PL196940B1 - Bezwodna postać i monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis (2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy - Google Patents

Bezwodna postać i monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis (2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy

Info

Publication number
PL196940B1
PL196940B1 PL343766A PL34376699A PL196940B1 PL 196940 B1 PL196940 B1 PL 196940B1 PL 343766 A PL343766 A PL 343766A PL 34376699 A PL34376699 A PL 34376699A PL 196940 B1 PL196940 B1 PL 196940B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxyethoxy
bis
polymorph
ethynylphenyl
cancer
Prior art date
Application number
PL343766A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343766A1 (en
Inventor
Douglas John Meldrum Allen
Timothy Norris
Jeffrey William Raggon
Dinos Paul Santafianos
Ravi Mysore Shanker
Original Assignee
Osi Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Osi Pharmaceuticals filed Critical Osi Pharmaceuticals
Publication of PL343766A1 publication Critical patent/PL343766A1/xx
Publication of PL196940B1 publication Critical patent/PL196940B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwi azek w postaci uwodnionej i bezwodnej mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksy- etoksy)-4-chinazolinaminy. PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196940 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 343766 (13) (22) Data zgłoszenia: 08.04.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
08.04.1999, PCT/IB99/00612 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
04.11.1999, WO99/55683 PCT Gazette nr 44/99 (51) Int.Cl.
C07D 239/94 (2006.01) A61K 31/505 (2006.01) A61K 31/517 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 17/06 (2006.01)
Bezwodna postać i monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis (2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy (73) Uprawniony z patentu:
OSI PHARMACEUTICALS, INC.,Uniondale,US (30) Pierwszeństwo:
29.04.1998,US,60/083,441 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
10.09.2001 BUP 19/01 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08 (72) Twórca(y) wynalazku:
Douglas John Meldrum Allen,New London,US Timothy Norris,Gales Ferry,US Jeffrey William Raggon,Uncasville,US Dinos Paul Santafianos,Manchester,US Ravi Mysore Shanker,Groton,US (74) Pełnomocnik:
Skulimowska-Makówka Iwona, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp.z o.o.
(57) 1. Związek w postaci uwodnionej i bezwodnej mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy.
PL 196 940 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe postaci, bezwodna i uwodniona, mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy. Związki te są przydatne w leczeniu zaburzeń nadmiernego rozrastania, takich jak różne rodzaje raka, u ssaków.
Zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/653786, złożone 28 maja 1996, dołączane tutaj niniejszym jako odnośnik w całości, odnosi się do chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)-chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)-aminy, który, jak ujawnia zgłoszenie patentowe, jest inhibitorem rodziny erbB kinaz tyrozyny onkogennych i protoonkogennych białek, takich jak receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR), a więc jest przydatny do leczenia chorób rozrostowych, takich jak raki, u ludzi. Mesylanowe zwią zki wedł ug niniejszego wynalazku są również przydatne do leczenia chorób rozrostowych, lecz także dają pewne korzyści w porównaniu z wymienionym chlorowodorkiem. Jedną z korzyści jest to, że związki mesylanowe według niniejszego wynalazku są dużo lepiej rozpuszczalne w wodnych kompozycjach niż powyższy chlorowodorek, a więc związki mesylanowe; według niniejszego wynalazku są łatwe w podawaniu zgodnie z pozajelitową drogą podawania.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest postać uwodniona i bezwodna mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy.
Konkretna odmiana niniejszego wynalazku obejmuje bezwodną postać mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy. W szczególności, bezwodna postać obejmuje polimorfy A, B, i C, mające wzory proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej jak opisano poniżej.
Inna konkretna odmiana niniejszego wynalazku obejmuje mononydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy.
Powyżej opisane związki według wynalazku mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia zaburzeń nadmiernego przerostu u ssaka, które obejmują leczniczo skuteczną ilość mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Takie kompozycje farmaceutyczne służą do leczenia raka, takiego jak rak mózgu, płuc, komórek płaskich nabłonka, pęcherza, żołądka, trzustki, piersi, głowy, szyi, nerkowy (taki jak nerki), jajników, stercza, okrężnicy i odbytu, przełyku, dróg płciowych lub tarczycy jak również do leczenia nie rakowego zaburzenia nadmiernego przerostu, takiego jak dobrotliwa hiperplazja skóry (np., łuszczyca) lub stercza (np., dobrotliwy przerost stercza (BPH)) oraz do leczenia zapalenia trzustki lub choroby nerek (w tym rozrostowe zapalenie kłębuszków nerkowych i wywołana cukrzycą choroba nerek) u ssaka, przez podawanie leczniczo skutecznej ilości mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Kompozycje farmaceutyczne zapobiegają również implantacji blastocytu u ssaka przez podawanie leczniczo skutecznej ilości mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika oraz mogą być stosowane do leczenia choroby związanej z tworzeniem naczyń krwionośnych lub angiogenezą u ssaka, choroby wybranej z grupy obejmującej angiogenezę nowotworową, przewlekłą chorobę zapalną, taką jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, choroby skóry, takie jak łuszczyca, egzema i twardzina skóry, cukrzyca, retynopatia cukrzycowa, retynopatia wcześniacza, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, naczyniak krwionośny, glejak, czerniak, mięsak Kaposiego oraz rak jajników, piersi, płuc, trzustki, stercza, okrężnicy i naskórka.
