JPS62167765A

JPS62167765A - 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS62167765A
Application number: JP886486A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Sekine; 関根　安男; Hajime Matsumoto; 一松本; Nobuhiko Hirakawa; 平川　信彦; Noriaki Kashiba; 柏葉　憲明; Akihiro Sekine; 章博関根; Tetsuaki Yamaura; 山浦　哲明; Yoshikazu Isowa; 磯和　義員
Original assignee: Fujirebio Inc
Current assignee: Fujirebio Inc
Priority date: 1986-01-21
Filing date: 1986-01-21
Publication date: 1987-07-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗消化性潰瘍作用を有する化合物及びその合成
法に関するものである。

〔従来の技術〕

胃あるいは十二指腸に潰瘍が生ずる最大の原因は、胃酸
の分泌過多であるとされ、これは対処するためのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用’ｔＮする化合物が提案されてい
る０また。胃酸の分泌はヒスタミンＨ２受容体の刺激に
よることが刈られておシ、置換フェノキシプロピルアミ
ド誘導体のあるものがヒスタミンＨ２受容体拮抗作用ヲ
肩していて胃酸の分泌を抑制することも知られている（
特開昭５３−１４９９３６号公報、！開昭５５−１３０
９４７号公報、特開昭５６−７７６０号公報。

特開昭５６−８３５２号公報、特開昭５６−１１５７５
０号公報等）０本発明者らも抗消化性潰瘍作用及びその持続性にすぐれ
良化合物を開発するべく種々検討の結果。

下記一般式で示される新規な置換フェノキシプロピルア
ミド誘導体を合成するに至シ、この化合物が目的とする
物性を具有していることを見出してその内容を特許出願
した（特願昭６０−１９０４６９号）。

（式中、Ｙはピペリジノ基、ジメチルアミノ基、１−ピ
ロリジニル基またはｌ−パーヒドロアゼピニル基、Ｒは
水素またはメチル基、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ３のアルキ
ル基またはフェニル基、ＡはＣ１−Ｃ４の飽和又は不飽
和の鎖状炭化水素残基、ｚＦｉｃ、〜Ｃ４のアルキル基
、チェニル基、ピリジル基、フリル基、ナフチル基、ベ
ンゾチアゾリル基、２−アミノチアジアゾリル基、スチ
リル基、ビニル基。

シクロヘキシル基、たはアルコキシル基、メトキシカルボニル基、カルゲキ
シル基、シアノ基、ベンゾチアゾリル基、またはハロゲ
ン原子を表わす）またはを表わす）、ｔは工ないし５の整数、ｍは０またはｌの
整数、ｎは０または１ないし４の整数、ｐは０ま九は１
ないし２の整数を表わす・）〔発明が解決しようとする
問題点〕抗コリン作用ｔ−有する化合物からなる薬剤は副作用が
強いので好ましくなく、また胃酸を中和するための薬剤
は持続性が乏しく、その改善が望まれていた。

従来のヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有している化合
物については、この作用がより強く、胃酸分泌抑制作用
がより強くて胃潰瘍治療薬としてよシ望ましい薬効が期
待できる化合物の出現が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明はこのような目的を達成するべくなされたもので
あり、一般式（１）を有する置換フェノキシプロピルア
ミド誘導体およびその塩Ｃ式中Ｒ１及びＲ２は同−又は異なり、いずれも水素、
低級アルキル基　／Ｎログン、シアノ基、アルコキシ基
、アミノアルキル基、ニトロ基、カルゲメトキシ基、カ
ルボキシル基又はアセトキシ基を表わす。）がこの目的とする作用ｔ−有するものであること、なら
びにこの化合物（１）が、一般式（Ｔｌ）を有する化合物と一般式（ＩＩＩ）（式中ａ、及びＲ２は前記と同義）を有する化合物とを
反応させ、あるいは一般式（■）の化合物と一般式（Ｖ）ハ（Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ意味を表わす）ｔ−Ｎする化
合物とを反応させること忙より効率よく取得できること
を見出してなされたものである。

ピリジル基は２−ピリジル基、３−ピリジル基。

４−ピリジル基の込ずれであってもよく、Ｒ１のピリジ
ル基における結合位置も問わないＯ低級アルキル基は炭
素数１〜３個のものであり。

例えばメチル基、エチル基、グロビル基、イングロビル
基などである。

ハロゲンは塩素原子、臭素原子などである。

アルコキシ基は炭素数１〜３個のものであり、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などである。

アミノアルキル基は炭素数１〜２個のアルキル基に１個
の２級アミノ基が結合したものであり、例えばジメチル
アミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ジメチルア
ミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、ピペリジノメ
チル基、ヒヘリシノエチル基、ピロリツノメチル基、ピ
ロリツノエチル基などである０原料化合物（Ｉｆ）は例えば特開昭５６−７７６０号公
報に開示された方法により合成することができる〇原料
化合物（１）は例えば次のようにして合成することがで
きる。

