ES2261340T3 - Inhibidores de farnesil transferasa. - Google Patents
Inhibidores de farnesil transferasa.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde E es un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cinco, seis o siete miembros donde cero a tres átomos de carbono se reemplazan con nitrógeno; F y G se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por C y N; con la condición de que cuando uno de F y G es N, el otro es C; cada uno de L1 y L2 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por un enlace, alquenileno C2, alquinileno C2, O, NR9, C(O), S, S(O), SO2, SO2NR9, NR9SO2, C(O)NR9, NR9C(O) y CO2; X se selecciona entre el grupo constituido por S y NR7; R2 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por arilo, heterociclo y cicloalquilo; cada uno de R4-6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, NR9C(O), C(O)NR9, alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo, oxo y tio(oxo); R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, (heterociclo) alquilo y trialquilsililo.
Description
Inhibidores de farnesiltransferasa.
La presente invención proporciona imidazoles y
tiazoles sustituidos que inhiben la farnesiltransferasa, métodos
para fabricar los compuestos, composiciones farmacéuticas que
contienen los compuestos y métodos de tratamiento que usan los
compuestos.
Los oncogenes Ras son los oncogenes activados
identificados más frecuentemente en tumores humanos, y la proteína
transformada Ras está implicada en la proliferación de células
cancerosas. El Ras debe ser farnesilado por farnesil pirofosfato
antes de que ocurra su proliferación, y la funesilación de Ras por
famesil pirofosfato la realiza la proteína farnesiltransferasa. La
inhibición de la proteína farnesiltransferasa, y, por lo tanto, la
farnesilación de la proteína Ras, bloquea la capacidad de las
células transformadas para proliferar.
La activación de Ras y proteínas relacionadas
que están farnesiladas media también parcialmente la proliferación
de las células del músculo liso (Circulation,
I-3: 88 (1993)). La inhibición de las proteínas
isoprenil transferasas, y por lo tanto la farnesilación de la
proteína Ras, ayuda también en la prevención de la hiperplasia de la
íntima asociada con restenosis y aterosclerosis, una afección que
compromete el éxito de angioplasia y revascularización quirúrgica
para lesiones vasculares obstructivas.
Debido al papel fundamental representado por
farnesiltransferasa en la formación de tumores y metástasis,
compuestos tales como los presentados en los documentos WO 97/36897,
WO 97/36881, WO 97/36875, WO 97/36901, WO 99/17777, WO 99/18096, WO
99/20609, WO 99/27928, WO 99/27933, WO 99/27929, WO 99128313, WO
99/28314, U.S. 5.872.136, y U.S. 5.939.557 han sido el asunto
fundamental de la investigación actual. Sin embargo, aún hay una
necesidad en curso de inhibidores de farnesiltransferasa con
perfiles de actividad modificados o mejorados.
En su principal realización, la presente
invención proporciona un inhibidor de a farnesiltransferasa de
fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
E es un anillo carbocíclico, aromático o no
aromático, de cinco, seis o siete miembros donde cero a tres átomos
de carbono se reemplazan con nitrógeno;
F y G se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por C y N; con la condición de que cuando uno de F
y G es N, el otro es C;
cada uno de L^{1} y L^{2} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por un enlace,
alquenileno C_{2}, alquinileno C_{2}, O, NR^{9}, C(O),
S, S(O), SO_{2}, SO_{2}NR^{9}, NR^{9}SO_{2},
C(O)NR^{9}, NR^{9}C(O) y CO_{2};
X se selecciona entre el grupo constituido por S
y NR^{7};
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por arilo, arilalquilo, heterociclo y
(heterociclo)alquilo;
\newpage
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, ciano,
cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo,
heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi e
hidroxialquilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por arilo, heterociclo y cicloalquilo;
cada uno de R^{4-6} se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, NR^{9}C(O), C(O)NR^{9},
alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo,
alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo,
aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido,
carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo,
(heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro,
nitroalquilo, oxo y tio(oxo);
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclo, (heterociclo) alquilo y trialquilsililo;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, amidoalquilo, aminoalquilo,
arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
carboxialquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo,
hidroxialquilo y un grupo protector de nitrógeno;
cada R^{12} se selecciona independientemente
entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino,
halo e hidroxi;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
cada uno de R^{18}, R^{19} y R^{20} se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, ciano y halo.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona un compuesto en el que E, F, G, y
R^{4-6} son como se han definido en la fórmula (I)
siendo E preferiblemente fenilo; y
L^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por O y alquinileno C_{2};
L^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un enlace, NR^{9}SO_{2}; y C(O)NR^{9}; donde
cada grupo se dibuja con su extremo izquierdo unido a F y su extremo
derecho unido a R^{3};
X es NR^{7};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno e hidroxi;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por arilo y heterociclo;
R^{12} es hidrógeno; y
p es 0 ó 1.
En otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (II)
o una sal terapéuticamente
aceptable del mismo, donde L^{1}, X y R^{2} son como se han
definido en la fórmula (I);
y
R^{21} se selecciona entre el grupo
constituido por arilo y heterociclo.
\newpage
En una realización preferida la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (II) en la que
L^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por NR^{9} y O;
X se selecciona entre el grupo constituido por
NR^{7} y S; y
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por amino, halo e hidroxi.
En una realización más preferida la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (III) en la que
L^{1} es O; y X es NR^{7}.
En una realización aún más preferida la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (II) en la que
L^{1} es O;
X es NR^{7};
R^{2} es hidroxi; y
R^{21} es arilo.
En otra realización la presente invención
proporciona un proceso para preparar un enantiómero unitario de un
compuesto de fórmula (III)
o una sal terapéuticamente
aceptable del mismo,
donde
R^{21} y X son como se han definido en la
fórmula (II), comprendiendo el proceso:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V)
con
(1R,2S,5R)-(-)-mentol en presencia de etóxido de
titanio;
\newpage
(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a)
con un compuesto de fórmula (VI)
en la que X es como se ha definido
en la fórmula
(III),
en presencia de dietileterato de bromuro de
magnesio;
(c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b)
con un agente reductor; y
(d) hacer reaccionar el producto de la etapa (c)
con un compuesto de fórmula (VII)
en presencia de una
base.
En otra realización la presente invención
proporciona un proceso para preparar un enantiómero unitario de un
compuesto de fórmula (IV), comprendiendo el proceso:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
con (1R,2S,5R)-(-)-mentol en presencia de etóxido de
titanio;
(b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a)
con un compuesto de fórmula (VI) en presencia de dietileterato de
bromuro de magnesio;
(c) hacer reaccionar el producto de la etapa (b)
con un agente reductor;
(d) hacer reaccionar el producto de la etapa (c)
con
4-fluoro-3-bromobenzonitrilo
en presencia de una base; y
(e) hacer reaccionar el producto de la etapa (d)
con un compuesto de fórmula (VIII)
(VIII),(HO)_{2}B-R^{21}
en presencia de un catalizador de
paladio.
En otra realización la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I)-(III) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,
junto con un vehículo terapéuticamente aceptable.
En otra realización la presente invención
proporciona un método para inhibir la farnesiltransferasa en un
paciente en necesidad reconocida de dicho tratamiento que comprende
administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I)-(III), o una sal terapéuticamente aceptable
del mismo.
En otra realización la presente invención
proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente en
necesidad reconocida de dicho tratamiento que comprende administrar
al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto
de fórmula (I)-(III), o una sal terapéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención proporciona imidazoles
sustituidos y tiazoles sustituidos que inhiben la
farnesiltransferasa. Como se usa en la memoria descriptiva, los
siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alcanoílo", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular
parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquenilo", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o
ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un
doble enlace carbono-carbono.
El término "alquenileno", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un
doble enlace.
El término "alquenileno C_{2}", como se
usa en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de
un hidrocarburo de dos átomos de carbono que contiene un doble
enlace.
El término "alcoxi", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular
parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto
molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa
en este documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto
molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilo", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo monovalente derivado de un
hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la
retirada de un átomo de hidrógeno unitario.
El término "alquileno", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un
hidrocarburo saturado lineal o ramificado.
El término "alquilsulfonilo", como se usa
en este documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto
molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "alquinilo", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o
ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un
triple enlace.
El término "alquinileno", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un
triple enlace.
El término "alquinileno C_{2}", como se
usa en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de
un hidrocarburo de dos átomos que contiene un triple enlace.
El término "amido", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular
parental a través de un grupo carbonilo.
El término "amidoalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo amido unido al resto molecular
parental a través de un grupo alquilo.
El término "amino", como se usa en este
documento, se refiere a -NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y
R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por hidrógeno, alcanoílo, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo y un
grupo protector de nitrógeno, donde el arilo y la parte arilo del
grupo arilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con
uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por alcanoilalquilo,
ciano, halo, hidroxi y nitro.
El término "aminoalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular
parental a través de un grupo alquilo.
El término "aminosulfonilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular
parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilo", como se usa en este
documento, se refiere a un sistema de anillos monocíclicos, o a un
sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos condensados donde uno o
más de los anillos condensados son aromáticos. Los ejemplos
representativos de arilo incluyen, pero sin limitación, antracenilo,
azuleno, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo,
tetrahidronaftilo y similares. Los grupos arilo que tienen un anillo
insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo
aromático pueden unirse a través de la parte saturada o insaturada
del grupo. Los grupos arilo de esta invención pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9},
alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo,
aminosulfonilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido,
carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo,
heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo,
tio(oxo) y un grupo arilo adicional; donde el grupo arilo
adicional, la parte arilo del grupo arilalquilo, la parte arilo del
grupo ariloxi, la parte arilo del grupo arilsulfonilo, el
heterociclo y la parte heterociclo del grupo
(heterociclo)alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos
adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por
NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo,
alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo,
alquilsulfonilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo,
azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y
tio(oxo).
El término "arilalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular
parental a través de un grupo alquilo.
El término "ariloxi", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular
parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "arilsulfonilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular
parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "azido", como se usa en este
documento, se refiere a -N_{3}.
El término "base", como se usa en este
documento, representa un reactivo capaz de aceptar protones durante
el transcurso de una reacción. Los ejemplos e bases incluyen sales
carbonato tales como carbonato potásico, bicarbonato potásico,
carbonato sódico, bicarbonato sódico y carbonato de cesio; haluros
tales como fluoruro de cesio; fosfatos tales como fosfato potásico,
dihidrogenofosfato potásico e hidrogenofosfato potásico; hidróxidos
tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido
potásico; alcóxidos tales como terc-butóxido sódico,
terc-butóxido potásico y terc-butóxido de litio;
alquillitios tales como terc-butillitio,
n-butillitio y metillitio; dialquilamidas tales como
diisopropilamiduro de litio; disililamidas tales como
hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida potásica y
hexametildisilazida sódica; alquilaminas tales como trietilamina,
diisopropilamina y diisopropiletilamina; aminas heterocíclicas tales
como 4-dimetilaminopiridina,
2,6-lutidina, 1-metilimidazol,
piridina, piridazina, pirimidina y pirazina; aminas bicíclicas tales
como
1,8-diazabiciclo(4.3.0)undec-7-eno;
e hidruros tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro
potásico. La base elegida para una conversión particular depende de
la naturaleza de los materiales de partida, el disolvente o
disolventes donde se realiza la reacción y la temperatura a la que
se realiza la reacción.
El término "carbonilo", como se usa en este
documento, se refiere a -C(O)-.
El término "carboniloxi", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo alcanoílo unido al resto
molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "carboxi", como se usa en este
documento, se refiere a -CO_{2}H.
El término "carboxialquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo carboxi unido al resto
molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "ciano", como se usa en este
documento, se refiere a -CN.
El término "cianoalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo ciano unido al resto molecular
parental a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un sistema de anillos cíclicos no
aromáticos que tienen de tres a ocho átomos de carbono, donde cada
anillo de cinco miembros tiene de cero a un doble enlace, cada
anillo de seis miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y cada
anillo de siete y ocho miembros tiene de cero a tres dobles enlaces.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclohexenilo,
ciclohexilo, ciclopentilo y similares. Los grupos cicloalquilo de la
presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno,
dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, amino,
aminoalquilo, carboniloxi, ciano, cianoalquilo, formilo, halo,
haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro,
nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y
tio(oxo).
El término "cicloalquilalquilo", como se
usa en este documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al
resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "formilo", como se usa en este
documento, se refiere a un hidrógeno unido al resto molecular
parental a través de un grupo carbonilo.
El término "halo" o "halógeno", como
se usa en este documento, se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "haloalcoxi", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto
molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno,
dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término "heterociclo", como se usa en
este documento, se refiere a un anillo de cinco, seis o siete
miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno,
oxígeno, y azufre. El anillo de cinco miembros tiene de cero a dos
dobles enlaces y el anillo de seis y siete miembros tiene de cero a
tres dobles enlaces.
El término "heterociclo" también incluye
grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclo está condensado
con un grupo arilo o con otro heterociclo. Los grupos heterociclo de
la presente invención pueden estar sustituidos en un átomo de
carbono o un átomo de nitrógeno del grupo. Los ejemplos
representativos de heterociclo incluyen, pero sin limitación,
piridinilo, dihidropiridinilo,
2(1H)-piridonilo,
4(1H)-piridonilo, pirimidinilo,
dihidropirimidinilo, tienilo, furilo, pirazinilo y similares. Los
grupos heterociclo de la presente invención pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo,
alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo,
alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo,
aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido,
carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo,
(heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro,
nitroalquilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tio(oxo) y un
grupo heterociclo adicional; donde el grupo heterociclo adicional,
la parte heterociclo del grupo (heterociclo)alquilo, el grupo
arilo, la parte arilo del grupo arilalquilo, la parte arilo del
grupo ariloxi y la parte arilo del grupo arilsulfonilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo,
alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo,
alquilsulfonilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo,
azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y
tio(oxo).
El término "(heterociclo)alquilo",
como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterociclo
unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "hidroxi", como se usa en este
documento, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto
molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "nitro", como se usa en este
documento, se refiere a -NO_{2}.
El término "nitroalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo nitro unido al resto molecular
parental a través de un grupo alquilo.
La expresión "grupo protector de
nitrógeno", como se usa en este documento, se refiere a grupos
deseados para proteger un grupo amino contra reacciones indeseables
durante procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de N
comunes comprende grupos acilo tales como acetilo, benzoílo,
2-bromoacetilo, 4-bromobenzoílo,
terc-butilacetilo, carboxaldehído,
2-cloroacetilo, 4-clorobenzoílo,
\alpha-clorobutirilo,
4-nitrobenzoílo,
o-nitrofenoxiacetilo, ftalilo, pivaloílo,
propionilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos sulfonilo
tales como bencenosulfonilo, y p-toluenosulfonilo;
grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo (Cbz),
terc-butiloxicarbonilo (Boc),
p-clorobenciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo y similares.
El término "oxo", como se usa en este
documento, se refiere a (=O),
El término "catalizador de acoplamiento",
como se usa en este documento, representa un complejo de paladio que
potencia la velocidad de acoplamiento de biarilo. Los ejemplos de
catalizadores incluyen acetato de paladio (II),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0),
Pd_{2}(dba)_{3}, Pd_{2}Cl_{2}(dba), y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. Cada uno de estos
catalizadores puede usarse con un aditivo opcionalmente presente tal
como trifenilfosfina,
2-diciclohexilfosfino-2'-dimetilaminobifenilo,
trifenilarsina o una trialquilfosfina tal como tributilfosfina.
El término "agente reductor", como se usa
en este documento, representa un reactivo capaz de convertir una
cetona en un alcohol.
Los agentes reductores preferidos para la
práctica de la presente invención incluyen borohidruro sódico,
cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro
de litio.
El término "sulfonilo", como se usa en este
documento, se refiere a -SO_{2}-.
El término "tioalcoxi", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular
parental a través de un átomo de azufre.
El término "tioalcoxialquilo", como se usa
en este documento, se refiere a un grupo tioalcoxi unido al resto
molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "tio(oxo)", como se usa
en este documento, se refiere a (=S).
El término "trialquilsililo", como se usa
en este documento, se refiere a -SiR^{13}_{3}, donde R^{13} es
alquilo.
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. El término
"sal terapéuticamente aceptable", como se usa en este
documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los
compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables
en agua o aceite, que son adecuadas para el tratamiento de
enfermedades sin inducir toxicidad, irritación y respuesta alérgica;
que son proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable,
y que son eficaces para su uso deseado. Las sales pueden prepararse
durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o de
forma separada haciendo reaccionar un grupo amino con un ácido
adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen
acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato,
alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato,
hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, formato,
fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato,
maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato,
nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato,
trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato,
para-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los
grupos amino de los compuestos de la presente invención pueden
cuaternizarse con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo y butilo; dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos;
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos
que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente
aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como
oxálico, maleico, succínico y cítrico. Los presentes compuestos
también pueden existir en forma de profármacos terapéuticamente
aceptables. La expresión "profármaco terapéuticamente
aceptable" se refiere a aquellos profármacos o zwitteriones que
son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes
sin inducir toxicidad, irritación y respuesta alérgica, son
proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable y son
eficaces para su uso deseado. El término "profármaco" se
refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo
en compuestos parentales de fórmula (I) por ejemplo, por hidrólisis
en sangre.
Existen centros asimétricos en los compuestos de
la presente invención. Cuando se conoce la estereoquímica absoluta,
ésta se designa usando los términos "R" y "S" como se
define en "IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental
Stereochemistry", Pure Appl. Chem. 1976, 45,
13-30 o con los símbolos (+) o (-) según se
determina por la rotación óptica. Si no se conoce la estereoquímica
absoluta, los términos "R", "S", (+) y (-) se omiten. En
ausencia de estos términos, la presencia de un enantiómero unitario
se demostrará con los datos espectroscópicos mostrados para ese
ejemplo (es decir, rotación óptica, HPLC quiral). Debería
entenderse que la invención incluye ambas formas isoméricas
estereoquímicas, o mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de
inhibir la farnesiltransferasa. Pueden prepararse estereoisómeros
individuales de compuestos por síntesis a partir de materiales de
partida que contienen centros quirales o por preparación de mezclas
de productos enantioméricos seguido de separación o
recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de
enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos
de partida de estereoquímica particular están disponibles en el
mercado o pueden fabricarse y resolverse mediante técnicas conocidas
en la técnica.
De acuerdo con los métodos de tratamiento, los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la
prevención de metástasis de los tumores descritos anteriormente
cuando se usan solos o en combinación con radioterapia y/o otros
tratamientos quimioterapéuticos administrados convencionalmente a
pacientes para tratar cáncer. Cuando se usan los compuestos de la
presente invención para quimioterapia, el nivel de dosis
terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente
particular dependerá de factores tales como el trastorno a tratar y
la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto particular
usado; la composición específica empleada; la edad, el peso
corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente; el
tiempo de administración; la vía de administración; la velocidad de
excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los
fármacos usados en combinación con o coincidentes con el compuesto
usado. Por ejemplo, cuando se usan en el tratamiento de tumores
sólidos, los compuestos de la presente invención pueden
administrarse con agentes quimioterapéuticos tales como interferón
alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, y prednisona),
etopósido, mBACOD (metortrexato, bleomicina, doxorubicina,
ciclofosfamida, vincristina, y dexametasona),
PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (rescate
w/leucovina), doxorubicina, ciclofosfamida, taxol,
etopósido/mecloretamina, vincristina, prednisona, y procarbazina),
vincristina, vinblastina, angioinhibinas, TNP-470,
pentosan polisulfato, factor 4 de plaquetas, angiostatina,
LM-609, SU-101,
CM-101, Techgalan, talidomida,
SP-PG, y similares. Por ejemplo, un tumor puede
tratarse convencionalmente con cirugía, radiación o quimioterapia y
un compuesto de la presente invención administrado posteriormente
para prolongar el estado latente de la micrometástasis y para
estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor primario
residual.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral, parenteral, osmótica (pulverizadores
nasales), rectal, vaginal, o tópica en formulaciones de dosificación
unitaria que contienen excipientes, adyuvantes, diluyentes,
vehículos, o combinaciones de los mismos. El término
"parenteral" incluye infusión así como inyección subcutánea,
intravenosa, intramuscular, e intraesternal.