Pacjenci, którzy mogą być potraktowani mesylanem N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy obejmują, np., pacjentów ze zdiagnozowaną łuszczycą, BPH, rakiem płuc, rakiem kości, rakiem trzustki, rakiem skóry, rakiem głowy i szyi, czerniakiem skórnym lub wewnątrzocznym, rakiem jajników, rakiem odbytnicy, rakiem obszaru odbytu, rakiem żołądka, rakiem okrężnicy, rakiem piersi, nowotworami ginekologicznymi (np. mięsakami macicy, rakiem jajowodów, rakiem śluzówki macicy, rakiem szyjki macicy, rakiem pochwy lub rakiem sromu), ziarnicą złośliwą, rakiem przełyku, rakiem jelita cienkiego, rakiem układu wydzielania wewnętrznego (np. rakiem tarczycy, przytarczyc lub nadnerczy), mięsakami tkanek miękkich, rakiem cewki moczowej, rakiem prącia, rakiem stercza, przewlekłą lub ostrą białaczką, litymi guzami dziecięcymi, limfocytycznymi chłoniakami, rakiem pęcherza, rakiem nerki lub moczowodu (np. rakiem komórek nerkowych, rakiem miedniczek nerkowych), lub nowotworami centralnego układu nerwowego (np. pierwotnym chłoniakiem CNS, nowotworami rdzenia kręgowego, glejakami mózgu pnia mózgu lub gruczolakami przysadki).
PL 196 940 B1
Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że mesylan N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy występuje w trzech odrębnych bezwodnych polimorficznych postaciach A, B i C, a takż e jako monohydrat. Zależ noś ci tych postaci zilustrowano na schemacie poniż ej.
Schemat
Chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy można wytwarzać jak opisano w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/653786, złożonym 28 maja 1996, cytowanym powyżej. Monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy można wytwarzać mieszając chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy w octanie etylu i wodzie, ogrzewając mieszaninę do temperatury około 60-70°C, dodając wodorotlenek sodu dla ustawienia pH na zakres około 10-11, oddzielając fazę organiczną octanu etylu, i następnie dodając kwas metanosulfonowy do fazy organicznej z wytworzeniem monohydratu mesylanu.
Bezwodny mesylan określony jako polimorf A można wytwarzać mieszając monohydrat mesylanu, wytworzony jak opisano powyżej, w octanie etylu lub izopropanolu, ogrzewając mieszaninę do refluksu przez około 1 dzień, i następnie ochładzając do temperatury otoczenia dla umożliwienia krystalizacji.
Bezwodny mesylan określony jako polimorf B można wytwarzać mieszając monohydrat mesylanu w izopropanolu i ogrzewając mieszaninę do około 45-55°C przez okres około 5 godzin. Bezwodny mesylan określony jako polimorf B można także wytwarzać mieszając chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy w dichlorometanie i wodzie, oddzielając fazę organiczną, mieszając izopropanol w fazie organicznej, dodając kwas metanosulfonowy do fazy organicznej i następnie dodając kryształy zaszczepiające bezwodnego mesylanu, polimorfu B, dla spowodowania krystalizacji polimorfu B.
Bezwodny mesylan określony jako polimorf C można wytwarzać mieszając polimorf B, wytworzony jak opisano powyżej, w izopropanolu w temperaturze około 60-70°C przez okres od 18 godzin do około 3 dni. Bezwodny mesylan określony jako polimorf C można także wytwarzać mieszając chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy w octanie etylu i wodzie, traktując mieszaninę wodorotlenkiem sodu dla podwyższenia pH do około 8-9, oddzielając fazę organiczną, mieszając izopropanol w fazie organicznej, dodając kwas metanosulfonowy do fazy organicznej, ogrzewając mieszaninę do około 70°C przez około 16 godzin, a następnie ochładzając mieszaninę dla spowodowania krystalizacji polimorfu C.
Polimorfy A, B i C można przekształcić w monohydrat traktując je wodą. Każdy z mesylanów według niniejszego wynalazku jest lepiej rozpuszczalny w wodnych kompozycjach niż chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, wspomniany powyżej. Polimorf C jest zasadniczo niehigroskopijny i jest odporny na termiczną degradację.
Polimorfy A, B i C charakteryzują się głównymi pikami znajdowanymi we wzorach proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej pokazanych poniżej.