又は（合成法人）原料化合物（ＩＩ）と原料化合物（ＩＩＩ）との反応は
一般に不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロダン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒト９０フラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド等を使用することが望ましい。反応
温度１反応圧力は、使用する原料化合物に応じて変化さ
せればよく、通常は常圧下０℃ないし還流温度の範囲で
選ぶのが有利である。反応は必要に応じて、縮合剤の共
存下に行うことができ、縮合剤としては、通常使用され
るものの中から適宜選択すればよい。

縮合剤の例としては、ジシクロへキシルカルボジイミド
、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カル−ジイミドなどがあげられる。

（合成法Ｂ）原料化合物（１ｖ）と原料化合物（Ｖ）との反応は無溶
媒の状態で行うこともできるが、一般には、不活性溶媒
１例えばジクロロメタン、クロロホルム等ノハロｒン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン。

キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、・
ジオキサン等のエーテル類、ゾメテルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジ
メチルスルホキシド等を使用することが望ましい。反応
温度、反応圧力は、使用する原料化合物に応じて変化さ
せればよく１通常は常圧下０℃ないし還流温度の範囲で
選ぶのが有利である◇反応は必要に応じて、縮合剤の共
存下で行うことができ、縮合剤としては１通常使用され
るものの中から適宜選択すればよい０例えば、無水炭酸
アルカリとハロダン化アルカリを併用したり、水素化ア
ルカＩＪ　ｋ単独で使用することができる。

合成法人あるいは合成法Ｂの反応液から本発明の目的化
合物を単離するには１通常使用される手段、例えば液々
抽出、イオン交換クロマトグラフィー、カラムクロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶等の方法
を単独又は組合わせて使用すればよい。

本発明の一般式（１）の化合物は、必要に応じて対応す
る酸付加塩に変えることができる０塩としては無機酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等
、有機酸１例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸
等の酸の付加物をあげることができ、これらの塩はそれ
自体公知の方法によって容易に製造することができるＱ
〔作用〕本発明の式（１）で表わされる化合物およびその塩は、
何れも優れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用にもとづく
胃酸分泌抑制作用を有しさらに胃粘膜保護作用も有して
いて、抗消化性性かいよう剤として使用することができ
る０これらの化合物は。

経口投与以外Ｋ、静脈内、皮下または筋肉内に投与し得
る。そのために、これらの化合物は、種々の投与形態、
たとえば錠剤、カプセル、液体または生薬等の形で使用
することができる。

この化合物（Ｄは化合物（ｆｆ）と化合物１０１）とが
脱水縮合するととＫよシ合成される。

〔実施例〕

実施例１３−、（３−（１−ヒ４リッツメチル）フェノキシ）プ
ロピルアミン６３０Ｗおよび２−（４−メチル−２−ピ
リジルメチルチオ）酢酸６００ｑを塩化メチレン４０１
ｎｌに溶解した。水冷下、１−二ｆｋ−３−（３−ジメ
チルアミンプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ｗ、ｓ、
ｃ　）　５３０　”ｉを加え、室温で１８時間攪拌した
。この反応溶液を水で３回洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去した。その残渣をメタノール：ク
ロロホルム＝１：９を移動相とするカラムクロマトグラ
フィで精製し、Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）
フヱノキシ）プロピル）−（４−メチル−２−ピリジル
メチルチオ）アセトアミドを１．１２ｓｙｍｆｃ−０Ｎ
ＭＲＣＤＣｌ３　　δ １．４−１．６５（６Ｈ，ｍ）　、　２．０２（２Ｈ、
ｔｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ。

６．０Ｈｚ）　、　２．３２（３Ｈ，ｓ　）　、　２．
３２．４５（４Ｈ，ｍ）　。

３．１５（２Ｈ，ｇ）　＋３．４３（２Ｈ１ｓ）　、　
３．４７（２Ｈ，ｄｔ　。

Ｊ　＝６．０Ｈｚ　、６．０Ｈｚ　）　、　３．８０（
２Ｈ、ｓ　）　、　４．０５　（２Ｈ。

ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　６．７９（ＩＨ，ｄｄ　
、Ｊ＝８．０Ｈｚ　、１．５Ｈｚ）　、　６．９０（Ｉ
Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、６．９１（ＩＨ，ｓ）
。