Las suspensiones acuosas u oleosas administradas
por vía parental de los compuestos de la presente invención pueden
formularse con agentes de dispersión, humectación, o suspensión. La
preparación inyectable puede ser también una solución o suspensión
inyectable en un diluyente o disolvente. Entre los diluyentes o
disolventes aceptables empleados están agua, solución salina,
solución de Ringer, tampones, ácidos o bases diluidas, soluciones
diluidas de aminoácidos, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos
tales como ácido oleico, y aceites fijos tales como monoglicéridos
o diglicéridos.
El efecto quimioterapéutico de los compuestos
administrados por vía parenteral puede prolongarse ralentizando su
absorción. Una manera para ralentizar la absorción de un compuesto
particular es administrar formas de depósito inyectables que
comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas, o insolubles
en agua de otra manera del compuesto. La velocidad de absorción del
compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez,
depende de su estado físico. Otra manera para ralentizar la
absorción de un compuesto particular es administrar formas de
depósito inyectables que comprenden el compuesto en forma de una
solución o suspensión oleosa. Otra forma más para ralentizar la
absorción de un compuesto particular es administrar formas de
depósito inyectables que comprenden matrices microcapsulares del
compuesto atrapado en el interior de liposomas, microemulsiones, o
polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicolida, poliortoésteres o
polianhídridos. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y
de la composición del polímero, puede controlarse la velocidad de
liberación del fármaco.
Los parches transdérmicos también proporcionan
el suministro controlado de los compuestos. La velocidad de
absorción puede ralentizarse usando membranas para controlar la
velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o
gel. A la inversa, los potenciadores de la absorción pueden usarse
para aumentar la absorción.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el
compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes tales
como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de
aluminio, silicatos cálcicos, polvo de poliamida, lubricantes para
comprimidos, y adyuvantes para comprimidos tales como estearato de
magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, comprimidos y
píldoras pueden comprender también agentes tamponantes; y los
comprimidos y píldoras pueden prepararse con recubrimientos
entéricos u otros recubrimientos de control de la liberación. Los
polvos y pulverizadores contienen también excipientes tales como
talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato cálcico,
polvo de poliamida, o mezclas de los mismos. Los pulverizadores
pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como
clorofluorohidrocarburos o sustitutos de los mismos.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que comprenden
diluyentes inertes, tales como agua. Estas composiciones pueden
comprender también adyuvantes tales como agentes humectantes,
emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y
perfumantes.
Las formas de dosificación tópicas incluyen
pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizadores, inhaladores, y parches transdérmicos. El compuesto
se mezcla en condiciones estériles con un excipiente y cualquier
conservante o tampón necesario. Estas formas de dosificación pueden
incluir también excipientes tales como grasas animales y vegetales,
aceites, cera, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de
celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico,
talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los supositorios
para administración rectal o vaginal pueden prepararse mezclando los
compuestos de la presente invención con un excipiente no irritante
adecuado tal como manteca de cacao o polietilenglicol, siendo todos
ellos sólidos a la temperatura habitual pero fluidos en el recto o
la vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para
los ojos, pomadas para los ojos, polvos, y soluciones se contemplan
también como dentro del alcance de la presente invención.
La dosis diaria total de los compuestos de la
presente invención administrados a un hospedador en dosis únicas o
divididas puede ser una cantidad de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferiblemente de
aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
Las composiciones de dosis única pueden contener estas cantidades o
submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son compuestos de fórmula (III) en la que
L^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por NR^{9} y O;
X se selecciona entre el grupo compuesto por
NR^{7} y S; y
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por amino, halo, e hidroxi.
Los compuestos de la invención han demostrado
una potencia mejorada así como perfiles farmacocinéticos y
electrofisiológicos mejorados.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir farnesiltransferasa puede medirse de acuerdo
con el método descrito en J. Biol. Chem., 266: 14603
(1991) o J. Biol. Chem., 270: 660-664
(1995). Los procedimientos para determinar la inhibición de
farnesilación de la proteína del oncogen Ras se describen en J.
Biol. Chem., 266: 15575-15578 (1991) y
en la Patente de Estados Unidos Nº 5.245.061. La inhibición de
farnesiltransferasa de cerebro de rata puede medirse también in
vitro usando un kit comercial de ensayo de proximidad por
centelleo Amersham Life Science y sustituyendo un fragmento
biotina-K Ras B (concentración final 0,1 \muM) por
el sustrato biotina-lamina proporcionado por
Amersham. La enzima puede purificarse de acuerdo con Cell,
62: 81-88 (1990), utilizando las etapas uno,
dos, y tres. La actividad específica de la enzima es de
aproximadamente 10 nmol de sustrato farnesilado/mg de enzima/hora.
El porcentajes de inhibición de la farnesilación provocada por los
compuestos de la presente invención (a 10^{-6} M) comparada con
una muestra de control no inhibida puede evaluarse en el mismo
sistema de ensayo Amersham.
Brevemente,
^{3}H-Farnesildifosfato (concentración final 0,6
\muM), H-Ras (concentración final 5,0 \muM), y
el compuesto de ensayo (diversas concentraciones finales a partir de
una solución madre en DMSO al 50%/agua; concentración final
DMSO<2%) se mezclaron en un tampón que comprendía HEPES 50 mM (pH
7.5), MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 mM, ZnCl_{2} 10 \muM, DTT 5 mM, y
Triton X-100 al 0,01%) para dar un volumen final de
50 \mul. La mezcla se llevó a 37ºC., se trató con enzima, se
incubó durante 30 minutos, se trató con HCl 1 M/etanol (1 ml) para
detener la reacción, se agitó durante 15 minutos a temperatura
ambiente, se diluyó con etanol (2 ml), se filtró a través de un
filtro de microfibra de vidrio de 2,5 cm (Whatman) enjuagando con
etanol (4 x 2 ml). El vidrio se transfirió al vial de centelleo y se
trató con fluido de centelleo (5 ml). El radioisótopo retenido sobre
el filtro de fibra de vidrio se contó y se reflejó la actividad de
la enzima. El porcentaje de inhibición de farnesiltransferasa se
determinó para los compuestos representativos de la presente
invención a concentraciones de 10^{-7} M, 10^{-8} M, o
10^{-9} M. Los resultados se resumen en las Tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | % de inhibición a | Ejemplo | % de inhibición a |
| 10^{-7} M | 10^{-7} M | ||
| 1 | 73 | 28 | >85 |
| 2 | >66 | 29 | 92 |
| 3 | 90 | 30 | 92 |
| 4 | 89 | 31 | >97 |
| 5 | 79 | 32 | >98 |
| 6 | >91 | 33 | >98 |
| 7 | >85 | 34 | >97 |
| 8 | 96 | 35 | 96 |
| 9 | >91 | 36 | 70 |
| 10 | 94 | 37 | >96 |
| 11 | 92 | 38 | 80 |
| 12 | 92 | 39 | 74 |
| 13 | 84 | 40 | >83 |
| 14 | 96 | 41 | 10 |
| 15 | 82 | 42 | 87 |
| 16 | >83 | 43 | >81 |
| 17 | >85 | 44 | 89 |
| 18 | 97 | 45 | 87 |
| 19 | >95 | 46 | 100 |
| 20 | 94 | 47 | 100 |
| 21 | 91 | 48 | 100 |
| 22 | 64 | 49 | 100 |
| 23 | >92 | 50 | 100 |
| 24 | 94 | 51 | 100 |
| Ejemplo | % de inhibición a | Ejemplo | % de inhibición a |
| 10^{-7} M | 10^{-7} M | ||
| 25 | 87 | 52 | 100 |
| 26 | 98 | 53 | 100 |
| 27 | 47 | 54 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo | % de inhibición a | Ejemplo | % de inhibición a |
| 10^{-8} M | 10^{-8} M | ||
| 55 | 98 | 74 | 95 |
| 56 | 97 | 75 | 96 |
| 57 | 98 | 76 | 95 |
| 58 | 96 | 77 | 98 |
| 59 | 83 | 78 | 97 |
| 60 | 73 | 79 | 96 |
| 61 | 96 | 80 | 90 |
| 62 | 93 | 81 | 90 |
| 63 | 97 | 82 | 15 |
| 64 | 90 | 83 | 96 |
| 65 | 75 (10^{-9} M) | 84 | 92 |
| 66 | 93 | 85 | 65 |
| 67 | 94 | 86 | 94 |
| 68 | 91 | 87 | 91 |
| 69 | 95 | 88 | 90 |
| 70 | 94 | 89 | 75 (10^{-9} M) |
| 71 | 97 | 90 | 92 |
| 72 | 94 | 91 | 77 |
| 73 | 96 | 92 | 94 |
| 93 | 90(10^{-9} M) |
Como muestran los datos de la Tabla 1, los
compuestos de la presente invención, incluyendo aunque sin
limitación a aquellos especificados en los ejemplos, son útiles para
el tratamiento de enfermedades provocadas o empeoradas por
farnesiltransferasa. Como inhibidores de farnesiltransferasa, estos
compuestos son útiles en el tratamiento de tumores sólidos tanto
primarios como metastáticos y carcinomas de mama; colon; recto;
pulmón; orofaringe; hipofaringe; esófago; estómago; páncreas;
hígado; vesícula biliar; conductos biliares; intestino delgado;
tracto urinario (riñón, vejiga, y urotelio); tracto genital femenino
(cuello del útero, útero, y ovarios); tracto genital masculino
(próstata, vesículas seminales, y testículo); glándulas endocrinas
(tiroides, adrenal, y pituitaria); piel (hemangiomas, melanomas, y
sarcomas); tumores del cerebro, nervios, y ojos; meninges
(astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas,
neuroblastomas, y meningiomas); tumores sólidos que surgen de
cánceres hematopoyéticos (leucemias y cloromas); plasmacitomas;
placas; tumores de micosis fungoides; linfoma de células T
cutáneas/leucemia; linfomas incluyendo linfoma de Hodgkin y no
Hodgkin; profilaxis de enfermedades autoinmunes (artritis
reumatoide, inmune y degenerativa); enfermedades oculares
(retinopatía diabética, retinopatía de premadurez, rechazo de
injerto corneano, fibroplasia retrolental, glaucoma neovascular,
rubeosis, neovascularización retiniana debida a degeneración
macular, e hipoxia); enfermedades cutánea (psoriasis, hemangiomas y
proliferación capilar dentro de las placas ateroscleróticas).
Las abreviaturas que se han usado en las
descripciones de los esquemas y ejemplos que se muestran a
continuación son: THF para tetrahidrofurano; MTBE para metil
terc-butil éter; NBS para
N-bromosuccinimida; AIBN para
2,2'-azobisisobutironitrilo; dba para
dibencilidenoacetona; DMF para N,N-dimetilformamida;
NMP para N-metilpirrolidinona; TBAF para fluoruro de
tetrabutilamonio; PDC para dicromato de piridinio; OAc para acetato;
DMSO para dimetilsulfóxido; dba para dibencilidenoacetona; Et para
etilo; y DME para 1,2-dimetoxietano.
Los compuestos y procesos de la presente
invención se entenderán mejor con respecto a los siguientes esquemas
sintéticos que ilustran los métodos mediante los que pueden
prepararse los compuestos de la invención. Los materiales de partida
pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o prepararse por
métodos bibliográficos bien establecidos conocidos por los
especialistas en la técnica. Los grupos R^{1-9}
son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra
cosa a continuación. Esta invención pretende incluir compuestos que
tienen las fórmulas (I), (II) y (III) cuando se preparan mediante
procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación
de los compuestos de la invención mediante procesos metabólicos
incluye aquellos que se realizan en el cuerpo humano o animal (in
vivo) o procesos que se realizan in vitro.
Esquema
1
El Esquema 1 muestra la síntesis de compuestos
de fórmula (Ia) (en la que Y es CH o N). Los compuestos de fórmula
(2) pueden tratarse secuencialmente con una base fuerte, compuestos
de fórmula (1) y ácido para proporcionar compuestos de fórmula (3).
Una base representativa es terc-butillitio,
mientras que los ácidos representativos incluyen HCl, HF y ácido
acético. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones
incluyen THF, MTBE y éter dietílico. La reacción se realiza a
aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula (5) en la que X_{1}
es Br y Z es un halógeno (preparado por hidrogenación radical del
compuesto (4) con NBS en presencia de un aditivo tal como peróxido
de benzoílo o AIBN) pueden hacerse reaccionar con compuestos de
fórmula (3) en presencia de una base, tal como óxido de plata (I),
para proporcionar compuestos de fórmula (6). Los ejemplos de
disolventes usados en estas reacciones diclorometano, tetracloruro
de carbono y cloroformo. La reacción se realiza de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 35ºC y los tiempos de reacción son
típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (6) pueden convertirse
en compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{3} es arilo o
heterociclo por acoplamiento con el ácido bórico correspondiente en
presencia de paladio catalítico y base. Los catalizadores de paladio
representativos incluyen Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y
Pd_{2}(dba)_{3} con
tris-2-furilfosfina. Los ejemplos de
bases usadas en estas reacciones incluyen Na_{2}CO_{3},
Cs_{2}CO_{3} y K_{2}CO_{3}. Los disolventes usados
típicamente en estas reacciones incluyen tolueno, etanol, agua y
mezclas de los mismos. La reacción se realiza normalmente de
aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC y los tiempos de
reacción son típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24
horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (4)
pueden convertirse en compuestos de fórmula (7) por acoplamiento de
Suzuki, Negishi o Stille. La halogenación radical de compuestos de
fórmula (7) con una fuente de haluro tal como NBS y un iniciador tal
como AIBN en un disolvente tal como tetracloruro de carbono a una
temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 110ºC durante
aproximadamente 6 a 24 horas da compuestos de fórmula (8).
Los compuestos de fórmula (8) pueden hacerse
reaccionar directamente con compuestos de fórmula (3) en presencia
de una base (tal como óxido de plata o NaH) para proporcionar
compuestos de fórmula (Ia).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos
de fórmula (3) pueden convertirse en compuestos de fórmula (10) por
tratamiento con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo
en un disolvente no reactivo tal como THF. Los compuestos de fórmula
(10) puede hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (9)
(formados por tratamiento de compuestos de fórmula (8) con azida
sódica y trifenilfosfina) para proporcionar compuestos de fórmula
(Ib) en la que R^{9} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ib) en la que R^{9}
es hidrógeno pueden interconvertirse en compuestos de fórmula (Ib)
en la que R^{9} es alquilo, un grupo protector de nitrógeno o
fenilo por métodos conocidos por los especialistas en la
técnica.
Esquema
3
El Esquema 3 muestra la síntesis de compuestos
de fórmula (Ic) en la que Y es CH o N y R^{3} es arilo. Los
compuestos de fórmula (11) pueden convertirse en compuestos de
fórmula (12) (en la que R^{a} es trimetilsililo) por acoplamiento
con trimetil-sililacetileno en presencia de una base
y paladio catalítico. Las bases representativas incluyen
trietilamina, diisopropil-etilamina y piridina. Los
ejemplos de catalizadores de paladio incluyen
Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y
Pd_{2}(dba)_{3} con PPh_{3}. Los disolventes
usados comúnmente en esta reacción incluyen DMF, NMP y dioxano. La
reacción se realiza de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 90ºC y
los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 4 horas.
La conversión de compuestos de fórmula (12) (en
la que R^{a} es trimetilsililo) en compuestos de fórmula (12) (en
la que R^{a} es hidrógeno) puede realizarse por tratamiento con un
agente de desililación tal como K_{2}CO_{3} o TBAF usando
condiciones conocidas por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (12) pueden tratarse
con una base fuerte y hacerse reaccionar con compuestos de fórmula
(13) (preparados por oxidación de compuestos de fórmula (3) usando
reactivos tales como MnO_{2}, KMnO_{4} o PDC) para proporcionar
compuestos de fórmula (Ic). Las bases representativas incluyen
terc-butillitio, n-butillitio y
hexametildisilazida de litio. Los ejemplos de disolventes usados en
estas reacciones incluyen THF, pentano, hexano, éter dietílico y
mezclas de los mismos. La reacción se realiza normalmente de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 30ºC y los tiempos de
reacción son típicamente de aproximadamente 6 a aproximadamente 24
horas.
Los compuestos de fórmula (Ic) pueden
convertirse en el compuesto alquenileno o alquileno correspondiente
por hidrogenación en presencia de un catalizador. Los catalizadores
de hidrogenación representativos incluyen Pd\cdotCaCO_{3} con
quinolina, Pd (OAc)_{2}, Pd\cdotBaSO_{4} con quinolina,
Pd/C y PdCl_{2} con DMF.
\newpage
Esquema
4
El Esquema 4 muestra la síntesis de compuestos
de fórmula (Id). Los compuestos de fórmula (14) pueden convertirse
en compuestos de fórmula (15) por acoplamiento con un haluro
apropiadamente sustituido (R^{3}X_{1}) en presencia de un
catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio representativos
incluyen Pd(OAc)_{2} y PdCl_{2}. Los ejemplos de
disolventes usados en estas reacciones incluyen DMF, NMP y dioxano.
La reacción se realiza normalmente de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 110ºC y los tiempos de reacción son típicamente de
aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas.
Los compuestos de fórmula (15) pueden
condensarse con formiato de etilo en presencia de una base para
proporcionar compuestos de fórmula (16). Los ejemplos de bases
incluyen NaH, KH y hexametildisilazida de litio. Los disolventes
usados típicamente en estas reacciones incluyen éter dietílico, MTBE
y THF. La reacción se realiza normalmente de aproximadamente 20ºC a
aproximadamente 30ºC y los tiempos de reacción son típicamente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas.
La conversión de compuestos de fórmula (16) en
compuestos de fórmula (17) puede realizarse por tratamiento con una
amina apropiadamente sustituida (R^{b}NH_{2} donde R^{b} es
alquilo, arilo o bencilo) en presencia de ácido. Los ácidos
representativos incluyen ácido acético y ácido trifluoroacético. Los
ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen THF,
acetonitrilo, etanol y mezclas de los mismos. La reacción se realiza
normalmente de aproximadamente 65ºC a aproximadamente 100ºC y los
tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula (17) pueden
convertirse en compuestos de fórmula (Id) en a que L^{1} es
CO_{2} o CONH por hidrólisis del éster (usando métodos conocidos
por los especialistas en la técnica), conversión en el cloruro de
ácido por tratamiento con cloruro de oxalilo y DMF, y condensación
con compuestos de fórmula (18) (R^{c} es OH, preparados como se ha
descrito en el Esquema 1; o NH_{2}, preparados haciendo reaccionar
compuestos de fórmula (10) con amoniaco). Los ejemplos de
disolventes usados en estas reacciones incluyen THF, MTBE y éter
dietílico. La reacción se realiza de aproximadamente -10ºC a
aproximadamente 30ºC y los tiempos de reacción son típicamente de
aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Esquema
5
El Esquema 5 muestra la síntesis de compuestos
de fórmula (Ie). Los compuestos de fórmula (19) pueden convertirse
en compuestos de fórmula (20) por tratamiento con dimetilformamida
dimetil acetal. Los ejemplos de disolventes usados en esta reacción
incluyen tolueno, benceno y xileno. La reacción se realiza de
aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC y los tiempos de
reacción son típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8
horas.