Charakterystyczne piki znajdowane we wzorze proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej polimorfu A
PL 196 940 B1 (* silnie absorbujące piki)
Nr piku 1* 2* 3 4 5 6 7 8 9 10
2q(°)Cu 6,3 7,15 9,8 13,4 13,7 18,05 18,9 19,6 20,0 21,35
odstęp d 14,1 12,3 9,0 6,6 6,4 4,9 4,7 4,5 4,4 4,15
Nr piku 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
2q(°)Cu 21,8 23,1 26,8
odstęp d 4,1 3,85 3,3
Charakterystyczne piki znajdowane we wzorze proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej polimorfu B (* silnie absorbujące piki)
Nr piku 1* 2* 3* 4* 5 6 7 8 9 10
2q(°)Cu 5,4 8,8 13,4 13,7 15,3 15,7 17,4 17,8 18,4 18,8
odstęp d 16,3 10,1 6,6 6,5 5,8 5,65 5,1 5,0 4,8 4,7
Nr piku 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
2q(°)Cu 19,5 19,85 20,1 21,1 21,8 22,6 24,1 25,2* 25,9* 26,7
odstęp d 4,55 4,5 4,4 4,2 4,1 3,9 3,7 3,5 3,4 3,3
Nr piku 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
2q(°)Cu 28,3 30,9
odstęp d 3,1 2,9
Charakterystyczne piki znajdowane we wzorze proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej polimorfu C (* silnie absorbujące piki)
Nr piku 1 2 3 4* 5 6* 7 8 9* 10
2q(°)Cu 6,0 8,3 10,3 11,5 12,55 13,45 16,0 16,75 17,4 17,9
odstęp d 14,7 10,6 8,6 7,7 7,05 6,6 5,5 5,3 5,1 4,95
Nr piku 11 12 13 14* 15 16* 17 18 19* 20
2q(°)Cu 18,1 18,65 19,35 20,6 23,0 24,0 24,8 26,75 27,2 36,3
odstęp d 4,9 4,75 4,6 4,3 3,9 3,7 3,6 3,3 3,3 2,5
Charakterystyczne piki znajdowane we wzorze proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej monohydratu (* silnie absorbujący pik)
Nr piku 1* 2 3 4 5
2q(°)Cu 5,7 7,0 11,3 20,5 25,1
odstęp d 15,5 12,5 7,8 4,3 3,5
Związki według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami rodziny erbB kinaz tyrozyny onkogennych i protoonkogennych białek takich jak receptor czynnika wzrostu naskórka (EGFR), erbB2, HER3 lub HER4, a więc są wszystkie przystosowane do zastosowania leczniczego jako środki przeciwrozrostowe (np. przeciwrakowe) u ssaków, szczególnie u ludzi. Związki według niniejszego wynalazku są także inhibitorami angiogenezy i/lub tworzenia nowych naczyń. W szczególności, związki według niniejszego wynalazku są przydatne w zapobieganiu i leczeniu wielu ludzkich zaburzeń nadmiernego
PL 196 940 B1 przerostu, takich jak złośliwe i dobrotliwe nowotwory wątroby, nerki, pęcherza, piersi, żołądka, jajników, okrężnicy i odbytu, stercza, trzustki, płuc, sromu, tarczycy, wątroby, mięsaki, glejaków, głowy i szyi, oraz innych stanów rozrostowych, takich jak dobrotliwa hiperplazja skóry (np. łuszczyca) i dobrotliwa hiperplazja stercza (np. BPH). Można się spodziewać, że związek według niniejszego wynalazku może wykazywać aktywność wobec wielu białaczek i złośliwych stanów limfocytów.
Związki według niniejszego wynalazku mogą także być przydatne w leczeniu dodatkowych zaburzeń, w których występują nienormalne oddziaływania ligand ekspresyjny/receptor, aktywacja lub zdarzenia sygnalizacyjne związane z różnymi kinaz tyrozyny białkowej. Takie zaburzenia mogą obejmować zaburzenia natury nerwowej, glejowej, astrocytowej, podwzgórzowej, gruczołowej, makrofagowej, nabłonkowej, zrębowej lub blastocelicznej, w których gra rolę nieprawidłowa funkcja, ekspresja, aktywacja lub sygnalizacja kinaz tyrozyny erbB. Ponadto związki według niniejszego wynalazku mogą mieć przydatność leczniczą w zaburzeniach zapalnych, angiogenicznych i immunologicznych obejmujących zidentyfikowane i jeszcze niezidentyfikowane kinazy tyrozyny, które są inhibitowane przez związki według niniejszego wynalazku.
Aktywność in vitro związków według niniejszego wynalazku w inhibicji receptor kinazy tyrozyny (a więc dalszej odpowiedzi rozrostowej, np. raka) można określić w następującej procedurze.
