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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue wasserfreie und hydratisierte
Formen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat.
Diese Verbindungen sind bei der Behandlung von hyperproliferativen
Erkrankungen wie Krebs bei Säugern
verwendbar.
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US-Patentanmeldung
Nr. 08/653,786, eingereicht 28. Mai 1996, welche hierin durch Bezugnahme
in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist, betrifft [6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylphenyl)amin-Hydrochlorid,
das, wie die Patentanmeldung offenbart, ein Inhibitor der erbB-Familie
von onkogenen und protoonkogenen Proteintyrosinkinasen wie epidermaler
Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist und deshalb zur Behandlung von
proliferativen Erkrankungen wie Krebs beim Menschen verwendbar ist.
Die erfindungsgemäßen Mesylatverbindungen
sind ebenso zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen verwendbar,
sie haben aber gewisse Vorteile gegenüber der vorangehenden Hydrochloridverbindung.
Ein Vorteil ist, dass die erfindungsgemäßen Mesylatverbindungen in
wässrigen
Zusammensetzungen stärker
löslich
als die vorstehende Hydrochloridverbindung sind, und daher werden
die erfindungsgemäßen Mesylatverbindungen gemäß den parenteralen
Verabreichungsverfahren leicht abgegeben.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die wasserfreien und hydratisierten
Formen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat.
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Eine
spezielle Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die wasserfreie Form von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat.
Insbesondere umfasst die wasserfreie Form Polymorphe A, B und C,
die Röntgenpulverdiffraktionsmuster,
wie nachstehend beschrieben, aufweisen.
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Eine
weitere spezielle Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat-Monohydrat.
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Die
Erfindung betrifft außerdem
ein Arzneimittel zur Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung bei
einem Säuger,
das eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst. In einer Ausführungsform
ist das Arzneimittel zur Behandlung von Krebs wie Gehirn-, Lungen-,
Plattenepithel-, Blasen-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Brust-,
Kopf-, Halskrebs, renalem Krebs (wie Nierenkrebs), Eierstock-, Prostata-,
Dickdarm- und Mastdarm-, Speiseröhrenkrebs,
gynäkologischem
Krebs oder Schilddrüsenkrebs.
In einer weiteren Ausführungsform
ist das Arzneimittel zur Behandlung einer nicht krebsartigen hyperproliferativen
Erkrankung wie benigner Hyperplasie der Haut (z. B. Schuppenflechte)
oder Prostata (z. B. benigne Prostatahypertrophie (BPH)).
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Die
Erfindung betrifft außerdem
ein Arzneimittel zur Behandlung von Pankreatitis oder einer Nierenerkrankung
(einschließlich
proliferativer Glomerulonephritis und diabetesinduzierter Nierenerkrankung)
bei einem Säuger,
das eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst.
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Die
Erfindung betrifft außerdem
ein Arzneimittel zur Verhinderung von Blastozytimplantation in einem Säuger, das
eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst.
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Die
Erfindung betrifft außerdem
ein Arzneimittel zur Behandlung einer mit Vaskulogenese oder Angiogenese
verbundenen Erkrankung bei einem Säuger, das eine therapeutisch
wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst. In einer Ausführungsform
ist das Arzneimittel zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus Tumorangiogenese,
chronischer Entzündungskrankheit
wie rheumatoider Arthritis, Atherosklerose, Hautkrankheiten wie
Schuppenflechte, Ekzem und Sklerodermie, Diabetes, diabetischer
Retinopathie, Frühreife-Retinopathie,
Altersmakuladegeneration, Hämangiom,
Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen-, Prostata-,
Kolon- und Epidermoidkrebs.
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Die
Erfindung betrifft außerdem
ein Verfahren zur Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung bei
einem Säuger,
das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat
an den Säuger
umfasst. In einer Ausführungsform betrifft
dieses Verfahren die Behandlung von Krebs wie Gehirn-, Plattenepithel-,
Blasen-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-,
Brust-, Kopf-, Hals-, Speiseröhren-,
Prostata-, Kolon- und Mastdarm-, Lungenkrebs, renalem Krebs (wie
Nierenkrebs), Eierstockkrebs, gynäkologischem Krebs oder Schilddrüsenkrebs.
