(1.5g, 6.8mmol)의 용액을 실온에서 과산화수소(30% 용액, 1.4ml)로 처리하고, 60℃로 가열하고, 13시간동안 교반시키고, 고체 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하고, 포화 중황산나트륨으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 237.
실시예 35D
(6-클로로-2-(3-클로로페닐)-3-피리디닐)메탄올
산염화인(5ml) 중의 실시예 35C(1.02g, 4.3mmol)의 용액을 18시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하고, K2CO3을 사용하여 pH>7로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 340mg(20%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 4H), 4.55 (s, 2H).
실시예 35E
3-(브로로메틸)-6-클로로-2-(3-클로로페닐)피리딘
DMF(2ml) 중의 실시예 35D(160mg, 0.63mmol)의 용액을 실온에서 PBr3(72ml, 0.76mmol) 및 브롬화리튬(66mg, 0.76mmol)으로 처리하고, 3시간동안 교반시키고, 물로 처리하고, K2CO3을 사용하여 pH>7로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물 199mg(정량적)을 제공한다.
실시예 35F
4-(((6-클로로-2-(3-클로로페닐)-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 35E로 대체하고 수득된 생성물을 실리카 겔 상에서 10:0.4:0.1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 제조한다. 정제된 농축물을 에탄올에 용해시키고, p-톨루엔설폰산으로 처리하여 설포네이트 염을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.51-7.37 (m, 6H), 7.22-7.19 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). C24H18Cl2N4O2·0.11(C7H8O3S·H2O)에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.97; H, 4.42; N, 8.53. 실측치: C, 57.95; H, 4.37; N, 8.22.
실시예 36
4-(((2-(3-클로로페닐)-6-메틸-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
실시예 36A
2-(3-클로로페닐)-6-메틸니코티노니트릴
톨루엔(20ml), 디옥산(20ml) 및 2N Na2CO3(20ml)의 혼합물 중의 2-클로로-6-메틸니코티노니트릴(2.0g, 13.1mmol) 및 3-클로로페닐보론산(3.0g, 19.7mmol)의 현탁액을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.76g, 0.65mmol)으로 처리하고, 환류 가열하고, 16시간동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 3.2g(100%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68-7.49 (m, 3H), 2.70 (s, 3H).
실시예 36B
2-(3-클로로페닐)-6-메틸니코틴산
에틸렌 글리콜(12ml) 중의 실시예 36A(0.5g, 2.2mmol)의 용액을 40% KOH(15ml)으로 처리하고, 5시간동안 130℃로 가열하고, 물로 희석시키고, 시트르산(7.0g)을 사용하여 pH 5로 조정하고, NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H) 7.23 (d, 1H), 2.65 (s, 3H).
실시예 36C
(2-(3-클로로페닐)-6-메틸-3-피리디닐)메탄올
THF(24ml) 중의 실시예 36B(3.0g, 12.6mmol)의 용액을 0℃에서 THF(24ml, 24mmol) 중의 1M BH3로 적가 처리하고, 16시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 급랭시키고, 5분동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 에탄올(17ml)에 용해시키고, 불화세슘(5.7g, 36.0mmol)으로 처리하고, 14시간동안 환류 가열하고, 농축시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물 732mg(26%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.70-7.34 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 4.64 (d, 2H), 2.61 (s, 3H).
실시예 36D
3-(브로모메틸)-2-(3-클로로페닐)-6-메틸피리딘
DMF(1.5ml) 중의 실시예 36C(230mg, 1.0mmol)의 용액을 0℃에서 PBr3(114ml, 1.2mmol) 및 브롬화리튬(104mg, 1.2mmol)으로 처리하고, 3시간동안 교반시키고, 물로 처리하고, K2CO3을 사용하여 pH>7로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물을 제공한다.
실시예 36E
4-(((2-(3-클로로페닐)-6-메틸-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 36D로 대체하고 수득된 생성물을 실리카 겔 상에서 10:0.4:0.1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 제조한다. 정제된 농축물을 에탄올에 용해시키고, p-톨루엔설폰산으로 처리하여 p-톨루엔설포네이트 염을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 429 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.51-7.38 (m, 7H), 7.21 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s,3H). C25H21CIN4O·1.6C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.72; H, 4.84; N, 7.95. 실측치: C, 61.50; H, 4.95; N, 8.14.
실시예 37
4-(3-(3',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-프로피닐)벤조니트릴
실시예 37A
3',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일 메틸 에테르
톨루엔(10ml), 디옥산(10ml) 및 2N Na2CO3(10ml)의 혼합물 중의 4-클로로-2-요오도-1-메톡시벤젠(2.5g, 9.3mmol) 및 3-클로로페닐보론산(2.2g, 13.9mmol)의 현탁액을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.54g, 0.47mmol)으로 처리하고, 16시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 20:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 2.5g(100%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.75-7.23 (m, 6H), 6.91 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).
실시예 37B
3',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-올
디클로로메탄(925ml) 중의 실시예 37A(1.5g, 5.9mmol)의 용액을 실온에서 1M BBr3(17.8ml, 17.8mmol)로 적가 처리하고, 18시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 7:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 1.03g(73%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.50-7.33 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 5.07 (br s, 1H).
실시예 37C
3',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일 트리플루오로메탄설포네이트
디클로로메탄(1ml) 중의 실시예 37B(0.2g, 0.83mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.44ml, 2.49mmol)의 용액을 실온에서 N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰아미드)(0.45g, 1.25mmol)로 처리하고, 18시간동안 교반시키고, 3N HCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 0.3g(95%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.60-7.19 (m, 7H).
실시예 37D
3,3'-디클로로-6-(트리메틸실릴)에티닐)-1,1'-비페닐
DMF(2.5ml) 중의 실시예 37C(0.3g, 0.79mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(0.17ml, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(0.5ml)의 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.54g, 0.47mmol)으로 처리하고, 2시간동안 70℃로 가열하고, 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 115mg(42%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (m, 1H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.37-7.32 (m,3H), 0.15 (s, 9H).
실시예 37E
3,3'-디클로로-6-에티닐-1,1'-비페닐
메탄올(4ml) 중의 실시예 37D(0.11g, 0.23mmol)의 용액을 실온에서 1N K2CO3(0.5ml, 0.5mmol)으로 처리하고, 3시간동안 교반시키고, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 64mg(79%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H),3.10 (s, 1H).
실시예 37F
4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)카보닐)벤조니트릴
디옥산(15ml) 중의 실시예 1B(0.86g, 4.0mmol)의 용액을 45℃에서 산화망간(0.86g, 9.9mmol)으로 처리하고, 5시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 규조토(Celite)의 패드를 통해 에틸 아세테이트를 사용하여 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 농축물을 실리카 겔 상에서 6:1:헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 0.52g(61%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 6H), 4.69 (s, 1.5H), 4.67 (s, 1.5H).
실시예 37G
4-(3-(3',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)프로피닐)벤조니트릴
THF(1ml) 중의 실시예 37E(64mg, 0.26mmol)의 용액을 -78℃에서 펜탄(0.18ml, 0.26mmol) 중의 1.5M 3급-부틸리튬으로 처리하고, 1시간동안 교반시키고, THF(1ml) 중의 실시예 37F(58mg, 0.27mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 실온으로 16시간에 걸쳐 가온시키고, 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 10:0.6:0.1 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시킨다. 농축물을 에탄올에 용해시키고, p-톨루엔설폰산으로 처리하여 설포네이트 염을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). C25H17N3Cl2O2·1.5C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.17; H, 4.08; N, 5.86. 실측치: C, 61.30; H, 4.32; N, 5.99.
실시예 38
4-(((4-(3-클로로페닐)-6-플루오로-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
실시예 38A
2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘
THF(100ml) 중의 디이소프로필아민(7.0ml, 50.0mmol)의 용액을 -78℃에서 헥산(20ml, 50.0mmol) 중의 2.5M n-부틸리튬으로 처리하고, 15분동안 교반시키고, THF(20.0ml) 중의 2-플루오로-5-메틸피리딘(5.55g, 50.0mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 4시간동안 교반시키고, THF(50ml) 중의 요드(12.7g, 50.0mmol)의 용액으로 서서히 처리하고, 물로 급랭시키고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 Na2S2O3, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 6:1 헥산/디에틸 에테르를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 2-플루오로-3-요오도-5-메틸피리딘 7.24g(61%)을 제공한다.
THF(50ml) 중의 디이소프로필아민(4.3ml, 30.5mmol)의 용액을 -78℃에서 헥산(12.2ml, 30.5mmol) 중의 2.5M n-부틸리튬으로 처리하고, 30분동안 교반시키고, THF(30ml) 중의 2-플루오로-3-요오도-5-메틸피리딘(7.24g, 30.5mmol)의 용액으로 적가 처리하고, 4시간동안 교반시키고, 물로 급랭시키고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 Na2S2O3, 물 및 염수로 차례로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 목적 생성물 6.3g(87%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 2.38 (m, 3H).
실시예 38B
4-(3-클로로페닐)-2-플루오로-5-메틸피리딘
에탄올(60ml), 톨루엔(60ml) 및 물(20ml)의 혼합물 중의 실시예 38A(5.90g, 24.9mmol), 3-클로로페닐보론산(5.80g, 37.3mmol), 탄산나트륨(6.60g, 62.3mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(g, mmol)의 혼합물을 1.5시간동안 환류가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 6:1 헥산/디에틸 에테르를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 4.41g(80%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 38C
5-(브로모메틸)-4-(3-클로로페닐)-2-플루오로피리딘
사염화탄소(50ml) 중의 실시예 38B(2.00g, 9.00mmol), N-브로모석신이미드(1.78g, 9.90mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(200mg)의 혼합물을 18시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 2.5:2 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 2.02g(75%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.40 (s, 2H).
실시예 38D
4-(((4-(3-클로로페닐)-6-플루오로-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 38C로 대체하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 433 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.20 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.29 (s, 3H). C24H18N4CIFO에 대한 원소분석: 계산치: C, 66.59; H, 4.19; N, 12.94. 실측치: C, 66.23; H, 4.20; N, 12.68.
실시예 39
4-(((4-(3-클로로페닐)-6-메톡시-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
메탄올(5.0ml, 2.5mmol) 중의 실시예 38(60mg, 0.139mmol) 및 0.5M 나트륨 메톡사이드의 용액을 4시간동안 환류 가열하고, 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 20:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 27mg(44%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.38 (m, 6H), 7.21 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.00 (s,3H), 3.30 (s, 3H). C25H21N4ClO2에 대한 원소분석: 계산치: C, 67.54; H, 4.67; N, 12.32. 실측치: C, 67.49; H, 4.76; N, 12.59.
실시예 40
4-(3-클로로페닐)-5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-2-피리딘카보니트릴
실시예 40A
4-(3-클로로페닐)-5-메틸-2-피리딘카보니트릴
DMSO(4ml) 중의 실시예 38B(200mg, 0.90mmol) 및 시안화나트륨(44mg, 1.0mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간동안 교반시키고, 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 1:2 헥산/디에에틸 에테르를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 48mg(23%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)+.
실시예 40B
5-(브로모메틸)-4-(3-클로로페닐)-2-피리딘카보니트릴
사염화탄소(2ml) 중의 실시예 40A(48mg, 0.211mmol), N-브로모석신이미드(44mg, 0.247mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(5mg)의혼합물을 3시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 2.5:2 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 53mg(82%)을 제공한다.