Aktywność związków według niniejszego wynalazku, in vitro, można określić wielkością inhibicji fosforylowania egzogennego substratu (np. Lys3-Gastryny lub kopolimeru stochastycznego poliGluTyr (4:1) (I. Posner i in., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) na tyrozynie przez kinazę receptora czynnika wzrostu naskórka przez testowy związek względem kontrolnego. Oczyszczony przez powinowactwo rozpuszczalny ludzki receptor EGF (96 ng) otrzymuje się zgodnie z procedurą w G. N. Gill,
W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z komórek A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) i preinkubuje w mikrowirówkowej probówce z EGF (2 μg/ml) w buforze fosforylowania + wanadanie (PBV: 50 mM HEPES, pH 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100 μM ortowanadanu sodu), w łącznej objętości 10 μΙ, przez 20-30 minut w temperaturze pokojowej. Testowany związek, rozpuszczony w dimetylosulfotlenku (DMSO), rozcieńcza się w PBV, i 10 μΙ miesza się z mieszanką receptor EGF/EGF i inkubuje przez 10-30 minut w temperaturze 30°C. Reakcję fosforylowania inicjuje się przez dodanie 20 μΙ mieszanki 33P-ATP/substrat (120 μM Lys3-Gastryna (sekwencja w kodzie jednoliterowym aminokwasów, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7,4, 40 pM ATP, 2 μφ γ-[33Ρ]-ΑΤΡ) do mieszanki EGFr/EGF i inkubuje przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 10 μΙ roztworu zatrzymującego (0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM ATP) i 6 μΙ 2N HCl. Probówki odwirowuje się przy 14000 obrotach na minutę, 4°C, przez 10 minut. 35 μΙ supernatanta z każdej probówki pipetuje się na 2,5 cm krążek bibuły Whatman P81, przemywa obficie cztery razy 5% kwasem octowym, 1 l na płukanie, i następnie osusza na powietrzu. Powoduje to wiązanie substratu z papierem z utratą wolnego ATP przy przemywaniu. Związany [33P] mierzy się metodą zliczania scyntylacji w cieczy. Ilość dołączoną w nieobecności substratu (np. Iys3-gastryny) odejmuje się od wszystkich wartości jako tło i oblicza się procentową inhibicję względem kontroli bez obecności związku testowego. Takie próby, prowadzone w zakresie dawek testowych związków, pozwalają na określenie przybliżonych wartości IC50 dla inhibicji in vitro aktywności kinazy EGFR.
Inne sposoby określania aktywności związków według niniejszego wynalazku opisano w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/653786, wspomnianym powyżej.
Podawanie związków według niniejszego wynalazku (dalej „związek czynny(e)”) można prowadzić dowolnym sposobem pozwalającym na dostarczenie związków do miejsca działania. Te sposoby obejmują drogi doustne, dodwunastnicze, wstrzykiwanie pozajelitowe (w tym dożylne, podskórne, domięśniowe, donaczyniowe lub wlewy), miejscowe i doodbytnicze. Pozajelitowe podawanie jest korzystne.
Ilość podawanego związku czynnego będzie zależała od leczonego pacjenta, ostrość zaburzenia lub stanu, szybkości podawania i osądu przepisującego lekarza. Jednakże skuteczna dawka mieści się w zakresie około 0,001 do około 100 mg na kg masy ciała dziennie, korzystnie około 1 do około 35 mg/kg/dziennie, w pojedynczej lub podzielonych dawkach. Dla człowieka o masie 70 kg wyniesie to około 0,05 do około 7 g/dziennie, korzystnie około 0,2 do około 2,5 g/dziennie. W pewnych przypadkach poziomy dawek poniżej dolnej granicy wymienionego przedziału mogą być bardziej adekwatne, podczas gdy w innych przypadkach można stosować jeszcze większe dawki bez powodowania szkodliwych skutków ubocznych, jeśli tylko takie duże dawki podzieli się najpierw na kilka małych dawek do podawania w czasie dnia.
Związek czynny można podawać jako samodzielną terapię lub może ona obejmować jeden lub więcej innych przeciwnowotworowych substancji, np. wybranych spośród, np., inhibitorów mitotycznych,
PL 196 940 B1 np. winblastyny; środków alkilujących, np. cis-platyny, karboplatyny i cyklofosfamidu; anty-metabolitów, np. 5-fluorouracylu, arabinozydu cytozyny i hydroksymocznika, lub, np., jednego z korzystnych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239362, takich jak kwas N-(5[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-L-glutaminowy; inhibitorów hormonu wzrostu; inhibitorów cyklu komórkowego; wszczepianych antybiotyków, np. adriamycyny i bleomycyny; enzymów, np. interferonu; oraz anty-hormonów, np. anty-estrogenów takich jak Nolvadex™ (tamoksyfen) lub, np. anty-androgenów, takich jak Casodex™ (4'-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2--hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)propionanilid). Takie łączone terapie można uzyskiwać przez jednoczesne, kolejne lub odrębne dawkowanie indywidualnych składników terapii.