Los compuestos de fórmula (20) pueden
convertirse en compuestos de fórmula (21) (R^{5} es CO_{2}H)
por tratamiento con una amina apropiadamente sustituida
(R^{3}NH_{2}) en presencia de una base. Las bases
representativas incluyen terc-butóxido sódico,
metóxido sódico y terc-butóxido potásico. Los
ejemplos de disolventes incluyen etanol, metanol e isopropanol. La
reacción se realiza de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC
y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 12 a
aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (21) en la que R^{6}
es CO_{2}H pueden convertirse en compuestos de fórmula (21) en la
que R^{5} es ciano por métodos conocidos por los especialistas en
la técnica.
La conversión de compuestos de fórmula (21) en
compuestos de fórmula (Ie) puede realizarse siguiendo los
procedimientos descritos en el Esquema 1.
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Esquema
6
El Esquema 6 muestra la síntesis de compuestos
de fórmula (If). Los compuestos de fórmula (23) pueden convertirse
en compuestos de fórmula (If) en dos etapas usando los
procedimientos descritos en el Esquema 2.
Esquema
7
El Esquema 7 muestra la síntesis de compuestos
de fórmula (Ig). Los compuestos de fórmula (25) pueden convertirse
en compuestos de fórmula (26) en la que X es un halógeno.
Típicamente, X es Br que puede formarse por tratamiento del
compuesto (25) con NBS en un disolvente tal como tetracloruro de
carbono.
Los compuestos de fórmula (26) pueden
convertirse en compuestos de fórmula (27) por reacción con
R^{d}X_{1} (normalmente R^{d} es alquilo, acilo, alilo o
bencilo) y una base. El acoplamiento asistido con paladio de
compuestos de fórmula (27) y R^{3}X_{1} produce compuestos de
fórmula (28). Típicamente, R^{3}X_{1} es un ácido bórico que
reacciona con un compuesto de fórmula (27), un catalizador de
paladio y una base en un disolvente tal como tolueno, etanol, agua o
mezclas de los mismos de aproximadamente 80ºC a aproximadamente
110ºC durante un periodo de reacción de aproximadamente 2 a 24
horas. Los catalizadores de paladio típicos son
Pd(PPh_{3})_{4},
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} o
Pd_{2}(dba)_{3} y las bases típicas son
K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}.
La halogenación radical de compuestos de fórmula
(28) con una fuente de haluro tal como NBS y un iniciador tal como
AIBN en un disolvente tal como tetracloruro de carbono a una
temperatura de aproximadamente 80º a aproximadamente 110ºC durante
aproximadamente 4 a 24 horas da compuestos de fórmula (29).
Los compuestos de fórmula (29) pueden
hidrolizarse para dar compuestos de fórmula (30) que después se
hacen reaccionar con compuestos de fórmula (3) y un ácido tal como
ácido para-toluenosulfónico en un disolvente tal
como tolueno, benceno o xilenos de aproximadamente 80ºC a
aproximadamente 140ºC para proporcionar los compuestos deseados de
fórmula (Ig). Como alternativa, los compuestos de fórmula (29)
pueden hacerse reaccionar directamente con compuestos de fórmula (3)
en presencia de una base (tal como NaH, KH y hexametildisilazida de
litio) para proporcionar compuestos de fórmula (Ig).
Esquema
8
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El Esquema 8 muestra la síntesis de compuestos
de fórmula (Ih). Los compuestos de fórmula (29) pueden convertirse
en compuestos de fórmula (Ih) en dos etapas usando procedimientos
descritos en el Esquema 2,
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Esquema
9
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Los compuestos de fórmula (Ii) (en la que Y es
CH o N) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 9. Los
compuestos de fórmula (32) (en la que Z es un halógeno y P^{1} es
un grupo protector de hidroxi tal como metil etil éter) pueden
convertirse en compuestos de fórmula (33) usando procedimientos de
acoplamiento tales como los descritos en el Esquema 1.
La retirada de P^{1} de los compuestos de
fórmula (33) proporciona compuestos de fórmula (34). Las condiciones
usadas para la desprotección dependen de la naturaleza del grupo
protector así como de los otros sustituyentes de la molécula, y en
general se conocerá por los especialistas en la técnica.
La reacción de compuestos de fórmula (34) con
una base y un compuesto de fórmula (35) proporciona compuestos de
fórmula (36). Las bases representativas incluyen K_{2}CO_{3},
NaH y Na_{2}CO_{3}. Los ejemplos de disolventes usados en estas
reacciones incluyen DMF, NMP y DME. La reacción se realiza
típicamente a temperaturas entre aproximadamente 20ºC y
aproximadamente 40ºC y los tiempos de reacción están típicamente
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 horas.
Los compuestos de fórmula (36) pueden hacerse
reaccionar con compuestos de fórmula (2) en las condiciones
descritas en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de fórmula
(Ii) (en la que R^{2} es OH).
Los compuestos de fórmula (Ii) en la que R^{2}
es OH pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ii) en la que
R^{2} es F por reacción con trifluoruro de
(dietilamino)azufre. Los disolventes representativos usados
en esta reacción incluyen diclorometano,
1,2-dicloroetano y cloroformo. La reacción se
realiza típicamente a temperaturas de aproximadamente -25ºC a
aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4
horas.
Los compuestos de fórmula (Ii) en la que R^{2}
es OH pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ii) en la que
R^{2} es NH_{2} por reacción con hidróxido amónico y amoniaco.
Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen
1,4-dioxano y DME. La reacción se realiza de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente -45ºC durante
aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas.
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Esquema
10
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Los compuestos de fórmula (Ij) (en la que Y es
CH o N) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 10. Los
compuestos de fórmula (37) (en la que Z es un halógeno) pueden
convertirse en compuestos de fórmula (38) usando procedimientos de
acoplamiento tales como los descritos en el Esquema 1.
La conversión de compuestos de fórmula (38) en
compuestos de fórmula (Ij) (en la que R^{2} es OH) puede
realizarse por tratamiento con una base y reacción con un compuesto
de fórmula (39). Las bases representativas incluyen NaH, LiHMDS y
LDA. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen
DMF, DME y 1,4-dioxano La reacción se realiza
normalmente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC durante
aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas.
Los compuestos de fórmula (Ij) en la que R^{2}
es OH pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ij) en la que
R^{2} es F o compuestos de fórmula (Ij) en la que R^{2} es
NH_{2} mediante los métodos descritos en el Esquema 9.
La presente invención se describirá ahora con
respecto a ciertas realizaciones preferidas que no pretenden limitar
su alcance. Por el contrario, la presente invención incluye todas
las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse
dentro del alcance de las reivindicaciones. De esta manera, los
siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones preferidas,
ilustrarán la práctica preferida de la presente invención,
entendiéndose que los ejemplos son para fines de ilustración de
ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo
que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendible
de su procedimiento y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención se nombran por
ACD/ChemSketch versión 4.01 (desarrollado por Advanced Chemistry
Development, Inc., Toronto, ON, Canada) o se dieron nombres que
parecían ser consistentes con la nomenclatura ACD.
\newpage
Ejemplo
1
Ejemplo
1A
Una mezcla de
4-cloro-2-yodo-1-metilbenceno
(3,95 g, 15,6 mmol), N-bromosuccinimida (3,10 g,
17,6 mmol) y peróxido de benzoílo (0,1 g) en tetracloruro de carbono
(100 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas, se filtró y se
concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida
en columna sobre gel de sílice con 4:100 de acetato de etilo/hexanos
para proporcionar 3,34 g (64%) del producto deseado. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 330, 332 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 1H), 7,40-7,32 (m,
2H), 4,59 (s, 2H).
Ejemplo
1B
Una solución de
1-metil-2-(trietilsilil)-1H-imidazol
(3,35 g, 17,08 mmol) en THF (50 ml) a -78ºC se trató gota a gota con
terc-butillitio 2,5 M en pentano (22,4 ml, 17,1
mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató gota a gota con una
solución de 4-cianobenzaldehído (2,04 g, 15,56 mmol)
en THF (10 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó con
metanol (4 ml), se trató con HCl 1 N (40 ml), se calentó a
temperatura ambiente, se ajustó a pH 12 con NaOH al 30% y se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
El concentrado se trituró con 4:1 de hexanos/acetato de etilo para
proporcionar 2,95 g (89%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 214 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67
(d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,95 (s, 1H),
3,53 (s, 3H).
Ejemplo
1C
Una mezcla del Ejemplo 1B (0,5 g, 2,34 mmol), el
Ejemplo 1A (1,16 g, 3,5 mmol) y óxido de plata (I) (1,60 g, 6,9
mmol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente se agitó en la
oscuridad durante 12 horas, se filtró a través de una capa de tierra
diatomácea (Celite®) y se concentró. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
100:3:0,3 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar
0,70 g (70%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 464
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 1H),
7,68-7,66 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,47 (m, 1H),
7,34-7,32 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,52
(m, 2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo
2
Una mezcla del Ejemplo 1 (0,080 g, 0,177 mmol),
ácido fenilbórico (0,043 g, 0,035 mmol), carbonato sódico (0,042 g,
0,531 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(0,01 g, 0,0089 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml), etanol (3 ml)
y agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, se trató con acetato de etilo (10 ml), se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 100:3:0,3 de acetato de
etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 0,045 g (62%) del
producto deseado. MS (ESI) m/z 414 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 2H), 7,49 (s, 1H),
7,40-7,25 (m, 11H), 6,75 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,47
(d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,29 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{25}H_{20}ClN_{3}O\cdot0,41C_{4}H_{8}O_{2}: C,
71,10; H, 5,21; N, 9,31. Encontrado: C, 71,04; H, 5,11; N, 9,42.
Ejemplo
3
El producto deseado se preparó en forma de una
mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido
2-clorofenilbórico en el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 448
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,62-7,56 (m, 2H), 7,48-7,16 (m,
11H), 6,78 y 6,69 (s, total 1H), 5,38 (s, 1H),
4,40-4,18 (m, total 2H), 3,32 y 3,24 (s, total 3H);
Anál. calc. para
C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,35C_{4}H_{8}O_{2}: C,
66,17; H, 4,59; N, 8,77. Encontrado: C, 66,41; H, 4,88; N, 8,64.
Ejemplo
4
El producto deseado se preparó en forma de una
mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido
2-metilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z
428 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (d,
2H)_{T} 7,48-7,00 (m, 11H), 6,72 y 6,69 (s,
total 1H), 5,35 (s, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,32 y
3,30 (s, total 3H), 2,01 y 1,98 (s, total 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{22}ClN_{3}O\cdot0,51C_{4}H_{8}O_{2}:
C,71,22; H, 5,56; N, 8,89. Encontrado: C, 71,31; H, 5,50; N,
8,69.
Ejemplo
5
El producto deseado se preparó en forma de una
mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido
2-metoxifenilbórico en el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z
444 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,60-6,70 (m, 13H), 6,72 y 6,69 (s, total 1H), 5,36
(s, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,31 y
3,17 (s, total 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{22}ClN_{3}O_{2}\cdot0,45C_{4}H_{8}O_{2}: C,
69,05; H, 5,34; N, 8,69. Encontrado: C, 68,89; H, 5,41; N, 9,03.
Ejemplo
6
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-clorofenilbórico en el
Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 448 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 2H), 7,43 (s, 1H),
7,38-7,27 (m, 8H),
7-16-7,13 (m, 2H), 6,82 (s, 1H),
5,45 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,30 (s, 3H); Anál. calc.
para C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,45C4H_{8}O_{2}: C,
65,95; H, 4,67; N, 8,61. Encontrado: C, 66,22; H, 4,83; N, 8,34.
Ejemplo
7
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-metilfenilbórico en el
Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 428 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 2H), 7,40-7,20 (m,
9H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,41 (s, 1H),
4,45 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); Anál. calc.
para C_{26}H_{22}ClN_{3}O\cdot0,28C_{4}H_{8}O_{2}:
C, 71,97; H, 5,40; N, 9,28. Encontrado: C, 71,89; H, 5,46; N,
9,28.
Ejemplo
8
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido
3-trifluorometilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM
(ESI) m/z 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,67-7,31 (m, 12H), 6,86 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,42
(d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,27 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{19}ClF_{3}N_{3}O\cdot0,52C_{4}H_{8}O_{2}:
C, 63,91; H, 4,42; N, 7,96. Encontrado: C, 63,85; H, 4,42; N,
7,96.
Ejemplo
9
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-metoxifenilbórico en
el Ejemplo 2. EM (ESI) m/z 444 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 2H), 7,41-7,28 (m,
7H), 6,92 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,76 (s, 1H),
5,43 (s, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30 (s,
3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{22}ClN_{3}O_{2}\cdot0,35C_{4}H_{8}O_{2}: C,
69,32; H, 5,27; N, 8,85. Encontrado: C, 69,40; H, 5,47; N, 8,82.
Ejemplo
10
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-fluorofenilbórico en
el Ejemplo 2. EM (DCI/NH_{3}) m/z 432 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 2H), 7,40-7,29
(m, 7H), 7,11-7,00 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 5,46 (s,
1H), 4,43 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,30 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{25}H_{19}ClFN_{3}O\cdot0,35C_{4}H_{8}O_{2}: C,
68,53; H, 4,75; N, 9,08. Encontrado: C, 68,55; H, 4,89; N, 9,21.
Ejemplo
11
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 4-clorofenilbórico en el
Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 448 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 2H), 7,40-7,18 (m,
11H), 6,81 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,27
(s, 3H); Anál. calc. para
C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O\cdot0,34C_{4}H_{8}O_{2}: C,
66,20; H, 4,58; N, 8,79. Encontrado: C, 66,29; H, 4,72; N, 8,67.
\newpage
Ejemplo
12
El producto deseado se preparó en forma de una
mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido
1-naftilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 464
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,94 (m, 2H), 7,51-7,28 (m, 11H), 7,10 y
7,03 (s, total 1H), 5,22 y 5,19 (s, total 1H),
4,26-4,10 (m, 2H), 3,27 y 3,07 (s, total 3H); Anál.
calc. para
C_{29}H_{22}ClN_{3}O\cdot0,50C_{4}H_{8}O_{2}: C,
73,30; H, 5,16; N, 8,27. Encontrado: C, 73,23; H, 5,20; N, 8,35.
Ejemplo
13
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-aminofenilbórico en el
Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 429 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, 1H),
7,86 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (dd, 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, 2H),
7,43 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07-6,95
(m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo
14
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-cianofenilbórico en el
Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 439 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (s, 1H),
7,89-7,83 (m, 3H), 7,69-7,52 (m,
5H), 7,43 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,22
(s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo
15
El producto deseado se preparó en forma de una
mezcla de rotámeros sustituyendo ácido fenilbórico por ácido
2-acetilfenilbórico en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z
456 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,00 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,64-7,54 (m,
5H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,83
(s, 1H), 4,37 y 4,26 (2d, total 1H), 4,19 y 4,09 (2d, total 1H),
3,63 y 3,59 (s, total 3H), 2,23 y 2,16 (s, total 3H).
Ejemplo
16
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 4-acetilfenilbórico en
el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 456 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,04 (s, 1H), 7,95 (d, 2H),
7,82 (d, 2H), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,46 (t, 4H), 7,36
(d, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,37 (d, 1H),
3,63 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
Ejemplo
17
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico
en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 442 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 7,83 (d, 2H),
7,58 (d, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,27
(d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (s 1H),
7,01-6,99 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,38
(d, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo
18
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido
4-terc-butilfenilbórico en el
Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 470 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,87 (s, 1H), 7,85 (d, 2H),
7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,39
(d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,87 (s, 1H),
4,52 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo
19
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-etoxifenilbórico en el
Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 458 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1 H), 7,84 (d, 2H),
7,59(d, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H),
7,49-7,46 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,29
(d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,86-6,83 (m,
1H), 5,89 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,98 (c, 2H), 3,62
(s, 3H), 1,03 (t, 3H)
Ejemplo
20
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 2,5-dimetoxifenilbórico
en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 474 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 7,83 (m, 1H),
7,64-7,52 (m, 4H), 7,46-7,44 (m,
1H), 7,21 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,82
(s, 1H), 4,45-4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,53 (s,
3H).
Ejemplo
21
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3,4-dimetoxifenilbórico
en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z : 474 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (s, 1H), 7,84 (d, 2H),
7,64-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,25
(s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,90 (s, 1H),
4,55 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s,
3H).
Ejemplo
22
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-(acetilamino)fenilbórico en el
Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 471 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 10,00 (s, 1H), 8,98 (5, 1H),
7,82 (d, 2H), 7,64-7,48 (m, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,32
(t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,88 (s, 1H),
4,52 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo
23
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido
1,3-benzodioxol-5-ilbórico
en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 458 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1H), 7,87 (d, 2H),
7,58 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (s,
1H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,07 (d, 2H), 5,91
(s, 1H), 4,52 (d, 1H),4,38 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo
24
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido
3,4,5-trimetoxifenilbórico en el Ejemplo 2. EM
(APCI) m/z 504 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (s, 1H), 7,83 (d, 1H),
7,64-7,53 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,30
(s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,45 (d, 1H),
3,70 (m, 9H), 3,60 (s, 3H).
Ejemplo
25
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 2,3-diclorofenilbórico
en el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,00 (s, 1H),
7,85-7,82 (m, 2H), 7,72-7,52 (m,
5H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 5,84 (s, 1H),
4,42 y 4,31 (2d, total 1H), 4,23 y 4,09 (2d, total 1H), 3,64 y 3,61
(2s, total 3H).
Ejemplo
26
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 4-(trifluorometil)fenilbórico en
el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 498 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,92 (s, 1H), 7,84 (d, 2H),
7,64-7,37 (m, 9H), 7,17 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,50
(d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
27
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3,5-diclorofenilbórico
en el Ejemplo 2. MS (APCI) m/z 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (3, 1H), 7,83 (d, 2H),
7,65 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (dd,
1H), 7,22 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,64
(s, 3H).
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3,4-diclorofenilbórico
en el Ejemplo 2. MS (APCI) m/z 482 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,98 (s, 1H), 7,86 (d, 2H),
7,73 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (d,
2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,36
(d, 1H), 3,63 (s, 3H).
Ejemplo
29
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido
5-formil-2-tienilbórico
en el Ejemplo 2. MS (APCI) m/z 448 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H),
8,0 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7 67-7 51 (m 5H), 7,40
(d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6, 01 (s, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,57 (d, 1H),
3,63 (s, 3H).
Ejemplo
30
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido fenilbórico por ácido 3-formilfenilbórico en
el Ejemplo 2. EM (APCI) m/z 442 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 10,03 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),
7,86 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,69-7,52
(m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,89 (s, 1H),
4,53 (d, 1H),4,37 (d, 1H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo
31
Ejemplo
31A
Una mezcla de
3-cloro-4-metilbenzonitrilo
(3,30 g, 20 mmol), ácido 3-metoxifenilbórico (4,56
g, 30 mmol), acetato de paladio (89,8 mg, 0,4 mmol),
2-diciclohexilfosfanil-2'-dimetilaminobifenilo
(0,236 g, 0,6 mmol) y CsF (9,11 g, 60 mmol) en dioxano (60 ml) a
temperatura ambiente se agitó durante 12 horas y se concentró. El
concentrado se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 4:100 de acetato de etilo/hexano para
proporcionar 4,38 g (98%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 241 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,55-7,52 (m, 2H),
7,38-7,33 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,80
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo
31B
Una mezcla del Ejemplo 31A (4,38 g, 19,6 mmol),
N-bromosuccinimida (3,84 g, 21,5 mmol) y AIBN (0,2
g) en tetracloruro de carbono (100 ml) se calentó a reflujo durante
12 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:100
de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 5,20 g (88%) del
producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 320
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,66-7,63 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,39 (t, 1H),
7,01-6,94 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo
31C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por el Ejemplo 31B en el Ejemplo 1C. MS (ESI) m/z 435
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,69-7,54 (m, 6H), 7,39-7,26 (m,
3H), 6,96 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 3H), 5,47 (s, 1H),
4,53 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); Anál. calc.
para C_{17}H_{22}N_{4}O_{2}\cdot0,50C_{4}H_{8}O_{2}:
C, 72,79; H, 5,48; N, 11,71. Encontrado: C, 72,71; H, 5,48; N,
11,79.