In einer weiteren Ausführungsform
betrifft dieses Verfahren die Behandlung einer nicht krebsartigen
hyperproliferativen Erkrankung wie benigner Hyperplasie der Haut
(z. B. Schuppenflechte) oder Prostata (z. B. benigne Prostatahypertrophie
(BPH)).
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Die
Erfindung betrifft außerdem
ein Verfahren zur Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung bei
einem Säuger,
das die Verabreichung einer therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat
in Kombination mit einem Antitumormittel, ausgewählt aus Mitoseinhibitoren,
Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika,
Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren,
Modifikatoren der biologischen Antwort, Antihormonen und Antiandrogenen,
an den Säuger
umfasst.
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Patienten,
die mit N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat
gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren
behandelt werden können,
schließen
beispielsweise Patienten ein, bei denen Schuppenflechte, BPH, Lungenkrebs,
Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs,
Hautkrebs, Krebs des Kopfes und Halses, kutanes oder intraokuläres Melanom,
Eierstockkrebs, Mastdarmkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs,
Dickdarmkrebs, Brustkrebs, gynäkologische
Tumore (z. B. Gebärmuttersarkome,
Karzinom der Eileiter, Karzinom der Gebärmutterschleimhaut, Karzinom
des Gebärmutterhalses,
Karzinom der Vagina oder Karzinom der Vulva), Hodgkin-Krankheit,
Krebs der Speiseröhre,
Krebs des Dünndarms,
Krebs des endokrinen Systems (z. B. Krebs der Schilddrüse, Nebenschilddrüse oder
Nebennieren), Sarkome der Weichteile, Krebs der Harnröhre, Krebs
des Penis, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, stabile
Tumore der Kindheit, lymphozytische Lymphome, Krebs der Blase, Krebs
der Niere oder des Harnleiters (z. B. Renalzellkarzinom, Karzinom
des Nierenbeckens) oder Neoplasmen des Zentralnervensystems (z.
B. primäres ZNS-Lymphom,
Spinalachsentumore, Hirnstammgliome oder Hypophysenadenome) diagnostiziert
wurde.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Es
wurde festgestellt, dass N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat in drei verschiedenen
wasserfreien, polymorphen Formen A, B und C und auch als Monohydrat
existiert. Die Beziehung dieser Formen ist im nachstehenden Schema
veranschaulicht.
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N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid
kann hergestellt werden, wie in US-Patentanmeldung Nr. 08/653,786,
eingereicht 28. Mai 1996, beschrieben, auf die vorstehend verwiesen
wird. N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat-Monohydrat
kann durch Mischen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid
in Ethylacetat und Wasser, Erwärmen
des Gemisches auf eine Temperatur von etwa 60–70°C, Zusetzen von Natriumhydroxid,
um den pH-Wert innerhalb
eines Bereiches von etwa 10–11
einzustellen, Abtrennen der organischen Ethylacetatphase und anschließendes Zugeben
von Methansulfonsäure
zu der organischen Phase, um das Mesylat-Monohydrat zu liefern,
hergestellt werden.
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Das
als Polymorph A bezeichnete wasserfreie Mesylat kann durch Mischen
des Mesylat-Monohydrats, hergestellt,
wie vorstehend beschrieben, in Ethylacetat oder Isopropanol, Erhitzen
des Gemisches unter Rückfluss über etwa
1 Tag und anschließendes
Abkühlen
auf Umgebungstemperatur, um Kristallisieren zuzulassen, hergestellt
werden.
