TWI248437B - N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate or hydrate and the pharmaceutical composition thereof - Google Patents

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1248437 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明之背景 本發明與新穎的N —（ 3 —乙炔苯基）一 6，7 -雙 (2 -甲氧乙氧）一 4 -喹唑啉胺甲磺酸鹽無水物與單水 物有關。這些化合物可用於治療哺乳動物之過度增生疾病 ，如癌症。 美國專利申請案第08/653，78 6號， 1 9 9 6年5月2 8日建檔，全文倂入本文中作爲參考， 揭橥的是〔6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）一喹唑啉一 4基 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 苯基）胺鹽 如表皮生長 制劑，並且 之甲磺酸鹽 述的鹽酸鹽 磺酸鹽化合 形式溶解， 之甲磺酸鹽 〕一（3 —乙炔 白酪氨酸激酶（ e r b B族之抑 如癌症。本發明 ，但它們也比前 勢即本發明之甲 以含水組成物的 方法運送本發明 酸鹽係致癌的或 因子受體（E G 係用於治療人類 化合物同樣用於 化合物擁有若干 物比上述的鹽酸 因此易於以根據 單化合物。 原生致癌的蛋 F R ))之 的增生疾病， 治療增生疾病 優勢。一個優 鹽化合物較易 胃腸外投服的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明之梗槪 本發明與N —（3 —乙炔苯基）一 6，7 —雙（2 -甲氧乙氧）- 4 -咱唑啉胺甲磺酸鹽無水物與水合物有關 本發明之特例包含N -（ 3 —乙炔苯基）一 6 7 — 雙（2 —甲氧乙氧）一 4 一喹唑啉胺甲磺酸鹽無水物。事 實上，該無水物包括具有如下所示的X射線粉末繞射圖樣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4- 1248437 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 之多晶型物A，B及C。 本發明另一個特例包括N -（ 3 -乙炔苯基）一 6， 7 —雙（2 —甲氧乙氧）一 4 —喹唑啉胺甲磺酸鹽單水合 物。 本發明亦與治療哺乳動物過度增生疾病之藥學組成物 有關，該藥學組成物包含在治療上有效份量的N -（ 3 -乙炔苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）一 4 一喹唑啉 胺甲磺酸鹽及藥學上可接受的載劑。在實例中，前述的藥 學組成物係用來治療癌症，諸如：腦癌，肺癌，鱗狀細胞 癌，膀胱癌，胃癌，胰臟癌，乳癌，頭癌，頸癌，腎方面 癌症（如腎癌），卵巢癌，前列腺癌，結腸直腸癌，食管 癌，婦科癌症或甲狀腺癌。另一實例中，前述的藥學組成 物係用來治療非癌症性過度增生疾病，諸如皮膚的良性增 生（例如乾廯），或前列腺的良性增生（例如良性前列腺 肥大（B P Η ))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦與治療哺乳動物之胰腺炎或腎臟病（包括增 生性血管球性腎炎及糖尿病誘發的腎病）之藥學組成物有 關，該藥學組成物包含在治療上有效份量的Ν -（ 3 -乙 炔苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）—4 —喹唑啉胺 甲磺酸鹽及藥學上可接受的載劑。 本發明亦與哺乳動物胚細胞植入之預防用藥學組成物 有關，該藥學組成物包含在治療上有效份量的Ν -（ 3 -乙快苯基）一6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）一 4 一唾哩琳 胺甲磺酸鹽及藥學上可接受的載劑。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1248437 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 本發明亦與治療哺乳動物之血管束增殖或血管增殖相 關疾病之藥學組成物有關，該藥學組成物包含治療上有效 份量的N —（3 —乙炔苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧乙 氧）- 4 -喹唑啉胺甲磺酸鹽及藥學上可接受的載劑。在 實例中，前述的藥學組成物係用來治療自腫瘤性血管增殖 ，慢性發炎性疾病（如風濕性關節炎，動脈粥狀硬化）， 皮膚病（如乾癬、excema、皮硬化），糖尿病，糖尿病性 視網膜病變，早熟性視網膜病變，與年齢有關的斑點性變 ，血管瘤，神經膠質瘤，黑色素瘤，卡波氏（kaposi’s)肉 瘤及卵巢癌，乳癌，肺癌，胰臟癌，前列腺癌，結腸癌及 表皮癌之中選出的疾病。 本發明亦與治療哺乳動物之過度增生疾病之藥學組成 物有關，該藥學組成物包含在治療上有效份量的N -（ 3 —乙炔苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）一4 一 D奎口坐 啉胺甲磺酸鹽及自絲狀核分裂抑止劑，烷化劑，抗代謝物 ，插入性抗生素，生長因子抑止劑，細胞週期抑止劑，酶 抑止劑，異構酶抑止劑，生物反應改性物，抗激素物質及 抗雄激素物質之中選出之抗腫瘤劑。 本發明亦治療哺乳動物之過度增生疾病之方法有關， 該方法包含投服前述的哺乳動物在治療上有效份量的N -(3 —乙炔苯基）一6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）—4 — 喹唑啉胺甲磺酸鹽。在實例中，前述的方法與治療癌症， 如腦癌，鱗狀細胞癌，膀胱癌，胃癌，胰藏癌，乳癌，頭 癌，頸癌，食管癌，前列腺癌，結腸直腸癌，肺癌，腎方 (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 填 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2⑴x297公釐） -6 - 1248437 A7 B7 五、發明説明（4 ) 面癌症（如腎癌），卵巢癌，婦科癌症或甲狀腺癌之方法 有關。在另一實例中，前述的方法與治療非癌症性過度增 生疾病，如皮膚的良性增生（例如乾癬）或前列腺的良性 增生（例如良性前列腺肥大（Β Ρ Η ))之方法有關。 本發明亦與治療哺乳動物之過度增生疾病之方法有關 ’該方法包含投服前述的哺乳動物在治療上有效份量的Ν 一（3 —乙炔苯基）—6 ，7 —雙（2 —甲氧乙氧）—4 -喹唑啉胺甲磺酸鹽以及自絲狀核分裂抑止劑，烷化劑， 抗代謝物，插入性抗生素，生長因子抑止劑，細胞週期抑 止劑，酶抑止劑，異構酶抑止劑，生物反應改性物，抗激 素物質，抗雄激素物質之中.選出之抗腫瘤劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可以根據本發明之方法用Ν —（ 3 —乙炔苯基）一 6 ’ 7 —雙（2 —甲氧乙氧）一 4 一喹唑啉胺甲磺酸鹽治療 之病患，包括例如病患被診斷患有乾廯，良性前列腺肥大 ，骨癌，胰臟癌，皮膚癌，頭頸癌，皮膚或眼內的黑色素 瘤，卵巢癌，直腸癌，肛門區之癌，胃癌，結腸癌，乳癌 ’婦科腫癌（例如子宮肌瘤，輸卵管癌，子宮內膜癌，頸 癌’陰道癌或女陰癌），何杰金氏病（Hodgkin’s disease) ，食管癌，小腸癌，內分泌系統癌症（例如甲狀腺癌，甲 狀旁腺癌或腎上腺癌），軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌， 前列腺癌，慢性或急性的白血病，幼童期固體腫瘤，淋巴 系統淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管之癌症（例如腎細胞癌 ’腎盂癌），或中樞神經系統之贅瘤（例如原中樞神經系 統淋巴瘤，脊髓軸腫瘤，腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1248437 A7