실시예 40C
4-(3-클로로페닐)-5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-2-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 40B로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 440 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.30 (s, 3H).
실시예 41
4-(3-클로로페닐)-N-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복스아미드
실시예 41A
디에틸 (2E)-3-(3-클로로페닐)-2-펜텐디오에이트
DMF(30ml) 중의 디에틸 글루타코네이트(10.0g, 53.7mmol), 3-클로로요오도벤젠(11.5g, 48.2mmol), 아세트산나트륨(4.40g, 53.7mmol) 및 아세트산팔라듐(1.1g,4.9mmol)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 21시간동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 여과시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 8:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 2.88g(20%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (m, 2H), 7.32 (m,3 H), 6.26 (s, 2H), 4.19 (m, 4H), 1.21 (t, 3H), 1.31 (t, 3H).
실시예 41B
디에틸 3-(3-클로로페닐)-4-(하이드록시메틸렌)-2-펜텐디오에이트
디에틸 에테르(15ml) 중의 오일(1.16g, 29.0mmol)중 60% NaH의 현탁액을 실온에서 포름산에틸(4.70ml, 58.2mmol)로 처리하고, 2시간동안 교반시키고, 디에틸 에테르(10ml) 중의 실시예 41A(2.88g, 9.70mmol)의 용액으로 40분에 걸쳐서 처리하고, 1시간동안 교반시키고, 빙냉 1N HCl에 붓고, 디에틸 에테르로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물 3.0g(96%)을 제공한다.
실시예 41C
에틸 4-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6--디하이드로-3-피리딘카복실레이트
실시예 41B(1.50g, 4.62mmol), THF(3.5ml, 7.0mmol) 중의 2M 메틸아민, 및 에탄올(20ml) 중의 아세트산(1.5ml)의 혼합물을 30분동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 농축물을 아세토니트릴(15ml)에 용해시키고, K2CO3(3.2g, 23.0mmol)으로 처리하고, 18시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 19:1 디클로로메탄/아세톤을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 586mg(41%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.04 (t, 3H).
실시예 41D
4-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복실산
THF(4ml) 및 물(2ml)의 혼합물 중의 실시예 41C(150mg, 0.514mmol) 및 LiOH·H2O(180mg, 4.29mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하고, 8시간동안 교반시키고, 농축시켜 THF를 제거한다. 잔류 수성 현탁액을 물로 처리하고, 여과시키고, 진공 하에건조시켜 목적 생성물 105mg(77%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.53 (s, 3H).
실시예 41E
4-(클로로(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
디클로로메탄(40ml) 중의 실시예 1B(1.42g, 6.66mmol)의 용액을 0℃에서 SOCl2(2.8ml,38.4 mmol)으로 처리하고, 실온으로 가온하고, 4시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 톨루엔과 공비 증류시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물 2.0g(정량적)을 제공한다.1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
실시예 41F
4-(아미노(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
THF(5ml) 중의 실시예 41E(200mg, 0.746mmol)의 현탁액을 실온에서 진한 NH4OH(2.0ml)로 적가 처리하고, 2시간동안 교반시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 목적 생성물123mg(77%)을 제공한다. MS (ESI) m/z 213 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.49 (s, 3H).
실시예 41G
4-(3-클로로페닐)-N-((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복스아미드
디클로로메탄(2.0ml) 중의 실시예 41D(50mg, 0.190mmol)의 용액을 0℃에서 염화옥살릴(50ml, 0.573mmol) 및 DMF(2방울)로 처리하고, 1시간동안 교반시키고, 실온으로 가온하고, 농축시키고, 톨루엔으로 공비 증류시킨다. 농축물을 THF(2.0ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, THF(1.5ml) 중의 실시예 41F(61mg, 0.193mmol)의 용액으로 처리하고, 실온으로 18시간에 걸쳐서 가온하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 100:10:1 디클로로메탄/메탄올/아세트산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 66mg(67%)을 제공한다. MS (ESI) m/z 458 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.54 (s, 3), 3.51 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 42
1-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
실시예 42A
3-((디메틸아미노)메틸렌)-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온
톨루엔(100ml) 중의 2-하이드록시-6-메틸-4H-피란-4-온(23.92g, 0.189mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(45.2ml, 0.34mmol)의 현탁액을 실온에서 4시간동안 교반시키고, 농축시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물 25.8g(75%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 182 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 42B
1-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딘카복실산
에탄올(500ml) 중의 실시예 42A(10.0g, 55.2mmol)의 현탁액을 실온에서 3-클로로아닐린(7.34ml, 69.4mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(16.0g, 167mmol)로 처리하고, 90℃로 가열하고, 18시간동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 농축물을 물(600ml) 및 3N HCl(57ml)로 처리하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물 11.38g(78%)을 제공한다.MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 16.19 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 2.12 (s, 3H).
실시예 42C
1-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딘카복스아미드
DMF(70ml) 중의 실시예 42B(5.00g, 19.0ml) 및 1,1-카보닐디이미다졸(7.70g, 43.1mmol)의 혼합물을 110℃로 가열하고, 18시간동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 버블링 NH3로 15분동안 처리하고, 18시간동안 4℃로 냉각시키고, 여과시킨다. 고체를 디클로로메탄 및 헥산으로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 4.5g(91%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (br d, 1H), (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.55 (br d, 1H), 6.49 (d, 1H), 2.04 (d, 2H).
실시예 42D
1-(3-클로로페닐)-6-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
NMP(10.0ml) 중의 실시예 42C(600mg, 2.23mmol)의 용액을 실온에서 POCl3(2.0ml, 21.5mmol)으로 서서히 처리하고, 3시간동안 교반시키고, 물로 급랭시키고, 포화 K2CO3를 사용하여 pH>7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 55:45 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 210mg(38%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.07 (s, 3H).
실시예 42E
6-(브로모메틸)-1-(3-클로로페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
사염화탄소(5ml) 중의 실시예 42D(210mg, 0.858mmol) 및 N-브로모석신이미드(150mg, 0.843mmol)의 현탁액을 과산화벤조일(110mg, 0.454mmol)로 처리하고, 환류 가열하고, 18시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 75:25 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 13mg(5%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.00 (s, 2H).
실시예 42F
1-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
디클로로메탄(2ml) 중의 실시예 42E(13mg, 0.04mmol), 실시예 1B(20mg, 0.09mmol) 및 산화은(I)(43mg, 0.18mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시키고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 93:1:1 디클로로메탄/메탄올/NH4OH을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 8mg(44%)을 제공한다. MS (ESI) m/z 456 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.25 (s, 3H).
실시예 43
5-(3-클로로페닐)-6-(((4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
실시예 43A
5-브로모-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
1,2-디클로로메탄(500ml) 중의 6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴(26.23g, 95.5mmol) 및 N-브로모석신이미드(36.54g, 205mmol)의 혼합물을 18시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시킨다. 고체를 물(1L)로 처리하고, 2시간동안 교반시키고, 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물 36.85g(88%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 43B
5-브로모-1,6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
DMF(100ml) 중의 실시예 43A(10.0g, 46.9mmol), 탄산세슘(15.3g, 79.3mmol) 및 요드화메틸(3.2ml, 51.4mmol)의 혼합물을 1시간동안 70℃로 가열하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 98:2 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 5.10g(48%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 244 (M+NH4)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
실시예 43C
5-(3-클로로페닐)-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
물(20ml), 톨루엔(20ml) 및 에탄올(20ml)의 혼합물 중의 실시예 43B(2.90g,12.8mmol), 3-클로로페닐보론산(3.99g, 25.54mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.738g, 0.639mmol), 염화리튬(1.62g, 38.2mmol) 및 Na2CO3(4.06g, 38.3mmol)의 혼합물을 24시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 3.1g(94%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, H), 3.77 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 43D
6-(브로모메틸)-5-(3-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
사염화탄소(100ml) 중의 실시예 43C(3.20g, 12.4mmol), N-브로모석신이미드(4.44g, 24.8mmol) 및 염화벤조일(0.1g, 0.41mmol)의 혼합물을 24시간동안 환류 가열하고, 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 93:7 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 3.80g(80%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.29-7.25 (m,1H), 4.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
실시예 43E
5-(3-클로로페닐)-6-(하이드록시메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
물(50ml) 및 디옥산(100ml)의 혼합물 중의 실시예 43D(2.30g, 6.7mmol) 및 CaCO3(3.4g, 33.8mmol)의 혼합물을 12시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 농축물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 조정한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 상을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 1.25g(67%)을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+NH4)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H) 7.32-7.31 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 4.59(d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.45 (t, 1H).
실시예 43F
(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올
목적 생성물은 실시예 1B에서 4-시아노벤즈알데히드를 4-클로로벤즈알데히드로 대체하여 제조한다.
실시예 43G
5-(3-클로로페닐)-6-(((4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
벤젠(20ml) 중의 실시예 43F(100mg, 0.45mmol), 실시예 43E(0.1mg, 0.37mmol) 및 p-톨루엔설폰산(0.1g)의 혼합물을 10시간동안 딘-스타크(Dean-Stark) 조건 하에 환류 가열하고, 에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 2M Na2CO3및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 0.1:100 트리플루오로아세트산/아세토니트릴을 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적 생성물 30mg(17%)을 제공한다. MS (ESI) m/z 479 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 8H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.64-4.47 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
실시예 44
4-(((4-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
실시예 38D(156mg, 0.36mmol)를 아세트산(20ml) 및 물(5ml)로 처리하고, 12시간동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시킨다. 농축물을 2M Na2CO3으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 목적 생성물을 아세트산 염으로서 제공한다. MS (APCI) m/z 431 (M+H)+;1H NMR (MeOH-d4) δ 7.88 (s, 1H), 7.67-7.69 (dd, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (dt, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
실시예 45
4-(((4-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
DMF(1.0ml) 중의 실시예 44(0.041g, 0.1mmol)의 용액을 0℃에서 광유(4mg, 0.1mmol) 중의 60% NaH로 처리하고, 15분동안 교반시키고, DMF(0.5ml) 중의 요오도메탄(15.6mg, 0.11mmol)의 0℃ 용액으로 처리하고, 30분동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 10:1:0.1 EtOAc:MeOH:NH4OH을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다. MS (PACI) m/z 431(M+H)+;1H NMR (MeOH-d4) δ 8.92 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.40 (d, 1H),3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
실시예 46
N-(5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)페닐)-2-티오펜설폰아미드
실시예 46A
1-(브로모메틸)-4-요오도-2-니트로벤젠
목적 생성물은 실시예 31B에서 실시예 31A 대신에 4-요오도-1-메틸-2-니트로벤젠을 대체하여 제조한다.
실시예 46B
4-(((4-요오도-2-니트로벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 1C에서 실시예 1A를 실시예 46A로 대체하여 제조한다.
실시예 46C
4-(((2-아미노-4-요오도벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
메탄올(50ml) 중의 실시예 46B(0.8g, 2.1mmol)의 용액을 실온에서 SnCl2·H2O(1.41g, 6.3mmol) 및 진한 HCl(20ml)로 처리하고, 12시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 수성 NaOH로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH(100:3:3, v/v)을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)+ .