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Das
als Polymorph B bezeichnete wasserfreie Mesylat kann durch Mischen
des Mesylat-Monohydrats in
Isopropanol und Erwärmen
des Gemisches auf etwa 45–55°C über eine
Zeitspanne von etwa 5 Stunden hergestellt werden. Das als Polymorph
B bezeichnete wasserfreie Mesylat kann auch durch Mischen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid
in Dichlormethan und Wasser, Abtrennen der organischen Phase, Mischen
von Isopropanol in die organische Phase, Zugeben von Methansulfonsäure zu der
organischen Phase und anschließendes
Zusetzen von Impfkristallen des Mesylat-Anhydrats, Polymorphs B,
um die Kristallisation von Polymorph B zu bewirken, hergestellt
werden.
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Das
als Polymorph C bezeichnete wasserfreie Mesylat kann durch Mischen
von Polymorph B, hergestellt, wie vorstehend beschrieben, in Isopropanol
bei einer Temperatur von etwa 60–70°C über einen Zeitraum von 18 Stunden
bis etwa 3 Tagen hergestellt werden. Das als Polymorph C bezeichnete
wasserfreie Mesylat kann auch durch Mischen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid
in Ethylacetat und Wasser, Behandeln des Gemisches mit Natriumhydroxid,
um den pH-Wert auf etwa 8–9
zu erhöhen,
Abtrennen der organischen Phase, Mischen von Isopropanol in die
organische Phase, Zugeben von Methansulfonsäure zu der organischen Phase,
Erwärmen
des Gemisches über
etwa 16 Stunden auf etwa 70°C
und anschließendes
Abkühlen
des Gemisches, um die Kristallisation von Polymorph C zu bewirken,
hergestellt werden.
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Die
Polymorphe A, B und C können
durch Behandlung mit Wasser in das Monohydrat umgewandelt werden.
Jede der erfindungsgemäßen Mesylatverbindungen
ist in wässrigen
Zusammensetzungen stärker
löslich
als N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid,
auf das vorstehend verwiesen wird. Polymorph C ist im Wesentlichen
nicht hygroskopisch und besitzt Beständigkeit gegen thermischen
Abbau.
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Die
Polymorphe A, B und C sind durch die Hauptpeaks, gefunden in den
nachstehend dargestellten Röntgenpulverdiffraktionsmustern,
gekennzeichnet.
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Charakteristische
Peaks, defunden im Röntgendiffraktionsmuster
von Polymorph A (* stark absorbierende Peaks)
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Charakteristische
Peaks, gefunden im Röntgendiffraktionsmuster
von Polymorph B (* stark absorbierende Peaks)
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Charakteristische
Peaks, gefunden im Röntgendiffraktionsmuster
von Polymorph C (* stark absorbierende Peaks)
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Charakteristische
Peaks, gefunden im Röntgendiffraktionsmuster
von Monohydrat (* stark absorbierender Peak)
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
sind wirksame Inhibitoren der erbB-Familie von onkogenen und protoonkogenen
Proteintyrosinkinasen wie epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR),
erB2, HER3 oder HER4 und werden daher an die therapeutische Verwendung
als antiproliferative Mittel (z. B. Antikrebsmittel) bei Säugern, insbesondere
beim Menschen, angepasst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem Inhibitoren
von Angiogenese und/oder Vaskulogenese. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei der Vorbeugung und Behandlung verschiedener hyperproliferativer
Erkrankungen beim Menschen wie maligner und benigner Tumore der
Leber, Niere, Blase, Brust, des Magens, Eierstocks, Kolons und Mastdarms,
der Prostata, Bauchspeicheldrüse,
Lunge, Vulva, Schilddrüse,
Leberkarzinome, Sarkome, Glioblastome, Kopf und Hals und anderer
hyperplastischer Formen wie benigner Hyperplasie der Haut (z. B. Schuppenflechte)
und benigner Hyperplasie der Prostata (z. B. BPH), verwendbar. Man
erwartet, dass eine erfindungsgemäße Verbindung Wirksamkeit gegen
eine Reihe von Leukämien
und lymphoiden Bösartigkeiten besitzen
kann.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
außerdem
bei der Behandlung von zusätzlichen
Erkrankungen verwendbar sein, bei denen aberrante Expression, Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen
oder Aktivierung oder Signalvorgänge,
die mit verschiedenen Proteintyrosinkinasen verbunden sind, eingeschlossen sind.