\newpage
Ejemplo
32
Ejemplo
32A
Una mezcla de
3-cloro-4-metilbenzonitrilo
(3,03 g, 20 mmol), ácido 3-etoxifenilbórico (4,98 g,
30 mmol), paladio acetato (74 mg, 0,4 mmol),
2-diciclohexilfosfanil-bifenilo
(0,210 g, 0,6 mmol) y KF (3,48 g, 60 mmol) en THF (25 ml) a
temperatura ambiente se agitó durante 12 horas y se concentró. El
concentrado se disolvió en acetato de etilo (10 ml), se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 4:100 de acetato de etilo/hexanos para
proporcionar 4,68 g (99%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 255 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,54-7,51 (m, 2H),
7,36-7,31 (m, 2H), 6,93 (m, 1H),
6,85-6,78 (m, 2H), 4,07 (c, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,34
(t, 3H).
Ejemplo
32B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 31A por el Ejemplo 32A en el Ejemplo 31B. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 334 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,54-7,51 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,07 (c, 2H), 1,34 (t, 3H).
NH_{3}) m/z 334 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,54-7,51 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,07 (c, 2H), 1,34 (t, 3H).
Ejemplo
32C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por el Ejemplo 32B en el Ejemplo 1C. MS (ESI) m/z 449
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,69-7,54 (m, 6H), 7,39-7,27 (m,
3H), 6,94 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 3H), 5,47 (s, 1H),
4,53 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,02 (c, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,42 (t,
3H). Anál. calc. para
C_{28}H_{24}N_{4}O_{2}\cdot0,27C_{4}H_{8}O_{2}: C,
73,95; H, 5,58; N, 11,86. Encontrado; C, 73,78; H, 5,45; N,
11,86.
Ejemplo
33
Ejemplo
33A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3-etoxifenilbórico por ácido
1,3-benzodioxol-5-ilbórico
en el Ejemplo 32A. MS (DCI/NH_{3}) m/z 255
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,52-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 1H),
6,74-6,70 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo
33B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 31 por el Ejemplo 33A en el Ejemplo 31B. MS (DCI/NH_{3})
m/z 334 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,60 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 3H), 6,05
(s, 2H), 4,23 (s, 2H).
Ejemplo
33C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por el Ejemplo 33B en el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH_{3})
m/z 449 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,67-7,55 (m, 6H), 7,41 (d, 2H), 6,83 (m, 2H),
6,70-6,51 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,53
(d, 1H); 4,46 (d, 1H), 3,38 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{27}H_{20}N_{4}O_{3}\cdot0,51C_{4}H_{8}O_{2}: C,
70,69; H, 4,92; N, 11,35. Encontrado: C, 70,63; H, 4,87; N,
11,35.
\newpage
Ejemplo
34
Ejemplo
34A
Una mezcla de
2-cloro-4-nitrobenzoato
de metilo (0,432 g, 2,0 mmol), ácido
3-clorofenilbórico (0,375 g, 2,4 mmol),
trans-diclorobis(triciclohexilfosfina)-paladio
(II) (0,074 g, 0,1 mmol) y carbonato sódico (0,64 g, 6,0 mmol) en
una mezcla de tolueno (10 ml), dioxano (10 ml) y etanol (2 ml) se
calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 1:10 de acetato de etilo/hexanos para
proporcionar 0,58 g (99%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 309 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,27-8,22 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H),
7,41-7,34 (m, 3H), 7,23-7,18 (m,
1H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo
34B
Una solución del Ejemplo 34A (0,57 g, 1,96 mmol)
y HCl al 37% (10 ml) en etanol (20 ml) a temperatura ambiente se
trató con dicloruro de estaño dihidrato (1,76 g, 7,82 mmol), se
agitó durante 4 horas, se concentró para retirar el etanol, se
enfrió a 0ºC, se ajustó a pH 12 con NaOH al 50% y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 3:7 de acetato de etilo/hexanos para
proporcionar 0,48 g (94%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 262 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83
(m, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,66 (m,
1H), 6,51 (m, 1H), 4,11 (s a, 2H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo
34C
Una solución del Ejemplo 34B (4,30 g, 16,5 mmol)
en acetona (50 ml) a temperatura ambiente se trató con HCl
concentrado (150 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una
solución de NaNO_{2} (1,41 g, 20,5 mmol) en agua (10 ml). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, se trató en porciones con una
solución de KI (8,22 g, 49,5 mmol) en agua (20 ml), se agitó durante
1 hora y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se
lavaron con Na_{2}S_{2}O_{5} y salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice con 1:10 de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3,70 g
(61%) del producto deseado. MS (DCl/NH_{3}) m/z 390
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,81-7,72 (m, 2H), 7,59 (d, 1H),
7,38-7,28 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo
34D
Una solución del Ejemplo 34C (3,72 g, 10 mmol)
en DMF (20 ml) se desgasificó burbujeando argón durante 1 hora, se
trató con cianuro de cinc (0,704 g, 6,0 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,58 g, 0,5
mmol) y se calentó a 80ºC durante 2 horas en una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se repartió entre acetato de etilo agua y la
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 2:8 de acetato de
etilo/hexanos para proporcionar 2,5 g (92%) del producto deseado. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 289 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,92 (d, 1H), 7,74-7,66 (m,
2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,18-7,14
(m, 1H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo
34E
Una solución de CaCl_{2} (2,04 g, 18,4 mmol)
en etanol (50 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución
del Ejemplo 34D (2,50 g, 9,2 mmol) en THF (50 ml), se trató con
NaBH_{4} (1,39 g, 36,8 mmol), se agitó durante 24 horas y se
concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lavó
con HCl al 5% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida
en columna sobre gel de sílice con 3:7 de acetato de etilo/hexanos
para proporcionar 2,1 g (90%) del producto deseado.
MS/(DCI/NH_{3}) m/z 261 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,77-7,67 (m, 3H), 7,53 (d,
1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 1H),
4,66 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo
34F
Una solución del Ejemplo 34E (2,43 g, 10 mmol)
en DMF (20 ml) se trató con LiBr (1,0 g, 11,5 mmol), se enfrió a
0ºC, se trató con PBr_{3} (7,85 g, 10,6 mmol), se agitó durante 1
hora y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se repartió
entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 1:9 de acetato de etilo/hexanos para
proporcionar 3,00 g (98%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 324 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,68-7,62 (m, 2H), 7,53 (d, 1H),
7,45-7,40 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).
Ejemplo
34G
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por el Ejemplo 34F en el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH_{3})
m/z 439 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,96
(s a, 1H), 7,71-7,57 (m, 5H),
7,40-7,35 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,89
(s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,43 (s, 3H);
Anál. calc. para
C_{26}H_{19}ClN_{4}O\cdot0,30C_{4}H_{8}O_{2}: C,
70,21; H, 4,64; N, 12,04. Encontrado: C, 70,30; H, 4,60; N,
11,96.
Ejemplo
35
Ejemplo
35A
Una solución de ácido
2-cloronicotínico (2,0 g, 12,6 mmol) en THF (15 ml)
a 0ºC se trató gota a gota con LAH 1 M en THF (15 ml, 15,0 mmol), se
calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 5 horas, se trató
secuencialmente con agua (0,5 ml), con una solución al 40% de NaOH
(0,5 ml) y con agua (1,5 ml), se agitó durante 2 horas, se filtró a
través de una capa de tierra diatomácea (Celite®) y se extrajo con
diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron para proporcionar 1,56 g (87%) del
producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 144 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,34 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 4,80 (s,
2H).
Ejemplo
35B
Una suspensión del Ejemplo 35A (1,56 g, 10,8
mmol) y ácido 3-clorofenilbórico (2,47 g, 15,8 mmol)
en una mezcla de tolueno (10 ml), dioxano (10 ml) y Na_{2}CO_{3}
2 N (10 ml) se trató con
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,61 g, 0,54
mmol), se calentó a 100ºC durante 40 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos para
proporcionar 1,32 g (56%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 220 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,59
(dd, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,30 (m,
4H), 4,66 (s, 2H).
Ejemplo
35C
Una solución del Ejemplo 35B (1,5 g, 6,8 mmol)
en ácido acético (4 ml) a temperatura ambiente se trató con peróxido
de hidrógeno (solución al 30%, 1,4 ml), se calentó a 60ºC, se agitó
durante 13 horas, se ajustó a pH 7 con hidróxido sódico sólido, se
lavó con bisulfato sódico saturado y se extrajo con diclorometano.
Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron para proporcionar el producto deseado de suficiente
pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 237.
Ejemplo
35D
Una solución del Ejemplo 35C (1,02 g, 4,3 mmol)
en oxicloruro de fósforo (5 ml) se calentó a reflujo durante 18
horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua, se
ajustó a pH >7 con K_{2}CO_{3} y se extrajo con
diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 2:1 de
hexanos/acetato de etilo para proporcionar 340 mg (20%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 255 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) S 7,87 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,53-7,37
(m, 4H), 4,55 (s, 2H).
Ejemplo
35E
Una solución del Ejemplo 35D (160 mg, 0,63
mmol)en DMF (2 ml) a temperatura ambiente se trató con
PBr_{3} (72 ml, 0,76 mmol) y bromuro de litio (66 mg, 0,76 mmol),
se agitó durante 3 horas, se trató con agua, se ajustó a pH >7
con K_{2}CO_{3} y se extrajo con diclorometano. Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
para proporcionar 199 mg (cuantitativo) del producto deseado de
suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo
35F
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por el Ejemplo 35E en el Ejemplo 1C y purificando el
producto resultante por cromatografía ultrarrápida en columna sobre
gel de sílice con 10:0,4:0,1 de acetato de etilo/metanol/hidróxido
amónico. El concentrado purificado se disolvió en etanol y se trató
con ácido p-toluenosulfónico para proporcionar la
sal sulfonato. MS (DCI/NH_{3}) m/z 449 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (CD_{3}OD) \delta 8,88 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 2H),
7,69 (d, 2H), 7,51-7,37 (m, 6H),
7,22-7,19 (m, 4H), 5,87 (s, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,53
(d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{24}H_{18}Cl_{2}N_{4}O\cdot1,1(C_{7}H_{8}O_{3}S\cdotH_{2}O):
C, 57,97; H: 4,42; N: 8,53. Encontrado; C: 57,95; H: 4,37; N:
8,22.
Ejemplo
36
Ejemplo
36A
Una suspensión de
2-cloro-6-metilnicotinonitrilo
(2,0 g, 13,1 mmol) y ácido 3-clorofenilbórico (3,0
g, 19,7 mmol) en una mezcla de tolueno (20 ml), dioxano (20 ml) y
Na_{2}CO_{3} 2 N (20 ml) se trató con
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,76
g, 0,65 mmol), se calentó a reflujo, se agitó durante 16 horas, se
enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano. Los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 3:1 de
hexanos/acetato de etilo para proporcionar 3,2 g (100%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 229 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,96 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,82 (m, 1H),
7,68-7,49 (m, 3H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo
36B
Una solución del Ejemplo 36A (0,5 g, 2,2 mmol)
en etilenglicol (12 ml) se trató con KOH al 40% (15 ml), se calentó
a 130ºC durante 5 horas, se diluyó con agua, se ajustó a pH 5 con
ácido cítrico (7,0 g), se saturó con NaCl y se extrajo con acetato
de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado de
suficiente pureza para el uso posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 248
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 1H),
7,54 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 2,65
(s, 3H).
Ejemplo
36C
Una solución del Ejemplo 36B (3,0 g, 12,6 mmol)
en THF (24 ml) a 0ºC se trató gota a gota con BH_{3} 1 M en THF
(24 ml, 24 mmol), se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, se inactivó con metanol, se agitó durante 5
minutos y se concentró. El concentrado se disolvió en etanol (17
ml), se trató con fluoruro de cesio (5,7 g, 36,0 mmol), se calentó a
reflujo durante 14 horas, se filtró y se concentró para proporcionar
732 mg (26%), de suficiente pureza para el uso posterior. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 234 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,80 (d, 1H), 770-7,34 (m, 4H), 7,20 (d,
1H), 4,64 (d, 2H), 2,61 (s, 3H).
Ejemplo
36D
Una solución del Ejemplo 36C (230 mg, 1,0 mmol)
en DMF (1,5 ml) a 0ºC se trató con PBr_{3} (114 ml, 1,2 mmol) y
bromuro de litio (104 mg, 1,2 mmol), se agitó durante 3 horas, se
trató con agua, se ajustó a pH >7 con K_{3}CO_{3} y se
extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el
producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
\newpage
Ejemplo
36E
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por el Ejemplo 36D en el Ejemplo 1C y después purificando
el producto resultante por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 10:0,4:0,1 acetato de
etilo/metanol/hidróxido amónico. El concentrado purificado se
disolvió en etanol y se trató con ácido
p-toluenosulfónico para proporcionar la sal
p-toluenosulfonato. MS (DCI/NH_{3}) m/z 429
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,85 (s, 1H),
8,11 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,51-7,38
(m, 7H), 7,21 (d, 2H), 7,17 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,62 (d, 1H),
4,49 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Anál. calc.
para C_{25}H_{21}ClN_{4}O\cdot1,6C_{7}H_{8}O_{3}S: C,
61,72; H: 4,84; N: 7,95. Encontrado; C: 61,50; H: 4,95; N: 8,14.
Ejemplo
37
Ejemplo
37A
Una suspensión de
4-cloro-2-yodo-1-metoxibenceno
(2,5 g, 9,3 mmol) y ácido 3-clorofenilbórico (2,2 g,
13,9 mmol) en una mezcla de tolueno (10 ml), dioxano (10 ml) y
Na_{2}CO_{3} 2 N (10 ml) se trató con
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,54
g, 0,47 mmol), se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 20:1 de
hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,5 g (100%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 254 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,75-7,23 (m, 6H), 6,91 (d,
1H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo
37B
Una solución del Ejemplo 37A (1,5 g, 5,9 mmol)
en diclorometano (925 ml) a temperatura ambiente se trató gota a
gota con BBr_{3} 1 M (17,8 ml, 17,8 mmol), se agitó durante 18
horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 7:1 de
hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,03 g (73%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}): m/z: 255 (M+NH_{4})^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,50-7,33 (m, 4H),
7,33-7,20 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 5,07 (s a, 1H).
Ejemplo
37C
Una solución del Ejemplo 37B (0,2 g, 0,83 mmol)
y diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,49 mmol) en diclorometano (1 ml)
a temperatura ambiente se trató con
N-fenilo-bis(trifluorometanosulfonimida)
(0,45 g, 1,25 mmol), se agitó durante 18 horas, se lavó con HCl 3 N,
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con hexanos para
proporcionar 0,3 g (95%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z
388 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,60-7,19 (m, 7H).
Ejemplo
37D
Una solución del Ejemplo 37C (0,3 g, 0,79 mmol),
trimetil silil acetileno (0,17 ml, 1,2 mmol) y trietilamina (0,5 ml)
en DMF (2,5 ml) se trató con
tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,54
g, 0,47 mmol), se calentó a 70ºC durante 2 horas, se trató con agua
y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron,
se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
hexanos para proporcionar 115 mg (42%) del producto deseado. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 336 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 67,63 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H),
7,37-7,32 (m, 3H), 0,15 (s, 9H).
Ejemplo
37E
Una solución del Ejemplo 37D (0,11 g, 0,23 mmol)
en metanol (4 ml) a temperatura ambiente se trató con
K_{2}CO_{3} 1 N (0,5 ml, 0,5 mmol), se agitó durante 3 horas y
se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice con hexanos para proporcionar 64 mg (79%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 264 (M+NH_{4})^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57-7,52 (m, 2H),
7,45 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H),
3,10 (s, 1H).
Ejemplo
37F
Una solución del Ejemplo 1B (0,86 g, 4,0 mmol)
en dioxano (15 ml) a 45ºC se trató con óxido de manganeso (0,86 g,
9,9 mmol), se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de tierra
diatomácea (Celite®) con acetato de etilo. El filtrado se concentró
y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna sobre gel de sílice con 6:1 de hexanos/acetato de etilo para
proporcionar 0,52 g (61%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 212 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,42-7,28 (m, 6H), 4,69 (s, 1,5H), 4,67 (s,
1,5H).
Ejemplo
37G
Una solución del Ejemplo 37E (64 mg, 0,26 mmol)
en THF (1 ml) a -78ºC se trató con terc-butillitio
1,5 M en pentano (0,18 ml, 0,26 mmol), se agitó durante 1 hora, se
trató gota a gota con una solución del Ejemplo 37F (58 mg, 0,27
mmol) en THF (1 ml), se calentó a temperatura ambiente durante 16
horas, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:0,6:0,1 de
acetato de etilo/metanol/hidróxido amónico. El concentrado se
disolvió en etanol y se trató con ácido
p-toluenosulfónico para proporcionar la sal
sulfonato. MS (DCI/NH_{3}) m/z 458 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (CD_{3}OD) \delta 8,86 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (d, 2H),
7,64 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,34 (m, 5H), 7,22
(d, 2H), 7,06 (d, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{17}N_{3}Cl_{2}O\cdot1,5C_{7}H_{8}O_{3}S: C,
61,17; H, 4,08; N, 5,86. Encontrado: C, 61,30; H, 4,32; N, 5,99.
Ejemplo
38
Ejemplo
38A
Una solución de diisopropilamina (7,0 ml, 50,0
mmol) en THF (100 ml) a -78ºC se trató con
n-butillitio 2,5 M en hexanos (20 ml, 50,0 mmol), se
agitó durante 15 minutos, se trató gota a gota con una solución de
2-fluoro-5-metilpiridina
(5,55 g, 50,0 mmol) en THF (20,0 ml), se agitó durante 4 horas, se
trató lentamente con una solución de yodo (12,7 g, 50,0 mmol) en THF
(50 ml), se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los
extractos combinados se lavaron secuencialmente con
Na_{2}S_{2}O_{3}, agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 6:1 de
hexanos/éter dietílico para proporcionar 7,24 g (61%) de
2-fluoro-3-yodo-5-metilpiridina.
Una solución de diisopropilamina (4,3 ml, 30,5
mmol) en THF (50 ml) a -78ºC se trató con
n-butillitio 2,5 M en hexanos (12,2 ml, 30,5 mmol),
se agitó durante 30 minutos, se trató gota a gota con una solución
de
2-fluoro-3-yodo-5-metil-piridina
(7,24 g, 30,5 mmol) en THF (30 ml), se agitó durante 4 horas, se
inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos
combinados se lavaron secuencialmente con Na_{2}S_{2}O_{3},
agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron para proporcionar 6,3 g (87%) del producto deseado. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 238 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,99 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 2,38 (m, 3H).
Ejemplo
38B
Una mezcla del Ejemplo 38A (5,90 g, 24,9 mmol),
ácido 3-clorofenilbórico (5,80 g, 37,3 mmol),
carbonato sódico (6,60 g, 62,3 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,44 g, 1,25
mmol) en una mezcla de etanol (60 ml), tolueno (60 ml) y agua (20
ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura
ambiente y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados
se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 6:1 de
hexanos/éter dietílico para proporcionar 4,41 g (80%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 222 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,20
(m, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo
38C
Una mezcla del Ejemplo 38B (2,00 g, 9,00 mmol),
N-bromosuccinimida (1,78 g, 9,90 mmol) y
2,2'-azobisisobutironitrilo (200 mg) en tetracloruro
de carbono (50 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió
a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice con 2,5:2 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,02
g (75%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 300
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,39 (s, 1H),
7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,40 (s, 2H).
