KR101680182B1 - 로플루밀라스트의 제조 방법 - Google Patents

로플루밀라스트의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(VIc)를 갖는 N-치환된 벤즈아미드의 제조를 위한 신규한 방법을 제공한다:
Figure 112014095745661-pct00047

일부 구체예에서, 본 발명은 로플루밀라스트 및 다른 약학적으로 활성인 종의 제조를 위한 방법을 제공한다. 로플루밀라스트의 합성을 위한 중간체를 포함하는 신규한 화합물이 또한 제공된다.

Description

로플루밀라스트의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF ROFLUMILAST}
관련 출원의 전후-참조
본 출원은 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는, 2012년 3월 7일에 출원된 국제 출원 일련 번호 PCT/CN2012/072020호로부터의 우선권을 주장한다.
미연방 후원 연구 및 개발하에 이루어진 본 발명의 권리에 대한 설명
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제공되는 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 설명
해당사항 없음
발명의 배경
포스포디에스테라제(PDE)는 3',5' 사이클릭 누클레오티드를 5' 누클레오시드 모노포스페이트로 대사시킴으로써 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)와 같은 제 2 메신저의 활성을 조절하는 효소의 패밀리이다. cAMP-특이적 PDE의 서브패밀리인 포스포디에스테라제 타입 4(PDE4)는 신규한 항-천식 및 항-염증 화합물의 개발을 위한 표적으로서 흥미를 불러일으켰다. PDE4는 각각이 별개의 유전자에 의해 인코딩되는 적어도 4개의 이소형(isoform)으로 존재하는 것으로 공지되어 있다. 4개의 공지된 PDE4 유전자 생성물 각각은 40개가 넘는 알레르기 및/또는 염증 반응에서 다양한 역할을 하는 것으로 생각된다. PDE4의 억제, 및 특히 유해한 반응을 발생시키는 특정 이소형의 억제는 알레르기 및 염증 증상에 이로운 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 신규한 PDE4 억제제를 제공하는 실용적 및 경제적 방법이 매우 요망된다.
로플루밀라스트(roflumilast)(CAS 162401-32-3)는 BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH에 의해 개발된 플루오로알콕시-치환된 벤즈아미드 부류의 일원이다(예를 들어, 미국 특허 번호 5,712,298호 참조). 로플루밀라스트의 화학명은 3-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드이다. 상기 화합물은 PDE4 억제제로서 유용한 것을 나타낸다.
WO 95/01338호에는 로플루밀라스트(roflumilast)를 포함하는 디알킬-치환된 벤즈아미드의 제조, 및 PDE4 억제제로서의 이의 용도가 기재되어 있다. 이러한 화합물은 또한 피부병과 같은 피부의 특정 장애의 치료를 위해 제안된다. WO 2004/033430호에는 디알콕시-치환된 벤즈아미드로 추가로 전환될 수 있는 디알콕시-치환된 벤조일 화합물의 제조가 기재되어 있다.
WO 94/02465호 및 WO 93/25517호에는 디알콕시-치환된 벤즈아미드의 제조가 기재되어 있다. 상기 화합물은 일반식
Figure 112014095745661-pct00001
의 활성화된 벤조산 유도체와 일반식 R3NH2의 아민을 반응시킴으로써 수득된다. 개시된 벤조산 유도체는 산 할라이드, 특히 산 클로라이드, 및 무수물이다. 반응은 비활성 용매 중에서 염기(예를 들어, 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 또는 피리딘; 또는 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들어, 소듐 하이드라이드)의 존재하에서 발생한다.
WO 2004/080967호에는 디알콕시-치환된 벤조산 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘의 음이온으로부터의 디알콕시-치환된 벤즈아미드의 제조가 기재되어 있다. 로플루밀라스트는 4-아미노-3,5-디클로로피리딘의 음이온(반응식 1, 화학식 1, 하기) 및 적합한 이탈기를 함유하는 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산의 활성화된 유도체(반응식 1, 화학식 2, 하기)를 이용하여 제조된다. 강한 염기, 예를 들어, KOtBu, NaOtBu, 또는 LiOtBu의 사용은 음이온(1)을 제조하는데 필요하며, 반응 온도는 15 내지 30℃에서 유지되어야 한다. LG가 클로라이드 이탈기인 벤조산 유도체(2)의 제조는 70-90℃에서 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조일산과의 반응을 위해 1-4 당량의 티오닐 클로라이드를 필요로 한다. 화합물(1) 및 화합물(2)의 커플링은 DMF 중에서 20-30℃에서 수행된다.