실시예 46D
N-(2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-요오도페닐)-2-티오펜설폰아미드
디클로로메탄(5ml) 중의 실시예 46C(0.1g, 0.23mmol)의 용액을 실온에서 2-티오펜설포닐 클로라이드(0.043g, 0.24mmol) 및 피리딘(0.2ml)으로 처리하고, 2일동안 교반시키고, 실리카 겔 상에서 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH(100:3:3, v/v)을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다. MS (DCI/NH3) m/z 590 (M+H)+.
실시예 46E
N-(5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)페닐)-2-티오펜설폰아미드
DMF(2ml) 중의 실시예 46D(0.10g, 0.17mmol)의 용액을 Zn(CN)2(11mg, 0.093mmol), Pd(PPh3)4(10.8mg, 0.00935mmol)로 처리하고, 질소로 플러싱하고, 80℃에서 5시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH(100:3:3, v/v)을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다. MS (ESI) m/z 490 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.72-7.69 (m, 3H), 7.60-7.57 (,m 2H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.37 (s, 3H).
실시예 47
N-(5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드
목적 생성물은 실시예 46의 2-티오펜설포닐 클로라이드를 4-톨루엔설포닐 클로라이드로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 498 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.72-7.69 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 6H), 7.38 (dd, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 48
5-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
톨루엔(20ml) 중의 실시예 43E(1.0g, 3.64mmol) 및 실시예 1B(776mg, 3.64mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산(1.04g, 5.46mmol)으로 처리하고, 5시간동안 딘-스타크 조건 하에 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 잔류 톨루엔을 경사시켜 점성 오일을 남기고, 이를 최소량의 메탄올과 함께 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 잔류 용액을 포화 NaHCO3, 물 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄으로, 다음에 99:1 내지 49:1 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다. MS (ESI) m/z 470 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.16-7.13 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.53 (q, 2H), 3.78 (s, 3H),3.37 (s, 3H).
실시예 49
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
실시예 49A
5-브로모-6-(브로모메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 43D에서 실시예 43C를 실시예 43B로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 305 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
실시예 49B
5-브로모-6-(하이드록시메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 43E에서 실시예 43D를 실시예 49A로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 243 (M+H)+;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.63 (s, 3H).
실시예 49C
5-(3,5-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 43C에서 실시예 43B 및 3-클로로페닐보론산을 각각 실시예 49B 및 3,5-디플루오로페닐보론산으로 대체하여 제조한다.
실시예 49D
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 48에서 실시예 43E를 실시예 49C로 대체하여 제조한다. 디옥산(2ml) 중의 4M HCl 중의 정제된 생성물의 용액을 1시간동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 물(2ml)로 처리하고, 동결건조시켜 염산염을 제공한다. MS (ESI) m/z 472 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.15-6.95 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.52 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (s, 3H).
실시예 50
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
실시예 50A
1,6-디메틸-2-옥소-5-(3-트리플루오로메톡시)페닐)-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 43C에서 3-클로로페닐보론산을 3-트리플루오로메톡시페닐보론산으로 대체하여 제조한다.1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 50B
6-(브로모메틸)-1-메틸-2-옥소-5-(3-트리플루오로메톡시)페닐)-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 43D에서 실시예 43C를 실시예 50A로 대체하여 제조한다.1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.24 (2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 50C
6-(하이드록시메틸)-1-메틸-2-옥소-5-(3-트리플루오로메톡시)페닐)-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 43E에서 실시예 43D를 실시예 50B로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 325 (M+H)+;1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
실시예 50D
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-5(3-트리플루오로메톡시)페닐)-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 48에서 실시예 43E를 실시예 50C로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 520 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.55-7.41 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.55 (abq, 2H), 3.78 (3H), 3.35 (s, 3H).
실시예 51
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3,5-디클로로메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
실시예 51A
5-(3,5-디클로로메틸)-6-(하이드록시메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 43C에서 3-클로로페닐보론산 및 실시예 43B를 3,5-디클로로페닐보론산 및 실시예 49B로 대체하여 제조한다.
실시예 51B
6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 48에서 실시예 43E를 실시예 51A로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 504 (M+H)+;1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.42 (q, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). C26H19Cl2N5O2·0.45CH2Cl2에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.55; H, 3.70; N, 12.91. 실측치: C, 58.55; H, 3.57; N, 12.72.
실시예 52
5-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
실시예 52A
메틸 4-시아노-3-플루오로벤조에이트
메탄올(150ml) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(10.0g, 0.05mmol)의 용액을 (1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) 착체 및 디클로로메탄(1:1)(0.408g 0.5mmol) 및 트리에틸아민(13.9ml)으로 처리하고, 450psi 압력하에 24시간동안 115℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켜 추가 정제하지 않고 차후 사용하기 위해 충분한 순도의 목적 생성물을 제공한다.
실시예 52B
2-플루오로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴
THF(20ml) 중의 실시예 52A(1.0g, 5.58mmol)의 용액을 실온에서 에탄올(20ml) 중의 CaCl2(1.24g, 11.16mmol)의 용액으로 처리한다. 수득된 용액을 NaBH4(845mg, 22.33mmol)로 20분에 걸쳐서 처리하고, 1.25시간동안 교반시킨 후, 포화 염화암모늄(100ml)으로 서서히 급랭시키고, 농축시킨다. 잔류 수성 부분을 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출시키고, 추출물을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 목적 생성물을 제공한다. MS (APCI) m/z 169 (M+NH4)+;1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.60 (t, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 4.80 (s, 2H).
실시예 52C
2-플루오로-4-포르밀벤조니트릴
1,4-디옥산(30ml) 중의 실시예 52B(1.23g, 8.17mmol)의 용액을 MnO2로 처리하고, 1시간동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 냉각된 용액을 용융 깔때기 상의 규조토(Celite)를 통해 여과시키고, 1:1 디클로로메탄/메탄올(200ml)로 헹군다. 여액을 농축시키고, 농축물을 실리카 겔 상에서 19:1 내지 4:1 헥산/에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다. MS (APCI) m/z 149 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H),7.88-7.71 (m, 3H).
실시예 52D
2-플루오로-4-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
디클로로메탄(2ml) 중의 5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸(250mg, 1.2mmol)의 용액을 0℃에서 디에틸 에테르(0.4ml, 1.2mmol) 중의 3M 브롬화마그네슘페닐로 처리하고, 30분동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 30분동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(1ml) 중의 실시예 52C(150mg, 1.0mmol)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2일동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 급랭시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출시키고, 유기 층을 합쳐서 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 1:1에틸 아세테이트/디에틸 에테르에 용해시키고, 여과시키고, 1:1 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 헹구고, 건조시켜 목적 생성물을 제공한다.1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.91 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.93-5.91 (m, 1H), 3.52 (s, 3H).
실시예 52E
5-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 48에서 실시예 1B를 실시예 52D로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 488 (M+H)+;1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.74-7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.55 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
실시예 53
5-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노-2-플루오로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
실시예 53A
4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 43D에서 실시예 43C를 3-플루오로-4-메틸벤조니트릴로 대체하여 제조한다.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.36 (m, 3H), 4.50-4.49 (m, 2H).
실시예 53B
3-플루오로_4-(하이드록시메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 43E에서 실시예 43D를 실시예 53A로 대체하여 제조한다. MS (APCI) m/z 169 (M+NH4)+;1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64-7.58 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 4.79 (s, 2H).
실시예 53C
3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴
디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 53B(340mg, 2.25mmol)의 용액을 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디네이트(1.9g, 4.5mmol)로 처리하고, 5분동안 교반시키고, 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 10:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다.1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H),8.01 (dd, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H).
실시예 53D
3-플루오로-4-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 52D에서 실시예 52C를 실시예 53C로 대체하여 제조한다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.89 (s, 3H).
실시예 53E
5-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노-2-플루오로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)벤조니트릴-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 48에서 실시예 1B를 실시예 53D로 대체하여 제조한다. MS (ESI) m/z 488 (M+H)+;1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.64-7.51 (m, 4H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.59 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
실시예 54
6-(((3-클로로-4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
실시예 54A
2-클로로-4-요오도벤조니트릴
1:1 디에틸 에테르/3M HCl(600ml) 중의 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(30.5g, 0.2mol)의 용액을 0℃에서 15분에 걸쳐서 물(50ml) 중의 아질산나트륨(18g, 0.26mol)의 용액으로 적가 처리하고, 15분동안 교반시킨 다음, 물(50ml) 중의 요드화칼륨(50g, 0.3mol)의 용액으로 45분에 걸쳐서 적가 처리하고, 실온으로 가온하고, 1.5시간동안 교반시킨다. 유기 상을 물(3x100ml)로 세척하고, 수성 층을 합쳐서 디에틸 에테르로 추출시킨다. 유기 층을 합치고, 포화 NaHCO3, 25% Na2S2O3및 염수로 차례로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 19:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다.
실시예 54B
메틸 3-클로로-4-시아노벤조에이트
목적 생성물은 실시예 52A에서 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 실시예 54A로 대체하여 제조한다.
실시예 54C
2-클로로-4-(하이드록시메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 52B에서 실시예 52A를 실시예 54B로 대체하여 제조한다.
실시예 54D
2-클로로-포르밀벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 52C에서 실시예 52B를 실시예 54C로 대체하여 제조한다.
실시예 54E
2-클로로-4-(하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 1B에서 4-시아노벤즈알데히드를 실시예 54D로 대체하여 제조한다.
MS (ESI) m/z 248 (M+H)+.
실시예 54F
6-(((3-클로로-4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴
목적 생성물은 실시예 48에서 실시예 43E를 실시예 54E로 대체하여 제조한다. 조 생성물을 0.1:100 트리플루오로아세트산/아세토니트릴을 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적 생성물을 제공한다.
MS (ESI) m/z 504 (M+H)+;1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.65 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
실시예 55
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)벤조니트릴
실시예 55A
3-브로모-4-(에톡시메톡시)벤조니트릴
THF(375ml) 중의 3-브로모-4-하이드록시벤조니트릴(25g, 125mmol)의 용액을 실온에서 95% NaH(4.3g, 170mmol)을 몇 부분으로 처리한다. 수득된 슬러리를 30분동안 60℃로 가열하고, 클로로메틸 에틸 에테르(25g, 260mmol)로 처리하고, 혼합물을 추가로 2시간동안 60℃에서 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 슬러시로 농축시키고, 물(200ml)로 처리하고, 여과시킨다. 고체를 약 16시간동안 진공 하에 P2O5의 존재하에 건조시켜 목적 생성물 30g(95%)을 제공한다.
MS (DCI/NH3) m/z 273, 275 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (d, 1H),7.56 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H) 5.35 (s, 2H), 3.76 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
실시예 55B
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(에톡시메톡시)벤조니트릴
실시예 55A(2.6g, 10mmol), 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산, 톨루엔(40ml) 및 2M 수성 Na2CO3(40ml)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.45g, 0.39mmol)으로 처리하고, 약 16시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 상을 2M Na2CO3및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 85:15 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 2.8g(95%)을 제공한다.
MS (DCI/NH3) m/z 315 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 55C
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-하이드록시벤조니트릴
THF(35ml), 물(7ml), MeOH(3ml) 및 37% HCl(2ml) 중의 실시예 55B(2.8g,9.5mmol)의 용액을 75분동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 목적 생성물 2.2g(97%)을 제공한다.
MS (DCI/NH3) m/z 257 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.53 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.04 (s, 2H).