Derartige Erkrankungen können
diejenigen von neuronaler, glialer, astrozytärer, hypothalamischer, glandulärer, makrophagaler,
epithelialer, stromaler Natur oder von Blastozölnatur sein, wobei aberrante
Funktion, Expression, Aktivierung oder Signalgebung der erbB-Tyrosinkinasen
eingeschlossen sind. Darüber
hinaus können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
therapeutischen Nutzen bei entzündlichen,
angiogenen und immunologischen Erkrankungen haben, die sowohl identifizierte
als auch bisher noch nicht identifizierte Tyrosinkinasen, die durch
die erfindungsgemäßen Verbindungen
gehemmt werden, einschließen.
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Die
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
in vitro bei der Hemmung der Rezeptor-Tyrosinkinase (und dadurch der nachfolgenden
proliferativen Antwort, z. B. Krebs) kann mit dem folgenden Verfahren
ermittelt werden.
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Die
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen,
in vitro, kann durch den Grad der Hemmung der Tyrosin-Phosphorylierung
eines exogenen Substrats (z. B. Lys3-Gastrin
oder statistisches Copolymer PolyGluTyr (4:1) (I. Posner et al.,
J. Biol. Chem. 1992, 267 (29), 20638–47) auf durch die Kinase des
epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors mit einer Testverbindung im
Verhältnis
zu einer Kontrollprobe bestimmt werden. Affinitätsgereinigter, löslicher,
humaner EGF-Rezeptor (96 ng) wird gemäß dem Verfahren in G. N. Gill,
W. Weber, Methods in Enzymology, 1987, 146, 82–88 aus A431-Zellen (American
Type Culture Collection, Rockville, Maryland) erhalten und in einem
Mikrofugenröhrchen
mit EGF (2 μg/ml)
in Phosphorylierungspuffer + Vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH-Wert
7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100 μM Natriumorthovanadat)
in einem Gesamtvolumen von 10 μl über 20–30 Minuten
bei Raumtemperatur vorinkubiert. Die Testverbindung, gelöst in Dimethylsulfoxid
(DMSO), wird in PBV verdünnt,
und 10 μl
werden mit dem EGF-Rezeptor/EGF-Gemisch vermischt und 10–30 Minuten
bei 30°C
inkubiert. Die Phosphorylierungsreaktion wird durch Zusatz von 20 μl [33P]-ATP/Substrat-Gemisch (120 μM Lys3-Gastrin (Sequenz im Einzelbuchstabencode
für Aminosäuren KKKGPWLEEEEEAYGWLDF),
50 mM HEPES, pH-Wert 7,4; 40 μM
ATP, 2 μCl γ-[33P]-ATP) zu dem EGFR/EGF-Gemisch ausgelöst und über 20 Minuten
bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe von
10 μl Stopplösung (0,5
M EDTA, pH-Wert 8; 2 mM ATP) und 6 μl 2 N HCl beendet. Die Röhrchen werden
bei 14.000 VpM, 4°C,
10 Minuten zentrifugiert. 35 μl
des Überstandes
aus jedem Röhrchen
werden auf einen 2,5-cm-Kreis von Whatman-Papier P81 pipettiert,
viermal in 5%iger Essigsäure,
1 l pro Waschen, zusammen gewaschen und dann luftgetrocknet. Dies
führt zur
Bindung des Substrats an das Papier unter Verlust an freiem ATP
nach Waschen. Der eingebaute [33P] wird
mit Flüssigszintillationszählung gemessen.
Der Einbau in Abwesenheit von Substrat (z. B. Lys3-Gastrin) wird von
allen Werten als Hintergrund abgezogen, und die Hemmung in Prozent
wird im Verhältnis
zu den Kontrollproben ohne vorhandene Testverbindung berechnet.
Derartige Versuche, durchgeführt
mit einer Reihe von Dosen an Testverbindungen, erlauben die Bestimmung
eines ungefähren
IC50-Wertes für die Hemmung der EGFR-Kinase-Aktivität in vitro.