반응식 1
Figure 112014095745661-pct00002
WO 2004/033430호에는 카르보닐화 기술을 이용하여 로플루밀라스트를 포함하는 디알콕시-치환된 벤즈아미드로 추가로 전환될 수 있는 디알콕시-치환된 벤조일 화합물의 제조가 기재되어 있다. 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤조산 및 이의 유도체(WO 2004/080967호에 개시된 바와 같음)를 포함하는 주요 중간체는 1-할로-3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤젠의 카르보닐화를 통해 유도된다.
로플루밀라스트 제조를 위한 방법이 상기 논의된 바와 같이 개시되었으나, 공지된 방법 중 어느 것도 환경 친화적인 것은 없다. 공지된 방법은 환경적으로 유해하거나 엄격한 조건으로 이용된다. 예를 들어, WO 95/01338호에는 부식성이고, 폭발성이 있고, 위험한 가스, 예를 들어, 황 디옥사이드, 및 발화성의 강한 염기, 예를 들어, 소듐 하이드라이드를 생성시킬 수 있는 티오닐 클로라이드의 사용에 의한 디알킬-치환된 벤즈아미드의 제조가 기재되어 있다. 한편, WO 2004/080967호에는 연소성 포타슘 터트-부톡사이드(KOtBu)를 이용한 로플루밀라스트의 제조가 기재되어 있다. 따라서, 로플루밀라스트 및 유사한 벤즈아미드의 산업적 제조를 위한 간단하고 안전한 방법에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다. 본원에 개시된 실용적이고 경제적인 방법은 상기 필요 및 기타 필요를 충족시킨다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(VIc)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112014095745661-pct00003
상기 방법은, a) 원-포트 반응(one-pot reaction)으로 하기 화학식(IIc)의 화합물을 하기 화학식(Vc)의 화합물로 전환시키는 단계; 및 b) 화학식(VIc)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에서 화학식(Vc)의 화합물을 산화시키는 단계를 포함한다:
Figure 112014095745661-pct00004
Figure 112014095745661-pct00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C3 -7 사이클로알킬; C3 -7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
두번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Vc)의 화합물 뿐만 아니라 하기 화학식(IIIc)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014095745661-pct00006
Figure 112014095745661-pct00007
상기 식에서, '교차된' 이민 결합은 시스, 트랜스 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 나타내고,
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C3 -7 사이클로알킬; C3 -7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 C1 -6 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 함께 취해져 임의로 치환된 5-7원 사이클릭 고리를 형성한다.
세번째 양태에서, 본 발명은 하기 구조(VIc)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112014095745661-pct00008
상기 방법은, a) 하기 화학식(Vc)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식(IIc)의 화합물과 하기 화학식(IVa)의 화합물을 접촉시키는 단계; 및 b) 화학식(VIc)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에서 화학식(Vc)의 화합물을 산화시키는 단계를 포함한다:
Figure 112014095745661-pct00009
Figure 112014095745661-pct00010
Figure 112014095745661-pct00011
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C3 -7 사이클로알킬; C3 -7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 3,4-디메톡시벤즈알데하이드로부터 N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-3,4-디메톡시-벤즈아미드의 합성을 위한 개략도를 도시한다.
도 2는 3-사이클로프로필 메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈알데하이드로부터 로플루밀라스트의 합성을 위한 개략도를 도시한다.
발명의 상세한 설명
I. 총론
본 발명은 치환된 벤즈알데하이드로부터 치환된 벤즈아미드의 제조를 위한 방법을 제공한다. 신규한 원-포트 방법이 간단하고, 안전하고, 경제적으로 효과적이고, 환경 친화적인 것이 발견되었다. 본 발명의 방법은 티오닐 클로라이드 및 소듐 하이드라이드와 같은 부식성 또는 위험한 시약의 필요성을 배제시킨다.
II . 정의
본원에서 사용되는 용어 "접촉시키는"은 적어도 2개의 별개의 종을 이들이 반응할 수 있도록 접촉시키는 방법을 나타낸다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가되는 시약 사이의 반응 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 첨가되는 시약 중 하나 이상으로부터의 중간체로부터 직접 생성될 수 있음이 인지되어야 한다.