실시예 55D
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)벤조니트릴
DMF(20ml) 중의 4-시아노페나실 브로마이드(2.7g, 12mmol), 실시예 55C(2.2g, 9.2mmol) 및 K2CO3(1.8g, 13mmol)의 혼합물을 실온에서 건조 튜브 하에 2.5시간동안 교반시키고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 수성 상을 합쳐서 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 합쳐서 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 70:30 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물 2.9g(86%)을 제공한다.
MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.32 (s, 2H).
실시예 55E
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)벤조니트릴
THF(25ml) 중의 1-메틸-2-(트리에틸실릴)-1H-이미다졸(2.0g, 10mmol)의 용액을 -78℃에서 펜탄(6.0ml, 10.2mmol) 중의 1.7M 3급-부틸리튬으로 적가 처리하고, 30분동안 교반시킨 후, THF(25ml) 중의 실시예 55D(2.9g, 7.6mmol)의 용액에 (한꺼번에 전량을) 첨가하고, 1시간동안 교반시킨다. 혼합물을 메탄올(2ml)로 급랭시키고, THF(10ml) 중의 1.0M 불화테트라부틸암모늄으로 처리하고, 실온으로 가온한다. 1시간 후, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트로 연마하여 정제시켜 유리 염기 1.5g(42%)을 제공한다. 고체를 CH3CN(20ml)에 슬러리화시키고, 2N HCl(3ml)로 처리하고, 농축시키고, 물(50ml)에 용해시키고, 동결 냉각시키고, 동결 건조시켜 염산염을 제공한다.
MS (ESI) m/z 465 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.10 (d, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H).
C27H21COIN4O4·1.00H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.49; H, 4.47; N, 10.80.
실측치: C, 62.31; H, 4.28; N, 10.75.
실시예 56
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)벤조니트릴
디클로로메탄(160ml) 중의 삼불화(디에틸아미노)황(1.8ml, 2.4g, 14.8mmol)의 용액을 -10℃에서 실시예 55E(1.1g, 2.4mmol)로 처리하고, 1시간동안 교반시키고, 얼음에 부은 후, 2M Na2CO3, 이소프로판올 및 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 상에서 98.5:1.5:0.25 에틸 아세테이트/에틸 아세테이트/진한 NH4OH을 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 유리 염기 0.94g(85%)을 제공한다. 고체를 CH3CN(20ml)에 슬러리화시키고, 2N HCl(3ml)로 처리하고, 농축시키고, 물(50ml)에 용해시키고, 동결 냉각시키고, 동결 건조시켜 염산염을 제공한다.
MS (ESI) m/z 467 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (d, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.10 (m, 2H), 5.08, 5.00 (both m, 총 2H), 3.45 (s,3H).
C27H20CIFN4O3·0.90H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.47; H, 4.23; N, 10.79.
실측치: C, 62.50; H, 4.48; N, 10.76.
실시예 57
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 57A
6-(에톡시메톡시)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산을 3-메톡시페닐보론산으로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 57B
6-하이드록시-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B를 실시예 57A로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 243 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
실시예 57C
6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C를 실시예 57B로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 57D
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D를 실시예 57C로 대체하여 제조한다.
MS (APCI) m/z 451 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.35 (s, 수중 피크 하에 3H).
C27H23CIN4O3·0.95H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 64.34; H, 4.98; N, 11.11.
실측치: C, 64.27; H, 4.83; N, 11.12.
실시예 58
6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E를 실시예 57D로 대체하여 제조한다.
MS (ESI) m/z 453 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.02 (d, 1h), 7.87 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H).
C27H22CIFN4O2·1.65H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.52; H, 4.92; N, 10.80.
실측치: C, 62.49; H, 4.72; N, 10.64.
실시예 59
4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-퀴놀ㄹ린-8-일벤조니트릴
실시예 59A
4-(에톡시메톡시)-3-퀴놀린-8-일벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산을 8-퀴놀린보론산으로 대체하고 반응물에 에탄올(25ml) 및 LiCl(1.0g, 23mmol)을 첨가하여 제조한다. 실리카 겔 상에서 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다.
MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.52 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
실시예 59B
4-하이드록시-3-퀴놀린-8-일벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B를 실시예 59A로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 247 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.93 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H).
실시예 59C
4-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-3-퀴놀린-8-일벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C를 실시예 59B로 대체하여 제조한다. 실리카 겔 상에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 순간 컬럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜 목적 생성물을 제공한다.
MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.68 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.11 (s, 2H).
실시예 59D
4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-퀴놀린-8-일벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D를 실시예 59C로 대체하여 제조한다.
MS (APCI) m/z 472 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.70 (br d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.74 (m ,3H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.69 9d, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.18 (s, 3H).
C29H23Cl2N5O2·2.30H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.45; H, 4.75; N, 11.95.
실측치: C, 59.57; H, 4.76; N, 11.78.
실시예 60
4-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-퀴놀린-8-일벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E를 실시예 59D로 대체하여 제조한다.
MS (APCI) m/z 474 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.90 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).
C29H22Cl2FN5O·1.85H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.08; H, 4.47; N, 12.08.
실측치: C, 60.07; H, 4.42; N, 12.13.
실시예 61
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 61A
6-(에톡시메톡시)-3',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산을 3,4-디플루오로페닐보론산으로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 61B
3',4'-디플루오로-6-하이드록시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B를 실시예 61A로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.68 (s, 1H).
실시예 61C
6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-3',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C를 실시예 61B로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.40 (s, 2H).
실시예 61D
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D를 실시예 61C로 대체하여 제조한다.
MS (ESI) m/z 457 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.45 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 4.78(d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H).
C26H19CIF2N4O2·0.50H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.22; H, 4.02; N, 11.16.
실측치: C, 62.20; H, 3.78; N, 11.10.
실시예 62
6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E를 실시예 61D로 대체하여 제조한다.
MS (ESI) m/z 459 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (ddd, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.43 (s, 3H).
C26H18CIF3N4O·0.90H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.10; H, 3.90; N, 10.96.
실측치: C, 61.14; H, 4.06; N, 10.86.
실시예 63
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 63A
6-(에톡시메톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산을 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 63B
6-하이드록시-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B를 실시예 63A로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (m, 2), 7.03 (d, 1H), 5.73 (s, 1H).
실시예 63C
6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C를 실시예 63B로 대체하여 제조한다.
MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.36 (s, 2H).
실시예 63D
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D를 실시예 63C로 대체하여 제조한다.
MS (ESI) m/z 505 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H).
C27H20CIF3N4O3·0.50H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.97; H, 3.85; N, 10.19.
실측치: C, 59.09; H, 3.97; N, 10.26.
실시예 64
6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물 대신에 실시예 63D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 507 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.41 (s, 3H); C27H19CIF4N4O2·1.15H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.54; H, 3.81; N, 9.94. 실측치: C, 57.52; H, 3.78; N, 9.90.
실시예 65
3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메톡시-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 65A
3'-클로로-6-(에톡시메톡시)-4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 3-클로로-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 323, 325(M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (dd 1H), 5.27 (s, 2H), 3.67 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 65B
3',4'-디플루오로-6-하이드록시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 65A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 265, 267 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (m, 3H), 7.33 (m,1H), 7.02 (d, 1H), 5.59 (s, 1H).
실시예 65C
3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 65B의 화합물을 사용하여 제조한다. 에틸 아세테이트로 연마하여 정제함으로써 목적 생성물을 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 408, 410 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, 2H), 8.07 d, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.85 (s, 2H).
실시예 65D
3'-클로로-6-(2-94-시아노페닐0-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시-4'-플로오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D의 화합물 대신에 실시예 65C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 473, 475 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H). C26H19Cl2FN4O2·0.65H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.93; H, 3.93; N, 10.75. 실측치: C, 59.89; H, 3.97; N, 10.85.
실시예 66
3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물대신에 실시예 65D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 475, 477 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (ddd, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 3.42 (s 3H). C26H18Cl2F2N4O·1.30H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.40; H,3.88; N, 10.48. 실측치: C, 58.44; H, 3.94; N, 10.41.
실시예 67
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 67A
6-(에톡시메톡시)-3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 3,5-디플루오로페닐보론산을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (dd, 1H) 7.58 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 1.20 (t 3H).
실시예 67B
3',5'-디플루오로-6-하이드록시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 67A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H+NH3)+.
실시예 67C
6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 67B의 화합물을 사용하여 제조한다. 에틸 아세테이트로 연마하여 정제함으로써 목적 생성물을 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 5.87 (s, 2H).
실시예 67D
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D의 화합물 대신에 실시예 67C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 457 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.78 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H). C26H19ClF2N4O2·1.00H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.12; H, 4.14; N, 10.97. 실측치: C, 60.92; H, 3.85; N, 11.01.
실시예 68
6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물 대신에 실시예 67D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 459 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.43 (s, 3H). C26H18ClF3N4O·0.50H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.97; H, 3.80; N, 11.12. 실측치: C, 61.91; H, 3.93; N, 10.79.
실시예 69
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 69A
6-(에톡시메톡시)-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.67 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 69B
6-하이드록시-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 69A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 5.89 (s, 1H).
실시예 69C
6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 69B의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.33 (s, 2H).
실시예 69D
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시0-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D의 화합물 대신에 실시예 69C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 505 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.90 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H). C27H20ClF3N4O3·0.40H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.16; H, 3.82; N, 10.22. 실측치: C, 59.18; H, 3.73; N, 10.31.
실시예 70
6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물 대신에 실시예 69D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 507 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (d, 1), 7.25 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.41 (s, 3H). C27H19ClF4N4O2·0.60H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.57; H, 3.68; N, 10.12. 실측치: C, 58.59; H, 3.96; N, 9.97.
실시예 71
3',4'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 71A
3',4'-디클로로-6-(에톡시메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 3,4-디클로로페닐보론산을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 339, 341 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.68 (q, 1H), 1.20 (t, 3H).
실시예 71B
3',4'-디클로로-6-하이드록시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 71A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 281m 283 (M+H+NH3)+.
실시예 71C
3',4'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 71B의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 424, 426 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.83 (s, 3H).
실시예 71D
3',4'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D의 화합물 대신에 실시예 71C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 489, 491 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H). C26H19Cl3N4O2·0.80H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.81; H, 3.84; N, 10.37. 실측치: C, 57.82; H, 3.64; N, 10.02.
실시예 72
3',4'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물 대신에 실시예 71D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 491, 493 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.43 (s, 3H). C26H18Cl2FN4O·1.45H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.38; H, 3.80; N, 10.11. 실측치: C, 56.43; H, 3.78; N, 9.76.
실시예 73
3',5'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 73A
3',5'-디클로로-6-(에톡시메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 3,5-디클로로페닐보론산을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 339, 341 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 73B
3',5'-디클로로-6-하이드록시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 73A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 281, 283 (M+H+NH3)+.
실시예 73C
3',5'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 73B의 화합물을 사용하여 제조한다. 클로로포름으로 연마하여 정제함으로써 목적 생성물을 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 424, 426 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.85 (s, 2H).
실시예 73D
3',5'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D의 화합물 대신에 실시예 73C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 489, 491 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.05 9s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H). C26H19Cl3N4O2·0.80H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.81; H, 3.84; N, 10.37. 실측치: C, 57.81; H, 3.85; N, 10.18.