ｂ、９８　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝４．５Ｈｚ　）　、７．
０９　（ＩＨ−ｓ　）　＃７．２０（ＩＨ，ｔ　、Ｊ−
８，０Ｈｚ）　、　７．８２（ＩＨ，ｂｒｓ）　。

８．３１　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝４．５Ｈｚ　）ＩＲ（
ａｎ−’　＋ν）フィルム　１６７０　（Ｃ＝Ｏ）ｍａｓｓ　　Ｃ２４Ｈ，、Ｎ３０□Ｓとして計算値　４
２７．２２９３実測値　４２７．２２６４実施例２〜４実施例１と同様にして下記の化合物を合成した。

（実施例２）ＮＭＲＣＤＣｌ３．δ １．４−１．６５（６Ｈ，ｍ）　、　２．０２（２Ｈ，
ｔｔ　、Ｊ−６，０Ｈｚ）。

２．３２．４５　（４Ｈ、ｍ）　、３．１５　（２Ｈ，
ｓ　）　、　３．４３（２Ｈ。

ａ）　、３．４５（２Ｈ、ｄｔ　、Ｊ−６，０Ｈｚ　、
６．０Ｈｚ　）　、　３．８０（２Ｈ，ｓ）　、　３．
８２（３Ｈ，ｓ）　、　４．０６（２Ｈ，ｔ　、Ｊ−６
，０Ｈｚ）　、　６．’８０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝８．３
Ｈｚ）　、　６．９０（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、　６．９２（ＩＨ，ｓ）　
、７．１３−７．２３（３Ｈ，ｍ）　、　７．６６（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）　、　８．１７（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ　）ＩＲ（ＣＩＩＬ−’　＋　１’　）フィルム　１６４０　（Ｃ＝０）ｍａｌｌ　　Ｃ２４Ｈ５５Ｎｓ０５Ｂとして計算値　４
４３．２２４２実測値　４４３．２２２４（実施例３）ＮＭＲＣＤＣｌ３．δ １．４−１．６５　（１２Ｈ、ｍ）、２．０２（２Ｈ，
ｔｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ。

６．０Ｈｚ　）　、　２．３−２．４５　（８Ｈｔｍ）
　、　３．１７　（２Ｈ，ｓ）　。

３．４２（２Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ａ）、３．４
６（２Ｈ，ｄｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ　、６．０Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ａ
）、４．０６（２Ｈ。

ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝
８．０Ｈｚ）、６．９０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、６．９３（ＩＨ，ａ）、７゜１５（ＩＨ，ｄ　、Ｊ
−５，５Ｈｚ）、７．２０（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）。

７．２５（ＩＨ，ｓ）、７．８７（ＩＨ，ｂｒａ）、８
．３７（ＬＨ。

ａ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　）ＩＲ（ｃＩｒＬ−’　　ｒ　　ｖ　）フィルム　１６５０　（Ｃ＝Ｏ）ｍａｓｓＣ２，Ｈ４□Ｎ４０２Ｓとして計算値　５１０
．３０２８実測値　５１０．３０１５（実施例４）ＮＭＲＣＤＣ１，、δ １．４−１．６５　（６■、ｍ）　、　２．０３（２Ｈ
，ｔｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ　。

６．０Ｈｚ）　、　２．３−２．４５（４Ｈ＋ｍ）　、
　３．１５（２Ｈ，ｓ　）　。

３．４４（２Ｈ，ｓ）　、　３．４９（２Ｈ，ｄｔ　、
Ｊ＝６．０Ｈｚ　、６．０Ｈｚ）　、　３．７９（２Ｈ
、＠）　、　３．９７（２Ｈ，ａ）　、　４．０５（２
Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　６．７７（ＩＨ、ｄ
　、Ｊ−７，５Ｈｚ）。