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 치환기 뿐만 아니라 다른 탄화수소 치환기는 치환기 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 수 지정자(즉, C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함)를 함유할 수 있으나, 상기 지정자는 생략될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 알킬기는 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 또는 5-6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 상기 기재된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자는 옥소기로 치환되어 C=O 결합을 형성한다. 아실기의 예는 아세틸, 프로피오닐, 및 부티릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 상기 기재된 바와 같은 알킬기를 나타내며, 여기서 탄소 사슬은 사이클릭 탄소 사슬이다. 본 발명의 사이클로알킬기는 적어도 3개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용되는 용어 "원-포트 반응"은 시작 물질이 단일 반응 용기에서 적어도 2회의 연속적인 화학적 전환을 겪는 반응을 나타낸다. 일반적으로, 순서에서 중간체로 형성되는 화합물은 원-포트 반응 혼합물로부터 분리되지 않는다. 전환 순서에 영향을 주기 위해 필요한 시약은 순서 시작시에 함께 첨가될 수 있거나, 이들은 순서 진행에 따라 또 다른 시약 후에 첨가되는 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "보호 시약"은 기능성 모이어티와 반응하여 기능성 모이어티가 미반응성이 되도록 하는 보호기를 형성시킬 수 있는 시약을 나타낸다. 보호기는 또한 기능성 모이어티를 이의 본래의 상태로 회복시키기 위해 제거가능하다. 보호 시약은 보호된 기능성 모이어티가 알데하이드인 "알데하이드 보호 시약"일 수 있다. 이러한 시약은 알데하이드와 반응하여 아세탈, 모노티오아세탈, 디티오아세탈, 및 하이드라존을 포함하는 보호기를 형성할 수 있다. 알데하이드 보호 시약을 포함하는 다양한 보호기 및 보호 시약이 당업자에게 널리 공지되어 있고, 이는 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006]에 개시된 화합물을 포함한다.
III . 본 발명의 구체예
본 발명은 치환된 벤즈알데하이드로부터 치환된 벤즈아미드의 제조를 위한 방법을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(VIc)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다:
Figure 112014095745661-pct00012
상기 방법은, a) 원-포트 반응으로 하기 화학식(IIc)의 화합물을 하기 화학식(Vc)의 화합물로 전환시키는 단계; 및 b) 화학식(VIc)의 화합물을 제공하기에 적합한 조건하에서 화학식(Vc)의 화합물을 산화시키는 단계를 포함한다:
Figure 112014095745661-pct00013
Figure 112014095745661-pct00014
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C3 -7 사이클로알킬; C3 -7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
명세서 전체에 걸쳐, 가교된 이민 이중 결합의 사용은 이중 결합에 관한 시스, 트랜스, 또는 시스 및 트랜스 배향의 혼합을 나타내는 것을 의미한다.
일부 구체예에서, 치환된 벤즈알데하이드(IIc)는 이를 치환된 벤즈알데하이드 아세탈로 전환시킴으로써 활성화된다. 이후, 치환된 벤즈알데하이드 아세탈은 4-아미노-3,5-디클로로피리딘과 반응하여 치환된 페닐 이민을 제공한다. 이후, 치환된 페닐 이민은 산화되어 치환된 벤즈아미드를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 논의된 단계 a)의 원-포트 반응은, i) 하기 화학식(IIIc)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에서 화학식(IIc)의 화합물을 전환시키는 단계; 및 ii) 화학식(Vc)의 화합물을 형성시키기에 적합한 조건하에서 화학식(IIIc)의 화합물과 하기 화학식(IVa)의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다:
Figure 112014095745661-pct00015
Figure 112014095745661-pct00016
상기 식에서,
R4 및 R5는 독립적으로 C1 -6 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 함께 취해져 임의로 치환된 5-7원 사이클릭 고리를 형성한다.
바람직하게는, 화합물(IIc)를 화합물(Vc)로 전환시키는 원-포트 반응은 알데하이드 보호 시약을 이용하거나 알데하이드 보호 시약 없이 산성 조건하에서 비-극성 유기 용매 중에서 수행된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식(VIc)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 1. 알데하이드(IIc)의 벤즈아세탈(IIIc)로의 전환은 산의 존재하에서 비-극성 유기 용매 중에서 수행되고, 2. 원-포트 전환은 임의로 알데하이드 보호 시약을 포함한다. 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적합한 용매로부터 선택될 수 있다. 산성 조건은 p-톨루엔설포닐산(PTSA), 캄포르설폰산, 아세트산 등과 같은 산을 이용함으로써 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같은 원-포트 반응을 포함하며, 여기서 비-극성 유기 용매는 톨루엔 및 크실렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같은 원-포트 반응을 포함하며, 여기서 산은 p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 중합 수지 기반 설폰산 및 아세트산으로 구성된 군으로부터 선택된다.