실시예 74
3',5'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물 대신에 실시예 73D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 491, 493 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.37 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.43 (s, 3H). C26H18Cl2FN4O·0.85H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.50; H, 3.66; N, 10.32. 실측치: C, 57.55; H, 3.84; N, 10.01.
실시예 75
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-플로오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 75A
6-(에톡시메톡시)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 289 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (m, 2H), (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 75B
3'-플루오로-6-하이드록시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 75A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (br s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (d, 1H).
실시예 75C
6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 75B의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 374 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.86 (s, 2H).
실시예 75D
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D의 화합물 대신에 실시예 75C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 439 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.17 (m, 4H), 4.77 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H). C26H20ClFN4O2·1.00H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 63.35; H, 4.50; N, 11.37. 실측치: C, 63.39; H, 4.36; N, 11.35.
실시예 76
6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시에 55E의 화합물 대신에 실시예 75D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 441 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.43 (s, 3H). C26H19ClF2N4O·0.90H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 63.33; H, 4.25; N, 11.36. 실측치: C, 63.38; H, 4.42; N, 11.19.
실시예 77
3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 77A
3'-클로로-6-(에톡시메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 3-클로로페닐보론산을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 305, 307 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 3.68 (q, 2H) 1.20 (t, 3H).
실시예 77B
3'-클로로-6-하이드록시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 77A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 247, 249 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 10.92 (br s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.10 (d, 1H).
실시예 77C
3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 77B의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 390, 392 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 5.86 (s, 2H).
실시예 77D
3'-클로로-6-(2-94-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D의 화합물 대신에 실시예 77C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 455, 457 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H). C26H20Cl2N4O2·1.20H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.88; H, 4.40; N, 10.92. 실측치: C, 60.87; H, 4.28; N, 10.71.
실시예 78
3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물 대신에 실시예 77D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 457, 459 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 3.43 (s, 3H). C26H19Cl2FN4O2·0.85H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.39; H, 4.10; N, 11.01. 실측치: C, 61.44; H, 3.94; N, 10.81.
실시예 79
4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)벤조니트릴
실시예 79A
2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일보론산
디에틸 에테르(500㎖)중 펜탄의 1.5M 4급 부틸리튬 용액(130㎖, 195mmol)은 -78℃에서 디에틸 에테르(80㎖)중 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(18g, 76mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하며 트리이소프로필보레이트(37㎖, 160mmol)으로 처리하고 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 4M NaOH(700㎖)에 붓고 15분 동안 교반하고 냉각시킨 후, 진한 HCl로 pH를 1로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시켜 목적 생성물 14.7g(95)을 수득한다.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (m, 1H).
실시예 79B
3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(에톡시메톡시)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 실시예 79A를 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.68 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 79C
3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-하이드록시벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 79B의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 5.55 (s, 1H).
실시예 79D
4-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)-3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 79C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.40 (s, 2H).
실시예 79E
4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시에 55D의 화합물 대신에 실시예 79D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 501 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.80 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 3.40 (s, 수중 피크 하에 3H). C27H19ClN4O4·1.60H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.32; H, 3.96; N, 9.90. 실측치: C, 57.51; H, 4.38; N, 10.04.
실시예 80
4-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물 대신에 실시예 79E의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 503 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.42 (s, 3H). C27H18F3ClN4O3·0.65H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.90; H, 3.53; N, 10.35. 실측치: C, 58.93; H, 3.60; N, 9.81.
실시예 81
4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-(1-나프틸)벤조니트릴
실시예 81A
4-(에톡시메톡시)-3-(1-나프틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55B에서 3,4-(메틸렌디옥시)페닐보론산 대신에 1-나프탈렌보론산을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 5.10 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.10 (t, 3H).
실시예 81B
4-하이드록시-3-(1-나프틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55C에서 실시예 55B의 화합물 대신에 실시예 81A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.33 (s, 1H).
실시예 81C
4-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에톡시)3-(1-나프틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55D에서 실시예 55C의 화합물 대신에 실시예 81B의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H+NH3)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.65 (m, 3H) 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.11 (s, 2H).
실시예 81D
4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-(1-나프틸)벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 55E에서 실시예 55D의 화합물 대신에 실시예 81C의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 471 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.91, 8.89 (both s, 총 1H), 8.00 (m, 3H, 7.70 (dd, 1H),7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20, 7.14 (both d, 총 2H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.68, 4.57(both d, 총 1H), 4.25 (both d, 총 1H), 3.12, 3.10 (both s, 총 3H). C30H23ClN4O2·0.80H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 69.17; H, 4.95; N, 10.54. 실측치: C, 69.17; H, 4.95; N, 10.54.
실시예 82
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1,3-티아졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 63D에서 1-메틸-2-(트리에틸실릴)-1H-이미다졸 대신에 1-(트리메틸실릴)티아졸을 사용하여 제조한다. 유리 염기는 3:7 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 목적 생성물을 수득한다. MS (ESI) m/z 508 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.74 (d, 1H). C26H17ClF3N3O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.41; H, 3.15; N, 7.72. 실측치: C, 57.09; H, 3.24; N, 7.71.
실시예 83
6-(2-아미노-3-(4-시아노페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
튜브에서 NH4OH(15㎖)중 실시예 64(0.9g, 1.64mmol)와 1,4-디옥산(6㎖)의 혼합물을 -70℃에서 암모니아 가스로 처리하여 발포성 액체 암모니아(1㎖)를 형성시킨다. 튜브를 밀봉하고 90℃에서 밤새 가열하고 -70℃로 냉각시키고 조심스럽게 개봉한 후 실온으로 가온한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1x150㎖)로 추출하고 유기층은 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물은디클로로메탄중 0 내지 3% 메탄올의 용매 구배로 실리카 겔상에서 섬광칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물 234㎎(28%)를 수득한다. MS (ESI) m/z 504 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 7.73 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 7H), 7.10 (d, 1H), 4.56 (dd, 2H), 3.24 (s, 3H).
실시예 84
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 84A
4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)옥시란-2-일)벤조니트릴
DMSO(23㎖)중 95% NaH(1.0g, 39.6mmol) 슬러리를 45분 동안 75℃로 가열한다. 가열조를 제거하고 THF(28㎖)를 가하고 용액을 -7℃로 냉각시킨다. 혼합물은 DMSO(15㎖)중 트리메틸설포늄메틸 설페이트(7.2g, 38.3mmol)DML -10℃ 용액으로 처리하고 THF(10㎖)를 가한 다음, DMSO(15㎖)중 실시예 37F(5.7g, 27.0mmol)의 슬러리 및 THF(15㎖)를 가한다. 10분 후, 냉각조를 제거하고 반응물은 실온에서 70분 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과하고 농축시킨다. 농축물은 97.5:2.5 디클로로메탄/에탄올로 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물3.9g(64%)를 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.20 (d, 1H).
실시예 84B
3-클로로-4-(메틸아미노)벤조니트릴
밀봉된 튜브에서 물중의 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴(5.2g, 33mmol), THF(55㎖) 및 40% 메틸아민의 혼합물을 1.5시간 동안 65℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 농축시킨다. 생성된 고체는 고진공하 P2O5의 존재하에 약 16시간 동안 건조시켜 목적 생성물 6.3g(95%)를 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 184, 186 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.52 (br q, 1H), 2.80 (d, 3H).
실시예 84C
3'-메톡시-6-(메틸아미노)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 31A에서 3-클로로-4-메틸벤조니트릴 대신에 실시예 84B를 사용하고 반응물을 16시간 동안 55℃로 가열하여 제조한다. 4:1 헥산/에틸 아세테로 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물을수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.57 (dd, 1H), 7.39 (dd 1H), 7.30 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.74 (br q, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (d, 3H).
실시예 84D
6-((2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
DMF(35㎖)중 실시예 84의 용액(3.5g, 14.9mmol)을 95% NaH(0.42g, 16.7mmol)로 처리하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, DMF(10㎖)중 실시예 84A의 용액(2.8g, 12.6mmol)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물은 물에 붓고 여과한다. 고체는 고진공하 P2O5의 존재하에 약 16시간 동안 건조시킨 다음, 97.3:0.5, 그 다음엔 93:7:1 에틸아세테이트/에탄올/진한 NH4OH 농도로 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 유리 염기 2.1g(36%)를 수득한다. 실시예 55E에서 기술한 바와 같이 염산염을 제조한다. MS (APCI) m/z 464 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 7.76 (d, 2H) 7.54 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). C28H26ClN5O2·1.85H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 63.06; H, 5.61; N, 13.13. 실측치: C, 62.99; H, 5.47; N, 13.45.
실시예 85
6-((2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸(메틸)아미노)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 56에서 실시예 55E의 화합물 대신에 실시예 84D의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 466 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.60 (d, 3H). C28H25ClFN5O·1.00H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 64.67; H, 5.23; N, 13.47. 실측치: C, 64.64; H, 5.00; N, 13.30.
실시예 86
6-((2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 86A
6-(메틸아미노)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 31A에서 3-클로로-4-메틸벤조니트릴 대신에 실시예84B를 사용하고 3-메톡시페닐보론산 대신에 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하고 반응물을 16시간 동안 55℃로 가열하여 제조한다. 4:1 헥산/에틸 아테세에트로 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 목적 생성물을 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H+NH3)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.54 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.39 (br s, 1H), 2.86 (s, 3H).
실시예 86B
6-((2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 84D에서 실시예 84C의 화합물 대신에 실시예 86A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (ESI) m/z 518 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). C28H23ClF3N5O2·0.90H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.98; H, 4.38; N, 12.28. 실측치: C, 58.99; H, 4.36; N, 12.40.
실시예 87
5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
실시예 87A
메틸 5-시아노-2-메틸벤조에이트
강철 반응기에서 메탄올(250㎖)중 3-클로로-4-메틸벤조니트릴(25.0g, 0.165mmol)의 용액을 탄산리튬(13.4g, 0.182mmol) 및 PdCl2-dppf(6.75g)으로 처리한다. 용기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 400psi에서 17시간 동안 140℃로 가열하고 여과시키고 농축시킨다. 농축물은 에틸 아세테이트로 세척하고 포화 NaHCO3로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축액은 95:5에서 85:15 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그레피함으로써 정제하여 목적 생성물 14.4g(50%)을 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 193.0 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (d, 1), 7.67 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
실시예 87B
메틸-2-(브로모메틸)-5-시아노벤조에이트
목적 생성물은 실시예 31B에서 실시예 31A의 화합물 대신에 실시예 87A의 화합물을 사용하여 제조한다.1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
실시예 87C
메틸 5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)벤조에이트
디클로로메탄(3㎖)중 실시예 87B의 화합물(0.100g, 0.394mmol)과 실시예 1B의 화합물(0.101g, 0.472mmol)의 혼합물을 가열 건(gun)을 사용하여 투명한 용액이 될 때까지 가온하고, 산화은(I)(0.365g, 1,58mmol)으로 처리하고 알루미늄 호일로 포장한 다음 실온에서 2일 동안 교반한다. 고체는 규조토(CeliteR)를 통해 여과시키고 농축시키고, 10:0.2:0.02에서 10:1:0.1 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH로 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물 78.5㎎(52%)을 핑크색 발포체로 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 387.1 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 9d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.01 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
실시예 87D
5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
1,2-디클로로에탄(1.5㎖)중 2-아미노-4-피콜린(112㎎, 1.04mmol)의 용액을 0℃에서 헥산(1.0㎖, 1.04mmol)중 1M (CH3)2AlCl로 처리하고 실온에서 15분 동안 교반하고 1,2-디클로로에탄(1.5㎖)중 실시예 87C의 화합물(40.0㎎, 0.104mmol)의 용액으로 처리하고 75℃로 약 18시간 동안 가열하고 냉가가시키고 규조토 및 물로 희석시키고 30분 동안 교반한다. 유기상은 규조토(CeliteR)를 통해 여과시키고 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물은 10:0.2:0.02에서 10:1:0.1 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH로 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물 38㎎(79%)을 핑크색 발포체로 수득한다. MS (HR-FAB) 계산치: 463.1882 (M+H)+; 관측치: 463.1883 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.53 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54-7.45 (m ,4H), 7.41 (s, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.84 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 88
N-(3-클로로페닐)-5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)벤즈아미드
실시예 88A
5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)벤조산
THF/메탄올(12㎖/4㎖)중 실시예 87C의 화합물(0.426g, 1.10mmol)의 용액을 0에서 물(1㎖)중 LiOH·H2O(0.139g, 3.30mmol)의 용액으로 처리하고 실온으로 가온하고 약 18시간 동안 교반하고 농축시킨다. 농축물은 물과 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수층은 1N HCl로 pH를 5로 조절하고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 유기상은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜 염산염을 수득한다. 농축물(0.349g, 78%)을 정제하지 않고 바로 사용한다.1H NMR (CDCl3) δ 9.11 (br s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.07 (q, 2H), 3.37 (s, 3H).