Ejemplo
38D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por el Ejemplo 38C en el Ejemplo 1C. MS (DCI/NH_{3})
m/z 433 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,27
(s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 6,89 (m, 2H),
5,50 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,29 (s, 3H); Anál. calc.
para C_{24}H_{18}N_{4}ClFO: C, 66,59; H, 4,19; N, 12,94.
Encontrado; C, 66,23; H, 4,20; N, 12,68.
Ejemplo
39
Una solución del Ejemplo 38 (60 mg, 0,139 mmol)
y metóxido sódico 0,5 M en metanol (5,0 ml, 2,5 mmol) se calentó a
reflujo durante 4 horas, se concentró, se disolvió en diclorometano,
se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 20:1 de diclorometano/metanol para
proporcionar 27 mg (44%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z
445 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (s,
1H), 7,61 (d, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,21 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,69
(s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,00 (s, 3H),
3,30 (s, 3H); Anál. calc. para C_{25}H_{21}N_{4}ClO_{2}: C,
67,54; H, 4,67; N, 12,32. Encontrado: C, 67,49; H, 4,76; N,
12,59.
Ejemplo
40
Ejemplo
40A
Una mezcla del Ejemplo 38B (200 mg, 0,90 mmol) y
cianuro sódico (44 mg, 1,0 mmol) en DMSO (4 ml) se calentó a 80ºC,
se agitó durante 12 horas, se vertió en agua y se extrajo con éter
dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 1:2 de hexanos/éter dietílico para
proporcionar 48 mg (23%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z
229 (M+H)^{+}.
Ejemplo
40B
Una mezcla del Ejemplo 40A (48 mg, 0,211 mmol),
N-bromosuccinimida (44 mg, 0,247 mmol) y
2,2'-azobisisobutironitrilo (5 mg) en tetracloruro
de carbono (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice con 2,5:2 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 53 mg
(82%) del producto deseado.
Ejemplo
40C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por el Ejemplo 40B en el Ejemplo 1C. MS (ESI) m/z 440
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,80 (s, 1H),
7,66 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,39 (m,
3H), 7,17 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,49
(d, 1H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo
41
Ejemplo
41A
Una mezcla de glutaconato de dietilo (10,0 g.
53,7 mmol), 3-cloroyodobenceno (11,5 g, 48,2 mmol),
acetato sódico (4,40 g, 53,7 mmol) y acetato de paladio (1,1 g, 4,9
mmol) en DMF (30 ml) se calentó a 100ºC, se agitó durante 21 horas,
se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, se filtró y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron
con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice 8:1 de hexanos/acetato
de etilo para proporcionar 2,88 g (20%) del producto deseado. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 297 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,43 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,26 (s, 2H) 4, 19 (m, 4H),
1-21 (t, 3H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo
41B
Una suspensión de NaH al 60% en aceite (1,16 g,
29,0 mmol) en éter dietílico (15 ml) a temperatura ambiente se trató
con formiato de etilo (4,70 ml, 58,2 mmol), se agitó durante 2
horas, se trató con una solución del Ejemplo 41A (2,88 g, 9,70 mmol)
en éter dietílico (10 ml) durante 40 minutos, se agitó durante 1
hora, se vertió en HCl 1 N enfriado con hielo y se extrajo con éter
dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para
proporcionar 3,0 g (96%) del producto deseado de suficiente pureza
para el uso posterior.
Ejemplo
41C
Una mezcla del Ejemplo 41B (1,50 g, 4,62 mmol),
metilamina 2 M en THF (3,5 ml, 7,0 mmol) y ácido acético (1,5 ml) en
etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se disolvió en
acetonitrilo (15 ml), se trató con K_{2}CO_{3} (3,2 g, 23,0
mmol), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se
disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 19:1
de diclorometano/acetona para proporcionar 586 mg (41%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 292 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,22 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,12
(m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,09 (c, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,04 (t, 3H).
Ejemplo
41D
Una mezcla del Ejemplo 41C (150 mg, 0,514 mmol)
y LiOH\cdotH_{2}O (180 mg, 4,29 mmol) en una mezcla de THF (4
ml) y agua (2 ml) se calentó a 60ºC, se agitó durante 8 horas y se
concentró para retirar el THF. La suspensión acuosa restante se
trató con agua, se filtró y se secó al vacío para proporcionar 105
mg (77%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 264
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,50 (s, 1H), 7,41 (m., 2H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 1H),
6,26 (s, 1H), 3,53 (s, 3H).
Ejemplo
41E
Una solución del Ejemplo 1B (1,42 g, 6,66 mmol)
en diclorometano (40 ml) a 0ºC se trató con SOCl_{2} (2,8 ml, 38,4
mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas y
se concentró. El concentrado se destiló azeotrópicamente con tolueno
para proporcionar 2,0 g (cuantitativo) del producto deseado de
suficiente pureza para el uso posterior. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 2H),
7,80 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,86
(s, 3H).
(s, 3H).
Ejemplo
41F
Una suspensión del Ejemplo 41E (200 mg, 0,746
mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se trató gota a gota con
NH_{4}OH concentrado (2,0 ml), se agitó durante 2 horas, se diluyó
con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró para proporcionar 123 mg (77%) del producto deseado.
MS (ESI) m/z 213 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 5 7,65
(m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,26 (s, 1H),
3,49 (s, 3H).
Ejemplo
41G
Una solución del Ejemplo 41D (50 mg, 0,190 mmol)
en diclorometano (2,0 ml) a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (50
ml, 0,573 mmol) y DMF (2 gotas), se agitó durante 1 hora, se calentó
a temperatura ambiente, se concentró y se destiló azeotrópicamente
con tolueno. El concentrado se disolvió en THF (2,0 ml), se enfrió a
0ºC, se trató con una solución del Ejemplo 41F (61 mg, 0,193 mmol)
en THF (1,5 ml), se calentó a temperatura ambiente durante 18 horas,
se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
100;10:1 de diclorometano/metanol/ácido acético para proporcionar 66
mg (67%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 458 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (d, 1H),
8,09 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (m,
1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,21
(d, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).
Ejemplo
42
Ejemplo
42A
Una suspensión de
2-hidroxi-6-metil-4H-piran-4-ona
(23,92 g, 0,189 mmol) y dimetilformamida dimetil acetal (45,2 ml,
0,34 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas y se concentró para proporcionar 25,8 g (75%) del
producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 182 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,22 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (s, 3H),
2-13 (s, 3H).
Ejemplo
42B
Una suspensión del Ejemplo 42A (10,0 g, 55,2
mmol) en etanol (500 ml) a temperatura ambiente se trató con
3-cloroanilina (7,34 ml, 69,4 mmol) y
terc-butóxido sódico (16,0 g, 167 mmol), se calentó
a 90ºC, se agitó durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente
y se concentró. El concentrado se trató con agua (600 ml) y HCl 3 N
(57 ml), se filtró y se secó al vacío para proporcionar 11,38 g
(78%) del producto deseado de suficiente pureza para el uso
posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 264 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 16,19 (s, 1H), 8,48 (s, 1H),
7,86 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 2,12 (s,
3H).
Ejemplo
42C
Una mezcla del Ejemplo 42B (5,00 g, 19,0 mmol) y
1,1-carbonildiimidazol (7,70 g, 43,1 mmol) en DMF
(70 ml) se calentó a 110ºC, se agitó durante 18 horas, se enfrió a
0ºC, se trató burbujeando NH_{3} durante 15 minutos, se enfrió a
4ºC durante 18 horas y se filtró. El sólido se lavó con
diclorometano y hexanos y después se secó al vacío para proporcionar
4,5 g (91%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 263
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,9,44 (d a, 1H), (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,60
(m, 3H), 7,55 (d a, 1H), 6,49 (d, 1H), 2,04 (d, 3H).
Ejemplo
42D
Una solución del Ejemplo 42C (600 mg, 2,23 mmol)
en NMP (10,0 ml) a temperatura ambiente se trató lentamente con
POCl_{3} (2,0 ml, 21,5 mmol), se agitó durante 3 horas, se
inactivó con agua, se ajustó a pH >7 con K_{2}CO_{3} saturado
y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se
lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 55:45 de acetato de
etilo/diclorometano para proporcionar 210 mg (38%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 245 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,81 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37
(m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo
42E
Una suspensión del Ejemplo 42D (210 mg, 0,858
mmol) y N-bromosuccinimida (150 mg, 0,843 mmol) en
tetracloruro de carbono (5 ml) se trató con peróxido de benzoílo
(110 mg, 0,454 mmol), se calentó a reflujo, se agitó durante 18
horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 75:25 de
diclorometano/acetato de etilo para proporcionar 13 mg (5%) del
producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 323 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56
(m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,00 (s, 2H).
Ejemplo
42F
Una mezcla del Ejemplo 42E (13 mg, 0,04 mmol),
Ejemplo 1B (20 mg, 0,09 mmol) y óxido de plata (I) (43 mg, 0,18
mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se agitó
durante 18 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice con 93:1:1 de diclorometano/
metanol/NH_{4}OH para proporcionar 8 mg (44%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 456 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (s a, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,43 (s a, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
metanol/NH_{4}OH para proporcionar 8 mg (44%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 456 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (s a, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,43 (s a, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,25 (s, 3H).
Ejemplo
43
Ejemplo
43A
Una mezcla de
6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo
(26,23 g, 95,5 mmol) y N-bromosuccinimida (36,54 g,
205 mmol) en 1,2-dicloroetano (500 ml) calentó a
reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
filtró. El sólido se trató con agua (1 l), se agitó durante 2 horas,
se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar
36,85 g (88%) del producto deseado de suficiente pureza para el uso
posterior. MS (DCI/NH_{3}) m/z 230 (M+NH_{4})^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,96 (s a, 1H),
8,34 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo
43B
Una mezcla del Ejemplo 43A (10,0 g, 46,9 mmol),
carbonato de cesio (15,3 g, 79,3 mmol) y yoduro de metilo (3,2 ml,
51,4 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a 70ºC durante 1 hora, se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 98:2 de
diclorometano/acetato de etilo para proporcionar 5,10 g (48%) del
producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z: 244
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 3,57 (s, 3H),
2,60 (s, 3H).
Ejemplo
43C
Una mezcla del Ejemplo 43B (2,90 g, 12,8 mmol),
ácido 3-clorofenilbórico (3,99 g, 25,54 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,738 g, 0,639
mmol), cloruro de litio (1,62 g, 38,2 mmol) y Na_{2}CO_{3} (4,06
g, 38,3 mmol) en una mezcla de agua (20 ml), tolueno (20 ml) y
etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos para
proporcionar 3,1 g (94%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 259 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,68
(s, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H),
7,22-7,20 (m, 1H), 7,11-7,08 (m,
1H), 3,77 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo
43D
Una mezcla del Ejemplo 43C (3,20 g, 12,4 mmol),
N-bromosuccinimida (4,44 g, 24,8 mmol) y peróxido de
benzoílo (0,1 g, 0,41 mmol) en tetracloruro de carbono (100 ml) se
calentó a reflujo durante 24 horas, se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 93:7 de acetato de etilo/hexanos para
proporcionar 3,80 g (80%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 355 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,70 (s, 1H), 7,46-7,32 (m, 2H),
7,38-7,37 (m, 1H), 7,29-7,25 (m,
1H), 4,26 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo
43E
Una mezcla del Ejemplo 43D (2,30 g, 6,7 mmol) y
CaCO_{3} (3,4 g, 33,8 mmol) en una mezcla de agua (50 ml) y
dioxano (100 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se repartió
entre agua y acetato de etilo y se ajustó a pH 4 con HCl 1 N. La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de
acetato de etilo/hexanos para proporcionar 1,25 g (67%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 292 (M+NH_{4})^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (s, 1H),
7,42-7,40 (m, 2H), 7,32-7,31 (m,
1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,59 (d, 2H), 3,83 (s, 3H),
2,45 (t, 1H).
\newpage
Ejemplo
43F
El producto deseado se preparó sustituyendo
4-cianobenzaldehído por ácido
4-clorobenzaldehído en el Ejemplo 1B.
Ejemplo
43G
Una mezcla del Ejemplo 43F (100 mg, 0,45 mmol),
Ejemplo 43E (0,1 mg, 0,37 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (0,1 g) en benceno (20 ml) se
calentó a reflujo durante 10 horas en condiciones de
Dean-Stark, se diluyó con acetato de etilo (10 ml),
se lavó con Na_{2}CO_{3} 2 M y salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC
preparativa con 0,1:100 de ácido trifluoroacético/acetonitrilo para
proporcionar 30 mg (17%) del producto deseado. MS (ESI) m/z 479
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,75 (s, 1H),
8,01 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 8H),
7,15-7,10 (m, 1H), 5,77 (s, 1H),
4,64-4,47 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo
44
El Ejemplo 38D (156 mg, 0,36 mmol) se trató con
ácido acético (20 ml) y agua (5 ml), se calentó a 90ºC durante 12
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El
concentrado se trató con Na_{2}CO_{3} 2 M y se extrajo con
acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre
(MgSO_{4}) se filtraron y se concentraron para proporcionar el
producto deseado en forma de la sal del ácido acético. MS (APCI) m/z
431 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}):
\delta 7,88 (s, 1H), 7,67-7,69 (dd, 2H), 7,57 (s,
1H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (dt, 1H),
6,79 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,25 (d,
1H), 3,41 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo
45
Una solución del Ejemplo 44 (0,041 g, 0,1 mmol)
en DMF (1,0 ml) a 0ºC se trató con NaH al 60% en aceite mineral (4
mg, 0,1 mmol), se agitó durante 15 minutos, se trató con una
solución a 0ºC de yodometano (15,6 mg. 0,11 mmol) en DMF (0,5 ml),
se agitó durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 10:1:0,1 de EtOAc:MeOH: NH_{4}OH para
proporcionar el producto deseado. EM (APCI) m/z 431
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}) \delta 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}) \delta 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo
46
Ejemplo
46A
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 31A por ácido
4-yodo-1-metil-2-nitrobenceno
en el Ejemplo 31B.
Ejemplo
46B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1A por Ejemplo 46A en el Ejemplo 1C.
Ejemplo
46C
Una solución del Ejemplo 46B (0,8 g, 2,1 mmol)
en metanol (50 ml) a temperatura ambiente se trató con
SnCl_{2}\cdot2H_{2}
O (1,41 g, 6,3 mmol) y HCl concentrado (20 ml), se agitó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se trató con NaOH acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH (100:3:3, v/v) para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 446 (M+H)^{+}.
O (1,41 g, 6,3 mmol) y HCl concentrado (20 ml), se agitó durante 12 horas y se concentró. El concentrado se trató con NaOH acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH (100:3:3, v/v) para proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 446 (M+H)^{+}.
Ejemplo
46D
Una solución del Ejemplo 46C (0,1 g, 0,23 mmol)
en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se trató con cloruro
de 2-tiofenosulfonilo (0,043 g, 0,24 mmol) y
piridina (0,2 ml), se agitó durante 2 días y se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH (100:3:3, v/v) para
proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 590
(M+H)^{+}.
Ejemplo
46E
Una solución del Ejemplo 46D (0,10 g, 0,17 mmol)
en DMF (2 ml) se trató con Zn(CN)_{2} (11 mg, 0,093
mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (10,8 mg, 0,00935 mmol), se
lavó abundantemente con nitrógeno, se calentó a 80ºC durante 5
horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH:NH_{4}OH (100:3:3, v/v) para
proporcionar el producto deseado. MS (ESI) m/z 490
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,72-7,69 (m, 3H), 7,60-7,57 (m,
2H), 7,47-7,42 (m, 4H), 7,30 (d, 1H),
7,06-7,01 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,43
(d, 1H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo
47
El compuesto deseado se preparó sustituyendo
cloruro de 2-tiofenosulfonilo por cloruro de
4-toluenosulfonilo en el Ejemplo 46. EM (ESI) m/z
498 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,72-7,69 (m, 3H), 7,53-7,47 (m,
6H), 7,38 (dd, 1H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,00 (s, 1H),
5,55 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,40 (s,
3H).
Ejemplo
48
Una solución del Ejemplo 43E (1,0 g, 3,64 mmol)
y el Ejemplo 1B (776 mg, 3,64 mmol) en tolueno (20 ml), se trató con
ácido p-toluenosulfónico (1,04 g, 5,46 mmol), se
calentó a reflujo durante 5 horas en condiciones de
Dean-Stark y se enfrió a temperatura ambiente. El
tolueno restante se decantó, dejando un aceite pegajoso que se
disolvió en acetato de etilo con una cantidad mínima de metanol. La
solución resultante se lavó secuencialmente con NaHCO_{3}
saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida
en columna sobre gel de sílice con diclorometano y después con 99:1
a 49:1 de diclorometano/metanol para proporcionar el producto
deseado. MS (ESI) m/z 470 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,44
(d, 2H), 7,36-7,30 (m, 3H),
7,16-7,13 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,53
(c, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
Ejemplo
49
Ejemplo
49A
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43C por el Ejemplo 43B en el Ejemplo 43D. MS (ESI) m/z 305
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,27
(s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Ejemplo
49B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43D por el Ejemplo 49A en el Ejemplo 43E. MS (ESI) m/z 243
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (s, 1H), 5,86 (t, 1H),
4,65 (d, 2H), 3,63 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
49C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43B y ácido 3-clorofenilbórico por el
Ejemplo 49B y ácido 3,5-difluorofenilbórico,
respectivamente, en el Ejemplo 43C.
Ejemplo
49D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43E por el Ejemplo 49C en el Ejemplo 48. Una solución del
producto purificado en HCl 4 M en dioxano (2 ml) se agitó durante 1
hora y se concentró. El concentrado se trató con agua (2 ml) y se
liofilizó para proporcionar la sal clorhidrato. MS (ESI) m/z 472
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H),
7,84 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,35-7,23 (m, 2H),
7,15-6,95 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,65
(s, 3H), 3,59 (s, 3H).
Ejemplo
50
Ejemplo
50A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3-clorofenilbórico por ácido
3-trifluorometoxifenilbórico en el Ejemplo 43C.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70 (s, 1H),
7,51-7,47 (m, 1H), 7,29-7,25 (m,
1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,06-7,07
(m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo
50B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43C por el Ejemplo 50A en el Ejemplo 43D. ^{1}H RMN (500
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,54 (t, 1H),
7,35-7,31 (m, 2H), 7,28-7,26 (m,
1H), 4,24 (2H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo
50C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43D por el Ejemplo 50B en el Ejemplo 43E. MS (ESI) m/z 325
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,70
(s, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H),
7,25-7,21 (m, 1H), 7,19-7,16 (m,
1H), 7,13-7,11 (m, 1H),4,51 (s, 2H), 3,77 (s,
3H).
Ejemplo
50D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43E por el Ejemplo 50C en el Ejemplo 48. EM (ESI) m/z 520
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,04
(s, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H),
7,55-7,41 (m, 4H), 7,36-7,31 (m,
1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,18-7,15
(m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,55 (abc,
2H), 3,78 (3H), 3,35 (s, 3H).
Ejemplo
51
Ejemplo
51A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3-clorofenilbórico y el Ejemplo 43B por ácido
3,5-diclorofenilbórico y el Ejemplo 49B,
respectivamente, en el Ejemplo 43C.
\newpage
Ejemplo
51B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43E por el Ejemplo 51A en el Ejemplo 48. EM (ESI) m/z 504
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (s, 1H), 7,78 (d, 2H),
7,63 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,45 (d, 2H),
6,49(d, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,42 (c, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,38
(s, 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2}\cdot0,45CH_{2}Cl_{2}:
C, 58,55; H, 3,70; N, 12,91. Encontrado: C, 58,55; H, 3,57; N,
12,72.