６゜８９（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　６．９１
（ＩＨ，ａ）、７．２０（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ
）　、　７．２７（ｉｆ（、ｂｒｓ）　、　７．４８（
ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、　７．５４（ＩＨ，
ｄ　、Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＩＲ（ｃｒＩＬ−’　＋　１’
　）フィルム　１６６０　（Ｃ＝Ｏ）ｍａａａＣ２４Ｈ３□Ｎ４０５Ｓとして計算値　４８８
．２０９３実測値　４８８．２０９９実施例５ＯＮ−（３−（３−（ピイリジノメチル）フェノキシ）グ
ロビル〕−２−メルカグトアセトアミド４７０岬をジメ
チルホルム７ミド９ゴに溶かし、窒素雰囲気下、０℃で
水素化ナトリウム６０岬を加えて１５分間攪拌した。そ
の溶液に２−クロル−６−クロルメチルピリジン１９０
ｖの６１１Ｌｌのツメチルホルムアミド溶液を滴下しさ
らに９０分攪拌した。反応溶液を氷（６０？）に注ぎ、
ベンゼン（各２０　ｄ　）で３回抽出した。ベンゼン層
を３回水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。その残渣をメタノール：クロロホルム＝１：９を
移動相とするカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−
（３−（３−（−被リジンメチル）フェノキシ）ブリビ
ル）−２−（６−クロロ−２−ピリゾルメチルチオ）ア
セトアミドを２２０■得た。

ＮＭＲｃＤｃｔ３．δ １．４−１．６５（６Ｈ，ｍ）　、　２．０３（２Ｈ，
ｔｔ　、Ｊ−６，０Ｈｚ　。

６．０Ｈｚ）　、　２．３−２．４５（４Ｈ，ｍ）、　
３．１９（２Ｈ，ｓ）。

３．４３（２Ｈ，ｓ）　、　３．４８（２Ｈ，ｄｔ　、
Ｊ＝６．０Ｈｚ　、６．０Ｈｚ）　、　３．７９（２Ｈ
，ａ）　、　４．０６（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
＋６．７９（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝８．０Ｈｚ　）　、　６
．９０（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝８．０Ｈｚ　）　、　６．９
１　（ＩＨ、ｓ　）　、　７．１７−７．２３（３Ｈ，
ｍ）。

７．４４（ＩＨ，ｂｒａ）　、　７．６１（ＩＨ，ｔ　
、Ｊ＝８．０Ｈｚ）ＩＲ（ｃ！ＩＬ＊ν）フィルム　１６８０　（Ｃ＝Ｏ）ｍａｓｓ　　Ｃ２３Ｈ３ｑＮ３０２ＳＣＡとして計算値
　４４７．１５４７実測値　４４７．１５７３実施例６〜１０実施例５と同様にして下記の化合物を合成した。

（実施例６）ＮＭＲＣＤＣ２３，ａ１．４−１．７　（６Ｈ、ｒｎ　）　、２．０２　（２
Ｈ、ｔｔ　、Ｊ−６，０Ｈｚ　Ｃ６，０■ｚ）　、　２
．３−２．４５（４Ｈ，ｍ）　、　３．１９（２Ｈ，ｍ
）　。

３．４４（２Ｈ，ｓ）　、　３．４５（２Ｈ，ｄｔ　、
Ｊ−６、ＯＨｚ、６．０Ｈｚ）　、　３．９１（２Ｈ，
ａ）　、　３．９４（３Ｈ，ｓ）　、　４．０６（２Ｈ
、ｔ＋、Ｊ＝６．０Ｈｚ　）　、　６．７９（ＩＨ，ｄ
　、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

６．９０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　６．９
２（１１（、ｓ）　、７．２０（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）　、　７．５４（ＩＨ，ｂｒｓ）　、７．７２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　７．８５（ＩＨ，ｓ
）、　８．６２（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝５．０Ｈｚ　）ＩＲ（ｃｍ−’　ｙ　ｖ　）フィルム　１７３０　（Ｃ＝Ｏ）１６６０　（Ｃ＝Ｏ）ｍａｓｓ　　Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５０４Ｓとして計算値　４
７１．２１９１実測値　４７１．２１８６（実施例７）ＮＭＲｃＤｃｔ、　、δ １．４−１．６５　（６Ｈ、ｍ）　、　２．００　（２
Ｈ、ｔｔ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　。

６．０Ｈｚ）　、　２．３２（３Ｈ，ｓ）　、　２．３
−２．４５（４Ｈ，ｍ）　。

３．１９（２Ｈ，ｓ）　、　３．４５（２Ｈ，ａ）　、
　３．４６（２Ｈ，ｄｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ　、６．０Ｈｚ）　、　３．８４（２１
（、ｓ）　、　４．０５（２Ｈ。