單水合物 h2o It

多晶型物A B7 五、發明說明（5 ) 遺j月之詳述 我們發現N -（ 3 —乙炔苯基）一 6 ，7 —雙（2 - 甲氧乙氧）- 4 -喹唑啉胺甲磺酸鹽以三種各別的無水物 多晶型物A，B與C的形態存在，也以單水合物的形態存 在。三種形態之關連於下面的架構予以說明。 架構 異丙醇 回流/再結晶 異丙醇 回流/再結晶 N —（3 —乙炔苯基）一6 ，7 —雙（2 —甲氧乙氧 )一 4 一喹唑啉胺鹽酸鹽可以藉由參考上面建檔於1 9 9 6年5月28曰的美國專利申請案第08/653 ’ 78 6號所描述的而製備。N -（3 -乙炔苯基）一 6 ’ 7 一 雙（2 —甲氧乙氧）一 4 -喹唑啉胺甲磺酸鹽單水合物可 以藉由混合N -（3 —乙炔苯基）一6，7 —雙（2 —甲 氧乙氧）- 4 -喹唑啉胺鹽酸鹽以乙酸乙酯及水爲溶劑’ 加熱該混合物至6 0 - 7 0 °C左右的溫度，添加氫氧化鈉 調整P Η至1 0 - 1 1左右的範圍，分離出有機的乙酸乙 酯相，然後添加甲磺酸至有機相以製備甲磺酸鹽單水合物 ---------'-----------IT---------線 l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 1248437 A7 B7 五、發明説明fc ) 而製得。 表示成多晶型物A之甲磺酸鹽無水物可以藉由混合甲 磺酸鹽單水合物（如上所述而製得）以乙酸乙酯或異丙醇 爲溶劑，加熱混合物回流約1天，然後冷卻至周圍溫度以 便結晶而製得。 表示成多晶型物B之甲磺酸鹽無水物可以藉由混合甲 磺酸鹽單水合物以異丙醇爲溶劑，加熱混合物至4 5 -5 5 °C左右花大約5個小時而製得。表示成多晶型物B之 甲磺酸鹽無水物也可以藉由混合N -（ 3 -乙炔苯基）-6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）一 4 一喹唑啉胺鹽酸鹽以二 氯甲烷與水爲溶劑，分離出有機相，在有機相中摻入異丙 醇’加入甲磺酸，然後添加甲磺酸鹽無水物多晶型物B之 種晶使多晶型物B析出。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表示成多晶型物C之甲磺酸鹽無水物可以藉由混合多 晶S物B (如上所述而製得）以異丙醇爲溶劑，在約6 0 一 7 〇 t：的溫度花1 8個小時至3天而製得。表示成多晶 型物C之甲磺酸鹽無水物也可以藉由混合n —（ 3 -乙炔 苯基）一6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）一 4 一喹唑啉胺鹽 Μ Z酸乙酯與水爲溶劑，於混合物中添加氫氧化鈉使 ΡΗ提高爲8一9左右，分離出有機相，於有機相中摻入 胃Μ醇’加入甲磺酸，加熱該混合物至7 0 〇C左右約達 1 6個小時，然後冷卻混合物至多晶型物c析出。 多晶型物A，B及C可以藉由水的處理而轉變成單水 合物。本發明之甲磺酸鹽化合物每一個均比N -（ 3 -乙 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS ) M規格（21〇'乂297公董） 1248437 A7 _ B7 五、發明説明（7 ) 炔苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧乙氧）一4 一喹唑啉胺 鹽酸鹽要容易溶於含水組成物中（參考上文）。多晶型物 c本質上是非收濕體，並且擁有抗熱降解的特性。 多晶型物A，B與C之特徵係在展示於下W X # _粉 末繞射圖樣中發現有主尖峯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1248437 A7 B7 五、發明説明（？） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嫌餾發 醒耀鹱 Η<到 < 齋 *^κ <Μ 〇 21.35 r—Η 寸 〇\ 20.0 寸 寸 ON 〇〇 19.6 un 寸 〇〇 〇\ 〇〇 \ < 卜 寸 ίτ·— ν〇 18.05 4.9 VO 13.7 6.4 wn 寸 13.4 6.6 寸 CO 9.8 9.0 CO 26.8 cn cn -X· C^I un \ i 卜 12.3 csl 23.1 oo cn cn η 寸 r—Η r—i 21.8 r—H 寸 賴 U /*·^、 黯 m u 产s 嫌 〇 ^^〆 鑛 翁 o 齷 CNl ini ΟΗ *^K cr csi 1H1 ΠΕΗ 請先 閱讀背 Λ 之 注意事 項