임의의 적합한 알데하이드 보호 시약이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 적합한 시약은 알데하이드와 반응하여, 아세탈, 모노티오아세탈, 디티오아세탈, 및 하이드라존을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 보호기를 형성할 수 있다. 이러한 보호기는 알데하이드 모이어티를 회복시키기 위해 제거될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같은 원-포트 반응을 포함하며, 여기서 알데하이드 보호 시약은 트리메틸 오르토포르메이트(TMOF), 트리에틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토아세테이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 아세트산 무수물, 에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된다. 당업자는 또 다른 알데하이드 보호 시약이 본 발명의 방법에서 유용할 수 있음을 인지할 것이다.
화합물(Vc)의 화합물(VIc)로의 산화적 전환은 임의의 적합한 조건하에서 수행될 수 있다. 특히, 본 발명은 강한 염기 또는 위험한 산 유도체를 필요로 하지 않는 수성 조건을 이용한 이민 산화를 통해 치환된 벤즈아미드를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 안전하고, 에너지 효율적이고, 환경 친화적이다. 일부 구체예에서, 벤즈아미드 산화는 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물을 이용하여 수행된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같은 화합물(Vc)의 산화를 포함하며, 여기서 산화 단계는 클로라이트, 전이 금속 촉매, 니켈 퍼옥사이드, 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 터트-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP), 포타슘 퍼옥소모노설페이트(옥손(Oxone)), 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 산화제를 포함한다. 일부 구체예에서, 클로라이트는 아염소산, 마그네슘 클로라이트, 소듐 클로라이트, 및 포타슘 클로라이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 산화 단계는 완충액에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 산화 단계는 HCl/소듐 시트레이트, 시트르산/소듐 시트레이트, 아세트산/소듐 시트레이트, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 포스페이트/소듐 디하이드로겐 포스페이트, 아세트산, 및 디소듐 포스페이트 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 전해질로 완충된 클로라이트를 이용하여 수행된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 (3,4-디메톡시)벤즈알데하이드로부터 N-치환된 (3,4-디메톡시)벤즈아미드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 (3,4-디메톡시)벤즈알데하이드는 이를 (3,4-디메톡시)벤즈아세탈(예를 들어, 도 1에 제시된 바와 같음)로 전환시킴으로써 활성화된다. 이후, (3,4-디메톡시)벤즈아세탈은 치환된 아민과 반응하여, N-치환된 (3,4-디메톡시)벤질이민을 생성시킨다. N-치환된 (3,4-디메톡시)벤질이민은 이후 N-치환된 (3,4-디메톡시)벤즈아미드를 제공하기에 적합한 조건하에서 산화된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤즈알데하이드로부터 N-치환된 (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤즈아미드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤즈알데하이드는 이를 (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤즈아세탈(예를 들어, 도 2에 제시된 바와 같음)로 전환시킴으로써 활성화된다. 이후, (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤즈아세탈은 치환된 아민(예를 들어, 4-아미노-3,5-디클로로피리딘)과 반응하여, N-치환된 (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤질이민을 생성시킨다. 당업자는 상기 방법에 다양한 치환된 아민이 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 이후, N-치환된 (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤질이민은 산화되어 N-치환된 (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤즈아미드를 생성시킨다. 일부 구체예에서, N-치환된 (3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시)벤즈아미드는 로플루밀라스트이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 치환된 벤즈아미드를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 화학식(VIc)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112014095745661-pct00017
일부 구체예에서, 화합물(IIc)를 화합물(Vc)로 전환시키는 원-포트 반응은 알데하이드 보호 시약을 이용하지 않는 조건에서 수행되며, 여기서 상기 논의된 단계 a)의 원-포트 반응은 촉매 및/또는 반응 촉진자(promoter)의 존재하에서 하기 화학식(IIc)의 화합물과 하기 화학식(IVa)의 화합물을 접촉시켜 화학식(Vc)의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다:
Figure 112014095745661-pct00018
Figure 112014095745661-pct00019
.