ｔ　、Ｊ−６，０Ｈｚ）　、　６．８１（ＩＨｌｄ　、
Ｊ＝８．０Ｈｚ）　１６．９０（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝８．
０Ｈｚ　）　、　６．９３（ＩＨ，ｓ）、７．２１（Ｉ
Ｈ、ｔ　、’Ｊ＝８．０Ｈｚ　）　、　７．２９（ＩＨ
、ｄ　、　Ｊ＝８．５）１ｚ）。

７．４３（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ＝２．０Ｈｚ　、８．５Ｈ
ｚ）　、７．５３（ＩＨ。

ｂｒｓ　）　、　８．２７　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝２．
０Ｈｚ　）ＩＲ（ｍ−’　＊ν）フィルム　１７７０　　（Ｃ＝０）１６６０　　（Ｃ−０）ｎｌａｉｌＩ　　Ｃ２５Ｈ５５ＮｓＯａＳとして計算値
　４７１．２１９１実測値　４７１．２１７４（実施例８）ＮＭＲＣＤＣ１，、ａ１．４−１．６５（６Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｔｔ
　、Ｊ＝６．０Ｈｚ。

６．０Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．３−２．４
５（４Ｈ，ｍ）。

３．０８（２Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ａ）、３．５
０（２Ｈ，ｄｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ　、６．０Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ，ａ
）、４．０７（２Ｈ。

ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ）。

６．９０　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ−９、ＯＨｚ　）　、　
６．９１　（ＩＨ、ｓ　）、　７．１０（ＩＨ，ｄｄ　
、Ｊ＝７．８Ｈｚ　、５．０Ｈｚ）、７．２０（ＩＨ，
ｔ　。

Ｊ−８，０Ｈｚ）、７．４８（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝５．０
Ｈｚ）、８．０２（ＩＨ，ｂｒｓ）、８．２６（ＩＨ，
ｄ　、Ｊ＝５．０Ｈｚ）ＩＲ（ｃＭＬ　　、　　ν　）フィルム　１６６０　　（Ｃ＝Ｏ）ｍ　ａ　ｍ　ＩＩ　　Ｃ２４Ｈｓ　ｓＮｓ　０２　Ｓと
して計算値　４２７．２２９３実測値　４２７．２２９２（実施例９）ＮＭＲＣＤＣ２３，δ １．４−１．６５　（６Ｈ、ｍ）　、　２．０２（２Ｈ
、ｔｔ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ。

６．０Ｈｚ）　、　２．３２．４５（４Ｈ，ｍ）　、　
２．５０（３Ｈ，ａ）。

３．１５（２Ｈ，ｓ）　、　３．４３（２Ｈ，ｓ）　、
　３．４７（２Ｈ，ｄｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ　、　６．０Ｈｚ）　、　３．８０（２
Ｈ，ａ）、４．０５（２Ｈ。

ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、　６．７９（ＩＨ，ｄｄ　
、Ｊ　＝７．４Ｈｚ　、２．０Ｈｚ）　、　６．９０（
ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、　６．９１（ＩＨ。

ａ）　、　７．０３（ＩＨ，Ｃ４，Ｊ＝７．５Ｈｚ）　
、　７．０８（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　７．２０　（ＩＨ、
ｔ　、　Ｊ＝７．４Ｈｚ　）　、７．５５（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．８９（ＩＨ，ｂｒｓ）ＩＲ（
ｃＩｎ−’　＊　ｖ　）フィルム　１６７０　　（Ｃ−０）ｎｔａｓｓ　　Ｃ２ａＨｓ５Ｎ５（）２Ｓとして計算値
　４２７．２２９３実測値　４２７．２３０１（実施例１０）ＮＭＲＣＤＣＡ、　、δ １．４−１．６５（６Ｈ、ｍ）　、２．０２（２）ｆ、
　ｔｔ　、Ｊ−６，０Ｈｚ　。

６．０Ｈｚ）　、　２．３−２．４５（４Ｈ，ｍ）　、
　３．２０（２Ｈ，＠）　。

３．４７（２Ｈ，ｓ　）　、　３．４９（２Ｈ，ｄｔ　
、Ｊ＝６．０Ｈｚ　、６．０Ｈｚ）　、　３．９０（２
Ｈ、ｓ）、　４．０８（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
。