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Andere
Verfahren zur Ermittlung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in US-Patentanmeldung Nr. 08/653,786, auf die vorstehend verwiesen
wird, beschrieben.
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Die
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
(hierin die „wirksame(n)
Verbindung(en)") kann
durch jedes Verfahren, das die Abgabe der Verbindungen zu dem Wirkungsort
ermöglicht,
durchgeführt werden.
Diese Verfahren schließen
orale Wege, intraduodenale Wege, parenterale Injektion (einschließlich intravenöse, subkutane,
intramuskuläre,
intravaskuläre
oder Infusion), topische und rektale Verabreichung ein. Die parenterale
Verabreichung wird bevorzugt.
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Die
Menge der verabreichten wirksamen Verbindung wird von der zu behandelnden
Person, der Schwere der Erkrankung oder des Zustandes, der Verabreichungsgeschwindigkeit
und der Beurteilung des verordnenden Arztes abhängig sein. Eine wirksame Dosierung
wird jedoch im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag, bevorzugt etwa 1 bis etwa 35 mg/kg/Tag, in Einzeldosen
oder fraktionierten Dosen liegen. Für einen Menschen von 70 kg
würde sich
diese auf etwa 0,05 bis etwa 7 g/Tag, vorzugsweise etwa 0,2 bis
etwa 2,5 g/Tag, belaufen. In einigen Fällen können die Dosierungsmengen unter
der unteren Grenze des vorstehend genannten Bereichs mehr als ausreichend
sein, während
in anderen Fällen noch
größere Dosen
verwendet werden können,
ohne schädliche
Nebenwirkungen zu verursachen, mit der Maßgabe, dass größere Dosen
zuerst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den
ganzen Tag aufgeteilt werden.
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Die
wirksame Verbindung kann als einzige Therapie angewandt werden oder
kann ein oder mehrere andere Antitumorsubstanzen enthalten, beispielsweise
jene, ausgewählt,
z. B., aus Mitoseinhibitoren, z. B. Vinblastin; Alkylierungsmitteln,
z. B. Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten,
z. B. 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder
z. B. einem der bevorzugten Antimetaboliten, offenbart in der Europäischen Patentanmeldung
Nr. 239362, wie N-(5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminsäure; Wachstumsfaktorinhibitoren;
Zellzyklusinhibitoren; interkalierenden Antibiotika, z. B. Adriamycin
und Bleomycin; Enzymen, z. B. Interferon; und Antihormonen, z. B. Antiöstrogenen
wie NolvadexTM (Tamoxifen) oder z. B. und
Antiandrogenen, wie CasodexTM (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid. Eine
derartige gemeinsame Behandlung kann durch die gleichzeitige, sequenzielle
oder gesonderte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung
erzielt werden.
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Das
Arzneimittel kann beispielsweise in einer Form sein, die geeignet
ist, für
die orale Verabreichung als Tablette, Kapsel, Pille, Pulver, Formulierungen
mit verlängerter
Freisetzung, Lösung,
Suspension, für
die parenterale Injektion als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion,
für die
topische Verabreichung als Salbe oder Creme oder für die rektale
Verabreichung als Zäpfchen.
Das Arzneimittel kann in Einheitsdosierungsformen vorliegen, die
für eine
Einzelverabreichung genauer Dosierungen geeignet sind. Das Arzneimittel
wird einen herkömmlichen
pharmazeutischen Träger
oder Exzipient und eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff
einschließen.
Außerdem
kann es weitere Heil- oder Arzneistoffe, Träger, Hilfsstoffe usw. einschließen.
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Exemplarische
parenterale Verabreichungsformen schließen Lösungen oder Suspensionen wirksamer
Verbindungen in sterilen wässrigen
Lösungen,
z. B. wässrigen
Propylenglycol- oder Dextroselösungen, ein.
Derartige Dosierungsformen können
geeignet gepuffert sein, falls gewünscht.