실시예 88B
N-(3-클로로페닐)-5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)벤즈아미드
DMF(1.5㎖)중 실시예 88A의 화합물(25.0㎎, 0.0611mmol)의 용액을 3-클로로아닐린(9.7㎕, 0.0917mmol), EDC(17.6㎎, 0.0917mmol), HOBT(12.4㎎, 0.0917mmol) 및 디이소프로필에틸아민(31.9㎕, 0.183mmol)로 처리하고, 실온에서 약 24시간 동ㅇ안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석시키고 NH4Cl로 포화시킨다. 분리시킨 후, 유기상을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH(10:0.2:0.02에서 10:1:0.1)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 14.0㎎(48%)를 회백색 고체로서 수득한다. MS (ESI) m/z 482.0 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.76 (q, 2H), 3.28 (s, 3H).
실시예 89
5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸-6-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-카보니트릴
실시예 89A
2-브로모-3-메틸피리딘 1-옥사이드
디클로로메탄(150㎖)중 2-브로모-3-메틸피리딘(10.0㎖, 0.0898mol)의 용액은 0℃에서 세개의 동일한 분획에서 mCPBA(~77%, 22.1g, 0.0987mol)로 처리한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하고 0℃로 냉각시키고 1N NaOH(50㎖)로 처리한다. 유기상을 1N NaOH 및 포화 NaHCO3로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트 및 9:1 에틸 아세테이트/메탄올로 실리카 겔상에서 섬과 칼럼 크로마토그래피하여 목적 생성물 7.83g(47%)를 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 187.9 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 89B
6-브로모-5-메틸피리딘-2-카보니트릴
1,2-디클로로에탄(480㎖)중 실시예 89A의 화합물(36.4g, 0.194mol)의 용액을 트리메틸실릴 시아나이드(31.4㎖, 0.252mol) 및 디메틸카바밀 클로라이드(23.4㎖, 0.252mol)로 처리한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하고 실온으로 냉가시키고 약 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 10% NaHCO3용액으로 처리하고 10분 동안 교반하고 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트로부터 3회 재결정화하여 비스시아노 부산물과 2.7:1의 비율로 혼합된 목적 생성물 17.7g을 수득한다. 혼합물은 정제하지 않고 바로 사용한다.
실시예 89C
6-브로모-5-(브로모메틸)피리딘-2-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 31B에서 실시예 31A의 화합물 대신에 실시예 89B의 화합물을 사용하여, 실시예 89B에서 기술한 비스시아노 부산물과의 혼합물로서 제조한다. 혼합물은 정제하지 않고 바로 사용한다.
실시예 89D
6-브로모-5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)피리딘-2-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 87C에서 실시예 87B의 화합물을 사용하는 대신에 실시예 89C의 화합물을 사용하여, 실시예 89B에서 기술한 비스시아노 부산물과의 혼합물로서 제조한다. 혼합물은 정제하지 않고 바로 사용한다.
실시예 89E
2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일보론산
무수 디에틸 에테르(8㎖)중 5-브로모-2,2-디플루오로벤조디옥솔(1.18g, 4.97mmol)의 용액을 -78℃에서 헥산중 2.5M n-BuLi(2.4㎖, 5.97mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하고 트리오소프로필 보레이트(1.5㎖, 6.46mmol)로 처리한다. 혼합물은 서서히 실온으로 가온하고 약 18시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl/10% HCl로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물은 추가로 정제하지 않고 바로 사용한다.1H NMR (CD3OD) δ 7.26-7.11 (m, 3H).
실시예 89F
5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-카보니트릴
톨루엔(1.8㎖) 및 에탄올(1.8㎖)중 실시예 89D의 화합물(45㎎.0)의 용액을 실시예 89E의 화합물(44.4㎎, 2당량), Na2CO3(25.6㎎, 2.2당량) 및 Pd(PPh3)4(6.4㎎, 0.05당량)으로 처리한다. 혼합물은 뚜껑이 있는 바이알중에서 50℃로 약 18시간 동안 간열하고 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3에 분배시킨다. 유기상은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물은 예비 HPLC로 정제하여 목적 생성물 23을 비스-트리플루오로아세트산염으로 수득한다(Dynamax UV-D II 검출기가 있는 Rainin Dynamax 용매 전달 시스템을 포함하여 Dynamics C18(5㎛, 21.4x250㎜) 칼럼을 사용한다. 사용된 용매 시스템은 0.1% TFA를 포함한, 20%에서 100% 아세토니트릴/물이다. 용출 속도는 10㎖/분이고 UV 검출 파장은 254㎚로 조정한다). MS (HR-FAB) m/z 계산치: 486.1378 (M+H)+; 관측치: 486.1395 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.71 (q, 2H), 3.74 (s, 3H).
실시예 90
5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-카보니트릴
목적 생성물은 실시예 89F에서 실시예 89E의 화합물 대신에 3,5-디플루오로페닐보론산을 사용하여 비스-트리플루오로아세트산염으로써 제조한다. MS (HR-FAB) m/z 계산치: 442.1479 (M+H)+; 관측치: 442.1471 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 4.71 (q, 2H), 3.74 (s, 3H). 에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.03; H, 2.86; N, 10.46. 관측치: C, 52.82; H, 2.98; N, 10.60.
실시예 91
4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3-(6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
실시예 91A
3-요오도-4-메틸벤조니트릴
목적 생성물은 4-아미노-2-클로로벤조니트릴 대신에 3-아미노-3-메틸벤조니트릴을 사용하고 실시예 54A의 과정에 따라 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 261 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.32 (d, Hz), 2.50 (s, 3H).
실시예 91B
4-(브로모메틸)-3-요오도벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 31B 에서 실시예 31A의 화합물 대신에 실시예 91A의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 338.8 (M+NH4)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.143 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.57 (s, 2H).
실시예 91C
4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3-요오도벤조니트릴
목적 생성물은 실시예 87C에서 실시예 87B의 화합물 대신에 실시예 91B의 화합물을 사용하여 제조한다. MS (DCI/NH3) m/z 455.0 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.56 (t, 3H), 7.48 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.55 (q, 2H), 3.41 (s, 3H).
실시예 91D
6-플루오로피리딘-3-일보론산
목적 생성물은 실시예 89E에서 5-브로모-2,2-디플루오로벤조디옥솔 대신에 5-브로모-2-플루오로필딘을 사용하여 제조한다. 조 생성물은 추가로 정제하지 않고 바로 사용한다.
실시예 91E
4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3-(6-트리플루오로피리딘-3-일)벤조니트릴
톨루엔(7.5㎖) 및 에탄올(7.5㎖)중 실시예 91C의 화합물(0.385g, 0.848mmol)의 용액을 실시예 91D의 화합물(0.239g, 1.70mmol), Na2CO3(0.198g, 1.87mmol) 및 Pd(PPh3)4(49.0㎎)으로 처리한다. 반응 혼합물은 압력 용기내에서 80℃로 약 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고 농축물은 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3에 분배시킨다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물은 10:0.2:0.02에서 10:1:0.1 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH로 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물 0.246g(69%)를 수득한다. MS (DCI/NH3) m/z 424.1 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (d, 1H), 7.74 (dd,1H), 7.69 (dt, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.42-7.39 (m, 3H) 7.00 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예 91F
4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
아세트산(28㎖) 및 물(7㎖)중의 실시예 91E의 화합물(0.230g, 0.543mmol)의혼합물을 90℃에서 3일 동안 가열하고 농축시킨다. 농축물을 냉동건조시켜 목적 아세트산염 0.251g(96%)를 수득한다. 농축물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시켜 목적 생성물 0.109g을 수득한다. 조 생성물은 추가로 정제하지 않고 바로 사용한다. MS (DCI/NH3) m/z 422.1 (M+H)+(아세트산염 데이타);1H NMR (CD3OD) δ (무기염기 데이타) 7.78-7.71 (m, 4H), 7.67 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 1)H, 7.55 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.57 (q, 2H), 3.45 (s, 3H).
실시예 91G
4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3-(6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴
DMF(2㎖)중 실시예 91E의 화합물(27.3㎎, 0.0648mmol)의 용액을 0℃에서 NaH(60%, 3.1㎎, 0.0777mmol)로 처리하고 15분 동안 교반하고 n-프로필 브로마이드(11.8㎕, 0.130mmol)로 처리한다. 혼합물은 실온으로 서서히 가온하고 약 18시간 동안 교반한다. 혼합물은 포화 NH4Cl로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물은 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물은 10:0.2:0.02에서 10:1:0.1 에틸 아세테이트/메탄올/NH4OH로 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적 생성물 10.5㎎(35%)을 수득한다. MS (HR-FAB) m/z 계산치: 464.2087 (M+H)+; 관측치: 464.2078 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 3), 6.96 (s, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.50 (q, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
실시예 92
4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3-(6-프로폭시피리딘-3-일)벤조니트릴
실시예 91G에서 생성된 화합물로부터 목적 생성물(6.5㎎, 22%)을 분리한다.1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (d, 1H), 7.70-7.63 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.49 (q, 2H), 4.29 (t, 2), 3.34 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
실시예 93
6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
실시예 93A
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실(4-시아노페닐)(옥소)아세테이트
에틸 (4-시아노페닐)(옥소)아세티이트(35.2g, 173mmol), (1R,2S,5R)-(-)-멘톨(41.0g, 262mmol) 및 티탄 에톡사이드(3.6㎖, 17mmol)의 혼합물은 진공하에 80℃로 60분 동안 가열한다. 혼합물을 MTBE(1.5ℓ)로 희석시킨 다음, 10% HCl(2x300㎖), 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과시키고 농축시킨다. 농축물은 2% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(50.0g, 92% 수율).1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 5.01 (ddd, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.97 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
실시예 93B
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실(4-시아노페닐)(하이드록시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아세테이트
THF(5㎖)중 아연 분말(9.4g, 143.7mmol)의 혼합물을 1,2-디브로모에탄(0.62㎖, 7.2mmol)로 처리하고 50℃로 가열하고 15분 동안 교반하고 30℃로 냉각시킨다. 혼합물은 클로로트리메틸실란(0.91㎖, 7.2mmol)로 처리하고 4분 동안 교반하고 환류로 가열하고, 5-요오도-1-메틸-1H-이미다졸(20.0g, 96.2mmol)로 서서히 처리하고30분 동안 환류를 지속시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 아연이 플라스크 바닥에 가라앉을 때까지 교반을 중지한다.