일부 구체예에서, 상기 언급된 방법은 촉매, 예를 들어, 루이스산 및 반응 촉진자, 예를 들어, 실릴화 시약의 존재하에서 수행된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같고, 여기서 루이스산은 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf), 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl), p-톨루엔설폰산(PTSA), 트리플루오로메탄설폰산(TfOH), 메탄설폰산(MSA), 트리플루오로아세트산(TFA) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않고/않거나, 실릴화 시약은 N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA), 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
일반적으로, 본 발명의 관련된 양태에서 사용하기 위해 고려되는 반응 조건, 산화제, 및 완충제는 상기 기재된 바와 같다. 일부 구체예에서, 화합물(Vc)의 화합물(VIc)로의 전환은 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물에서 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식(VIc)의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112014095745661-pct00020
일부 구체예에서, 본 발명은 벤즈알데하이드 및 아미노피리딘으로부터 수득된 N-치환된 이민의 산화에 의해 N-치환된 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 벤즈아미드를 제조하는 방법을 제공한다. 벤즈알데하이드 대 아미노피리딘의 몰 비는 1:1 내지 1:1.2이다. 필요한 아미노피리딘의 양은 공지된 방법에 비해 크게 감소된다. 예를 들어, WO 2004/080967호는 벤즈알데하이드 유도체 및 아미노피리딘에 대해 1:1.8 내지 1:2.7의 몰 비를 필요로 한다. 따라서, 현재 개시된 본 발명의 방법은 더욱 경제적으로 효율적이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(IIb)의 화합물을 화학식(VIb)의 화합물, 즉, 로플루밀라스트로 전환시키는 방법을 제공한다. 화학식(IIb)의 화합물은 WO 2008/006509호에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112014095745661-pct00021
일부 구체예에서, 전환 방법은, a) 하기 화학식(IIIb)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건하에서 원-포트 반응으로 화학식(IIb)의 화합물을 전환시키는 단계; b) 하기 화학식(Vb)의 화합물을 형성시키기에 적합한 조건하에서 원-포트 반응으로 화학식(IIIb)의 화합물과 하기 화학식(IVa)의 화합물을 반응시키는 단계; 및 c) 화학식(Vb)의 화합물을 산화시켜 화학식(VIb)의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:
Figure 112014095745661-pct00022
Figure 112014095745661-pct00023
Figure 112014095745661-pct00024
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(Vc)의 화합물 뿐만 아니라 하기 화학식(IIIc)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014095745661-pct00025
Figure 112014095745661-pct00026
.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(Vc)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014095745661-pct00027
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C3 -7 사이클로알킬; C3 -7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(Vc)의 화합물을 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 C3 -7 사이클로알킬메틸 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식(Vc)의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112014095745661-pct00028
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(IIIc)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014095745661-pct00029
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C3 -7 사이클로알킬; C3 -7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 C1 -6 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 함께 취해져 임의로 치환된 5-7원 사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식(IIIc)의 화합물을 제공하며, 여기서
R1 및 R2는 독립적으로 C1 -6 알킬; C3 -7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 독립적으로 C1 -6 알킬기로 구성된 군으로부터 선택된다.
IV. 실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 상세히 기재하기 위해 제시된다. 그러나, 본 발명은 본원에 기재된 특정 구체예로 제한하고자 하는 것을 의미하지는 않는다.
실시예 1
3,5- 디클로로 -N-(3,4- 디메톡시 ) 벤질리덴 )피리딘-4-아민( Va )의 합성
톨루엔(25 mL) 중 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(5 g, 30 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 PTSA(103 mg, 0.6 mmol, 0.02 eq.) 및 TMOF(3.6 mL, 33 mmol, 1.32 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 65±5℃로 냉각시켰다. 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(4.1 g, 25 mmol, 1.0 eq.) 및 추가 PTSA(413 mg, 2 mmol, 0.08 eq.)를 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 15시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, n-헵탄(40 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 미정제 생성물을 DCM/n-헵탄으로부터 재결정화시켜, 무색 고체로서 2.8 g의 이민을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
실시예 2
N -(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-3,4- 디메톡시 - 벤즈아미드(VIa)의 합성
실시예 1의 이민(Va)(311 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq)을 THF(5 mL) 및 2-메틸부트-2-엔(1.1 mL, 10.0 mmol, 10.0 eq)의 혼합물에 용해시켰다. 이후, NaClO2(452 mg, 5.0 mmol, 5.0 eq)를 상기 용액에 첨가하였다. NaH2PO4(3.3 M, 1.5 mL, 5.0 mmol, 5.0 eq)의 수용액을 적가하면서 반응 혼합물을 강하게 교반하였다. TLC에 의해 평가시 반응이 완료된 경우, 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 물, 10% 수성 Na2S2O3, 및 염수(각각 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 미정제 벤즈아미드(283 mg)를 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.97 (s, 6H).