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Geeignete
pharmazeutische Träger
schließen
inerte Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
Wasser und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die Arzneimittel
können,
falls gewünscht,
zusätzliche
Bestandteile wie Aromastoffe, Bindemittel, Exzipienten und dergleichen
enthalten. So können
für die
orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipienten wie
Citronensäure
enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke, Alginsäure und
bestimmten komplexen Silicaten und mit Bindemitteln wie Saccharose,
Gelatine und Gummi arabicum verwendet werden. Zusätzlich sind
Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk oft
nützlich
für Tablettierungszwecke.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
auch in gefüllten
Weich- oder Hartgelatinekapseln angewandt werden. Bevorzugte Stoffe
dafür schließen Lactose
oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht
ein. Wenn wässrige
Suspensionen oder Elixiere für
die orale Verabreichung erwünscht
sind, kann die wirksame Verbindung darin mit verschiedenen Süßungsmitteln
oder Aromastoffen, Färbemitteln
oder Farbstoffen und, falls gewünscht,
Emulgatoren oder Suspensionsmitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln
wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin oder Kombinationen
davon kombiniert werden.
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Verfahren
zur Herstellung verschiedener Arzneimittel mit einer spezifischen
Menge der wirksamen Verbindung sind den Fachleuten bekannt oder
offensichtlich. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company, Easter, Pa., 15. Auflage (1975).
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Die
nachstehend gelieferten Beispiele und Herstellungen erläutern weiter
und geben beispielhaft die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren
zur Herstellung derartiger Verbindungen an. Es sollte selbstverständlich sein,
dass der Umfang der vorliegenden Erfindung durch den Umfang der
folgenden Beispiele und Herstellungen in keiner Weise begrenzt wird.
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Beispiel 1
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Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz-Monohydrat
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Das
Hydrochloridsalz von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin
(12,0 g; 27,91 mmol), Ethylacetat (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden
unter Verwendung mechanischen Rührens
zusammengemischt und anschließend
auf 60–70°C erwärmt. Das
gerührte
Gemisch wurde portionsweise mit 50%igem wässrigem Natriumhydroxid (ca.
14 ml) versetzt, so dass der pH-Wert der wässrigen Phase im Bereich 10–11 lag.
Man ließ das
Gemisch absetzen und in zwei klare flüssige Phasen trennen. Die wässrige Phase
wurde abgetrennt und die zurückbleibende,
klare, organische Phase wurde in einer Dean-Stark-Apparatur unter
Rückfluss
erhitzt, um das Restwasser azeotrop zu entfernen. Das Volumen der
organischen Schicht wurde während
dieses Verfahrens um etwa 60 ml verringert. Die heiße organische
Lösung
wurde gerührt
und langsam mit Methansulfonsäure
(2,2 ml; 33,49 mmol) versetzt, wodurch eine trübe Lösung erhalten wurde, die nach
Abkühlen
auf Raumtemperatur eine Kristallaufschlämmung lieferte. Die Kristallaufschlämmung wurde
1 Stunde im Temperaturbereich 0–5°C granuliert,
die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Ethylacetat
(2 × 50
ml) gewaschen und bei 35°C
unter Vakuum getrocknet, wodurch sich das Monohydrat, 14,2 g, Ausbeute
100%, als weißer
kristalliner Feststoff, F. 96–100°C, ergab.
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Dieses
Monohydrat ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster
gekennzeichnet.
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Beispiel 2
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Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz,
Polymorph A
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Ein
Gemisch aus dem Monohydratprodukt des vorstehenden Beispiels 1 (15,0
g) und Ethylacetat (150 ml) wurde so in einer Dean-Stark-Apparatur
unter Rückfluss
gekocht, dass Wasser über
einen Zeitraum von 25 Stunden azeotop entfernt wurde. Die Heizquelle
wurde entfernt und die Kristallaufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen
und über
24 Stunden granuliert. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt
und bei 38°C
unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph A, 14,04 g, Ausbeute
97%, als blassgelber kristalliner Feststoff, F. 161–162°C, erhalten
wurde.