６．８１　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　６
．９１　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　６．９
７（ＩＨ，ｓ）　、　７．２１（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ＝７
．５Ｈｚ）　、　７．３６（Ｉｆ（、ｂｒｓ）　、　７
．３８（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　７．５５（
ＩＨ，ｂｒｓ）　、　８．６６（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝５．
５　Ｈｚ　）ＩＲ（ｃＩｒＬ−”　、ν）フィルム　２２３０　　（ＣＡＮ　）１６６０　　（Ｃ＝Ｏ）ｍａｓｓ　　Ｃ２４Ｈ５ｏＮ４０□Ｓとして計算値　４
３８．２０９９実測値　４３８．２１０４実施例１１ ■ 化合物の０．２２　、Ｐをメタトル３　Ｑ　ｍｌ　、水
１　’Ｏｍｌ　Ｌ７）溶液にとかし、水酸化カリウム０
．０４　／−を加え室温で２時間攪拌した。反応後５チ
塩酸水を加え、ｐＨ７とし、減圧下水、メタノールを留
去した乾燥した後、残直に５チメタノールノクロロメタ
ンを加え攪拌し、不溶物を戸別した。Ｆ液より溶媒を留
去し、メタトル：ジクロロメタン−＝１５　：８５を展
開溶媒とするシリカｒルカラムクロマトグラフィーで処
理し、ガラス状の■を１４１だ。収量０２０ノ。

ＮＭＲＣＤＣｌ２．　　δ １．５２（２Ｈ、ｔｔ　、Ｊ＝６．０Ｈｚ　、　６．０
Ｈｚ）　、　１．７−２．２（４Ｈ１ｍ　）　、２．５
−２．６　（２Ｈ１ｍ　）　ｅ　３．１２　（２Ｈ２ｄ
ｔ。

Ｊ＝６．０Ｈｚ　、６．０Ｈｚ　）、３．４５（２Ｈ，
ｓ　）、３．５１（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）　、　　３．６−３．８　
（２Ｈ、ｍ）　、　　３．８７（２Ｂ。

ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｓ）、６．５３（ＩＨ，ｂｒａ
）、６．７９（１１１，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９
０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２１（ＩＨ、ｔ
　、Ｊ＝７．５）［ｚ）、７．２５（ＩＨ。

ｓ）、７．８３（ＩＨ，ｄ　、、ｊ＝＋５．０Ｈｚ）、
７．９６（ＩＨ，ｓ）。

８．５９　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝５．０ｆ（ｚ　）ＩＲ
（Ｃｍ−’　　＋　ν）ＫＢｒ　　　１６６０　　（Ｃｍ０）ｍａ　１１　ａ　　Ｃ２４Ｈｓ　１Ｎ３０４Ｓとして計
算値　４５７．２０３４実測値　４５７．２０３３（原料合成）エチル２−（４−メチルピリジル−２−メチルチオ）ア
セテート合成チオグリコール酸エチル０．６０　Ｊｉ’　（５ｍｍｏ
ｌ）をジメチルホルムアミド５　ａｔに溶かし、窒素雰
囲気下氷冷し６０％水素化ナトリウム０．４０．９（１
０ｍｍｏｌ　）　％−加え１５分間攪拌した。この溶液
に４−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩０．８
８、ｌｉ’　（５ｍｍｏｌ　）をジメチルホルムアミド
ｇ　ｍｌにとかした溶液を加える。冷却下さらに２時間
攪拌後、氷水にあけベンゼン３９ｍ１で３回抽出した。

ベンゼン層を合わせ、５％塩酸水３Ｑｍｌで抽出した。

塩酸層を炭酸カリウム水溶液を加えてＰ［（８とし、酢
酸エチル３０ｒｎｌで３回抽出後、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して頭書オイル
状の化合物を得た。収ｉ　０．７１＃　（６７％　）ｏ
　ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ　、　Ｃ０ＣＬ３．δ）１．
２８　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７．０Ｈｚ　）　　　。

２．３５　（３Ｈ，ａ　）３．２２　（２Ｈ，ｓ　）３．９２　（２Ｈ，ａ　）４．１７　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７．０Ｈｚ　）７．０
０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝３．０Ｈｚ　）７．１８　（
ＬＨ，ｓ　）８．４１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．０Ｈｚ　）２−（４
−メチルピリツルー２−メチルチオ）酢酸合成エチル２−（４−メチルビリソルー２−メチルチオ）ア
セテート０．７１　Ｊｉ’　（３，３ｍｍｏｌ）をメタ
ノール１５ｍ１に浴かした。水酸化カリウム０．２８．
９（６，６ｍｍｏｌ　）を加え室温で一晩撹拌した後、
５％塩酸水を加えｐｉ”ｉ４とし、減圧下メタノール、
水を留去した。残渣をジクロロメタン：メタノール＝９
：１の溶媒１００ｄで抽出し、頭書の化合物を油状物と
して得た。収量０．６０．９（９２％）以下同様にして
次の化合物を合成した。