Ejemplo
52
Ejemplo
52A
Una solución de
4-bromo-2-fluorobenzonitrilo
(10,0 g, 0,05 mol) en metanol (150 ml) se trató con
(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio
(II) complejado con diclorometano (1:1) (0,408 g, 0,5 mmol) y
trietilamina (13,9 ml), se calentó a 115ºC a una presión de 3102 kPa
(450 psi) de CO durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente,
se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado de
suficiente pureza para el uso posterior sin purificación
adicional.
Ejemplo
52B
Una solución del Ejemplo 52A (1,0 g, 5,58 mmol)
en THF (20 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución de
CaCl_{2} (1,24 g, 11,16 mmol) en etanol (20 ml). La solución
resultante se trató con NaBH_{4} (845 mg, 22,33 mmol) durante 20
minutos, se agitó durante 1,25 horas, después se inactivó lentamente
con cloruro amónico saturado (100 ml) y se concentró. La porción
acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los
extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron para proporcionar el producto deseado. MS (APCI) m/z
169
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (t, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 4,80 (s, 2H).
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,60 (t, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 4,80 (s, 2H).
Ejemplo
52C
Una solución del Ejemplo 52B (1,23 g, 8,17 mmol)
en 1,4-dioxano (30 ml) se trató con MnO_{2}, se
calentó a 100ºC durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente.
La solución enfriada se filtró a través de tierra diatomácea
(Celite®) sobre un embudo vitrificado aclarando con 1:1 de
diclorometano/metanol (200 ml). El filtrado se concentró y el
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con un gradiente disolvente de 19:1 a 4:1 de
hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS
(APCI) m/z 149 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10,06 (s, 1H), 7,88-7,71 (m,
3H).
Ejemplo
52D
Una solución de
5-yodo-1-metil-1H-imidazol
(250 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se trató con
bromuro de fenilmagnesio 3 M en éter dietílico (0,4 ml, 1,2 mmol),
se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se
agitó durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC y se trató con una
solución del Ejemplo 52C (150 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (1 ml).
La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 días
y se inactivó con acetato de etilo y cloruro amónico saturado. La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El concentrado se disolvió en 1:1 de acetato de
etilo/éter dietílico, se filtró, se aclaró con 1:1 de acetato de
etilo/éter dietílico y se secó para proporcionar el producto
deseado. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,91 (dd, 1H),
7,56 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,42
(s, 1H), 6,28-6,24 (m, 1H),
5,93-5,91 (m, 1H), 3,52 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
52E
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1B por el Ejemplo 52D en el Ejemplo 48. EM (ESI) m/z
488(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,01 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,57 (s,
1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,31-7,24
(m, 3H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6, 75 (s, 1H), 5,72 (s,
1H), 4,55 (c, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
Ejemplo
53
Ejemplo
53A
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43C por ácido
3-fluoro-4-metilbenzonitrilo
en el Ejemplo 43D. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,56-7,36 (m, 3H), 4,50-4,49 (m,
2H).
Ejemplo
53B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43D por el Ejemplo 53A en el Ejemplo 43E. MS (APCI) m/z 169
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,64-7,58 (m, 1H),
7,29-7,22 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).
Ejemplo
53C
Una solución del Ejemplo 53B (340 mg, 2,25 mmol)
en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se trató con
peryodinano de Dess-Martin (1,9 g, 4,5 mmol), se
agitó durante 5 minutos y se concentró. El concentrado se disolvió
en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico saturado, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice con 10:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el
producto deseado. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,42
(s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,54 (dd,
1H);
Ejemplo
53D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 52C por el Ejemplo 53C en el Ejemplo 52D. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H),
7,42 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,89 (s, 3H).
Ejemplo
53E
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 1B por el Ejemplo 53D en el Ejemplo 48. MS (ESI) m/z 488
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,02
(s, 1H), 7,64-7,51 (m, 4H),
7,43-7,29 (m, 3H), 7,17-7,13 (m,
1H), 6,63 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,59 (c, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51
(s, 3H).
Ejemplo
54
Ejemplo
54A
Una solución de
4-amino-2-clorobenzonitrilo
(30,5 g, 0,2 mol) en 1:1 de éter dietílico/HCl 3 M (600 ml) a 0ºC se
trató gota a gota durante 5 minutos con una solución de nitrito
sódico (18 g, 0,26 mol) en agua (100 ml), se agitó 15 minutos,
después se trató gota a gota con una solución de yoduro potásico (50
g, 0,3 mol) en agua (50 ml) durante 45 minutos, se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La fase orgánica
se lavó con agua (3 x 100 ml) y las capas acuosas combinadas se
extrajeron con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se
combinaron, se lavaron secuencialmente con NaHCO_{3} saturado,
Na_{2}S_{2}O_{3} al 25% y salmuera, se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 19:1
de hexanos:acetato de etilo, se trituró en hexanos, se filtró y se
secó para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo
54B
El producto deseado se preparó sustituyendo
4-bromo-2-fluorobenzonitrilo
por el Ejemplo 54A en el Ejemplo 52A.
Ejemplo
54C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 52A por el Ejemplo 54B en el Ejemplo 52B.
Ejemplo
54D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 52B por el Ejemplo 54C en el Ejemplo 52C.
Ejemplo
54E
El producto deseado se preparó sustituyendo
Ejemplo 54D durante 4-cianobenzaldehído en el
Ejemplo 1B. MS (ESI) m/z 248 (M+H)^{+}.
Ejemplo
54F
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 43E por el Ejemplo 54E en el Ejemplo 48. El producto bruto
se purificó por HPLC preparativa con 0,1:100 de ácido
trifluoroacético/acetonitrilo para proporcionar el producto deseado.
MS (ESI) m/z 504 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,88 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,57
(d, 1H), 7,46-7,35 (m, 4H),
7,28-7,27 (m, 1H), 7,16-7,14 (m,
1H), 5,82 (s, 1H), 4,65 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo
55
Ejemplo
55A
Una solución de
3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo
(25 g, 125 mmol) en THF (375 ml) a temperatura ambiente se trató en
unas porciones con NaH al 95% (4,3 g, 170 mmol). La suspensión
resultante se calentó a 60ºC durante 30 minutos, se trató con
clorometil etil éter (25 g, 260 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 2 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente,
se concentró hasta una suspensión, se trató con agua (200 ml) y se
filtró. El sólido se secó durante aproximadamente 16 horas al vacío
en presencia de P_{2}O_{5} para proporcionar 30 g (95%) del
producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 273, 275
(M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,84
(d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,76 (c, 2H),
1,23 (t, 3H).
Ejemplo
55B
Una mezcla del Ejemplo 55A (2,6 g, 10 mmol),
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico, tolueno (40 ml) y
Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (40 ml) se purgó con nitrógeno, se trató
con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,45 g,
0,39 mmol), se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas,
se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre agua y
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} 2 M
y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con 85:15 de hexanos/acetato de etilo para
proporcionar 2,8 g (95%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3})
m/z 315 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,56 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (d, 1H),
6,88 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t,
3H).
Ejemplo
55C
Una solución del Ejemplo 55B (2,8 g, 9,5 mmol)
en THF (35 ml), agua (7 ml), MeOH (3 ml) y HCl al 37% (2 ml) se
calentó a reflujo durante 75 minutos, se enfrió a temperatura
ambiente, se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró para proporcionar 2,2 g (97%) del producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 257 (M+H+NH_{3})^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,03
(d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (m,2H), 6,04 (s, 2H).
Ejemplo
55D
Una mezcla de bromuro de
4-cianofenacilo (2,7 g, 12 mmol), Ejemplo 55C (2,2
g, 9,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,8 g, 13 mmol) en DMF (20 ml) se
agitó a temperatura ambiente en un tubo de secado durante 2,5 horas
y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con salmuera y las fases acuosas combinadas se extrajeron con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado
se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice con 70:30 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,9 g
(86%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 400
(M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98
(m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,98 (m, 1H),
6,90 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,32 (s,
2H).
Ejemplo
55E
Una solución de
1-metil-2-(trietilsilil)-1H-imidazol
(2,0 g, 10 mmol) en THF (25 ml) a -78ºC se trató gota a gota con
terc-butillitio 1,7 M en pentano (6,0 ml, 10,2
mmol), se agitó durante 30 minutos, después se añadió (todo de una
vez) a una solución del Ejemplo 55D (2,9 g, 7,6 mmol) en THF (25 ml)
y se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó con metanol (2 ml),
se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (10 ml) y se
calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El
concentrado se purificó por trituración con acetato de etilo para
proporcionar 1,5 g (42%) de la base libre. El sólido se suspendió
en CH_{3}CN (20 ml), se trató con HCl 2 N (3 ml), se concentró, se
disolvió en agua (50 ml), se enfrió hasta que se congeló y se
liofilizó para proporcionar la sal clorhidrato. MS (ESI) m/z 465
(M+H)^{+} ; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,05 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H),
7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,90 (d,
1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,10 (d, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,60
(d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo el pico del agua); Anál.
calc. para C_{27}H_{21}ClN_{4}O_{4}\cdot1,00H_{2}O: C,
62,49; H, 4,47; N, 10,80. Encontrado: C, 62,31; H, 4,28; N,
10,75.
Ejemplo
56
Una solución de trifluoruro de
(dietilamino)azufre (1,8 ml, 2,4 g, 14,8 mmol) en
diclorometano (160 ml) a -10ºC se trató con el Ejemplo 55E (1,1 g,
2,4 mmol), se agitó durante 1 hora, se vertió sobre hielo y después
se repartió entre Na_{2}CO_{3} 2 M, isopropanol y diclorometano.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
98,5:1,5:0,25 de acetato de etilo/acetato de etilo/NH_{4}OH conc.
para proporcionar 0,94 g (85%) de la base libre. El sólido se
suspendió en CH_{3}CN (20 ml), se trató con HCl 2 N (3 ml), se
concentró, se disolvió en agua (50 ml), se enfrió hasta que se
congeló y se liofilizó para proporcionar la sal clorhidrato. MS
(ESI) m/z 467 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s, 1H), 8,11 (m, 1H),
7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (d, 3H), 6,90 (d,
1H), 6,72 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,10 (m, 2H), 5,08, 5,00 (ambos m,
total 2H), 3,45 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{27}H_{20}ClFN_{4}O_{3}\cdot0,90H_{2}O: C, 62,47; H,
4,23; N, 10,79. Encontrado: C, 62,50; H, 4,48; N, 10,76.
Ejemplo
57
Ejemplo
57A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
3-metoxifenilbórico en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 301 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H),
7,32 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,25 (s,
2H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo
57B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 57A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 243 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
NH_{3}) m/z 243 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo
57C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 57B en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 386 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
NH_{3}) m/z 386 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,95 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo
57D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 57C en el Ejemplo 55E. MS (APCI) m/z 451
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,03 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H),
7,64 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,11 (s,
1H), 6,96 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,54
(d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,35 (s, 3H-bajo pico de
agua); Anál. calc. para
C_{27}H_{23}ClN_{4}O_{3}\cdot0,95H_{2}O: C, 64,34; H,
4,98; N, 11,11. Encontrado: C, 64,27; H, 4,83; N, 11,12.
Ejemplo
58
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 57D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 453
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,99 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H),
7,74 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 6,94 (dd,
1H), 6,82 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,77
(s, 3H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua); Anál. calc.
para C_{27}H_{22}ClFN_{4}O_{2}\cdot1,65H_{2}O: C, 62,52;
H, 4,92; N, 10,80. Encontrado: C, 62,49; H, 4,72; N, 10,64.
Ejemplo
59
Ejemplo
59A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
8-quinolinabórico y añadiendo a la reacción etanol
(25 ml) y LiCl (1,0 g, 23 mmol) en el Ejemplo 55B. La purificación
por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
2:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 305 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,86 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H),
7,70 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,10 (s,
2H), 3,52 (c, 2H), 1,12 (t, 3H).
Ejemplo
59B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 59A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 247(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,93 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H).
NH_{3}) m/z 247(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,93 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H).
Ejemplo
59C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 59B en el Ejemplo 55D. La purificación
por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 390 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,80 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H),
7,68 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,03 (d,
1H), 5,11 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo
59D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 59C en el Ejemplo 55E. MS (APCI) m/z 472
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,99 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,70 (d a, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,96 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,27 (d,
2H), 7,00 (s a, 1H), 6,69 (d, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,18
(s, 3H); Anál. calc. para
C_{29}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{2}\cdot2,30H_{2}O: C, 59,45;
H, 4,75; N, 11,95. Encontrado: C, 59,47; H, 4,76; N, 11,78.
Ejemplo
60
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 59D en el Ejemplo 56. EM (APCI) m/z 474
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,12 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,21 (d, 1H),
8,00 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d,
2H), 6,83 (d, 2H), 4,90 (m, 2H), 3,20 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{29}H_{22}Cl_{2}FN_{5}O\cdot1,85H_{2}O: C, 60,08; H,
4,47; N, 12,08. Encontrado: C, 60,07; H, 4,42; N, 12,13.
Ejemplo
61
Ejemplo
61A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
3,4-difluorofenilbórico en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 307 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (m, 1H),
7,32 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (c,
2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo
61B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 61A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 249 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,68 (s, 1H).
NH_{3}) m/z 249 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,68 (s, 1H).
Ejemplo
61C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 61B en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 392 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,40 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 392 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,40 (s, 2H).
Ejemplo
61D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 61C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z
457(M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, 1H),
7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,18 (m,
2H), 4,78 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo
pico de agua); Anál. calc. para
C_{26}H_{19}ClF_{2}N_{4}O_{2}\cdot0,50H_{2}O: C,
62,22; H, 4,02; N, 11,16. Encontrado: C, 62,20; H, 3,78; N,
11,10.
Ejemplo
62
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 61D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 459
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H),
7,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,41 (ddd, 1H), 7,27 (ddd,
1H), 7,10 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál.
calc. para C_{26}H_{18}ClF_{3}N_{4}O\cdot0,90H_{2}O: C,
61,10; H, 3,90; N, 10,96. Encontrado: C, 61,14; H, 4,06; N,
10,86.
\newpage
Ejemplo
63
Ejemplo
63A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
4-(trifluorometoxi)fenilbórico en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 355 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (m, 2H),
7,32 (d, 1H), 7,28 (m 2H), 5,26 (s, 2H), 3,65 (c, 2H), 1,20 (t,
3H).
Ejemplo
63B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 63A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 297 (M^{+}H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 5,73 (s, 1H).
NH_{3}) m/z 297 (M^{+}H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 5,73 (s, 1H).
Ejemplo
63C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 63B en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 440 (M^{+}H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,36 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 440 (M^{+}H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,36 (s, 2H).
Ejemplo
63D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 63C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 505
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H),
7,69 (d, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,34 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 4,76 (d,
1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua);
Anál. calc. para
C_{27}H_{20}ClF_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,50H_{2}O: C,
58,97; H, 3,85; N, 10,19. Encontrado: C, 59,09; H, 3,97; N,
10,26.
Ejemplo
64
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 63D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 507
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,14 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H),
7,79 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 5,09 (s,
1H), 5,02 (s, 1H), 3,41 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{27}H_{19}ClF_{4}N_{4}O_{2}\cdot1,15H_{2}O: C,
57,54; H, 3,81; N, 9,94. Encontrado: C, 57,52; H, 3,78; N, 9,90.
Ejemplo
65
Ejemplo
65A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
3-cloro-4-fluorofenilbórico
por en el Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 323, 325
(M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62
(dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H),
5,27 (s, 2H), 3,67 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo
65B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 65A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 265, 267 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,59 (s, 1H).
NH_{3}) m/z 265, 267 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,55 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,59 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo
65C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 65B en el Ejemplo 55D. La purificación
por trituración con acetato de etilo proporcionó el producto
deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 408,410 (M+H+NH_{3})^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 2H),
8,07 (d, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (dd,
1H), 7,36 (d, 1H), 5,85 (s, 2H).
Ejemplo
68
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 67D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 459
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,06 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,85 (m, 3H),
7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (m,1H), 6,95 (m, 2H), 5,10 (s, 1H),
5,02 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{18}ClF_{3}N_{4}O\cdot0,50H_{2}O; C, 61,97; H,
3,80; N, 11,12. Encontrado: C, 61,91; H, 3,93; N, 10,79.
Ejemplo
69
Ejemplo
69A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
3-(trifluorometoxi)fenilbórico en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 355 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, 1H),
7,37 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,67 (c,
2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo
69B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 69A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 297 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 5,89 (s, 1H).
NH_{3}) m/z 297 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 5,89 (s, 1H).
Ejemplo
69C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 69B en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 440 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,33 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 440 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,33 (s, 2H).
Ejemplo
69D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 69C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 505
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,08 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H),
7,64 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 4,76 (d,
1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua);
Anál. calc. para
C_{27}H_{20}ClF_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,40H_{2}O: C,
59,16; H, 3,82; N, 10,22. Encontrado: C, 59,18; H, 3,73; N,
10,31.
Ejemplo
70
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 69D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 507
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,08 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H),
7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,06 (s,
1H), 5,00 (m, 1H), 3,41 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{27}H_{19}ClF_{4}N_{4}O_{2}\cdot0,60H_{2}O: C,
58,57; H, 3,68; N, 10,12. Encontrado: C, 58,59; H, 3,96; N,
9,97.
\newpage
Ejemplo
71
Ejemplo
71A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
3,4-diclorofenilbórico por en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 339, 341 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (d, 1H),
7,30 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo
71B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 71A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 281, 283 (M+H+NH_{3})^{+}.
NH_{3}) m/z 281, 283 (M+H+NH_{3})^{+}.
Ejemplo
71C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 71B en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 424, 426 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,83 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 424, 426 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,83 (s, 2H).
Ejemplo
71D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 71C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 489,
491 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90(dd, 1H), 7,81 (d,
1H), 7,68 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,30
(dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 3,40 (s,
3H-bajo pico de agua); Anál. calc. para
C_{26}H_{19}Cl_{3}N_{4}O_{2}\cdot0,80H_{2}O: C, 57,81;
H, 3,84; N, 10,37. Encontrado: C, 57,82; H, 3,64; N, 10,02.
Ejemplo
72
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 71D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 491,
493 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,09 (s, 1H),8,10 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,83 (m, 3H),
7,60 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,24 (dd,
1H), 5,07 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{18}Cl_{2}FN_{4}O\cdot1,45H_{2}O: C, 56,38; H,
3,80; N, 10,11. Encontrado: C, 56,43; H, 3,78; N, 9,76.
Ejemplo
73
Ejemplo
73A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
3,5-diclorofenilbórico en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 339, 341 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38 (m, 1H),
7,32 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo
73B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 73A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 281, 283 (M+H+NH_{3})^{+}.
NH_{3}) m/z 281, 283 (M+H+NH_{3})^{+}.
\newpage
Ejemplo
73C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 73B en el Ejemplo 55D. La purificación
por trituración con cloroformo proporcionó el producto deseado. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 424, 426 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (d, 2H), 8,05 (d, 2H),
7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,39 (d,
1H), 5,85 (s, 2H).
Ejemplo
73D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 73C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 489,
491 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H),
7,68 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,16 (s,
1H), 4,73 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo
pico de agua); Anál. calc. para
C_{26}H_{19}Cl_{3}N_{4}O_{2}\cdot0,80H_{2}O: C, 57,81;
H, 3,84; N, 10,37. Encontrado: C, 57,81; H, 3,85; N, 10,18.
Ejemplo
74
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 73D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 491,
493 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,12 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (d, 2H),
7,83 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (s,
2H), 5,07 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{18}Cl_{2}FN_{4}O\cdot0,85H_{2}O: C, 57,50; H,
3,66; N, 10,32. Encontrado: C, 57,55; H, 3,84; N, 10,01.