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Polymorph
A ist durch das vorstehend angeführte
Röntgenpulverdiffraktionsmuster
gekennzeichnet.
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Beispiel 3
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Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz,
Polymorph A
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Ein
Gemisch aus dem Monohydratprodukt des vorstehenden Beispiels 1 (20,0
g) und Isopropanol (120 ml) wurde über eine Zeitspanne von 2 Stunden
unter Rückfluss
gekocht. Die Heizquelle wurde entfernt und die Kristallaufschlämmung auf
Raumtemperatur abkühlen
gelassen und über
1 Stunde granuliert. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration
abgetrennt und bei 38°C
unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph A, 18,07 g, Ausbeute
93%, als blassgelber kristalliner Feststoff, F. 160–161°C, erhalten
wurde.
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Polymorph
A ist durch das vorstehend angeführte
Röntgenpulverdiffraktionsmuster
gekennzeichnet.
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Beispiel 4
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Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz,
Polymorph B
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Ein
Gemisch aus dem Monohydratprodukt des vorstehenden Beispiels 1 (10,0
g) und Isopropanol (100 ml) wurde über eine Zeitspanne von 5 Stunden
im Temperaturbereich 45–55°C mechanisch
gerührt.
Die Heizquelle wurde entfernt, und während die Kristallaufschlämmung noch über Umgebungstemperatur
war, wurde das kristalline Produkt durch Filtration abgetrennt und
bei 47°C
unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph B, 9,06 g, Ausbeute 94%,
als weißer
kristalliner Feststoff, F. 142–144°C, erhalten
wurde.
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Polymorph
B ist durch das vorstehend angeführte
Röntgenpulverdiffraktionsmuster
gekennzeichnet.
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Beispiel 5
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Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz,
Polymorph B
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Das
Hydrochloridsalz von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin
(30,0 g; 69,79 mmol), Dichlormethan (1125 ml) und Wasser (300 ml)
wurden unter Verwendung mechanischen Rührens zusammengemischt und
anschließend
mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonlösung
(300 ml) versetzt. Man ließ das
Gemisch absetzen und in zwei trübe
flüssige
Phasen abscheiden. Die wässrige
Phase wurde abgetrennt und weiter mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert.
Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonlösung
(300 ml) gewaschen, abgetrennt und durch Behandlung mit getrocknetem
Magnesiumsulfat (50 g) getrocknet und anschließend filtriert, wodurch eine
klare organische Schicht erhalten wurde, welche durch Abdampfen
auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt wurde. Die erhaltene Lösung wurde
mit Isopropanol (450 ml) versetzt und durch Abdampfen auf 300 ml
eingeengt, wodurch sich ein Aufschlämmungsgemisch ergab. Das Aufschlämmungsgemisch
wurde langsam mit Methansulfonsäure
(4,5 ml; 69,79 mmol) versetzt, wodurch eine blassgelbe Lösung erhalten
wurde, welche nach Abkühlen
auf Raumtemperatur einen Gummi lieferte. Zusetzen von Impfkristallen
des Polymorphs B, hergestellt wie in Beispiel 4, hatte schließlich die
Bildung einer Kristallaufschlämmung
zur Folge. Die Kristallaufschlämmung
wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur über Nacht granuliert, die Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt, mit Isopropanol (50 ml) gewaschen
und bei 45°C
unter Vakuum getrocknet, wodurch sich Polymorph B, 23,43 g, Ausbeute
69%, als weißer
kristalliner Feststoff, F. 142–144°C, ergab.
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Polymorph
B ist durch das vorstehend angeführte
Röntgenpulverdiffraktionsmuster
gekennzeichnet.
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Beispiel 6
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Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz,
Polymorph C
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Ein
Gemisch aus dem Produkt Polymorph B des vorstehenden Beispiels 4
oder 5 (10,0 g) und Isopropanol (100 ml) wurde im Temperaturbereich
60–63°C über einen
Zeitraum von 3 Tagen mechanisch gerührt. Die Heizquelle wurde entfernt
und das kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und
bei 47°C
unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph C, 8,08 g, Ausbeute 81%,
als weißer
kristalliner Feststoff, F. 152–154°C, erhalten
wurde.