Kompozycja farmaceutyczna może, np., być w postaci odpowiedniej do doustnego podawania, jak tabletka, kapsułka, pigułka, proszek, preparat spowolnionego uwalniania, roztwór, zawiesina, do iniekcji pozajelitowej jako sterylny roztwór, zawiesina lub emulsja, do miejscowego podawania jako maść lub krem lub do doobytniczego podawania jako czopek. Kompozycja farmaceutyczna może być w postaciach dawek jednostkowych odpowiednich do pojedynczego podawania dokł adnych porcji. Kompozycja farmaceutyczna będzie obejmowała konwencjonalny farmaceutyczny nośnik lub zaróbkę i zwią zek wedł ug wynalazku jako skł adnik czynny. Ponadto moż e obejmować inne lecznicze lub farmaceutyczne środki, nośniki, adiuwanty, itp.
Przykładowe pozajelitowe postaci do podawania obejmują roztwory lub zawiesiny czynnych związków w sterylnych roztworach wodnych, np. wodnych roztworach glikolu propylenowego lub dekstrozy. Takie postaci dawek mogą być odpowiednio buforowane, jeśli to pożądane.
Odpowiednie nośniki farmaceutyczne obejmują obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, wodę i różne organiczne rozpuszczalniki. Kompozycje farmaceutyczne mogą, jeśli to pożądane, zawierać dodatkowe składniki takie jak środki smakowe, środki wiążące, zaróbki i tym podobne. Tak więc dla doustnego podawania można stosować tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak kwas cytrynowy, wraz z różnymi środkami dezintegrującymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany i ze środkami wiążącymi, takimi jak sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk są często przydatne do celów tabletkowania. Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować w miękkich i twardych żelatynowych kapsułkach. Korzystne substancje obejmują więc laktozę lub cukier mlekowy oraz poli(glikole etylenowe) o wysokiej masie cząsteczkowej. Gdy do doustnego podawania potrzebne są wodne zawiesiny lub eliksiry, związek czynny może być łączony z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, barwnikami, i jeśli to pożądane, środkami emulgującymi lub tworzącymi zawiesiny, wraz z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna, lub ich kombinacje.
Sposoby wytwarzania różnych kompozycji farmaceutycznych ze specyficzną ilością związku czynnego są znane, lub będą oczywiste, dla specjalisty. Przykłady podaje Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa. wyd. 15 (1975).
Przykłady podane poniżej ilustrują przykładowo związki według niniejszego wynalazku i sposoby wytwarzania takich związków.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie monohydratu mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy
Chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy (12,0 g, 27,91 mmol), octan etylu (200 ml) i wodę (50 ml) mieszano za sobą stosując mechaniczne mieszanie i następnie ogrzano do 60 - 70°C. Mieszaną mieszaninę potraktowano porcjami 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (~14 ml), tak że pH fazy wodnej wynosiło 10-11. Mieszaninę pozostawiono do osiadania i rozdzielenia na dwie przejrzyste ciekłe fazy. Fazę wodną usunięto i pozostałą przejrzystą warstwę organiczną ogrzewano do refluksu w aparacie Deana i Starka dla azeotropowego usunięcia resztowej wody. Objętość warstwy organicznej zmniejszono o około 60 ml podczas tej procedury. Gorący organiczny roztwór mieszano i potraktowano powoli kwasem metanosulfonowym (2,2 ml, 33,49 mmol) z wytworzeniem mętnego roztworu, który po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dał zawiesinę kryształów. Zawiesinę kryształów granulowano przez godzinę w zakresie temperatur 0-5°C, kryształy odsączono, przemyto zimnym octanem etylu (2 x 50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C z wytworzeniem 14,2 g monohydratu, wydajność 100%, jako białego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 96-100°C.
Monohydrat scharakteryzowano przez wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej opisaną powyżej.
PL 196 940 B1
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, polimorf A Mieszaninę monohydratu z przykładu 1 powyżej (15,0 g) i octanu etylu (150 ml) gotowano w temperaturze wrzenia w aparacie Deana i Starka do azeotropowego usunięcia wody w czasie 25 godzin. Źródło ciepła usunięto i zawiesinę kryształów pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i granulowano przez 24 godziny. Krystaliczny produkt odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 38°C z wytworzeniem polimorfu A, 14,04 g, wydajność 97%, jako bladożółtego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 161-162°C.
Polimorf A scharakteryzowano przez wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej opisaną powyżej. P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, polimorf A Mieszaninę monohydratu produktu z przykładu 1 powyżej, (20,0 g) i izopropanolu (120 ml) gotowano w temperaturze wrzenia przez okres 2 godzin. Źródło ciepła usunięto i zawiesinę kryształów pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i granulowano przez godzinę. Krystaliczny produkt odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 38°C z wytworzeniem polimorfu A; 18,07 g, wydajność 93%, jako bladożółte krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 160-161°C.