실시예 3
3,5- 디클로로 -N-(3-( 사이클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 벤질리덴 )피리딘-4- 아민(Vb)의 합성
N2 대기하에서 20-30℃에서 톨루엔(150 mL) 중 화합물(IIb)(30 g, 123.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(TMOF, 46.0 g, 433.7 mmol, 3.5 eq) 및 습윤 Amberlyst 15(9.0 g, 30% w/w)를 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시킨 후, 반응이 완료될 때까지 환류를 유지시켰다. 용매 및 과량의 TMOF를 50-60℃에서 감압하에서 제거하여 화합물(IIIb)를 수득하였다. 톨루엔(150 mL)을 혼합물에 첨가한 후, 40-50℃의 온도에서 화합물(IVa)(21.2 g, 130.1 mmol, 1.05 eq) 및 TFA(2.8 g, 24.8 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 플라스크와 응축기 및 수용기를 연결시키고, 혼합물을 다시 110℃로 가열시키고, 반응이 완료될 때까지 증류를 지속시켰다. 혼합물을 50-60℃로 냉각시킨 후, 여과시키고, 고체를 톨루엔(30 mL)으로 세척하였다. 여과액을 포화 NaHCO3(60 mL) 및 물(60 mL)로 각각 세척하였다. 유기상을 감압(30-50 mmHg) 하에서 제거하였다. 플라스크에 95% EtOH(150 mL)를 충전시킨 후, 75 mL의 용매를 50℃에서 감압하에서 증류시켰다. 반복적으로, 75 mL의 95% EtOH를 잔여물에 충전시킨 후, 75 mL의 용매를 증류시켜, EtOH 용액 중 화합물(Vb)를 생성시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, 추가 95% EtOH를 잔여물에 210 mL까지 충전시킨 후, 동일 온도에서 H2O(90 mL)를 충전시켰다. 현탁액을 30분 동안 교반시킨 후, 0-5℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 필터 케이크를 H2O(30 mL)로 세척하고, 2시간 동안 40℃에서 감압하에서 건조시켜, 화합물(Vb)(35 g, 73% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (M+1): 387.1;
IR (KBr): 3000, 2940, 1635, 1550, 1270, 1550 -1cm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.00-6.51 (t, 1H, J = 75 Hz), 4.00 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.33 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 165.38, 153.31, 150.98, 147.85, 144.15, 132.78, 124.23, 122.99, 122.29, 117.81 (CF2, J CF = 260 Hz), 115.74 (CF2), 113.66 (CF2), 112.51, 74.01, 9.99, 3.22.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -82.24, -82.51.
실시예 4
3-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-4-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈아미드 ,( VIb ; 로플루밀라스트 )의 합성.
화합물(Vb)(24 g, 62.0 mmol, 1.0 eq.)를 CH3CN(96 mL) 및 2-메틸-2-부텐(17.5 g, 248.2 mmol, 4.0 eq.)의 혼합물에 용해시켰다. 이후, 25% 수성 NaClO2[84 mL H2O(4.0 eq) 중 28.0 g(80% 고체, 249 mmol)]를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 얼음물 배쓰(bath)에 배치시켰다. CH3COOH 수용액[H2O(48 mL, 3.0 eq)에 희석된 CH3COOH(11.2 g, 186 mmol)]을 첨가하고, 온도를 25℃ 아래로 유지시켰다. 반응 혼합물을 20-30℃에서 강하게 교반하였고, 반응이 진행됨에 따라 생성물이 천천히 침전되었다. 반응물을 2시간 동안 교반하였고, 96 mL의 H2O를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 지속시켰다. 생성된 슬러리를 여과시키고, 필터 케이크를 H2O(36 mL)로 세척하였다. 생성물을 3시간 동안 40℃에서 감압하에서 건조시켜, 미정제 화합물(VIb), 로플루밀라스트(22.4 g, 98.0% 순도와 함께 92.4% 수율)를 수득하였다.