Ejemplo
75
Ejemplo
75A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
3-fluorofenilbórico en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 289 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,60 (m, 2H), (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m,
2H), 7,08 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo
75B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 75A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 231 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (d, 1H).
NH_{3}) m/z 231 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (d, 1H).
Ejemplo
75C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 75B en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 374 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,86 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 374 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,86 (s, 2H).
Ejemplo
75D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 75C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 439
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H),
7,70 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,17 (m, 4H), 4,77 (d,
1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo pico de agua);
Anál. calc. para
C_{26}H_{20}ClFN_{4}O_{2}\cdot1,00H_{2}O: C, 63,35; H,
4,50; N, 11,37. Encontrado: C, 63,39; H, 4,36; N, 11,35.
\newpage
Ejemplo
76
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 75D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 441
(M+H)^{+} ; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,10 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H),
7,78 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m,
1H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,43
(s, 3H); Anál. calc. para
C_{26}H_{19}ClF_{2}N_{4}O\cdot0,90H_{2}O: C, 63,33; H,
4,25; N, 11,36. Encontrado: C, 63,38; H, 4,42; N, 11,19.
Ejemplo
77
Ejemplo
77A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
3-clorofenilbórico en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 305, 307 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,46 (m, 1H),
7,34 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 3,68 (c, 2H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo
77B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 77A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 247, 249 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,45 (m 3H), 7,10 (d, 1H).
NH_{3}) m/z 247, 249 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,92 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,45 (m 3H), 7,10 (d, 1H).
Ejemplo
77C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 77B en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 390, 392 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 5,86 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 390, 392 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 5,86 (s, 2H).
Ejemplo
77D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 77C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 455,
457 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,11 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H),
7,67 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (s,
1H), 4,75 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo
pico de agua); Anál. calc. para
C_{26}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot1,20H_{2}O: C, 60,88;
H, 4,40; N, 10,92. Encontrado: C, 60,87; H, 4,28; N, 10,71.
Ejemplo
78
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 77D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 457,
459 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,12 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H),
7,80 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (m,
1H), 7,20 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 3,43 (s, 3H); Anál.
calc. para C_{26}H_{19}Cl_{2}FN_{4}O\cdot0,85H_{2}O: C,
61,39; H, 4,10; N, 11,01. Encontrado: C, 61,44; H, 3,94; N,
10,81.
Ejemplo
79
Ejemplo
79A
Una solución de terc-butillitio
1,5 M en pentano (130 ml, 195 mmol) en éter dietílico (500 ml) a
-78ºC se trató con
5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol
(18 g, 76 mmol) en éter dietílico (80 ml), se agitó durante 1 hora,
se trató con borato de triisopropilo (37 ml, 160 mmol), se calentó a
temperatura ambiente durante 1 hora, se vertió en NaOH 4 M (700 ml),
se agitó durante 15 minutos, se enfrió, se ajustó a pH 1 con HCl
concentrado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró
para proporcionar 14,7 g (95%) del producto deseado. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (m, 1H), 7,66 (m, 1H),
7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
Ejemplo
79B
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por el Ejemplo 79A en el
Ejemplo 55B. MS (DCI/NH_{3}) m/z 351 (N4+H+NH_{3})^{+};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33
(d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (c, 2H),
1,20 (t, 3H).
Ejemplo
79C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 79B en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 293(M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 5,55 (s, 1H).
NH_{3}) m/z 293(M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,57 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 5,55 (s, 1H).
Ejemplo
79D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 79C en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 436 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,40 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 436 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,40 (s, 2H).
Ejemplo
79E
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 79D en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 501
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,09 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H),
7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (m,
2H), 4,80 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-bajo
pico de agua); Anál. calc. para
C_{27}H_{19}F_{2}ClN_{4}O_{4}\cdot1,60H_{2}O: C,
57,32; H, 3,96; N, 9,90. Encontrado: C, 57,51; H, 4,38; N,
10,04.
Ejemplo
80
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 79E en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 503
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,03 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H),
7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,90 (m,
2H), 5,10 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,42 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{27}H_{18}F_{3}ClN_{4}O_{3}\cdot0,65H_{2}O: C,
58,90; H, 3,53; N, 10,35. Encontrado: C, 58,93; H, 3,60; N,
9,81.
Ejemplo
81
Ejemplo
81A
El producto deseado se preparó sustituyendo
ácido 3,4-(metilendioxi)fenilbórico por ácido
1-naftalenobórico en el Ejemplo 55B. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 321 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H),
7,50 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 5,10 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 1,10 (t,
3H).
Ejemplo
81B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55B por el Ejemplo 81A en el Ejemplo 55C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 263 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,33 (s, 1H).
NH_{3}) m/z 263 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,98 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,33 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo
81C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55C por el Ejemplo 81B en el Ejemplo 55D. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 406 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,11 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 406 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,11 (s, 2H).
Ejemplo
81D
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55D por el Ejemplo 81C en el Ejemplo 55E. MS (ESI) m/z 471
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,91, 8,89 (ambos s, total 1H), 8,00 (m, 3H), 7,70 (dd,
1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35
(m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20, 7,14 (ambos d, total 2H), 7,04 (d, 1H),
6,93 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,68, 4,57 (ambos d, total 1H), 4,30,
4,25 (ambos d, total 1H), 3,12, 3,10 (ambos s, total 3H); Anál.
calc. para C_{30}H_{23}ClN_{4}O_{2}\cdot0,80H_{2}O: C,
69,17; H, 4,95; N, 10,54. Encontrado: C, 69,17; H, 4,95; N,
10,54.
10,54.
Ejemplo
82
El producto deseado se preparó sustituyendo
1-metil-2-(trietilsilil)-1H-imidazol
por ácido 1-(trimetilsilil)tiazol en el Ejemplo 63D. La base
libre se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna usando
3:7 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el producto
deseado. MS (ESI) m/z 508 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H),
7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,46 (d,
1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,74 (d, 1H); Anál.
calc. para C_{26}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{3}S: C, 57,41; H,
3,15; N, 7,72. Encontrado: C, 57,09; H, 3,24; N,
7,71.
7,71.
Ejemplo
83
Una mezcla del Ejemplo 64 (0,9 g, 1,64 mmol) en
NH_{4}OH (15 ml) y 1,4-dioxano (6 ml) a -70ºC en
un tubo se trató con gas amoniaco para formar amoniaco líquido (1
ml). El tubo se cerró herméticamente, se calentó a 90ºC durante una
noche, se enfrió a -70ºC, se abrió cuidadosamente y se calentó a
temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x
150 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó
por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con un
gradiente disolvente de metanol al 0-3% en
diclorometano para proporcionar 234 mg (28%) del producto deseado.
MS (ESI) m/z 504
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,73 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,38-7,25 (m, 7H), 7,10 (d, 1H), 4,56 (dd, 2H), 3,24 (s, 3H).
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,73 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,38-7,25 (m, 7H), 7,10 (d, 1H), 4,56 (dd, 2H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo
84
Ejemplo
84A
Una suspensión de NaH al 95% (1,0 g, 39,6 mmol)
en DMSO (23 ml) se calentó a 75ºC durante 45 minutos. El baño de
calentamiento se retiró, se añadió THF (28 ml) y la solución se
enfrió a -7ºC. La mezcla se trató con una solución a -10ºC de
metilsulfato de trimetilsulfonio (7,2 g, 38,3 mmol) en DMSO (15 ml)
y se añadió THF (10 ml), seguido de una suspensión del Ejemplo 37F
(5,7 g, 27,0 mmol) en DMSO (15 ml) y THF (15 ml). Después de 10
minutos, el baño de refrigeración se retiró, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 70 minutos y se repartió entre agua y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de
sílice con 97,5:2,5 de diclorometano/etanol para proporcionar 3,9 g
(64%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 226
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,77 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (d, 1H),
3,60 (d, 1H), 3,20 (d, 1H).
Ejemplo
84B
Una mezcla de
3-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(5,2 g, 33 mmol), THF (55 ml) y metilamina al 40% en agua (25 ml,
290 mmol) en un tubo cerrado herméticamente se calentó a 65ºC
durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró. El sólido resultante se secó durante aproximadamente
16 horas a alto vacío en presencia de P_{2}O_{5} para
proporcionar 6,3 g (95%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z
184, 186 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H),
6,70 (d, 1H), 6,52 (c a, 1H), 2,80 (d, 3H).
Ejemplo
84C
El producto deseado se preparó sustituyendo
3-cloro-4-metilbenzonitrilo
por el Ejemplo 84B en el Ejemplo 31A y calentando la reacción a 55ºC
durante 16 horas. La purificación por cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo para
proporcionar el producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 256
(M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,57 (dd, 1H),
7,39(dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,96 (m,1H), 6,92 (m, 1H), 6,90
(m, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,74 (c a, 1H), 3,80 (s, 3H),2,73 (d,
3H).
Ejemplo
84D
Una solución del Ejemplo 84C (3,5 g, 14,9 mmol)
en DMF (35 ml) se trató con NaH al 95% (0,42 g, 16,7 mmol), se agitó
a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se trató con una solución
del Ejemplo 84A (2,8 g, 12,6 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en agua
y se filtró. El sólido se secó durante 16 horas a alto vacío en
presencia de P_{2}O_{5}, después se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 97:3:0,5 y después
93:7:1 de acetato de etilo/etanol/NH_{4}OH conc. para proporcionar
2,1 g (36%) de la base libre. La sal clorhidrato se preparó como se
ha descrito en el Ejemplo 55E. MS (APCI) m/z 464 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,01 (s, 1H),
7,76 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd,
1H), 7,10 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,58 (s, 3H);
Anál. calc. para
C_{28}H_{26}ClN_{5}O_{2}\cdot1,85H_{2}O: C, 63,06; H,
5,61; N, 13,13. Encontrado: C, 62,99; H, 5,47; N;
13,45.
13,45.
Ejemplo
85
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 55E por el Ejemplo 84D en el Ejemplo 56. EM (ESI) m/z 466
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,91 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H),
7,45 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,73 (m,
1H), 6,54 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,40
(s, 3H), 2,60 (d, 3H); Anál. calc. para
C_{28}H_{25}ClFN_{5}O\cdot1,00H_{2}O: C, 64,67; H, 5,23;
N, 13,47. Encontrado: C, 64,64; H, 5,00; N, 13,30.
Ejemplo
86
Ejemplo
86A
El producto deseado se preparó sustituyendo
3-cloro-4-metilbenzonitrilo
por Ejemplo 84B y ácido 3-metoxifenilbórico por
ácido 4-(trifluorometoxi)fenilbórico en el Ejemplo 31A y
calentando la reacción a 55ºC durante 16 horas. La purificación por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:1 de
hexanos/acetato de etilo para proporcionar el producto deseado. MS
(DCI/NH_{3}) m/z 310 (M+H+NH_{3})^{+}; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,54 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H),
7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,39 (s a, 1H), 2,86 (s,
3H).
Ejemplo
86B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 84C por el Ejemplo 86A en el Ejemplo 84D. MS (ESI) m/z 518
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,02 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H),
7,53 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (d,
2H), 6,89 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,44
(s, 3H); Anál. calc. para
C_{28}H_{23}ClF_{3}N_{5}O_{2}\cdot0,90H_{2}O: C,
58,98; H, 4,38; N, 12,28. Encontrado: C, 58,99; H, 4,36; N,
12,40.
\newpage
Ejemplo
87
Ejemplo
87A
Una solución de
3-cloro-4-imetilbenzonitrilo
(25,0 g, 0,165 mol) en metanol (250 ml) en un recipiente de reacción
de acero se trató con carbonato de litio (13,4 g, 0,182 mol) y
PdCl_{2}\cdotdppf (6,75 g). El recipiente se purgó con
nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 140ºC a 2757 kPa
(400 psi) durante 17 horas, se filtró y se concentró. El concentrado
se trató con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se
purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 95:5
a 85:15 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 14,4 g (50%)
del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 193,0
(M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,22
(d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,68 (s,
3H).
Ejemplo
87B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 31 por el Ejemplo 87A A en el Ejemplo 31B. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,27 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H),
4,96 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
Ejemplo
87C
Una mezcla del Ejemplo 87B (0,100 g, 0,394 mmol)
y el Ejemplo 1B (0,101 g, 0,472 mmol) en diclorometano (3 ml) se
calentó con una pistola de calor hasta que se dio como resultado una
solución transparente, se trató con óxido de plata (I) (0,365 g,
1,58 mmol), se envolvió en papel de aluminio y se agitó a
temperatura ambiente durante dos días. El sólido se filtró a través
de tierra diatomácea (Celite®), se concentró y se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
10:0,2:0,02 a 10:1:0,1 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para
proporcionar 78,5 mg (52%) del producto deseado en forma de una
espuma rosa. MS (DCI/NH_{3}) m/z 387,1 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,28 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (d, 1H),
7,69 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,72 (s,
1H), 5,01 (c, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
Ejemplo
87D
Una solución de
2-amino-4-picolina
(112 mg, 1,04 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) a
0ºC se trató con (CH_{3})_{2}
AlCl 1 M en hexanos (1,0 ml, 1,04 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con una solución del Ejemplo 87C (40,0 mg, 0,104 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml), se calentó a 75ºC durante aproximadamente 18 horas, se enfrió, se diluyó con diclorometano y agua y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó usando cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 38 mg (79%) del producto deseado. MS (HR-FAB): calculado: 463,1882 (M+H)^{+}; observado: 463,1883 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,53 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,84 (c, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
AlCl 1 M en hexanos (1,0 ml, 1,04 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con una solución del Ejemplo 87C (40,0 mg, 0,104 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml), se calentó a 75ºC durante aproximadamente 18 horas, se enfrió, se diluyó con diclorometano y agua y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó usando cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 38 mg (79%) del producto deseado. MS (HR-FAB): calculado: 463,1882 (M+H)^{+}; observado: 463,1883 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,53 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,84 (c, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo
88
Ejemplo
88A
Una solución del Ejemplo 87C (0,426 g, 1,10
mmol) en THF/metanol (12 ml/4 ml) a 0ºC se trató con una solución de
LiOH\cdotH_{2}O (0,139 g, 3,30 mmol) en agua (1 ml), se calentó
a temperatura ambiente, se agitó durante aproximadamente 18 horas y
se concentró. El concentrado se disolvió en agua y acetato de etilo
y la capa acuosa se ajustó a pH 5 con HCl 1 N y se extrajo dos veces
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar la
sal clorhidrato. El concentrado (0,349 g, 78%) se usó directamente
sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,11
(s a, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,70
(d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,07 (c, 2H),
3,37 (s, 3H).
Ejemplo
88B
Una solución del Ejemplo 88A (25,0 mg, 0,0611
mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con 3-cloroanilina
(9,7 \mul, 0,0917 mmol), EDC (17,6 mg, 0,0917 mmol), HOBT (12,4
mg, 0,0917) y diisopropiletilamina (31,9 \mul, 0,183 mmol), se
agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas y se
diluyó con acetato de etilo y NH_{4}Cl saturado. Después de la
separación, la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo
se purificó usando cromatografía ultrarrápida eluida con acetato de
etilo/metanol/NH_{4}OH (de 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1) para
proporcionar 14,0 mg (48%) del producto deseado en forma de un
sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 482,0 (M+H)^{+}; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,70 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 1H),
7,57 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (d, 2H),
7,29-7,26 (m, 1H), 7,21-7,18 (m,
2H), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,55 (s, 1H),
4,76 (c, 2H), 3,28 (s, 3H).
Ejemplo
89
Ejemplo
89A
Una solución de
2-bromo-3-metilpiridina
(10,0 ml, 0,0898 mol) en diclorometano (150 ml) a 0ºC se trató en
tres porciones equivalentes con mCPBA (\sim77%, 22,1 g, 0,0987
mol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante
18 horas, se enfrió a 0ºC y se trató con NaOH 1 N (50 ml). La fase
orgánica se lavó con NaOH 1 N y NaHCO_{3} saturado, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó
por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con
acetato de etilo y 9:1 de acetato de etilo/metanol para proporcionar
7,83 g (47%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 187,9
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,28-8,26 (m, 1H), 7,15-7,09 (m,
2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo
89B
Una solución del Ejemplo 89A (36,4 g, 0,194 mol)
en 1,2-dicloroetano (480 ml) se trató con cianuro de
trimetilsililo (31,4 ml, 0,252 mol) y cloruro de dimetilcarbamilo
(23,4 ml, 0,252 mol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante
aproximadamente 18 horas. La mezcla se trató con una solución al 10%
de NaHCO_{3}, se agitó durante 10 minutos y se extrajo dos veces
con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron. El concentrado se recristalizó tres
veces en acetato de etilo para proporcionar 17,7 g del producto
deseado mezclado con el subproducto bisciano en una proporción
2,7:1. La mezcla se usó directamente sin purificación.
Ejemplo
89C
El producto deseado se preparó en forma de una
mezcla con el subproducto bisciano descrito en el Ejemplo 89B
sustituyendo el Ejemplo 31A por el Ejemplo 89B en el Ejemplo 31B. La
mezcla se usó directamente sin purificación.
Ejemplo
89D
El producto deseado se preparó en forma de una
mezcla con el producto bisciano descrito en el Ejemplo 89B
sustituyendo el Ejemplo 87B por el Ejemplo 89C en el Ejemplo 87C. La
mezcla se usó directamente sin purificación.
Ejemplo
89E
Una solución de
5-bromo-2,2-difluorobenzodioxol
(1,18 g, 4,97 mmol) en éter dietílico anhidro (8 ml) a -78ºC se
trató con n-BuLi 2,5 M en hexano (2,4 ml, 5,97
mmol), se agitó durante 1 hora y se trató con borato de
triisopropilo (1-5 ml, 6,46 mmol). La mezcla se
calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante
aproximadamente 18 horas. La reacción se interrumpió con NH_{4}Cl
saturado/HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
El concentrado se usó directamente sin purificación adicional.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,26-7,11 (m,
3H).
Ejemplo
89F
Una solución del Ejemplo 89D (45,0 mg) en
tolueno (1,8 ml) y etanol (1,8 ml) se trató con el Ejemplo 89E (44,4
mg, 2 equivalentes), Na_{2}CO_{3} (25,6 mg, 2,2 equiv.), y
Pd(PPh_{3})_{4} (6,4 mg, 0,05 equiv.). La mezcla
se calentó a 50ºC en un vial tapado durante aproximadamente 18 horas
y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y
NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC
preparativa para proporcionar 23 mg del producto deseado en forma de
la sal bis-trifluoroacetato (se usó una columna
Dynamx C18 (5 \mum, 21,4 x 250 mm) que contenía un sistema de
liberación del disolvente Rainin Dynamax con un detector Dynamax
UV-D II. El sistema disolvente usado fue un
gradiente lineal de acetonitrilo del 20% al 100%/agua que contenía
TFA al 0,1%. La velocidad de elución fue de 10 ml/min y la longitud
de onda de detección UV se ajustó a 254 nm). MS
(HR-FAB) m/z calculado: 486,1378 (M+H)^{+},
observado: 486,1395 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 8,87 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (d, 2H),
7,55 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 5,91 (s,
1H), 4,71 (c, 2H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo
90
El producto deseado se preparó en forma de la
sal bis-trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 89E
por ácido 3,5-difluorofenilbórico en el Ejemplo 89F.
MS (HR-FAB) m/z calculado: 442,1479
(M+H)^{+}; observado: 442,1471 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,90 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,71 (c, 2H), 3,74 (s, 3H); Anál. calc. para C, 52,03, H, 2,86, N, 10,46; observado: C, 52,82, H, 2,98, N, 10,60.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,90 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,71 (c, 2H), 3,74 (s, 3H); Anál. calc. para C, 52,03, H, 2,86, N, 10,46; observado: C, 52,82, H, 2,98, N, 10,60.