Polimorf A scharakteryzowano przez wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej opisaną powyżej. P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, polimorf B Mieszaninę monohydratu z przykładu 1 powyżej, (10,0 g) i izopropanolu (100 ml) mieszano mechanicznie w temperaturze 45-55°C przez okres 5 godzin. Źródło ciepła usunięto i gdy krystaliczna zawiesina była wciąż powyżej temperatury pokojowej, krystaliczny produkt odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 47°C z wytworzeniem polimorfu B, 9,06 g, wydajność 94%, jako białego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 142-144°C.
Polimorf B scharakteryzowano przez wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej opisaną powyżej. P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, polimorf B Chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy (30,0 g, 69,79 mmol), dichlorometan (1125 ml) i wodę (300 ml) mieszano ze sobą stosując mechaniczne mieszanie i następnie potraktowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml). Mieszaninę pozostawiono do osiadania i rozdzielenia na dwie mętne ciekłe fazy. Fazę wodną usunięto i następnie ekstrahowano dichlorometanem (300 ml). Warstwy organiczne połączono i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml), oddzielono i osuszono traktując osuszonym siarczanem magnezu (50 g) i nastę pnie przesą czono z wytworzeniem przejrzystej warstwy organicznej, któr ą zatężono przez odparowanie do objętości około 300 ml. Powstały roztwór potraktowano izopropanolem (450 ml) i zatężono przez odparowanie do 300 ml otrzymując mieszaninę zawiesiny. Mieszaninę zawiesiny potraktowano powoli kwasem metanosulfonowym (4,5 ml, 69,79 mmol) z wytworzeniem bladożółtego roztworu, który przy ochładzaniu do temperatury pokojowej dał żywicę. Dodanie kryształów zaszczepiających polimorf B wytworzony w przykładzie 4 spowodowało na koniec utworzenie zawiesiny kryształów. Zawiesinę kryształów granulowano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia przez noc, kryształy odsączono, przemyto izopropanolem (50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C z wytworzeniem polimorfu B, 23,43 g, wydajność 69%, jako białego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 142-144°C.
Polimorf B scharakteryzowano przez wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej opisaną powyżej. P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, polimorf C Mieszaninę polimorfu B z przykładu 4 lub 5 powyżej, (10,0 g) i izopropanolu (100 ml) mieszano mechanicznie w zakresie temperatur 60-63°C przez okres 3 dni. Źródło ciepła usunięto i krystaliczny produkt odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 47°C z wytworzeniem polimorfu C, 8,08 g, wydajność 81%, jako białego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 152-154°C.
Polimorf C scharakteryzowano przez wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej opisaną powyżej. P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, polimorf C Mieszaninę polimorfu B z przykładu 4 lub 5 powyżej, (20,0 g) i izopropanolu (300 ml) mieszano mechanicznie w zakresie temperatur 65-70°C przez okres 22 godzin. Czas konwersji waha się, typowo w zakresie 18-24 godzin dla wskazanych warunków. Konwersję polimorfu B w polimorf C można monitorować
PL 196 940 B1 stosując spektroskopię w bliskiej podczerwieni metodą Morrisa, Aldridge'a i Sekulica, Analyst, 1997, 122, 549. W ten sposób można określić dokładny czas konwersji dla każdej indywidualnej drogi. Źródło ciepła usunięto i mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i granulowano przez okres 1 godziny. Krystaliczny produkt odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 36°C z wytworzeniem polimorfu C, 19,42 g, wydajność 97%, jako białego krystalicznego ciało stałe, temperatura topnienia 153-155°C.
Polimorf C scharakteryzowano przez wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej opisaną powyżej. P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy, polimorf C Chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy (100,0 g, 0,223 mol), octan etylu (2000 ml) i wodę (500 ml) mieszano ze sobą stosując mieszanie mechaniczne i następnie ogrzano do 40-45°C. Mieszaną mieszaninę potraktowano porcjami 50% wodnym roztworem wodorotlenku sodu (40 ml), aż pH fazy wodnej znalazło się w zakresie 8-9. Mieszaninę pozostawiono do osiadania i rozdzielenia na dwie przejrzyste ciekłe fazy. Fazę wodną usunięto i fazę organiczną przemyto wodą (300 ml). Powstały bladożółty organiczny roztwór przesączono z wytworzeniem przejrzystego roztworu, który zatężono przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym dla usunięcia 1 l rozpuszczalnika. Izopropanol (2 l) dodano do koncentratu, a następnie 1 l rozpuszczalników usunięto przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym. Powstały koncentrat ochłodzono do 40°C i potraktowano kwasem metanosulfonowym (15,1 ml, 0,233 mol) i pozostawiono do krystalizacji. Zawiesinę kryształów ogrzewano do 62°C przez 18 godzin. Monitorowanie spektroskopią w bliskiej podczerwieni metodą Morrisa, Aldridge'a i Sekulica, Analyst, 1997, 122, 549, wykazała, że nie zaszła konwersja do polimorfu C. Temperaturę podniesiono do 70°C, a po czasie 16 godzin, obserwacja w bliskiej podczerwieni, jak opisano, wskazała na zakończenie konwersji. Źródło ciepła usunięto i mieszaninę ochłodzono do 0-5°C i granulowano przez okres 1 godziny. Krystaliczny produkt odsączono, przemyto izopropanolem (50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 33°C z wytworzeniem polimorfu C, 105,63 g, wydajność 93%, jako białego krystalicznego ciała stałego, temperatura topnienia 153-156°C.