Ｎ−（３−（３−（ピペリツノメチル）フェノキシ）プ
ロピル〕−２−メルカプトアセトアミド３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミン２．９４
　Ｎをジクロロメタ７８０ｍｌに溶かし水冷下攪拌した
。この溶液に２−（アセチルチオ）酢酸１．６０＃、１
−エチル−３−（３−ツメチルアミノプロピル）カルｙ
Ｗジイミド塩酸塩２、２６．９を加えて３０分間攪拌し
、室温にもどしてさらに一晩攪拌した。反応液に水ｉ　
ｏ　ｏｘ／ジクロロメタン５０−を加え抽出した後、ジ
クロロメクン層を２回水洗し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残渣を溶出溶媒トタノール
二ノクロ口メタン＝１：１５とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製してＮ−〔３−（３−（ピペリ
ツノメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（アセチル
チオ）アセトアミドを無色油状物として得た。

収量２．２３ｇＮＭＲ（ＣＤＣ２３，δ）１．４−１．７　（６Ｈ，ｍ　）　　、　　１．９７　
（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ　＝５．９Ｈｚ　、５．９Ｈｚ）。

２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．３−２．４５（４８，ｍ）
、３．４４（２Ｈ，ｓ）。

３．４６　（２Ｈ、ｄ　ｔ　、Ｊ　＝５．９　Ｈｚ　、
５．９　Ｈｚ　）　　＋　　３−５５　（２Ｈ、ｓ　）
　＋４．０２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−＝５．９Ｈｚ　）　
　、　　６．５８　（Ｉｆ−［、ｂｒｓ　）　　、　　
６．７５−６．９５　（３Ｈ，ｍ　）　　、　　７．１
５−７．２５　（ＬＨ，ｍ　）Ｎ−［３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（アセチ
ルチオ）アセトアミ）’　２．２３　＃をメタ／　−ｋ
　３０　ｍｌ、水３　ｍｌに溶かし氷冷した。この溶液
に８５％水酸化カリウム０、４８．９を加え、０℃で１
．５時間撹拌した。２Ｎ−塩酸水溶液を加えて−７とし
、ジクロロメタン１００ｍ／および水５　Ｑ　Ｉｌｌ　
ｆ加えて抽出した。ジクロロメクン層を２回水洗した後
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して頭書の
化合物を無色油状物として得た。

収量１．８６ＮＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）２．３５　（ＩＨ，ｂｒａ　）　、　１．４−１．６５
　（６Ｈ，ｍ）　、　２．０５　（２Ｈ。

ｔｔ、　Ｊ　＝６．３Ｈｚ、　６．３Ｈｚ　）　、　２
．３−２．４５　（４Ｈ，ｍ　）　、　３．２６（２Ｈ
，ａ　）　、　３．４４　（２Ｈ，ｓ　）　、　３．５
４　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ。

６．３Ｈｚ　）　　、　　４．０８　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ
＝６．３Ｈｚ　）　　、　　６．８−７．０（３Ｈ，ｍ
）。

７．１５−７．３　（２Ｈ，ｍ　）の合成上の化合物を酢酸に溶かし、３０％過酸化水素水を加え
て８５−９０℃で６時間攪拌した後、水を加え溶媒を留
去した。残渣に無水酢酸を加え９０°−９５℃で６時間
攪拌した後溶媒を除き、減圧蒸留することによす２の化
合物を得た。（参考文献）　Ｓ、Ｇｉｎａｂｕｒｇ　ａ
ｎｄ　１．Ｂ、Ｗｌｌａｏｎ　、　Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　７９　、４８１　（１９５７
）２の化合物をメタノール、水に溶かし、水酸化カリウ
ムを加えて室温で攪拌した。溶媒を留去後クロロホルム
で抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を留去することによシ３の化合物を得た。

３の化合物をクロロホルムに浴かし水冷下塩化チオニル
を加えて室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し
て４の化合物を得た。

５の化合物を四塩化炭素に溶かしＮ−ブロモコハク酸イ
ミド及び過酸化ベンゾイルを加え２３時間加熱還流した
。反応後冷却し、不溶物を戸別した。四塩化炭素層を飽
和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
媒を留去した。残渣よりベンゼンを用いシリカグルクロ
マトグラフィーで処理し、目的物６を得た。