Ejemplo
91
Ejemplo
91A
El producto deseado se preparó sustituyendo
4-amino-2-clorobenzonitrilo
por
2-amino-3-metilbenzonitrilo
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 54A. MS (DCI/NH_{3}) m/z
261 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,80 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,32 (d, Hz), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo
91B
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 31A por el Ejemplo 91A en el Ejemplo 31B. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 338,8 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,143 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,57 (s, 2H).
NH_{3}) m/z 338,8 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,143 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,57 (s, 2H).
Ejemplo
91C
El producto deseado se preparó sustituyendo el
Ejemplo 87B por el Ejemplo 91B en el Ejemplo 87C. MS
(DCI/
NH_{3}) m/z 455,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, 1H), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,56 (t, 3H), 7,48 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,55 (c,2H), 3,41 (s, 3H).
NH_{3}) m/z 455,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,11 (d, 1H), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,56 (t, 3H), 7,48 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,55 (c,2H), 3,41 (s, 3H).
Ejemplo
91D
El producto deseado se preparó sustituyendo
5-bromo-2,2-difluorobenzodioxol
por
5-bromo-2-fluoropiridina
en el Ejemplo 89E. El producto bruto se usó directamente sin
purificación adicional.
Ejemplo
91E
Una solución del Ejemplo 91C (0,385 g, 0,848
mmol) en tolueno (7,5 ml) y etanol (7,5 ml) se trató con el Ejemplo
91D (0,239 g, 1,70 mmol), Na_{2}CO_{3} (0,198 g, 1,87 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (49,0 mg). La mezcla de reacción
se calentó a 80ºC en un recipiente a presión durante aproximadamente
18 horas. La mezcla se concentró y el concentrado se repartió entre
acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó
por cromatografía ultrarrápida en columna con 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1
de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH para proporcionar 0,246 g
(69%) del producto deseado. MS (DCI/NH_{3}) m/z 424,1
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,17 (d, 1H),
7,74 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,65 (d, 3H), 7,57 (d, 1H),
7,42-7,39 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,52
(s, 1H), 4,45 (c, 2H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo
91F
Una mezcla del Ejemplo 91E (0,230 g, 0,543 mmol)
en ácido acético (28 ml) y agua (7 ml) se calentó a 90ºC durante 3
días y se concentró. El concentrado se liofilizó para proporcionar
0,251 g (96%) de la sal del ácido acético deseado. El concentrado se
disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para
proporcionar 0,109 g del producto deseado. El producto bruto se usó
directamente sin purificación adicional. MS (DCI/NH_{3}) m/z 422,1
(M+H)^{+} (datos para la sal del ácido acético); ^{1}H
RMN (CD_{3}OD) \delta (datos para la base libre)
7,78-7,71 (m, 4H), 7,67 (d, 1H),
7,60-7,57 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,45
(d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,57 (c, 2H),
3,45 (s, 3H).
Ejemplo
91G
Una solución del Ejemplo 91F (27,3 mg, 0,0648
mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC se trató con NaH (al 60%, 3,1 mg, 0,0777
mmol), se agitó durante 15 minutos y se trató con bromuro de
n-propilo (11,8 \mul, 0,130 mmol). La mezcla se
calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante
aproximadamente 18 horas. La mezcla se inactivó con NH_{4}Cl
saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
con 10:0,2:0,02 a 10:1:0,1 de acetato de etilo/metanol/NH_{4}OH
para proporcionar 10,5 mg (35%) del producto deseado. MS
(HR-FAB) m/z calculado: 464,2087 (M+H)^{+};
observado: 464,2078 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H),
7,47-7,44 (m, 3H), 7,26-7,24 (m,
3H), 6,96 (s, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,58 (s, 1H),
4,50 (c, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,80-1,74
(m, 2H), 0,94 (t, 3H).
Ejemplo
92
El producto deseado (6,5 mg, 22%) se aisló de la
mezcla formada en el Ejemplo 91G. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,04 (d, 1H), 7,70-7,63 (m, 4H), 7,55 (d, 1H),
7,46-7,38 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,51
(s, 1H), 4,49 (c, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,34 (s, 3H),
1,90-1,78 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).
Ejemplo
93
Ejemplo
93A
Una mezcla de
(4-cianofenil)(oxo)acetato de etilo (35,2 g,
173 mmol), (1R,2S,5R)-(-)-mentol (41,0 g, 262 mmol)
y etóxido de titanio (3,6 ml, 17 mmol) se calentó a 80ºC al vacío
durante 60 horas. La mezcla se diluyó con MTBE (1,5 l), se lavó
secuencialmente con HCl al 10% (2 x 300 ml), NaHCO_{3} acuoso
saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2%/hexanos para
proporcionar el producto deseado (50,0 g, rendimiento del 92%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,12 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 5,01
(ddd, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H),
1,16 (m, 2H), 0,97 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).
Ejemplo
93B
Una mezcla de polvo de cinc (9,4 g, 143,7 mmol)
en THF (5 ml) se trató con 1,2-dibromoetano (0,62
ml, 7,2 mmol), se calentó a 50ºC, se agitó durante 15 minutos y se
enfrió a 30ºC. La mezcla se trató con clorotrimetilsilano (0,91 ml,
7,2 mmol), se agitó durante 5 minutos, se calentó a reflujo, se
trató lentamente con
5-yodo-1-metil-1H-imidazol
(20,0 g, 96,2 mmol) y continuó a reflujo durante 30 minutos. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y la agitación se abortó
para permitir que el exceso de cinc se posara en el fondo del
matraz.
\newpage
Una solución de dietileterato de bromuro de
magnesio (10,3 g, 39,9 mmol) y el Ejemplo 93A (50,0 g, 79,8 mmol) en
THF (100 ml) se enfrió a -10ºC y se trató con una solución del
1-metil-5-cincyodo-1H-imidazol
anterior en THF (120 ml) durante 15 minutos. La mezcla se calentó a
temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se inactivó con
NH_{4}Cl saturado (100 ml) y las capas se separaron. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La mezcla de reacción
se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se trató con
tolueno (\sim250 ml) y se concentró a una temperatura del baño de
60ºC. La mezcla se dejó en reposo durante 18 horas y después se
filtró. La torta de filtro se lavó con tolueno y se secó al vacío a
50ºC para proporcionar 30,0 g (potencia del 81%, rendimiento del
77%; 97,4% de). MS (APCI) m/e 396 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 8,02 (s a, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,63 (d, 2H),
7,13 (s a, 1H), 4,76 (ddd, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,06 (d a, 1H),
172-1,60 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 1H),
1,30 (m, 1H). 1,14 (c, 1H), 1,07-0,98 (m, 2H), 0,95
(d, 3H), 0,94-0,84 (m, 1H), 0,66 (d, 3H),
0,50
(d, 3H).
(d, 3H).
Ejemplo
93C
Una mezcla del Ejemplo 93B (2,15 g, potencia del
78%, 4,24 mmol) en THF (6,5 ml) se trató con una solución de
LiBH_{4} 2 M en THF (3,3 ml, 6,1 mmol), se calentó a 55ºC durante
3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con ácido
cítrico al 20% (12 ml), se calentó a 50ºC durante 30 minutos y se
extrajo con MTBE (2 x 20 ml). La fase acuosa se ajustó a pH >10
con NaOH al 50% y se extrajo con 5:1 de THF/acetato de etilo (2 x 30
ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, se trataron con
ácido cítrico (1,0 g) y se concentraron hasta un volumen de
aproximadamente 6 ml. La solución se ajustó a pH >10 con NaOH al
50%, se agitó durante 2 horas y se filtró. La torta de filtro se
lavó con agua (2 ml) y se secó al vacío con un chorro de aire para
proporcionar 670 mg (potencia del 61%, rendimiento ajustado a una
potencia del 40%) del producto deseado en forma de un enantiómero en
exceso elevado. MS (ACPI) m/e 244 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 7,70 (d, 2H) 7,55 (s, 1H) 7,54 (d, 2H) 7,18
(s, 1H) 4,00 (d, 1H) 3,89 (d, 1H) 3,30 (s, 3H).
Ejemplo
93D
Un matraz de 3 bocas y de 100 ml equipado con
una barra agitadora, un condensador y una entrada de nitrógeno se
lavó abundantemente con nitrógeno y después se cargó con
3-bromo-4-fluorobenzonitrilo
(2,507 g, 1,23 x 10^{-2} mol), ácido
4-trifluorometoxifenilbórico (2,825 g, 1, 23 x
10^{-2} mol, 1,01 equiv.), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2,0 mg, 2,85 x
10^{-6} mol, 0,02% en moles) y bicarbonato sódico (1,577 g, 1,82 x
10^{-2} mol, 1,5 equiv.). Después, el matraz se evacuó, se purgó
tres veces con nitrógeno y se cargó con tolueno desoxigenado (6 ml)
y agua desoxigenada (6 ml). La mezcla se calentó a 80ºC hasta que el
análisis por HPLC indicó la desaparición del bromuro de arilo
(menos de 16 horas; condiciones de HPLC: Eclipse
XDB-C8 (4,6 mm x 150 mm), caudal: 1,5 ml/min; fase
móvil: de 80:20 de agua (H_{3}PO_{4} al 0,1%)/CH_{3}CN a
20:80 en 8 minutos, mantenida durante 15 minutos con la columna a
35ºC y detección UV: 210 nm. El tiempo de retención para el producto
es de 8,88 min, el tiempo de retención para bromuro de arilo es de
6,47 min, el tiempo de retención para el exceso de ácido bórico es
de 5,64 min y el tiempo de retención para el producto homoacoplado
es de 10,58 minutos). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y
las fases se separaron. La fase orgánica se filtró a través de un
lecho de sílice (2,5 g) y el lecho de sílice se lavó con tolueno
(25 ml). El filtrado se concentró para proporcionar el producto
deseado (3,472 g, potencia del 92%, rendimiento ajustado a una
potencia del 93%). HRMS (FAB) calc. para C_{14}H_{7}F_{4}NO
(M+H)^{+}: 282,0542, encontrado 282,0536; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,76 (dd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,56 (m, 2H),
7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H); ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 161,9,
149,5, 134,9, 133,5, 131,9, 130,4, 129,5, 121,2 (2), 120,4, 117,8,
117,7, 109,1; IR (KBr) 2230, 1514, 1490, 1265, 1256, 1223, 1210,
1157; Datos analíticos: Pd 6 ppm, B <30 ppm, Na <1 ppm; p.f.
- 63,5-64,2ºC.
Ejemplo
93E
Una mezcla del Ejemplo 93C (399 mg, 1,6 mmol) y
el Ejemplo 93D (640 mg, 2,3 mmol) en DMF (4 ml) se enfrió a 0ºC, se
trató con LiHMDS 1 M en THF (1,5 ml), se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se trató con metanol
al 30% (15 ml) y la mezcla se filtró. La torta de filtro se mezcló
con acetato de etilo (5 ml) a 50ºC durante 20 minutos, se enfrió
lentamente a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 1 hora. El sólido se
filtró, se lavó con 1 ml de acetato de etilo frío y se secó a 45ºC
al vacío para proporcionar 250 mg (rendimiento del 33%, >98% de
ee por HPLC) del producto deseado. MS (ESI) m/e 505
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (s, 1H),
7,44 (d, 1H), 7,41-7,25 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 6,45
(s, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,17 (s, 3H).
(\alpha)^{25}_{D} (base libre) = -59,616º (c = 10,156
mg/ml, CH_{3}OH).
\newpage
Ejemplo
93F
Una suspensión del Ejemplo 93C (1,19 g, 4,9
mmol),
4-fluoro-3-bromobenzonitrilo
(1,50 g, 7,5 mmol), DMAP (0,12 g, 1 mmol) y carbonato potásico (5,00
g, 36 mmol) en DMSO (13 ml) a temperatura ambiente se agitó durante
16 horas, se inactivó con agua (20 ml), se trató con acetato de
etilo (70 ml) y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se
secó a 40ºC al vacío para proporcionar 1,50 g (rendimiento del 72%,
pureza de HPLC del 95,6%) del producto deseado. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,09 (d, 1H),
7,84-7,80 (m, 3H), 7,61-7,58 (m,
3H), 7,37 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,56 (s a, 1H), 4,67 (d, 1H),4,52
(d, 1H), 3,19 (s, 3H).
Ejemplo
93E
Un matraz de 3 bocas y de 50 ml equipado con una
barra agitadora, un condensador y una entrada de nitrógeno se lavó
abundantemente con nitrógeno y se cargó con el Ejemplo 93D (506,6
mg, 1,2 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenilbórico
(396,4 mg, 1,73 mmol, 1,4 equiv.), cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (40,0 mg,
5,77 x 10^{-5} mol, 4,8% en moles) y fluoruro potásico (216,2 mg,
3,72 mmol, 3,1 equiv.). El matraz se evacuó, se purgó tres veces con
nitrógeno y se cargó con THF desoxigenado (5 ml) y etanol
desoxigenado (5 ml). La agitación vigorosa se continuó mientras la
mezcla se mantenía en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
calentó a 80ºC hasta que el análisis por HPLC indicó la desaparición
del bromuro de arilo (menos de 4 horas). El rendimiento del ensayo
fue del 89% para el producto deseado.
Será evidente para un especialista en la técnica
que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos
anteriores, y que puede incluirse en otras formas específicas sin
apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se
desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como
ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las
reivindicaciones adjuntas, más que a los ejemplos anteriores, y
todos los cambios que surgen del significado e intervalo de
equivalencia de las reivindicaciones y por lo tanto se pretende que
estén incluidos en las mismas.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
E es un anillo carbocíclico, aromático o no
aromático, de cinco, seis o siete miembros donde cero a tres átomos
de carbono se reemplazan con nitrógeno;
F y G se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por C y N; con la condición de que cuando uno de F
y G es N, el otro es C;
cada uno de L^{1} y L^{2} se selecciona
independientemente entre el grupo constituido por un enlace,
alquenileno C_{2}, alquinileno C_{2}, O, NR^{9}, C(O),
S, S(O), SO_{2}, SO_{2}NR^{9}, NR^{9}SO_{2},
C(O)NR^{9}, NR^{9}C(O) y CO_{2};
X se selecciona entre el grupo constituido por S
y NR^{7};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino, aminoalquilo, ciano,
cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo,
heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi e
hidroxialquilo;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por arilo, heterociclo y cicloalquilo;
cada uno de R^{4-6} se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, NR^{9}C(O), C(O)NR^{9},
alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo,
alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo,
aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido,
carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo,
(heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro,
nitroalquilo, oxo y tio(oxo);
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclo, (heterociclo) alquilo y trialquilsililo;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo, amidoalquilo, aminoalquilo,
arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
carboxialquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo,
hidroxialquilo y un grupo protector de nitrógeno;
cada R^{12} se selecciona independientemente
entre el grupo constituido por hidrógeno, alcoxi, alquilo, amino,
halo e hidroxi;
cada uno de R^{18}, R^{19} y R^{20} se
selecciona independientemente entre el grupo constituido por
hidrógeno, ciano y halo; y
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
donde
alquenilo es un grupo monovalente de cadena
lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al
menos un doble enlace carbono-carbono;
alquinilo es un grupo monovalente de cadena
lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al
menos un triple enlace;
amido por sí mismo o como parte de otro grupo es
un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un
grupo carbonilo;
amino por sí mismo o como parte de otro grupo es
-NR^{10}R^{11}, donde R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alcanoílo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo,
arilo, arilalquilo y un grupo protector de nitrógeno, donde el arilo
y la parte arilo del grupo arilalquilo pueden estar además
opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por alcanoilalquilo, ciano, halo, hidroxi y nitro;
arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es
un sistema de anillos monocíclicos, o un sistema de anillos
bicíclicos o tricíclicos condensados donde uno o más de los anillos
condensados son aromáticos y dicho grupo arilo puede estar
opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9},
alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo,
aminosulfonilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido,
carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo,
heterociclo, (heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo,
tio(oxo) y un grupo arilo adicional; donde el grupo arilo
adicional, la parte arilo del grupo arilalquilo, la parte arilo del
grupo ariloxi, la parte arilo del grupo arilsulfonilo, el
heterociclo y la parte heterociclo del grupo
(heterociclo)alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos
adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo constituido por
NR^{9}C(O), C(O)NR^{9}, alcanoílo,
alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo,
alquilsulfonilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo,
azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y
tio(oxo);
cicloalquilo por sí mismo o como parte de otro
grupo es un sistema de anillos cíclicos no aromáticos que tienen de
tres a ocho átomos de carbono, donde cada anillo de cinco miembros
tiene de cero a un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene
de cero a dos dobles enlaces y cada anillo de siete y ocho miembros
tiene de cero a tres dobles enlaces, donde dicho grupo cicloalquilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o
cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por alcanoílo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilo, amino, aminoalquilo, carboniloxi, ciano, cianoalquilo,
formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y
tio(oxo); y
heterociclo por sí mismo o como parte de otro
grupo es un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el
grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, y azufre, donde el anillo
de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y el anillo de
seis y siete miembros tiene de cero a tres dobles enlaces, o un
grupo bicíclico en el que el anillo heterociclo está condensado con
un grupo arilo u otro heterociclo, donde dicho grupo heterociclo
puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por NR^{9}C(O), C(O)NR^{9},
alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amino, aminoalquilo,
aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilsulfonilo, azido,
carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo,
(heterociclo)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro,
nitroalquilo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo, tio(oxo) y un
grupo heterociclo adicional; donde el grupo heterociclo adicional,
la parte heterociclo del grupo (heterociclo)alquilo, el grupo
arilo, la parte arilo del grupo arilalquilo, la parte arilo del
grupo ariloxi y la parte arilo del grupo arilsulfonilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo constituido por
NR^{9}C(O),C(O)NR^{9}, alcanoílo,
alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo,
alquilsulfonilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminosulfonilo,
azido, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo,
formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro, nitroalquilo, oxo, tioalcoxi, tioalcoxialquilo y
tio(oxo).
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 donde
E es fenilo;
L^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por O y alquinileno C_{2};
L^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por un enlace, NR^{9}SO_{2} y C(O)NR^{9};
donde cada grupo se representa con su extremo
izquierdo unido a F y su extremo derecho unido a R^{3};
X es NR^{7};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno e hidroxi;
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por arilo y heterociclo;
R^{12} es hidrógeno; y
p es 0 ó 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula (II)
o una sal terapéuticamente
aceptable del mismo,
donde
L^{1}, X y R^{2} son como se han definido en
la reivindicación 1; y
R^{21} se selecciona entre el grupo
constituido por arilo y heterociclo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en la que
L^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por NR^{9} y O;
X se selecciona entre el grupo constituido por
NR^{7} y S; y
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por amino, halo e hidroxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 donde
L^{1} es O;
X es NR^{7};
R^{2} es hidroxi; y
R^{21} es arilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 seleccionado entre el grupo constituido por
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-metoxi-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3',4'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-fluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3',5'-difluoro-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
3',4'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
3',5'-dicloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-1,1'-bifenil-3-carbonitrilo;
6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3'-(1-naftil)benzonitrilo;
3'-cloro-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-3-(1-naftil)benzonitrilo;
y
(S)-6-(2-(4-cianofenil)-2-hidroxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)etoxi)-4'-(trifluorometoxi)-1,1'-bifenil-3-carboni-
trilo.
trilo.
\newpage
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal terapéuticamente
aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un
medicamento para inhibir la farnesiltransferasa en un paciente en
necesidad reconocida de dicho tratamiento mediante la administración
al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un
medicamento para tratar el cáncer en un paciente en necesidad
reconocida de dicho tratamiento mediante la administración al
paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 para
el uso en forma de un agente terapéutico.
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