THF(100㎖)중 실시예 94A의 화합물(50.0g, 78.8mmol) 및 브롬화마그네슘 디에틸 에테레이트(10.3g, 29.9mmol) 용액을 -10℃로 냉각시키고, THF(120㎖)중 상기한 1-메틸-5-아연요오도-1H-이미다졸 용액으로 15분 동안 처리한다. 혼합물은 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하고 포화 NH4Cl(100㎖)로 퀀칭하고 층을 분리한다. 수상은 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하고 합한 유기상은 염수로 세척한다. 반응 혼합물은 규조토(CeliteR)를 통해 여과하고 톨루엔(~250㎖)로 처리하고 60℃의 욕조 온도에서 농축시킨다. 혼합물은 18시간 동안 방치한 다음 여과한다. 필터 케이크는 톨루엔으로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 30.0g을 수득한다. MS (ACPI) m/z 396 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 8.02 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.13 (br s, 1H), 4.76 (ddd, 1), 3.49 (s, 3H), 2.06 (br d, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.14 (q, 1H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.66 (d, 3H), 0.50 (d, 3H).
실시예 93C
4-(1,2-디하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)벤조니트릴
THF(6.5㎖)중 실시예 93B의 화합물(2.15g, 78% 효능, 4.24mmol)의 혼합물은THF(3.3㎖, 6.1mmol)중 2M LiBH4용액으로 처리하고 55로 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 20% 시트르산(12㎖)로 처리하고 50로 30분 동안 가온하고 MTBE(2x20㎖)로 추출한다. 수상은 50% NaOH를 사용하여 pH 10을 초과하게 조절하고 5:1 THF/에틸아세테이트(2x30㎖). 합한 유기상은 농축시키고 시트르산(1.0g)으로 처리하고 농축시켜 약 6㎖의 부피를 반든다. 용액은 50% NaOH를 사용하여 pH 10을 초과하도록 조절하고 2시간 동안 교반하고 여과시킨다. 여과 케이크는 물(2㎖)로 세척하고 진공하에 추출 공기로 건조시켜 한 종류의 에난티오머가 과량인 목적 생성물 670㎎(61% 효능, 수율 조절시 40% 효능)을 수득한다. MS (ACPI) m/z 244 (M+H)+;1H NMR (CD3OD) δ 7.70 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.30 (s, 3H).
실시예 93D
6-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
응축기, 질소 주입기 및 교반봉이 장치된 100㎖들이 3구 플라스크에 질소를 넣은 다음, 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴(2.507g, 1.23x10-2mol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산(2.825g, 1.23x10-2mol, 1.01당량), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(2.0㎎, 2.85x10-6mol, 0.02mol%) 및중탄산나트륨(1.577g, 1.82x10-2mol, 1.5당량)을 충전한다. 플라스크에서 가스를 배출시킨 다음, 질소로 3회 퍼징하고 탈산소 톨루엔(6㎖) 및 탈산소 물(6㎖)를 충전한다. 혼합물은, HPLC 분석이 아릴 브로마이드의 부재를 나타낼 때까지 80℃로 가열한다(16시간 미만; HPLC 조건: Eclipse XDB-C8(4.6㎜x150㎜), 유속: 1.5㎖/분, 이동상 80:20 물(0.1% H3PO4)/CH3CN에서 20:80로 8분, 35℃에서 15분 동안 유지, UV 검출: 210㎚, 생성물의 머무름 시간은 8.88분이고 아릴 브로마이드의 머무름 시간은 6.47분이며 과량의 보론산의 머무름 시간은 5.64분이며, 동종 결합된 생성물의 머무름 시간은 10.58이다). 반응물은 실온으로 냉각시키고 상을 분리시킨다. 유기상은 실리카 프러그(2.5g)을 통해 여과시키고 실리카 플러그는 톨루엔(25㎖)으로 세척한다. 여액은 농축시켜 목적하는 생성물을 수득한다(3.472g, 92% 효능, 수율 조절시 93% 효능). HARM (FAB) C14H7F4NO에 대한 계산치: 282.0542 (M+H)+;1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (dd, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H);13C (CDCl3) δ 161.9, 149.5, 134.9, 133.5, 131.9, 130.4, 129.5, 121.2(2), 120.4, 117.8, 117.7, 109.1; IR (KBr) 2230, 1514, 1490, 1265, 1256, 1223, 1210, 1157; Analytical : Pd 6ppm, B < 30ppm, Na < 1ppm; mp 63.5-64.2℃.
실시예 93E
6-((2S)-2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
DMF(4㎖)중 실시예 93C의 화합물(399㎎, 1.6mmol) 및 실시예 93D의 화합물(640㎎, 2.3mmol)의 혼합물은 0℃로 냉각시키고, THF(1.5㎖)중 1M LiHMDS로 처리하고 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 30% 메탄올(15㎖)로 처리하고 혼합물을 여과시킨다. 여과 케이크는 50℃에서 에틸 아세테이트(5㎖)와 20분 동안 혼합하고 서서히 0℃로 냉각시키고 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고 차가운 에틸 아세테이트 1㎖로 세척하고 진공하에 45℃에서 건조시켜 목적 생성물 250㎎을 수득한다(33% 수율 > HPLC의 경우 98%ee). MS (ESI) m/z 505 (M+H)+;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.13 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.17 (s, 3H). (α)25 D(무기 염기) = -59.616°(c=10.156mg/mL, CH3OH).
실시예 93E의 화합물을 생성하는 또다른 방법
실시예 93F
3-브로모-4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)벤조니트릴
DMSO(13㎖)중 실시예 93C의 화합물(1.19g, 4.9mmol), 4-플루오로-3-브로모벤조니트릴(1.50g, 7.5mmol), DMAP(0.12g, 1mmol) 및 탄산칼륨(5.00g, 36mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(20㎖)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(70㎖)로 처리하고 여과시킨다. 여과 케이크를 물로 세척하고 진공하 40℃에서 건조시켜 목적 생성물 1.50g을 수득한다(72% 수율, HPLC 순도 95.6%).1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.19 (s, 3H).
실시예 93E
6-((2S)-2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴
응축기, 질소 주입기 및 교반봉이 장착된 50㎖들이 3구 플라스크에 질소를 넣은 다음, 실시예 93D의 화합물(506.6㎎g, 1.2mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐 보론산(396.4㎎, 1.73mmol, 1.4당량) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(216.2㎎, 3.72mmol, 3.1당량)을 충전한다. 플라스크에서 가스를 배출시킨 다음, 질소로 3회 퍼징하고 탈산소 톨루엔(6㎖) 및 탈산소 에탄올(6㎖)을 충전한다. 혼합물이 질소 대기하에 유지될 때까지 격렬하게 교반한다. HPLC 분석이 아릴 브로마이드의 부재를 나타낼 때까지 혼합물을 80℃로 가열한다(4시간 미만). 분석 결과 목적 생성물의 수율은 89%이다.
본 발명은 상기한 실시예로 제한되지 않으며 본 발명의 본질적인 측면을 벗어나지 않으면서 또다른 특별한 형태가 포함될 수 있음을 당분야의 숙련가는 인지할 것이다. 따라서, 실시예는 상세한 설명을 위한 것으로 이로써 본 발명이 한정되지 않는 것으로 간주하는 것이 바람직하고, 상기한 실시예 보다는 첨부한 특허청구범위를 참조하는 것이 또한 것이 바람직하며, 특허청구범위의 의미 및 범주내에서의 어떠한 변형도 본 발명에 포함된다.

Claims (52)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 치료학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 I에서,
    E는 5원, 6원 또는 7원 방향족 또는 비방향족 카보사이클릭 환(여기서, 0개 내지 3개의 탄소원자는 질소로 치환된다)이고,
    F 및 G는 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, F 및 G 중 하나가 N이면, 다른 하나는 C이고,
    L1및 L2는 서로 독립적으로 결합, C2알케닐렌, C2알키닐렌, O, NR9, C(O), S, S(O), SO2, SO2NR9, NR9SO2, C(O)NR9, NR9C(O) 및 CO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 S 및 NR7으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 (헤테로사이클)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는 수소, 알콕시, 알킬, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 할로알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 아릴, 헤테로사이클 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4-6은 서로 독립적으로 수소, NR9C(O), C(O)NR9, 알카노일, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미도, 아미노, 아미노알킬, 아미노설포닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴설포닐, 아지도, 카복시, 시아노, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로, 니트로알킬, 옥소 및 티오(옥소)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬 및 트리알킬실릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 수소, 알콕시알킬, 알킬, 아미도알킬, 아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 카복시알킬, 헤테로사이클, (헤테로사이클)알킬, 하이드록시알킬 및 질소 보호기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R12는 서로 독립적으로 수소, 알콕시, 알킬, 아미노, 할로 및 하이드록시로이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 및 치료학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    E, F, G, L1, L2, X, R2, R3, R4-6, R12및 p는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R18, R19및 R20은 서로 독립적으로 수소, 시아노 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서,
    L1이 O 및 C2알키닐렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    L2가 결합, NR9SO2및 C(O)NR9로 이루어진 그룹으로부터 선택되고(여기서, 각각의 그룹은, 왼쪽 말단이 F에 결합되고 있으며 오른쪽 말단이 R3에 결합되어 있다),
    X가 NR7이고,
    R2가 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3이 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R12가 수소이며,
    p가 0 또는 1인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, E가 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,4-디하이드로피리디닐 및 1,2-디하이드로피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, E가 피리디닐인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R18이 시아노이며, R19및 R20이 수소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    4-(((6-클로로-2-(3-클로로페닐)-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((2-(3-클로로페닐)-6-메틸-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((4-(3-클로로페닐)-6-플루오로-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((4-(3-클로로페닐)-6-메톡시-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(3-클로로페닐)-5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-2-피리딘카보니트릴;
    5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-카보니트릴 및
    5-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-6-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제4항에 있어서, E가 1,4-디하이드로피리디닐 및 1,2-디하이드로피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R18이 시아노이며, R19및 R20이 수소인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    4-(3-클로로페닐)-N-((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딘카복스아미드;
    1-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로-3-피리딘카보니트릴;
    4-(((4-(3-클로로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((4-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    5-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴;
    6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴;
    6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-5-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴 및
    6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3,5-디클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터선택되는 화합물.
  11. 제8항에 있어서, R18이 할로이며, R19및 R20이 수소인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 5-(3-클로로페닐)-6-(((4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, R18이 시아노이고, R19가 수소이며, R20이 할로인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 5-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노-2-플루오로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴인 화합물.