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Polymorph
C ist durch das vorstehend angeführte
Röntgenpulverdiffraktionsmuster
gekennzeichnet.
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Beispiel 7
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Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz,
Polymorph C
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Ein
Gemisch aus dem Produkt Polymorph B des vorstehenden Beispiels 4
oder 5 (20,0 g) und Isopropanol (300 ml) wurde im Temperaturbereich
65–70°C über einen
Zeitraum von 22 Stunden mechanisch gerührt. Die Umsetzungszeit variiert,
liegt für
die angeführten
Bedingungen typischerweise im Bereich 18–24 Stunden Die Umsetzung von
Polymorph B in Polymorph C kann unter Verwendung der Nah-IR-Spektroskopie nach
dem Verfahren von Norris, Aldridge und Sekulic, Analyst 1997, 122,
549 überwacht
werden. Auf diese Weise kann für
jeden einzelnen Versuch eine genaue Umsetzungszeit ermittelt werden.
Die Heizquelle wurde entfernt und das Gemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt
und über
eine Zeitspanne von 1 Stunde granuliert. Das kristalline Produkt
wurde durch Filtration abgetrennt und bei 36°C unter Vakuum getrocknet, wodurch
Polymorph C, 19,42 g, Ausbeute 97%, als weißer kristalliner Feststoff,
F. 153–155°C, erhalten
wurde.
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Polymorph
C ist durch das vorstehend angeführte
Röntgenpulverdiffraktionsmuster
gekennzeichnet.
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Beispiel 8
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Herstellug von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz,
Polymorph C
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Das
Hydrochloridsalz von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin
(100,0 g; 0,223 mmol), Ethylacetat (2000 ml) und Wasser (500 ml)
wurden unter Verwendung mechanischen Rührens zusammengemischt und
anschließend
auf 40–45°C erwärmt. Das
gerührte
Gemisch wurde portionsweise mit 50%igem wässrigem Natriumhydroxid (40
ml) versetzt, so dass der pH-Wert der wässrigen Phase im Bereich 8–9 lag.
Man ließ das
Gemisch absetzen und in zwei klare flüssige Phasen abscheiden. Die
wässrige
Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (300
ml) gewaschen. Die erhaltene blassgelbe, organische Lösung wurde
filtriert, wodurch eine klare Lösung
erhalten wurde, welche durch Destillation bei Atmosphärendruck
eingeengt wurde, wobei 1 l des Lösungsmittels
entzogen wurde. Isopropanol (2 l) wurde dem Konzentrat zugegeben,
und zusätzlich
1 l an Lösungsmitteln
wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt. Das erhaltene
Konzentrat wurde auf 40°C
abgekühlt
und mit Methansulfonsäure
(15,1 ml; 0,233 mol) versetzt und auskristallisieren gelassen. Die
Kristallaufschlämmung
wurde über
18 Stunden auf 62°C
erwärmt. Die Überwachung
mit Nah-IR-Spektroskopie nach dem Verfahren von Norris, Aldridge
und Sekulic, Analyst 1997, 122, 549 zeigte, dass keine Umsetzung
in Polymorph C stattgefunden hatte. Die Temperatur wurde nach einem
Zeitraum von 16 Stunden auf 70°C
erhöht,
die Kontrolle mit Nah-IR-Spektroskopie wie beschrieben zeigte, dass
die Umsetzung vollständig
war. Die Heizquelle wurde entfernt und das Gemisch auf 0–5°C abgekühlt und über eine
Zeitspanne von 1 Stunde granuliert. Das kristalline Produkt wurde
durch Filtration abgetrennt, mit Isopropanol (50 ml) gewaschen und
bei 33°C
unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph C, 105,63 g, Ausbeute
93%, als weißer
kristalliner Feststoff, F. 153–156°C, erhalten
wurde.
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Polymorph
C ist durch das vorstehend angeführte
Röntgenpulverdiffraktionsmuster
gekennzeichnet.