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，Ί·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1248437

7 B 五、發明説明（3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嫌t： s 鹧 m * 囫 耀 鹱 XI 忉 PQ 到 m *$κ ΙΠί 饌 〇 〇〇 〇〇 τ—1 卜 寸 26.7 cn cn 〇\ 寸 〇〇 τ—1 i 4.8 ο\ On v〇 CNl 寸 cn 〇\ CN 〇〇 17.8 〇 ΟΟ 25.2* un CO oo CNl 卜 寸 r—Η τ—Η 卜 \ < 寸 CNl O' cn ^s〇 T1 ν〇 VO VO C<1 CN 3.9 csl v〇 m \ 崎 οο ν〇 21.8 i—i 寸 CNl -κ· 卜 m ν· Η 寸 T—i \ < Csl C^l 寸 13.4 6.6 CO H o C^l 寸 寸 cn C<l 8.8 ύ—Α Ο Η CNl 19.85 寸 CNl CNl 30.9 2.9 Jf 寸 CO τ™ Η \ < 19.5 ν〇 寸 28.3 r—H cn 口 Γ ) 如J r ) r ) 賴 ，s 纏 賴 齋 〇 觀 會 〇 觀 奮 Ο 觀 C71 CNl CN ini *^κ cr CN ini nu (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1248437 A7 B7 五、發明説明（/0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (齋^每酱锻*)叢邻_#轺鸹餾矻發^|醒茜耀鹱菡><1|^|0|蓉割<|价梠 〇 〇\ τ—Η v〇 寸 cn CO 2.5 寸 r—( r- i un 关 ON y—i CN 卜 CNl cn CO 〇〇 un 卜 \ < CO oo 26.75 cn CO 〇 τ—Η wn 24.8 3.6 13.45 6.6 ^s〇 \ < 24.0 cn vn νη un CNl r—Η 〇 O' 23.0 3.9 υη j—i 1 < 卜 卜 寸 \ < o CNl cn 寸 CO CO 〇 8.6 CO un cn 〇\ τ—H 4.6 CNI CO oo 10.6 Od 18.65 4.75 τ—Η 6.0 14.7 r—i τ—H oo i 4.9 尖峯編號 u 's o CNl 距離 尖峰編號 U ^\ 0 、〆 cr CNl 距離 T—^ ίη CN m 寸 20.5 CO 寸 cn cn ι—Η τ—Η 7.8 OQ Ο v〇 Csl r—H 卜 v〇 r—Ή 尖峯編號 口 U /·*"s ο σ' CNl 距離 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） 1248437 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ο ) 本發明之化合物係致癌及原致癌性蛋白酪氨酸激酶（ 如表皮生長因子受體（EGFR) ，erbB2，HER 3，或HER4)之erbB族的有力抑止劑，因此都適 合在治療上充作抗增生劑（例如抗癌）來使用，針對哺乳 動物，特別是人類而言。本發明之化合物也是血管生殖及 /或血管束生殖之抑止劑。事實上，本發明之化合物可用 來預防及治療各式各樣的人類過度增生性疾病，諸如肝， 腎，膀胱，乳房，胃，卵巢，結腸直腸，前列腺，胰臟， 肺，女陰，甲狀腺，肝癌，肉瘤，神經膠質母細胞瘤，頭 及頸之惡性及良性的腫瘤，以及其他的增生症狀，諸如皮 膚良性增生（例如牛皮癖）以及前列腺良性增生（例如良 性前列腺肥大）。我們期望本發明之化合物可以擁有對抗 白血病及淋巴惡性領域的活性。 本發明之化合物也可以用來治療另外的疾病，其中涵 蓋了與不同的蛋白質酪氨酸激酶有關的變體表示配位體/ 受體相互作用或活性化或訊息項。這樣的疾病可以包括神 經原病，神經膠質病，星形細胞病，視丘下部病，腺體病 ’巨噬細胞病，上皮病，基質病或囊胚腔病，其中涵蓋了 e r b B酪氨酸激酶之變體功能，表示，活化或訊息。除 此之外，本發明之化合物在炎病，血管基因病及免疫病（ 涵蓋已鑑證的酪氨酸激酶及迄今爲止未經鑑證的酪氨酸激 酶兩者，彼可藉由本發明之化合物而抑止）方面可以有治 療上的實用性。 在抑止受體酪氨酸激酶（以及隨之而來的增生反應， (請先閲讀背面之注意事項再填|^頁) π 填 r

