DE69925366T2 - N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat - Google Patents

N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat Download PDF

Info

Publication number
DE69925366T2
DE69925366T2 DE69925366T DE69925366T DE69925366T2 DE 69925366 T2 DE69925366 T2 DE 69925366T2 DE 69925366 T DE69925366 T DE 69925366T DE 69925366 T DE69925366 T DE 69925366T DE 69925366 T2 DE69925366 T2 DE 69925366T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
methoxyethoxy
bis
polymorph
ethynylphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69925366T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69925366D1 (de
Inventor
John Douglas ALLEN
Timothy Norris
William Jeffrey RAGGON
Paul Dinos SANTAFIANOS
Mysore Ravi SHANKER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OSI Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
OSI Pharmaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by OSI Pharmaceuticals LLC filed Critical OSI Pharmaceuticals LLC
Publication of DE69925366D1 publication Critical patent/DE69925366D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69925366T2 publication Critical patent/DE69925366T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue wasserfreie und hydratisierte Formen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen wie Krebs bei Säugern verwendbar.
  • US-Patentanmeldung Nr. 08/653,786, eingereicht 28. Mai 1996, welche hierin durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist, betrifft [6,7-Bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethinylphenyl)amin-Hydrochlorid, das, wie die Patentanmeldung offenbart, ein Inhibitor der erbB-Familie von onkogenen und protoonkogenen Proteintyrosinkinasen wie epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) ist und deshalb zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen wie Krebs beim Menschen verwendbar ist. Die erfindungsgemäßen Mesylatverbindungen sind ebenso zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen verwendbar, sie haben aber gewisse Vorteile gegenüber der vorangehenden Hydrochloridverbindung. Ein Vorteil ist, dass die erfindungsgemäßen Mesylatverbindungen in wässrigen Zusammensetzungen stärker löslich als die vorstehende Hydrochloridverbindung sind, und daher werden die erfindungsgemäßen Mesylatverbindungen gemäß den parenteralen Verabreichungsverfahren leicht abgegeben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die wasserfreien und hydratisierten Formen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat.
  • Eine spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die wasserfreie Form von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat. Insbesondere umfasst die wasserfreie Form Polymorphe A, B und C, die Röntgenpulverdiffraktionsmuster, wie nachstehend beschrieben, aufweisen.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat-Monohydrat.
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Arzneimittel zur Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung bei einem Säuger, das eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. In einer Ausführungsform ist das Arzneimittel zur Behandlung von Krebs wie Gehirn-, Lungen-, Plattenepithel-, Blasen-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Brust-, Kopf-, Halskrebs, renalem Krebs (wie Nierenkrebs), Eierstock-, Prostata-, Dickdarm- und Mastdarm-, Speiseröhrenkrebs, gynäkologischem Krebs oder Schilddrüsenkrebs. In einer weiteren Ausführungsform ist das Arzneimittel zur Behandlung einer nicht krebsartigen hyperproliferativen Erkrankung wie benigner Hyperplasie der Haut (z. B. Schuppenflechte) oder Prostata (z. B. benigne Prostatahypertrophie (BPH)).
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Arzneimittel zur Behandlung von Pankreatitis oder einer Nierenerkrankung (einschließlich proliferativer Glomerulonephritis und diabetesinduzierter Nierenerkrankung) bei einem Säuger, das eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Arzneimittel zur Verhinderung von Blastozytimplantation in einem Säuger, das eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Arzneimittel zur Behandlung einer mit Vaskulogenese oder Angiogenese verbundenen Erkrankung bei einem Säuger, das eine therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. In einer Ausführungsform ist das Arzneimittel zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus Tumorangiogenese, chronischer Entzündungskrankheit wie rheumatoider Arthritis, Atherosklerose, Hautkrankheiten wie Schuppenflechte, Ekzem und Sklerodermie, Diabetes, diabetischer Retinopathie, Frühreife-Retinopathie, Altersmakuladegeneration, Hämangiom, Gliom, Melanom, Kaposi-Sarkom und Eierstock-, Brust-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen-, Prostata-, Kolon- und Epidermoidkrebs.
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat an den Säuger umfasst. In einer Ausführungsform betrifft dieses Verfahren die Behandlung von Krebs wie Gehirn-, Plattenepithel-, Blasen-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Brust-, Kopf-, Hals-, Speiseröhren-, Prostata-, Kolon- und Mastdarm-, Lungenkrebs, renalem Krebs (wie Nierenkrebs), Eierstockkrebs, gynäkologischem Krebs oder Schilddrüsenkrebs. In einer weiteren Ausführungsform betrifft dieses Verfahren die Behandlung einer nicht krebsartigen hyperproliferativen Erkrankung wie benigner Hyperplasie der Haut (z. B. Schuppenflechte) oder Prostata (z. B. benigne Prostatahypertrophie (BPH)).
  • Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksame Menge von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat in Kombination mit einem Antitumormittel, ausgewählt aus Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifikatoren der biologischen Antwort, Antihormonen und Antiandrogenen, an den Säuger umfasst.
  • Patienten, die mit N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, schließen beispielsweise Patienten ein, bei denen Schuppenflechte, BPH, Lungenkrebs, Knochenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Hautkrebs, Krebs des Kopfes und Halses, kutanes oder intraokuläres Melanom, Eierstockkrebs, Mastdarmkrebs, Krebs der Analregion, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Brustkrebs, gynäkologische Tumore (z. B. Gebärmuttersarkome, Karzinom der Eileiter, Karzinom der Gebärmutterschleimhaut, Karzinom des Gebärmutterhalses, Karzinom der Vagina oder Karzinom der Vulva), Hodgkin-Krankheit, Krebs der Speiseröhre, Krebs des Dünndarms, Krebs des endokrinen Systems (z. B. Krebs der Schilddrüse, Nebenschilddrüse oder Nebennieren), Sarkome der Weichteile, Krebs der Harnröhre, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, stabile Tumore der Kindheit, lymphozytische Lymphome, Krebs der Blase, Krebs der Niere oder des Harnleiters (z. B. Renalzellkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens) oder Neoplasmen des Zentralnervensystems (z. B. primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumore, Hirnstammgliome oder Hypophysenadenome) diagnostiziert wurde.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde festgestellt, dass N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat in drei verschiedenen wasserfreien, polymorphen Formen A, B und C und auch als Monohydrat existiert. Die Beziehung dieser Formen ist im nachstehenden Schema veranschaulicht.
  • Schema
    Figure 00040001
  • N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid kann hergestellt werden, wie in US-Patentanmeldung Nr. 08/653,786, eingereicht 28. Mai 1996, beschrieben, auf die vorstehend verwiesen wird. N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat-Monohydrat kann durch Mischen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid in Ethylacetat und Wasser, Erwärmen des Gemisches auf eine Temperatur von etwa 60–70°C, Zusetzen von Natriumhydroxid, um den pH-Wert innerhalb eines Bereiches von etwa 10–11 einzustellen, Abtrennen der organischen Ethylacetatphase und anschließendes Zugeben von Methansulfonsäure zu der organischen Phase, um das Mesylat-Monohydrat zu liefern, hergestellt werden.
  • Das als Polymorph A bezeichnete wasserfreie Mesylat kann durch Mischen des Mesylat-Monohydrats, hergestellt, wie vorstehend beschrieben, in Ethylacetat oder Isopropanol, Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss über etwa 1 Tag und anschließendes Abkühlen auf Umgebungstemperatur, um Kristallisieren zuzulassen, hergestellt werden.
  • Das als Polymorph B bezeichnete wasserfreie Mesylat kann durch Mischen des Mesylat-Monohydrats in Isopropanol und Erwärmen des Gemisches auf etwa 45–55°C über eine Zeitspanne von etwa 5 Stunden hergestellt werden. Das als Polymorph B bezeichnete wasserfreie Mesylat kann auch durch Mischen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid in Dichlormethan und Wasser, Abtrennen der organischen Phase, Mischen von Isopropanol in die organische Phase, Zugeben von Methansulfonsäure zu der organischen Phase und anschließendes Zusetzen von Impfkristallen des Mesylat-Anhydrats, Polymorphs B, um die Kristallisation von Polymorph B zu bewirken, hergestellt werden.
  • Das als Polymorph C bezeichnete wasserfreie Mesylat kann durch Mischen von Polymorph B, hergestellt, wie vorstehend beschrieben, in Isopropanol bei einer Temperatur von etwa 60–70°C über einen Zeitraum von 18 Stunden bis etwa 3 Tagen hergestellt werden. Das als Polymorph C bezeichnete wasserfreie Mesylat kann auch durch Mischen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid in Ethylacetat und Wasser, Behandeln des Gemisches mit Natriumhydroxid, um den pH-Wert auf etwa 8–9 zu erhöhen, Abtrennen der organischen Phase, Mischen von Isopropanol in die organische Phase, Zugeben von Methansulfonsäure zu der organischen Phase, Erwärmen des Gemisches über etwa 16 Stunden auf etwa 70°C und anschließendes Abkühlen des Gemisches, um die Kristallisation von Polymorph C zu bewirken, hergestellt werden.
  • Die Polymorphe A, B und C können durch Behandlung mit Wasser in das Monohydrat umgewandelt werden. Jede der erfindungsgemäßen Mesylatverbindungen ist in wässrigen Zusammensetzungen stärker löslich als N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Hydrochlorid, auf das vorstehend verwiesen wird. Polymorph C ist im Wesentlichen nicht hygroskopisch und besitzt Beständigkeit gegen thermischen Abbau.