Polimorf C scharakteryzowano przez wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej opisaną powyżej.

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1. Związek w postaci uwodnionej i bezwodnej mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest bezwodna postać mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy.
3. Związek według zastrz. 2, którym jest polimorf A charakteryzujący się następującymi pikami we wzorze proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej Nr piku 1* 2* 3 4 5 6 7 8 9 10 2q(°)Cu 6,3 7,15 9,8 13,4 13,7 18,05 18,9 19,6 20,0 21,35 odstęp d 14,1 12,3 9,0 6,6 6,4 4,9 4,7 4,5 4,4 4,15 Nr piku 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2q(°)Cu 21,8 23,1 26,8 odstęp d 4,1 3,85 3,3
PL 196 940 B1
4. Związek według zastrz. 2, którym jest polimorf B charakteryzujący się następującymi pikami we wzorze proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej Nr piku 1* 2* 3* 4* 5 6 7 8 9 10 2q(°)Cu 5,4 8,8 13,4 13,7 15,3 15,7 17,4 17,8 18,4 18,8 odstęp d 16,3 10,1 6,6 6,5 5,8 5,65 5,1 5,0 4,8 4,7 Nr piku 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2q(°)Cu 19,5 19,85 20,1 21,1 21,8 22,6 24,1 25,2* 25,9* 26,7 odstęp d 4,55 4,5 4,4 4,2 4,1 3,9 3,7 3,5 3,4 3,3 Nr piku 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 2q(°)Cu 28,3 30,9 odstęp d 3,1 2,9
5. Związek według zastrz. 2, którym jest polimorf C charakteryzujący się następującymi pikami we wzorze proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej Nr piku 1 2 3 4* 5 6* 7 8 9* 10 2q(°)Cu 6,0 8,3 10,3 11,5 12,55 13,45 16,0 16,75 17,4 17,9 odstęp d 14,7 10,6 8,6 7,7 7,05 6,6 5,5 5,3 5,1 4,95 Nr piku 11 12 13 14* 15 16* 17 18 19* 20 2q(°)Cu 18,1 18,65 19,35 20,6 23,0 24,0 24,8 26,75 27,2 36,3 odstęp d 4,9 4,75 4,6 4,3 3,9 3,7 3,6 3,3 3,3 2,5
6. Związek według zastrz. 1, którym jest monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy.
PL343766A 1998-04-29 1999-04-08 Bezwodna postać i monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis (2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy PL196940B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8344198P 1998-04-29 1998-04-29
PCT/IB1999/000612 WO1999055683A1 (en) 1998-04-29 1999-04-08 N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343766A1 PL343766A1 (en) 2001-09-10
PL196940B1 true PL196940B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=22178359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343766A PL196940B1 (pl) 1998-04-29 1999-04-08 Bezwodna postać i monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis (2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP1076652B1 (pl)
JP (1) JP4652569B2 (pl)
KR (1) KR100668412B1 (pl)
CN (2) CN101219999A (pl)
AP (1) AP1252A (pl)
AR (1) AR018201A1 (pl)
AT (1) ATE295839T1 (pl)
AU (1) AU759691C (pl)
BR (1) BR9910025A (pl)
CA (1) CA2330447C (pl)
CO (1) CO5060467A1 (pl)
CZ (1) CZ298230B6 (pl)
DE (1) DE69925366T2 (pl)
DZ (1) DZ2777A1 (pl)
EA (1) EA002836B1 (pl)
EG (1) EG24000A (pl)
ES (1) ES2238825T3 (pl)
GT (1) GT199900063A (pl)
HN (1) HN1999000057A (pl)
HU (1) HU227569B1 (pl)
ID (1) ID27198A (pl)
IL (1) IL139172A0 (pl)
MA (1) MA26624A1 (pl)
ME (1) MEP42008A (pl)
MX (1) MXPA00010610A (pl)
MY (1) MY136033A (pl)
NO (1) NO317301B1 (pl)
NZ (1) NZ508154A (pl)
OA (1) OA11769A (pl)
PA (1) PA8471001A1 (pl)
PE (1) PE20000441A1 (pl)
PL (1) PL196940B1 (pl)
RS (1) RS50081B (pl)
SA (1) SA99200216B1 (pl)
TN (1) TNSN99079A1 (pl)
TR (1) TR200003166T2 (pl)
TW (1) TWI248437B (pl)
UA (1) UA60363C2 (pl)
UY (1) UY26099A1 (pl)
WO (1) WO1999055683A1 (pl)
ZA (1) ZA992972B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
BRPI0410634A (pt) 2003-05-30 2006-06-13 Astrazeneca Uk Ltd processo
MXPA05013145A (es) 2003-06-10 2006-03-17 Hoffmann La Roche Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno.