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 14 1248437 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) 例如癌）方面，本發明之化合物的玻管內活力可以藉由以 下的步驟而測定。 本發明化合物在玻管內之活力可藉由在上皮細胞生長 因子受體激酶之存在下，外源的酶作用物（例如1^33-Gastrin or polyGluTyr ( 4 : 1 )隨機共聚物（I.Posner et.al.,J.Biol,Chem·,267(29),20638-47(1992))在其酪氨酸處 被磷酸化作用之受本發明化合物抑制量加以測定，此試驗 要用空白試驗（不用化合物）作對照。親合力提純，可溶 解的人類上皮細胞生長因子受體（9 6 n g )係依據 G.N.Gill,W. Weber,Methods in Enzymology 146,82-88(1987)中 的方法以 A 4 3 1 細胞（American Type Culture Collection，Rockville，MD )製得，並且在擁有上皮細胞生長 因子之磷酸化緩衝液（2 // g / m 1 )及釩酸鹽（P B V : 5 0 m M HEPES，pH7.4;125mM N a C 1 ； 2 4 m M MgCl2;l〇〇//M 原釩酸鈉） ，其總體積爲1 0 // 1之微量離心管中於室溫下預先培養 2 0 — 3 0分鐘。溶於二甲亞硕（D M S〇）中之試驗化 合物以Ρ Β V稀釋，並且攙合以上皮細胞生長因子受體/ 上皮細胞生長因子混合物，於3 0 °C培養1 0 - 3 0分鐘 。添加2 0 // 1 3 3 P - A T P /酶作用物混合物（1 2 0 β M L y s 3 -胃激素（氨基酸單一字母編碼順序， KKKGPWLEEEEEAYGWLDF) ，50mM Hepes ρΗ7.4,40 β Μ ATP，2//Ci γ - [ 3 3 Ρ ] - A Τ Ρ )至上皮細胞因子受體/上皮細胞因子混合物中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248437 A7 _ B7 五、發明説明（13 ) 起動磷酸化反應，並且在室溫下培養2 0分鐘。添加1 0 終止溶液（〇 · 5M EDTA，pH8， 2mMATP)及6// 1 ，2N HC 1來終止反應。於 4 °C，以1 4，0 0 0 R P Μ使管子離心1 〇分鐘。以吸 量管把各根管子中的上層液3 5// 1吸至圓周2 · 5 cm 的Whatman P 8 1紙上面，每次以5 %醋酸1 1洗滌整張 紙達4次，然後於空氣中乾燥。這造成酶作用物對紙張的 附著力在洗滌的時候會失去未附著的A T P。滲入的〔 3 3 P〕藉由液體閃爍計數而量測。沒有酶作用物（例如 1 y s 3 -胃激素）存在之滲入是所有數値扣除掉背景，並 且與沒有試驗化合物存在的空白試論作對照而計算出抑制 百分率。這樣的試驗在試驗化合物的劑量範圍內進行，能 測定出在玻管內抑制上皮細胞生長因子受體激酶活力的粗 略I C 5。値。 測定本發明化合物活力的其他方法在美國專利申請案 第08/653，786號（見上文）有加以描述。 本發明化合物（以下稱爲 '、活性化合物〃）之投服可 藉由能使化合物送達作用部位的任何方法來完成。這些方 法包括口服’十二指腸內服，胃腸外注射（包括靜脈內注 射’皮下注射，肌內注射，血管內注射或浸劑），局部投 服及直腸投服。偏好胃腸外投服。 投服的活性化合物份量視被治療的被施藥者，病症的 劇烈程度’投服率及開處方的醫師的診斷而定。然而有效 的劑量是單一或分開的施藥，每天每公斤體重約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248437 A7 B7 五、發明説明（w ) 〇 · 001至lOOmg左右，偏好大約1至35mg/ kg/天。對一個70kg的人而言，份量是約〇·〇5 至7g/天，偏好0·2至2·5g/天。在某些實例中 ’劑量水平低於前述的劑量範圍的下限者可能比適切的還 多，在其他的案例中可以使用較大的劑量而不會引起有害 的副效果，衹要這樣大的劑量先被分割爲數個較少的投服 劑量於一天之內投服即可。 活性化合物可以被充作單一療法來使用，或者可以包 含一種以上的其他抗腫瘤物質，例如自下列選出的抗腫瘤 物質：絲狀核分裂抑制劑，例如長春花鹼；烷化劑，例如 順式鈷，碳化鉑及環磷醯胺；抗代謝物，例如5 -氟尿嘧 啶，阿拉伯糖胞苷及羥基脲，或者例如歐洲專利申請案第 2 3 9 3 6 2號中所描述之合宜的抗代謝物之一例如1L -(5 —〔 (3，4 —二氫一 2 —甲基一 4 —氧喹唑啉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 6 —甲基）一1L一甲胺基〕一 2 —噻吩甲醯）一L —谷 氨酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；插入性抗生素 ，例如亞德里亞霉素（adnamycin )及博菜霉素（ bleomycm );酶，例如干擾素；以及抗激素物質，例如抗 雌激素物質，如NolvadexTM(tamoxifen)，或者例如抗雄激素 物質’如CosodexTM(4 —氨基—3 — ( 4 —氯苯細基）— 2 —羥基一 2 —甲基一 3 > —（三氟甲基）丙醯替苯胺）。 這樣的聯合治療可藉由同時，連續或分別施以治療的個別 成份而達成。 藥學組成物可以適合口服投服的形式，如片劑，膠囊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248437 A7 B7 五、發明説明（/ί) ，藥九，藥粉，持續釋出的調和物，溶液，懸浮液，用來 胃腸外注射之無菌溶液，懸浮液或乳液，用於局部投服之 軟膏或乳霜，或用於直腸投服之栓劑。藥學組成物可以是 適合單次投服精密劑量的單位劑量形式。藥學組成物包括 傳統的藥學載劑或賦形劑以及作爲活性成份之依據本發明 之化合物。此外，藥學組成物可以包括其他醫藥上的藥劑 或藥學上的藥劑，載劑，佐劑等。 典型的胃腸外投服形式包括活性化合物以無菌的含水 溶液爲溶劑之溶液或懸浮液，無菌含水溶液例如含水的丙 二醇或葡萄糖溶液。這樣的劑量形式可以被適當地加以緩 衝，倘若有需要。 適當的藥學上的載劑包括惰性的稀釋劑或塡料，水及 各種有機溶劑。如果有需要，藥學組成物可以含有額外的 成份，如調味劑，粘合劑，賦形劑等。因而對口服投服而 言，含有各種賦形劑（如檸檬酸）之藥片可以連同各種崩 解劑（如澱粉，藻朊酸及某些複合矽酸鹽），以及連同粘 合劑（如蔗糖，明膠及金合歡膠）。此外，藥片也經常用 到潤滑劑，諸如硬脂酸鎂，十二烷硫酸鈉及滑石。相似型 式的固體組成物也可以軟性或硬性充塡的明膠膠囊的形式 被使用。合宜的材料包括乳糖或生乳糖及高分子量聚乙二 醇。在需要將含水懸浮液或酏劑用於口服投服的時候，其 中的活性化合物可以與各種甜味劑或調味劑，著色劑或染 料結合，如果有需要則可以與乳化劑或懸浮液連同稀釋劑 (如水，乙醇，丙二醇，丙三醇或其混合體）結合。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填頁)