로플루밀라스트의 재결정화.
미정제 로플루밀라스트(10 g, 24.8 mmol) 및 CH3CN(45 mL)을 250-mL 반응기에 배치하였다. 혼합물을 교반하고, 65℃로 가열하여, 물질을 용해시켰다. 불용성 물질을 고온 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 70℃로 가열한 후, H2O(22.3 mL)를 동일 온도에서 용액에 첨가한 후, 68±2℃로 냉각시키고, 2시간 동안 상기 온도에서 유지시켰다. 혼합물을 25±3℃로 냉각시키고, 12시간 동안 상기 온도에서 지속적으로 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수거하고, 필터 케이크를 H2O(10 mL)로 세척하고, 4시간 동안 감압하에서 40±2℃에서 건조시켜, 로플루밀라스트(8.2 g, 99.7% 순도와 함께 82% 수율)를 수득하였다.
MS m/z (M+1): 403.0
IR (KBr): 3445, 3262, 1651, 1503, 1156 -1cm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.00-6.50 (t, 1H, J = 74.7 Hz), 3.98 (d, 2H, J = 6.9), 1.4-1.2 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 2H), 0.39-0.37 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.70, 150.99, 148.38, 143.94, 139.70, 130.88, 128.91, 122.36, 119.93, 117.76 (CF2, J CF = 261 Hz), 115.68 (CF2), 114.32, 113.66 (CF2), 74.26, 10.02, 3.29.
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -82.35, -82.62.
실시예 5
다양한 아세탈을 통한 N-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-3,4- 디메톡시 -벤즈아미드( Va)의 합성.
Figure 112014095745661-pct00030
화학식(Va)의 화합물은 다양한 아세탈을 통해 3,4-디메톡시벤즈알데하이드로부터 제조될 수 있다. 실시예 1의 실험 절차가 적용된다. 시약의 세부사항 및 결과가 표 1에 요약되어 있다.
표 1
Figure 112014095745661-pct00031
실시예 6
아세탈 중간체를 통하지 않은 N-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-3,4- 디메톡시 -벤즈아미드( Va)의 합성.
톨루엔(25 mL) 중 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(5 g, 30 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 PTSA(103 mg, 0.6 mmol, 0.02 eq.) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(4.1 g, 25 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30일 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, n-헵탄(40 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 미정제 생성물을 DCM/n-헵탄으로부터 재결정화시켜, 무색 고체로서 2.24 g의 이민을 생성시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
실시예 7
아세탈 중간체가 없는 3,5- 디클로로 -N-(3-( 사이클로프로필메톡시 )-4-( 디플루오로메톡시 ) 벤질리덴 )피리딘-4-아민( Vb )의 합성.
Figure 112014095745661-pct00032
구체예로부터 명백한 바와 같이, 화학식(IIb)의 화합물의 화학식(Vb)의 화합물로의 합성은 N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA)의 존재하에서 다양한 루이스산을 이용하여 직접 수행될 수 있다. 표 2는 TMSOTf, TMSCl, PTSA, TfOH, MSA 및 TFA를 이용한 결과를 나타낸다. 수렴(convergence)의 백분율은 HPLC를 통해 관찰된다. 반응은 0.2 당량의 루이스산의 존재하에서 통상적인 조건하에서 수행된다. 반응 기간은 3 내지 48시간이다.
표 2
Figure 112014095745661-pct00033
실시예 8
다양한 산화 조건을 이용한 N -(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-3,4- 디메톡시 -벤즈아미드( VIa)의 합성.
구체예로부터 명백한 바와 같이, 화학식(Va)의 화합물의 화학식(VIa)의 화합물로의 산화는 다양한 산화제를 이용하여 수행될 수 있다. 표 3은 KMnO4, m-CPBA, 옥손 및 TBHP를 이용한 결과를 제시한다. 수렴의 백분율은 HPLC를 통해 관찰된다. 반응은 1-2 당량의 산화제의 존재하에서 통상적인 산화 조건하에서 수행된다. 반응 기간은 1 내지 24시간이다.
표 3
Figure 112014095745661-pct00034
실시예 9
다양한 산화 조건을 이용한 3-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3,5- 디클로로 -피리딘-4-일)-4-( 디플루오로메톡시 ) 벤즈아미드 ( VIb ).