  15. 제8항에 있어서, R18이 시아노이고, R19가 할로이며, R20이 수소인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    5-(3-클로로페닐)-6-(((4-시아노-3-플루오로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴 및
    6-(((3-클로로-4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-5-(3-클로로페닐)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제3항에 있어서, E가 페닐인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R4-6중 하나가 시아노인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R18이 시아노이며, R19및 R20이 수소인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3'-메톡시(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴;
    6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3'-에톡시(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴;
    3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)벤조니트릴;
    3'-클로로-6-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴;
    N-(5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)페닐)-2-티오펜설폰아미드;
    N-(5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드;
    5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드;
    N-(3-클로로페닐)-5-시아노-2-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메닐)벤즈아미드;
    4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3-(6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조니트릴 및
    4-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)-3-(6-프로폭시피리딘-3-일)벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제17항에 있어서, R4-6중 하나가 할로인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R3이 헤테로사이클인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R18이 시아노이며, R19및 R20이 수소인 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    4-(((2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-클로로벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴 및
    4-(((4-클로로-2-(5-포밀-2-티에닐)벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제21항에 있어서, R3이 아릴인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 아릴이 치환되지 않거나, 알카노일, 알콕시, 알킬, 아미노, 시아노, 포밀, 할로 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한개의 치환기로 치환되는 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R18이 시아노이며, R19및 R20이 수소인 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    4-(((2',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-2'-메틸(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-2'-메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((3',5'-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-3'-메틸(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-3'-(트리플루오로메틸)(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-3'-메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-3'-플루오로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((4',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((4-클로로-2-(1-나프틸)벤질)옥시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((3'-아미노-5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    3'-클로로-6'-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)(1,1'-비페닐)-3-카보니트릴;
    4-(((2'-아세틸-5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((4'-아세틸-5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((4'-3급-부틸-5-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-3'-에톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    N-(5'-클로로-2'-(((4-시아노페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)메틸)(1,1'-비페닐)-3-일)아세트아미드;
    4-(((5-클로로-4'-(트리플루오로메틸)(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-3'-포밀(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴 및
    4-(3-(3',5-디클로로(1,1'-비페닐)-2-일)-1-하이드록시-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-프로피닐)벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제25항에 있어서, 아릴이 알콕시, 알킬 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 치환기로 치환되는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R18이 시아노이며 R19및 R20이 수소인 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    4-(((5-클로로-3',4'-디메틸(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-2',5'-디메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-3',4'-디메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(((5-클로로-3',4',5'-트리메톡시(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)벤조니트릴;
    4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)((2',3',5-트리클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)메틸)벤조니트릴;
    4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)((3',5,5'-트리클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)메틸)벤조니트릴 및
    4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)((3',4',5-트리클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메톡시)메틸)벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물 및 치료학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
    위의 화학식 III에서,
    L1, X 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R21은 아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  33. 제32항에 있어서,
    L1이 NR9및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X가 NR7및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R2가 아미노, 할로 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, L1이 NR9이며 X가 NR7인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    6-((2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-((2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴 및
    6-((2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)(메틸)아미노)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  36. 제33항에 있어서, L1이 O이며, X가 S인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1,3-티아졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴인 화합물.
  38. 제33항에 있어서, L1이 O이고, X가 NR7이고, R2가 하이드록시이며, R21이 아릴인 화합물.
  39. 제38항에 있어서,
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    3',4'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    3',5'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-(1-나프틸)벤조니트릴 및
    (S)-6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제33항에 있어서, L1이 O이고, X가 NR7이고, R2가 하이드록시이며, R21이 헤테로사이클인 화합물.
  41. 제40항에 있어서,
    3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)벤조니트릴;
    4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-퀴놀린-8-일벤조니트릴 및
    4-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  42. 제33항에 있어서, L1이 O이고, X가 NR7이고, R2가 할로이며, R21이 아릴인 화합물.
  43. 제42항에 있어서,
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-메톡시-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',4'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3',5'-디플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    3',4'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    3',5'-디클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴;
    6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3'-플루오로-1,1'-비페닐-3-카보니트릴 및
    3'-클로로-6-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  44. 제33항에 있어서, L1이 O이고, X가 NR7이고, R2가 할로이며, R21이 헤테로사이클인 화합물.
  45. 제44항에 있어서,
    3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)벤조니트릴;
    4-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-퀴놀린-8-일벤조니트릴 및
    4-(2-(4-시아노페닐)-2-플루오로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-3-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)벤조니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  46. 제33항에 있어서, L1이 O이고, X가 NR7이고, R2가 아미노이며, R21이 아릴인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, 6-(2-아미노-2-(4-시아노페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴인 화합물.
  48. 6-(2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴인 화합물.
  49. 6-((2S)-2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐-3-카보니트릴인 화합물.
  50. 제1항의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  51. 치료학적 허용되는 양의 제1항의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 파르네실트랜스퍼라제 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 파르네실트랜스퍼라제 억제를 필요로 하는 환자에게서 파르네실트랜스퍼라제를 억제하는 방법.
  52. 치료학적 허용되는 양의 제1항의 화합물 또는 치료학적으로 허용되는 이의 염을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법.
KR10-2003-7007345A 2000-11-30 2001-11-30 파르네실트랜스퍼라제 억제제 KR20030060968A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72723000A 2000-11-30 2000-11-30
US09/727,230 2000-11-30
US09/912,677 2001-07-25
US09/912,677 US20020115640A1 (en) 2000-11-30 2001-07-25 Farnesyltransferase inhibitors
PCT/US2001/043168 WO2002074747A1 (en) 2000-11-30 2001-11-30 Farnesyltransferase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030060968A true KR20030060968A (ko) 2003-07-16

Family

ID=24921844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7007345A KR20030060968A (ko) 2000-11-30 2001-11-30 파르네실트랜스퍼라제 억제제

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20020115640A1 (ko)
EP (1) EP1339695B1 (ko)
JP (1) JP2004519503A (ko)
KR (1) KR20030060968A (ko)
CN (1) CN1487924A (ko)
AR (1) AR035375A1 (ko)
AT (1) ATE323681T1 (ko)
BG (1) BG107908A (ko)
BR (1) BR0112028A (ko)
CA (1) CA2430619A1 (ko)
CY (1) CY1106104T1 (ko)
CZ (1) CZ20031804A3 (ko)
DE (1) DE60118955T2 (ko)
DK (1) DK1339695T3 (ko)
EC (1) ECSP034634A (ko)
ES (1) ES2261340T3 (ko)
HK (1) HK1059260A1 (ko)
HU (1) HUP0600331A2 (ko)
IL (2) IL156212A0 (ko)
MX (1) MXPA03004879A (ko)
MY (1) MY136181A (ko)
NO (1) NO20032471L (ko)
NZ (1) NZ526313A (ko)
PE (1) PE20020687A1 (ko)
PL (1) PL363637A1 (ko)
PT (1) PT1339695E (ko)
SA (1) SA01220565B1 (ko)
SI (1) SI1339695T1 (ko)
SK (1) SK286686B6 (ko)
UY (1) UY27046A1 (ko)
WO (1) WO2002074747A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100087474A1 (en) * 2005-04-27 2010-04-08 University Of Florida Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease
JP4592548B2 (ja) * 2005-08-24 2010-12-01 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 送信電力制御方法及び移動通信システム
US7722316B2 (en) * 2005-09-13 2010-05-25 Rolls-Royce Power Engineering Plc Acoustic viscous damper for centrifugal gas compressor
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806284A (en) * 2006-03-31 2008-02-01 Alcon Mfg Ltd Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
MX2010013920A (es) * 2008-06-26 2011-02-21 Amgen Inc Alcoholes alquinilicos como inhibidores de cinasas.
WO2012069193A1 (de) * 2010-11-26 2012-05-31 Reza Ghotbi Implant zur behandlung oder prävention eines aneurysmas
CN105693617B (zh) * 2014-11-24 2018-06-08 中国科学院大连化学物理研究所 一种tmsn3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法
US10177604B2 (en) 2015-10-07 2019-01-08 Tc1 Llc Resonant power transfer systems having efficiency optimization based on receiver impedance

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU706150B2 (en) * 1996-04-03 1999-06-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6297239B1 (en) * 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1107962B1 (en) * 1998-08-27 2005-02-23 Pfizer Products Inc. Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
UY27046A1 (es) 2002-07-31
WO2002074747A1 (en) 2002-09-26
SA01220565B1 (ar) 2007-01-27
JP2004519503A (ja) 2004-07-02
EP1339695B1 (en) 2006-04-19
BG107908A (bg) 2004-01-30
IL156212A (en) 2008-11-26
ES2261340T3 (es) 2006-11-16
NZ526313A (en) 2004-11-26
SK8232003A3 (en) 2004-01-08
MXPA03004879A (es) 2004-05-04
SI1339695T1 (sl) 2006-10-31
PT1339695E (pt) 2006-08-31
DE60118955T2 (de) 2007-01-04
ECSP034634A (es) 2003-07-25
HK1059260A1 (en) 2004-06-25
DK1339695T3 (da) 2006-07-31
PE20020687A1 (es) 2002-08-03
EP1339695A1 (en) 2003-09-03
CA2430619A1 (en) 2002-09-26
NO20032471D0 (no) 2003-05-30
IL156212A0 (en) 2003-12-23
CZ20031804A3 (cs) 2003-11-12
SK286686B6 (sk) 2009-03-05
DE60118955D1 (de) 2006-05-24
HUP0600331A2 (en) 2006-10-28
BR0112028A (pt) 2004-02-17
MY136181A (en) 2008-08-29
PL363637A1 (en) 2004-11-29
CY1106104T1 (el) 2011-06-08
NO20032471L (no) 2003-07-25
CN1487924A (zh) 2004-04-07
US20020115640A1 (en) 2002-08-22
AR035375A1 (es) 2004-05-12
ATE323681T1 (de) 2006-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7323570B2 (en) Farnesyltransferase inhibitors
ES2211917T3 (es) Derivado de imidazol.
JP5746860B2 (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
ES2236178T3 (es) Nuevos compuestos de imidazolina.
KR20080016649A (ko) Ｎ-(피리딘-2-일)-술폰아미드 유도체
KR20010014369A (ko) 유로키나제 억제제
JP2000502330A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体
TW200800899A (en) Novel compounds
JPH03176469A (ja) イソインドロン誘導体
KR20030060968A (ko) 파르네실트랜스퍼라제 억제제
JP2005530710A (ja) 非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬
JPH0841027A (ja) ３−ヘテロ脂肪−及び３−ヘテロ（アリール）脂肪−２（１ｈ）−キノロン誘導体
JP4718686B2 (ja) 細胞間質金属プロテイナーゼの逆ヒドロキメート阻害薬
AU2001297704B2 (en) Farnesyltransferase inhibitors
AU2001297704A1 (en) Farnesyltransferase inhibitors
WO2000047567A1 (fr) Derives d&#39;heterodiazinone
EP0501876A1 (en) N-(3-pyridylalkyl)sulfonamide derivative and pharmaceutical preparation containing thereof
JP2003048875A (ja) １，２−エタンジアミン誘導体の製造法
JPS62167765A (ja) 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法
EP0897920A1 (en) Novel heterocyclic compounds having platelet aggregation inhibitory effects
CZ467099A3 (cs) Inhibitory urokinasy
UA81271C2 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon
JPH0543547A (ja) Ｎ−（３−ピリジルアルキル）スルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application