、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1248437 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 製作各種擁有特定份量的活性化合物之藥學組成物的 方法係精於此藝人士所已知或明瞭的。舉例來說’見 Remington^ Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition( 1 975) o 下面所提出的實施例及製備法更進一步說明及列舉了 本發明化合物及製備彼之方法。有待明瞭的是本發明之領 域並不受下面的實施例及製備法之領域的任何形式所限制 實施例1 製備N — (3 —乙炔苯基）一6，7 —雙（2 —甲氧乙氧_ )一 4 一 D奎唑啉胺甲磺酸鹽單水合物 用機械式攪拌把N -（3 -乙炔苯基）一 6，7 —雙 (2 —甲氧乙氧）一4 — d奎唑啉胺鹽酸鹽（12 · Og， 2 7 . 9 1 m m ο 1 )，乙酸乙酯（200mL)及水（ 50mL)混合在一起，然後加溫至60 — 70 t：。用 5 0 %氫氧化鈉水溶液（〜1 4 m L ) —份一份地處理經 攪拌的混合物使得含水相的p Η爲1 0 - 1 1。使混合物 靜置而分離成兩淸澄的液相。移走含水相，將殘留的澄淸 有機相以丁和斯達克（Dean and Stark )裝置加熱回流而共 沸除去殘留的水。在加熱回流共沸期間有機層的體積減爲 6 0 m L。攪拌熱有機溶液，以甲磺酸（2 · 2 m L， 3 3 · 4 9 m m ◦ 1 )徐徐加入而得浊霧狀溶液，冷卻至