구체예로부터 명백한 바와 같이, 화학식(Vb)의 화합물의 화학식(VIb)의 화합물로의 산화는 다양한 산화제를 이용하여 수행될 수 있다. 표 4는 KMnO4, m-CPBA, 옥손 및 TBHP를 이용한 결과를 제시한다. 수렴의 백분율은 HPLC를 통해 관찰된다. 반응은 1-2 당량의 산화제의 존재하에서 통상적인 산화 조건하에서 수행된다. 반응 기간은 1 내지 24시간이다.
표 4
Figure 112014095745661-pct00035
상기 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기재되었으나, 당업자는 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로서 포함되는 것과 동일한 범위로 이의 전체내용이 참조로서 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선한다.

Claims (21)

  1. a) 원-포트 반응(one-pot reaction)으로 하기 화학식(IIc)의 화합물을 하기 화학식(Vc)의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    b) 하기 화학식(VIc)의 화합물을 제공하기 위한 조건하에서 화학식(Vc)의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는, 화학식(VIc)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112016056635804-pct00036

    Figure 112016056635804-pct00037

    Figure 112016056635804-pct00038

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-7 사이클로알킬; C3-7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1-4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 단계 a)의 원-포트 반응이,
    i) 하기 화학식(IIIc)의 화합물을 제공하기 위한 조건하에서 화학식(IIc)의 화합물을 전환시키는 단계; 및
    ii) 화학식(Vc)의 화합물을 형성시키기 위한 조건하에서 화학식(IIIc)의 화합물과 하기 화학식(IVa)의 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112015021435904-pct00039

    Figure 112015021435904-pct00040

    상기 식에서,
    R4 및 R5는 독립적으로 C1-6 알킬 및 아실로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는 함께 취해져 치환되거나 비치환된 5-7원 사이클릭 고리를 형성한다.
  3. 제 2항에 있어서, 단계 i)이 산의 존재하에서 비-극성 유기 용매 중에서 수행되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 비-극성 유기 용매가 톨루엔 및 크실렌으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 산이 p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 중합 수지 기반 설폰산 및 아세트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 3항에 있어서, 단계 a)의 원-포트 반응이 알데하이드 보호 시약을 포함하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 단계 b)가 클로라이트, 전이 금속 촉매, 니켈 퍼옥사이드, m-CPBA, TBHP, 포타슘 퍼옥소모노설페이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 산화제를 포함하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 클로라이트가 아염소산, 마그네슘 클로라이트, 소듐 클로라이트 및 포타슘 클로라이트로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 클로라이트가 HCl 및 소듐 시트레이트의 혼합물, 시트르산 및 소듐 시트레이트의 혼합물, 아세트산 및 소듐 시트레이트의 혼합물, 포타슘 디하이드로겐 포스페이트, 디포타슘 포스페이트 및 소듐 디하이드로겐 포스페이트의 혼합물, 아세트산 및 디소듐 포스페이트로 구성된 군으로부터 선택된 전해질로 완충되는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 화학식(VIc)의 화합물이 하기 화학식 (VIb)의 화합물인 방법:
    Figure 112016056635804-pct00041
  11. 하기 화학식(Vc)의 화합물:
    Figure 112014095745661-pct00042

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H; C1 -6 알킬; C3 -7 사이클로알킬; C3 -7 사이클로알킬메틸; 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  12. 제 11항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 C3 -7 사이클로알킬메틸 및 플루오르로 부분적 또는 완전히 치환되는 C1 -4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, 화학식(Vc)의 화합물이 하기 화학식 (Vb)을 갖는 화합물:
    Figure 112016056635804-pct00043
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1항에 있어서, 단계 a)가 촉매, 반응 촉진자(promoter), 또는 촉매 및 반응 촉진자의 존재하에서 하기 화학식(IIc)의 화합물과 하기 화학식(IVa)의 화합물을 접촉시켜 화학식(Vc)의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112015021435904-pct00045

    Figure 112015021435904-pct00046
    .
  17. 제 16항에 있어서, 촉매가 루이스산(Lewis acid)인 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 루이스산이 TMSOTf, TMSCl, PTSA, TfOH, MSA, TFA 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 16항에 있어서, 반응 촉진자가 실릴화 시약인 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 실릴화 시약이 BSA, BSTFA 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제 6항에 있어서, 알데하이드 보호 시약이 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토아세테이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 아세트산 무수물 및 에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
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