KR20030079456A - 록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한염의 제조방법 - Google Patents

록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디사이클로헥실카보디이미드, 에틸 클로로포르메이트,및 1,1'-카보닐디이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 결합시약 존재 하에서, 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민과 아세톡시아세트산을 반응시키는 단계를 포함하는 록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법은 종래의 제조방법에서 제조/분리하여야 하는 중간체를 제조/분리할 필요가 없으므로 제조단계를 단축시킬 수 있으며, 별도의 고진공 증류장치를 필요로 하지 아니하고, 온화한 조건으로 반응을 수행할 수 있으므로 대량생산에 적합하고, 고수율로 록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다.

Description

록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법{A process for the preparation of roxatidine acetate or pharmaceutically acceptable salts thereof}
본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 록사티딘 아세테이트(roxatidine acetate) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexyl carbodiimide), 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate),및 N, N'-카보닐디이미다졸(N, N'-carbonyl diimidazole)로 구성된 군으로부터 선택된 결합시약 존재하에서, 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민(3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy] propylamine)과 아세톡시아세트산(acetoxyacetic acid)을 반응시켜 N-[3-{3-(1-피페리디닐메틸)페녹시}프로필]아세톡시아세트아미드(록사티딘 아세테이트)(N-[3-{3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy}propyl]acetoxyacetamide(roxatidine acetate)) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
구조식 (Ⅰ)의 구조를 갖는 록사티딘 아세테이트는 H2수용체 억제제로서 항궤양제로 알려진 물질로서, 역류성 식도염, 위·십이지장궤양에 유용한 약물이다 (미합중국특허 제4,293,557).
록사티딘 아세테이트의 종래의 제조방법은 유럽특허 제24,510호 및 한국특허 제47,243호에 개시되어 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
상기 종래의 제조방법들은 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민에 글리콜산을 200℃에서 반응시켜 구조식 (Ⅲ)의 중간체를 제조하고, 다시 무수초산을 반응시켜 록사티딘 아세테이트를 제조한 다음 염산염으로 제조하거나 (유럽특허 제24,510호), 또는 구조식 (Ⅲ)의 중간체에 아세틸 클로라이드를 반응시켜 록사티딘 아세테이트 염산염을 제조한다 (한국특허 제47,243호).
그러나, 상기의 제조방법들은 구조식 (Ⅲ)의 중간체 제조 시 200℃ 정도의 매우 높은 온도조건 하에서 반응을 수행하여야 하므로 대량생산이 곤란하며, 제조된 해당 중간체는 오일상으로 존재함으로써 순수분리를 위해서는 고온 고진공 증류를 해야하므로 별도의 고진공 장치가 필요하다는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 종래기술의 문제점을 극복하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민과 아세톡시아세트산을 일정한 조건하에서 반응시켰을 때 중간체를 별도로 분리할 필요가 없어 제조단계를 단축시킬 수 있을 뿐 아니라 온화한 조건으로 록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 높은 수율로 제조할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 디사이클로헥실카보디이미드, 에틸 클로로포르메이트 및 N, N'-카보닐디이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 결합시약 존재하에서, 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민과 아세톡시아세트산을 반응시켜 록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다. 이를 반응식으로 표시하면 다음 반응식 2와 같다.
본 발명의 출발물질로 사용하는 구조식 (Ⅱ)의 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민은 유럽특허 제24,510호에서 개시한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 아세톡시아세트산의 반응비는 구조식 (Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 아세톡시아세트산 1당량 내지 3당량을 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 결합시약은 구조식 (Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여 1당량 내지 5당량을 사용하여 반응시키는 것이 바람직하고 1.5당량이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 결합시약으로서 디사이클로헥실카보디이미드, 에틸 클로로포르메이트 또는 N,N'-카보닐디이미다졸을 사용할 수 있으며, 이중 수율을 고려할 때 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법은 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아마이드 등의 극성 유기용매 존재 하에서 반응시키는 것이 바람직하며, 용매의 사용량은 반응조건에 따라 상이하지만 구조식 (Ⅱ)의 화합물 1당량에 대하여50당량 내지 100당량을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법은 20℃에서 40℃의 반응온도 범위에서 바람직하게 수행할 수 있으며, 상압 하에서 바람직하게 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 또한 산염을 제조하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 즉, 상기 제조방법으로 제조된 록사티딘 아세테이트에 산을 반응시켜 록사티딘 아세테이트의 산부가염(acid addition salt)의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용하는 염산의 양은 록사티딘 아세테이트 1당량에 대하여 1당량 내지 2당량을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1당량 내지 1.5당량을 사용한다.