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公H

1248437 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明説明（η ) 室溫而得結晶漿料。以0 - 5 °C的溫度使結晶漿料成粒化 1小時，藉由過濾而分離出結晶，用冷的乙酸乙酯（ 2 X 5 0 m L )洗滌，以3 5 t：真空乾燥而得單水合物 1 4 · 2 g，產率1 0 0 %，白色結晶狀固體，熔點9 6 一 1 〇 〇 oc。 單水合物之特徵在於上示之粉末X射線繞射圖樣。 實施例2 製備N— (3 —乙炔苯基）一6，7 —雙（2 —甲氧乙氧 )一 4 一喹唑啉胺甲磺酸鹽多晶型物A 上面實施例1單水合物產物（1 5 · 0 g )及乙酸乙 酯（1 5 OmL )之混合物以丁和斯達克（Dean and Stark )裝置回流沸騰，花2 5個小時使水因共沸而被去除。移 去熱源，使結晶漿料冷卻至室溫，花2 4個小時粒化。用 過濾分離出結晶產物，以3 8 t：真空乾燥而得多晶型物A ，1 4 · 0 4 g，產率9 7 %，蒼黃色結晶固體熔點 16 1-16 2。。。 多晶型物A之特徵在於上示的粉末X射線繞射圖樣。 實施例3 製備N— (3 —乙炔茏某）一 6 ，7 —雙（2 —甲氧乙氧 )一 4〜啐畔瞅胺甲磺酸鹽多晶型物A (請先閱讀背面之注意事項再填頁)

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248437 A7 B7 五、發明説明（1$ ) 上面實施例1單水合物產物（2 0 · 0 g )及異丙醇 (1 2 0 m L )之混合物花2個小時回流者沸。移走熱源 ’使結晶漿料冷卻至室溫，花1個小時粒化。以過濾分離 出結晶產物，以3 8 °C真空乾燥而得多晶型物A， 1 8 · 0 7 g，產率9 3 %，蒼黃色結晶固體，熔點 1 6 0 — 1 6 1 〇C。 多晶型物A之特徵在於上示的粉末X射線繞射圖樣。 實施例4 製備N — (3 —乙炔苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧乙氧

)一 4 一喹唑啉胺甲磺酸鹽多晶型物B 上面實施例1單水合物產物（1 0 · 0 g )及異丙醇 (1 0 0 m L )之混合物花5個小時以4 5 — 5 5 °C的溫 度機械式攪拌。移走熱源，在結晶漿料仍在以上的溫度時 (4 5 - 5 5 °C )，過濾出結晶產物，以4 7 °C真空乾燥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而得多晶型物B，9 · 0 6 g，產率9 4 %，白色結晶固 體熔點 1 4 2 — 1 4 4 °C。 多晶型物B之特徵在於上示的粉末X射線繞射圖樣。 實施例5 製備N— (3 —乙炔苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧乙笔

)一 4 一喹唑啉胺甲磺酸鹽多晶型物B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2川><297公A ) 1248437 A7 B7 五、發明説明（1?) 把N— (3 —乙炔苯基）—6，7 —雙（2 —甲氧乙 氧）一4一喹唑啉胺鹽酸鹽（3〇 · 〇g，69 · 79 mmol)，二氯甲烷（1125mL)及水（300 m L )以機械式攪拌混合在一起，然後以飽和的碳酸氫鈉 溶液（3 0 0 m L )處理。使混合物靜置而分離成兩淸澄 的液相。移走含水相並以二氯甲烷（3 0 0 m L )進一步 萃取。結合有機層，以飽和的碳酸氫鈉溶液（3 0 0 m L )洗滌，加以分離，以乾燥的硫酸鎂（5 0 g )乾燥，然 後過濾而得澄淸的有機層，利用蒸發而濃縮得約3 〇 〇 mL的體積。用異丙醇（4 5 OmL )處理產生的溶液， 蒸發而濃縮成3 0 0 m L獲得漿料混合物。用甲磺酸（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 . 5mL，69 · 79mmo 1)徐徐加入該漿料混合 物而得蒼黃色溶液，冷卻至室溫而得膠。加入實施例4製 得之多晶型物B種晶，最後製得結晶漿料。以周圍溫度過 夜花2 4個小時使結晶漿料粒化，過濾出結晶，用異丙醇 (5 0 m L )洗滌，以4 5 °C真空乾燥而得多晶型物 B 2 3 · 4 3 g，產率6 9 %，白色結晶固體，熔點 14 2 — 144。。。 多晶型物B之特徵在於上示的粉末X射線繞射圖樣。 實施例6