の合成７の化合物を水、メタノールに溶かして硫酸を加え次。

さらに還流下水に溶かした過硫酸アンモニウムを加え、
４時間還流した。反応抜水を加えてから溶媒を留去し、
ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム水溶液で中和した。クロロ
ホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後溶媒を留去して目的物８を得た。（参考）特
開昭５７−９１９８６公報８の化合物をクロロホルムに溶かし、水冷下塩化チオニ
ルを加えて室温で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去
して９の化合物を得た。

〔ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用試験〕ハートレイ系モ
ルモ、ット（雄：３００〜３５ＱＩ）を頭部打撲し放血
し、心臓を摘出した。混合ガス（０２９５％：　ＣＯ２
５％）を通気したクレブス・ヘンゼレイト液内で右心房
を剥離し、３２℃に保ったクレプス・ヘンゼライト液を
満したマグヌス管内（ａｏｍｇ）にａ画し、マグヌス管
内に混合ガスを通気し、静止張力をｉｙとした。心房の
収縮はフォース・ｆ４スプレイスメント・トランスデユ
ーサ−により記録し、心拍計を連動させて心拍数を測定
した。

ヒスタミン（二塩酸塩の形で用いる。以下同じ）を添加
量の対数値がｌ／２の等間隔となる用１．ｒｔで心拍ａ
　ｒｉ１加の最大反応が得られるまで、ｌＸ１０−８Ｍ
〜３ｘ１０Ｍｆｆｉ？度を累積的にマグヌス管内に加え
、ヒスタミンの用量作用面Ｉｆ１！を得た。マグヌス管
内を数回洗浄した後、試験化合物（ＩＸＩｏ　　。

Ｉ　Ｘ　ｌ　Ｏ−’　Ｍ　）　（ｚマグヌス管内に加え
１０分後に試験化合物の存在下におけるヒスタミンの用
量作用曲線を得た。

最初のヒスタミン用量作用曲線と試験化合物の存在下で
のヒスタミンの用量作用曲線から、Ｊ、Ｍ。

Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍの方法（Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ。

Ｔｈｅｒ、、１４３−２９９．１９６３）によって各化
合物のＰＡ２値を求めた。

その結果を示す。

試験化合物　　　　　　　ｐＡ２実施例９７．６実施例２８．１実施例５７．７比較のためにシメチジンを用い、上記と同じ手順によっ
てそのＰＡ２を測定したがその価は６．５であった。

〔冑粘膜保饅作用試験〕

２４時間絶食した雄トンリュー系ラット（１５０ｇ−２
５０Ｆ）を使用した。実験は被験薬（１０＋ｉダ／に９
．　Ｐ、Ｏ，）投与３０分後に壊死物質（０４Ｎ　−Ｈ
ｃｚ＋５０％ＥｔｏＨ）　５１ｎｅ／に９経口投与シタ
。ａ死’ｍ’ｘ投与１時間後に冑を摘出し、ホルマリン
で固定し発生した潰瘍の面積を測定し、対照群と比較し
て抑制率を求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示す
。

実施例屋　　　　　　　　　抑制率２　　　　　　　　　５３％５　　　　　　　　　６１％１０　　　　　　　　　４３チ〔発明の効果〕本発明品は強いヒスタミン受容体拮抗作用及び強い胃酸
分泌抑制作用を示す。そして、さらに冑粘膜保酸作用を
有しているところから冑または十二指腸潰瘍治療用とし
てすぐれた薬剤になシうるものである。この本発明品は
収率よ〈合成することができ、しかも人情生産すること
ができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）を有する置換フェノキシプロピル
アミド誘導体およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なり、いずれも水
素、低級アルキル基、ハロゲン、シアノ基、アルコキシ
基、アミノアルキル基、ニトロ基、カルボメトキシ基、
カルボキシル基またはアセトキシ基を表わす。）
（２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）を有する化合物と、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なり、いずれも水
素、低級アルキル基、ハロゲン、シアノ基、アルコキシ
基、アミノアルキル基、ニトロ基、カルボメトキシ基、
カルボキシル基またはアセトキシ基を表わす。）を有す
る化合物とを反応させることを特徴とする一般式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ意味を表わす。）を有する置換フェノキシプロピルアミド誘導体の製造
法
（３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）の化合物と一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なり、いずれも水
素、低級アルキル基、ハロゲン、シアノ基、アルコキシ
基、アミノアルキル基、ニトロ基、カルボメトキシ基、
カルボキシル基またはアセトキシ基を表わす。）を有す
る化合物とを反応させることを特徴とする一般式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ意味を表わす。）を有する置換フェノキシプロピルアミド誘導体の製造
法