염산은 에틸아세테이트에 녹인 것을 사용한다. 반응용매는 에틸아세테이트 또는 이소프로필알코올이며 사용되는 양은 록사티딘 아세테이트 1 당량에 대하여 50 당량 내지 100 당량이다.
반응온도는 0℃이고 상압에서 진행되며 반응시간은 1시간 내지 3시간이고 1시간이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 구조식 (Ⅳ)의 아세톡시아세트산은 하기 반응식 3에서와 같이 구조식 (Ⅴ)의 글리콜산(glycolic acid) 및 구조식 (Ⅵ)의 아세틸 클로라이드(acetyl chloride)를 반응시켜 얻어진 것을 사용하는 것이 바람직하다.
즉, 다이옥산, 디메틸포름아마이드 또는 아세토니트릴 등의 극성용매에 녹인 글리콜산(Ⅴ)에 아세틸 클로라이드(Ⅵ)를 적가하고 환류하면 구조식 Ⅳ의 아세톡시아세트산을 제조할 수 있다. 아세틸 클로라이드는 글리콜산 1당량에 대하여 1당량 내지 3당량을 사용하는 것이 바람직하며, 용매의 사용량은 반응조건에 따라 상이하지만 글리콜산 1당량에 대하여 50당량 내지 100당량을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 3의 반응은 환류조건에서 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃ 에서 반응시킬 수 있고, 상압에서 3시간 내지 10시간동안, 바람직하게는 5시간 내지 7시간 동안 반응시킬 수 있다.
(실시예)
실시예 1
아세톡시아세트산의 제조
다이옥산 250mL에 글리콜산 38.03g,(0.5몰)과 아세틸 클로라이드 35.6mL(0.5몰)을 넣고 5시간동안 환류하였다. 반응물을 식힌 후 용매를 감압제거하고 건조하여 아세톡시아세트산 56.1g(수득율:95%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 2.17(3H,s), 4.67(2H,s), 10.74(1H,bs)
실시예 2
N-[3-{3-(1-피페리디닐메틸)페녹시}프로필]아세톡시아세트아마이드(록사티딘 아세테이트)의 제조
아세톡시아세트산 18.41g(0.156몰)을 클로로포름 200mL에 용해시킨 다음, 디사이클로헥실카보디이미드 32.2g(0.156몰)을 첨가하였다. 여기에 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민 24.8g(0.1몰)을 첨가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 생성된 흰색 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압 증류하여 얻은 나머지 잔유물에 물 300mL을 첨가하고 초산 150mL를 가하여 pH를 4.5로 조정한 후 활성탄 3g을 첨가한 다음 60℃에서 1시간동안 교반하고 여과하여 활성탄을 제거한 다음 클로로포름 200mL을 사용하여 미반응 유기물을 세척한 후 이 유기층을 제거하였다. 남은 수층을 암모니아수를 이용하여 pH를 9.5로 한 후 에틸아세테이트(200mLx3)를 이용하여 목적물을 추출한 다음 감압증류하여 목적물 30.27g(수율 87%)을 얻었다.
MS m/z : 348(M+), 305, 222, 190, 158, 84
1H NMR(CDCl3) : 1.43(2H,d), 1.57(4H,m), 2.05(2H,m), 2.15(3H,s), 2.32(4H,s), 3.43(2H,s), 3.53(2H,q), 4.06(2H,t), 4.56(2H,s), 6.76(1H,s), 6.79(1H,s), 6.91(2H,d), 7.21(1H,s)
실시예 3
N-[3-{3-(1-피페리디닐메틸)페녹시}프로필]아세톡시아세트아마이드 염산염 (록사티딘 아세테이트 염산염)의 제조
실시예 2에서 제조한 N-[3-{3-(1-피페리디닐메틸)페녹시}프로필]아세톡시아세트아마이드 15.2g을 이소프로필알코올 500mL에 용해하고 염산을 함유한 에틸아세테이트(30g/50mL)27.6mL를 0℃에서 천천히 적가하였고, 30분 후에 흰색 결정이 생성되었다. 그 후 1시간동안 교반한 뒤 여과하고 에틸아세테이드 100mL를 사용하여 세척하였다. 생성된 흰색결정을 5시간 진공건조하여 표제화합물 14.5g을 얻었다.
융점 : 147 ~ 149 ℃
1H NMR(CDCl3) : 1.41(1H,m), 1.87(3H,m), 2.08(2H,m), 2.19(3H,s), 2.25(2H,m), 2.65(2H,m), 3.49(4H,m), 4.10(2H,d), 4.18(2H,t), 4.62(2H,s), 6.96(2H,m), 7.19(1H,bs), 7.29(1H,t), 7.62(1H,s)
상기와 같은 본 발명의 제조방법은 종래의 제조방법에서 제조/분리하여야 하는 구조식 (Ⅲ)의 중간체를 제조/분리할 필요가 없으므로 제조단계를 단축시킬 수 있으며, 별도의 고진공 증류장치를 필요로 하지 아니하고, 온화한 조건으로 반응을 수행할 수 있으므로 대량생산에 적합하고, 고수율로 록사티딘 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다.

Claims (4)

  1. 3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필아민과 아세톡시아세트산을 결합시약 존재 하에 반응시켜 N-[3-{3-(1-피페리디닐메틸)페녹시}프로필]아세톡시아세트아미드 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 결합시약이 디사이클로헥실카보디이미드, 에틸 클로로포르메이트 또는 N,N'-카보닐디이미다졸인, N-[3-{3-(1-피페리디닐메틸)페녹시}프로필]아세톡시아세트아미드 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 결합시약이 디사이클로헥실카보디이미드인, N-[3-{3-(1-피페리디닐메틸)페녹시}프로필]아세톡시아세트아미드 및 그 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  4. 글리콜산과 아세틸 클로라이드를 반응시켜 아세톡시아세트산을 제조하는 방법.
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