製備N— (3 —乙炔苯基）一6，7—雙（2 —甲氣乙氬 )一 4 一喹唑啉胺甲磺酸鹽多晶型物C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 1248437 A7 B7 五、發明説明（w) (請先閲讀背面之注意事項再填- 以6 0 - 6 3 °C的溫度以機械式攪拌上面實施例4或 5之多晶型物B產物（1 〇 · 0 g )及異丙醇（10〇 m L )之混合物3天。移走熱源，過濾出結晶產物，以 4 7 t真空乾燥而得多晶型物C，8 · 0 8 g，產率 8 1 %，白色結晶固體熔點1 5 2 — 1 5 4 °C。 多晶型物C之特徵在於上示的粉末X射線繞射圖樣。 實施_例7

製備N — (3 —乙炔苯基）一6，7 —雙（2 —甲氧乙氬 )一 4 一喹唑啉胺甲磺酸鹽多晶型物C 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以6 5 - 7 0 °C的溫度以機械式攪拌上面實施例4或 5之多晶型物B (20 · 〇g)及異丙醇（30 0 mL) 之混合物2 2個小時。轉變的時間，視所指示的條件典型 上是1 8 - 2 4個小時。多晶型物B轉變成多晶型物C在 Norris，Aldridge 與 Sekulic，Analyst，1997，122,549 之方法後， 用近紅外線光譜而監測。用這個方式可以測定各獨立作業 之精確的轉變時間。移走熱源，冷卻混合物至室溫，花1 個小時粒化。過濾出結晶產物，以3 6 °C真空乾燥而得多 晶型物C，1 9 · 4 2 g，產率9 7 %，白色結晶固體， 熔點 1 5 3 — 1 5 5 °C。 多晶型物C之特徵在於上示的粉末X射線繞射圖樣。 實施例8 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1248437 A7 B7 五、發明説明（2丨）

製備N — (3 —乙炔苯基）一 6，7 —雙（2 —甲氧乙氧 )一 4 一喹唑啉胺甲磺酸鹽多晶型物C 用機械式攪拌法將N -（ 3 -乙炔苯基）一 6 ’ 7 -雙（2 —甲氧乙氧）一4 一喹唑啉胺之鹽酸鹽（1 〇 〇 ·0 g，0.223mole)，乙酸乙酯（200〇mL )及水（5 0 0 m L )混合在一起，然後加溫至4 0 -4 5 °C。用5 0 %氫氧化鈉水溶液（4 0 m L ) —份一份 地加入經攪拌的混合物使含水相的P Η爲8 - 9。使混合 物靜置而分離成兩淸澄的液相。移走含水相，用水（ 3 0 0 m L )洗滌有機相。過濾產生的蒼黃色有機溶液而 得澄淸溶液，以大氣壓蒸餾而濃縮去除1 L的溶劑。添加 異丙醇（2 L )至濃體中，再以大氣壓蒸餾去除1 L的溶 劑。冷卻產生的濃體至4 0 °C，用甲磺酸（1 5 · 1 m L ，0 . 2 3 3 m ο 1 e )處理’使之晶析，加達結晶黎料 至62°C達18個小時。在Norris，Aldridge與Sekulic， Analyst，1 997，1 22,549之方法後，使用近紅外線光譜監測， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 指示無轉變成多晶型物C的情況發生。加溫至7 0 °C，在 1 6個小時之後，如描述的近紅外線監測指出轉變完全。 移走熱源，冷卻混合物至0 - 5 °C，花1個小時粒化，過 濾出結晶產物，用異丙醇（5 0 m L )洗滌，以3 3 t真 空乾燥而得多晶型物C，1 〇 5 · 6 3 g，產率9 3 %， 白色結晶固體，熔點1 5 3 — 1 5 6 t：。 多晶型物C之特徵在於上示的粉末X射線繞射圖樣。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 附件 2A :第 88106555中文說明書替換頁 申請曰期 狀玍 Λ 日 R 案 號 8810RRBB 颠 別 (以上各攔甴本局填註） 號專利申請案民國94年1月3衫， Μ· t, _