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
US7989486B2 (en) 2004-12-30 2011-08-02 Bioresponse, L.L.C. Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
CN101547910A (zh) 2006-07-28 2009-09-30 合成纤维有限公司 结晶埃罗替尼
BRPI0717753B1 (pt) 2006-10-27 2022-04-12 Bioresponse, Llc Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição
KR101441930B1 (ko) * 2007-04-04 2014-09-19 시플라 리미티드 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
WO2009007984A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Hetero Drugs Limited An improved process for erlotinib hydrochloride
EP2176241B1 (en) 2007-08-17 2015-12-23 Hetero Drugs Limited A novel hydrated form of erlotinib free base and a process for preparation of erlotinib hydrochloride polymorph form a substantially free of polymorph form b
KR101132937B1 (ko) * 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
US8440823B2 (en) 2009-03-26 2013-05-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
DE202010006543U1 (de) 2010-05-07 2010-09-09 Ratiopharm Gmbh Erlotinibresinat
HU230483B1 (hu) 2011-10-10 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Erlotinib sók
WO2014037961A1 (en) 2012-09-04 2014-03-13 Shilpa Medicare Limited Crystalline erlotinib hydrochloride process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0817775B1 (en) * 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
ID27198A (id) 2001-03-08
HK1037180A1 (en) 2002-02-01
MXPA00010610A (es) 2002-07-02
NZ508154A (en) 2003-07-25
CZ20003974A3 (en) 2001-05-16
CN1298396A (zh) 2001-06-06
MEP42008A (en) 2011-02-10
AP1252A (en) 2004-02-25
EG24000A (en) 2008-03-19
HUP0101818A1 (hu) 2002-03-28
ATE295839T1 (de) 2005-06-15
CZ298230B6 (cs) 2007-08-01
UY26099A1 (es) 2001-12-28
YU66100A (sh) 2003-07-07
CA2330447A1 (en) 1999-11-04
IL139172A0 (en) 2001-11-25
TWI248437B (en) 2006-02-01
PL343766A1 (en) 2001-09-10
RS50081B (sr) 2009-01-22
DE69925366T2 (de) 2006-03-09
DZ2777A1 (fr) 2003-12-01
TR200003166T2 (tr) 2001-02-21
MY136033A (en) 2008-07-31
EA002836B1 (ru) 2002-10-31
NO20005453D0 (no) 2000-10-27
CO5060467A1 (es) 2001-07-30
WO1999055683A1 (en) 1999-11-04
AU759691B2 (en) 2003-04-17
NO317301B1 (no) 2004-10-04
AU759691C (en) 2004-04-29
ZA992972B (en) 2000-10-30
EP1076652A1 (en) 2001-02-21
KR20010078710A (ko) 2001-08-21
GT199900063A (es) 2000-10-20
TNSN99079A1 (fr) 2005-11-10
DE69925366D1 (de) 2005-06-23
EA200001112A1 (ru) 2001-04-23
JP4652569B2 (ja) 2011-03-16
BR9910025A (pt) 2000-12-26
PE20000441A1 (es) 2000-05-23
EP1076652B1 (en) 2005-05-18
CN101219999A (zh) 2008-07-16
OA11769A (en) 2005-07-25
PA8471001A1 (es) 2000-09-29
UA60363C2 (uk) 2003-10-15
HUP0101818A3 (en) 2002-05-28
MA26624A1 (fr) 2004-12-20
KR100668412B1 (ko) 2007-01-12
AR018201A1 (es) 2001-10-31
HN1999000057A (es) 1999-09-29
SA99200216B1 (ar) 2006-06-04
AU2850999A (en) 1999-11-16
CA2330447C (en) 2009-06-30
HU227569B1 (en) 2011-08-29
NO20005453L (no) 2000-12-20
JP2002513009A (ja) 2002-05-08
ES2238825T3 (es) 2005-09-01
AP9901523A0 (en) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196940B1 (pl) Bezwodna postać i monohydrat mesylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis (2-metoksyetoksy)-4-chinazolinaminy
EP1233948B1 (en) Stable polymorph of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
US7521456B2 (en) N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
HK1037180B (en) N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
HK1231777A1 (en) N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine for use in the treatment of nsclc
HK1142533A (en) Stable polymorph of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
MXPA02004667A (en) Stable polymorph of n (3 ethynylphenylamino) 6, 7 bis(2 methoxyethoxy) 4 quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130408