A V 口 發明 新型 專利 明書 中 文 N—（3—乙炔苯基）一6，7—雙（2 —甲氧乙氧）一 4—_ΠΦ 甲磺酸鹽無水物或水合物及其藥學組成物 ^ 嚇胺 發明 新型 名稱 英文 Ν~(3-ethyny1pheny1)-6,7~b i s(2-methoxyethoxy)-4-qu i nazo1i ηε mesylate anhydrate or hydrate and the pharmaceutical composition thereof (1)(2)(3) 名 道格拉斯約翰邁德拉姆艾儉Allen，Douglas John Me 堤摩西諾利斯Norris, Timothy 傑佛瑞羅振 Raggon，^Jeffrey W. mine 國 籍 發明 創作> 住、居所

(1) 美國康乃狄格州·新倫敦•海洋大道五四九號 549 Ocean Avenue, New London, Connecticut, U.S*A. (2) 美國康乃狄克州•蓋爾斯菲利♦菲爾塔克大道二十七號 27 Friar Tuck Drive, Gales Ferry, Connecticut 06335, If(3) 美國康乃狄克州·新倫敦♦恩卡斯維歐♦汀康斯路四十八@ 48 Teecomwas Drive, Uncasville, New London, CT, U.S.A 裝 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 (1)歐希埃製藥股份有限公司. OSI Pharmaceuticals, Inc* 線 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)美國(1)美國鈕約州麥維南塞維斯路五十八號一一〇室 58 South Service Road, Suite 110, Melville N.Y· 11747 U.S.A. ⑴亞瑟布魯司金Bruskin, Arthur 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） -1- 1248437 申请曰期 年 4 月 23 日- 案 號 88106BB5 類 別 (以上各櫊甴本局填註） A4C4

II 專利 明書 中 文 發明新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 W)狄諾斯山塔菲諾斯Santafisnos，Dinos P. (Q 雷巍麥索爾 Shanker, Ravi Mysore 發明 創作 人 住、居所 (45美國康乃狄格州曼徹斯特吉拉德路九十三號 93 Gerald Drive, Manchester, CT 06040, U. S. A. (9 美國康乃狄格州葛羅頓8 1 6分號米利丁街6 0 0號 600 Meridian Street, Extension No. 816, Groton, CT 06340, U.S.A. 裝 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 線 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 本紙浪尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4坭格（210 X 297公釐） -1-1-

Claims (1)

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4 六、申請專利範圍 附件4A : 第88 1 06555號專利申請案 中文申請專利範圍替換本： 民國％年1月 3日修正 1 . 一種選自N — (3 —乙炔苯基）一6 ，7 -雙（ 2 -甲氧乙氧）- 4 - d奎唑啉胺甲磺酸鹽之無水物及水合 物型式之化合物。 2 .依據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係N — （3 —乙炔苯基）一 6 ，7 —雙（2 —甲氧乙氧 )一 4 一 D|唑啉胺甲磺酸鹽無水物。 3 .依據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合 物係多晶型A，其X射線粉末繞射圖樣中在2 Θ角度約 6.3、 7.15、9.8、13.4、13.7、 18·〇5、18.9'19·6、20·0、 21 . 35、21 .8、23 · 1 及 26 · 8 具有特性尖 峰。 4 .依據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合 物係多晶型Β，其X射線粉末繞射圖樣中在2 Θ角度約 5.4、 8.8、13. 4、13. 7、15. 3、 15. 7、17. 4、17.8、18. 4、18. 8、 19. 5、19. 85、2 0.1、21.1、21.8 、22. 6、24.1、25. 2、25. 9、26.7 、2 8 . 3及3 0 . 9具有特性尖峰。 5 .依據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合 物係多晶型C，其X射線粉末繞射圖樣中在2 β角度約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ABCD 1248437 六、申請專利範圍 6·0、8·3、1〇·3、11·5、12.55、 13·45'16·0、16.75、17.4、 17. 9、18.1、18.65、19.35、 20.6、23.0、24.0、24. 8.、26.75 、2 7 . 2及3 6 · 3具有特性尖峰。 6 .依據如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化 合物係N_ (3 —乙炔苯基）—6 ，7 —雙（2 —甲氧乙 氧）一 4 一喳唑啉胺曱磺酸鹽單水合物。 7 . —種用於治療哺乳動物過度增生疾病之藥學組成 物，包含治療上有效量的依據申請專利範圍第1至6項中 任一項之化合物及藥學上可接受的載劑。 8 .依據申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該 過度增生疾病係選自腦癌，肺癌，鱗狀細胞癌，膀胱癌， 胃癌，胰臟癌，乳房癌，頭癌，頸癌，腎方面的癌症，腎 臟癌，卵巢癌，前列腺癌，結腸直腸癌，食管癌，婦科癌 症及甲狀腺癌之癌症。 n m - I m . n I ...... - - - n II·· ϋ«* li -1 I I·· 1 I— m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第 圍 範範 利利 亩寸專 請請 申申 據爲 依物 . 合 9 化 該 中 物 成 組 學 藥 之 項 8 或 7 第 圍 其 物 合 化 之 項 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -2-