  • Die Polymorphe A, B und C sind durch die Hauptpeaks, gefunden in den nachstehend dargestellten Röntgenpulverdiffraktionsmustern, gekennzeichnet.
  • Charakteristische Peaks, defunden im Röntgendiffraktionsmuster von Polymorph A (* stark absorbierende Peaks)
    Figure 00060001
  • Charakteristische Peaks, gefunden im Röntgendiffraktionsmuster von Polymorph B (* stark absorbierende Peaks)
    Figure 00060002
  • Charakteristische Peaks, gefunden im Röntgendiffraktionsmuster von Polymorph C (* stark absorbierende Peaks)
    Figure 00070001
  • Charakteristische Peaks, gefunden im Röntgendiffraktionsmuster von Monohydrat (* stark absorbierender Peak)
    Figure 00070002
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Inhibitoren der erbB-Familie von onkogenen und protoonkogenen Proteintyrosinkinasen wie epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), erB2, HER3 oder HER4 und werden daher an die therapeutische Verwendung als antiproliferative Mittel (z. B. Antikrebsmittel) bei Säugern, insbesondere beim Menschen, angepasst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem Inhibitoren von Angiogenese und/oder Vaskulogenese. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Vorbeugung und Behandlung verschiedener hyperproliferativer Erkrankungen beim Menschen wie maligner und benigner Tumore der Leber, Niere, Blase, Brust, des Magens, Eierstocks, Kolons und Mastdarms, der Prostata, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Vulva, Schilddrüse, Leberkarzinome, Sarkome, Glioblastome, Kopf und Hals und anderer hyperplastischer Formen wie benigner Hyperplasie der Haut (z. B. Schuppenflechte) und benigner Hyperplasie der Prostata (z. B. BPH), verwendbar. Man erwartet, dass eine erfindungsgemäße Verbindung Wirksamkeit gegen eine Reihe von Leukämien und lymphoiden Bösartigkeiten besitzen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem bei der Behandlung von zusätzlichen Erkrankungen verwendbar sein, bei denen aberrante Expression, Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen oder Aktivierung oder Signalvorgänge, die mit verschiedenen Proteintyrosinkinasen verbunden sind, eingeschlossen sind. Derartige Erkrankungen können diejenigen von neuronaler, glialer, astrozytärer, hypothalamischer, glandulärer, makrophagaler, epithelialer, stromaler Natur oder von Blastozölnatur sein, wobei aberrante Funktion, Expression, Aktivierung oder Signalgebung der erbB-Tyrosinkinasen eingeschlossen sind. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutischen Nutzen bei entzündlichen, angiogenen und immunologischen Erkrankungen haben, die sowohl identifizierte als auch bisher noch nicht identifizierte Tyrosinkinasen, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt werden, einschließen.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro bei der Hemmung der Rezeptor-Tyrosinkinase (und dadurch der nachfolgenden proliferativen Antwort, z. B. Krebs) kann mit dem folgenden Verfahren ermittelt werden.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, in vitro, kann durch den Grad der Hemmung der Tyrosin-Phosphorylierung eines exogenen Substrats (z. B. Lys3-Gastrin oder statistisches Copolymer PolyGluTyr (4:1) (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 1992, 267 (29), 20638–47) auf durch die Kinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors mit einer Testverbindung im Verhältnis zu einer Kontrollprobe bestimmt werden. Affinitätsgereinigter, löslicher, humaner EGF-Rezeptor (96 ng) wird gemäß dem Verfahren in G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology, 1987, 146, 82–88 aus A431-Zellen (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland) erhalten und in einem Mikrofugenröhrchen mit EGF (2 μg/ml) in Phosphorylierungspuffer + Vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH-Wert 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100 μM Natriumorthovanadat) in einem Gesamtvolumen von 10 μl über 20–30 Minuten bei Raumtemperatur vorinkubiert. Die Testverbindung, gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO), wird in PBV verdünnt, und 10 μl werden mit dem EGF-Rezeptor/EGF-Gemisch vermischt und 10–30 Minuten bei 30°C inkubiert. Die Phosphorylierungsreaktion wird durch Zusatz von 20 μl [33P]-ATP/Substrat-Gemisch (120 μM Lys3-Gastrin (Sequenz im Einzelbuchstabencode für Aminosäuren KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM HEPES, pH-Wert 7,4; 40 μM ATP, 2 μCl γ-[33P]-ATP) zu dem EGFR/EGF-Gemisch ausgelöst und über 20 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe von 10 μl Stopplösung (0,5 M EDTA, pH-Wert 8; 2 mM ATP) und 6 μl 2 N HCl beendet. Die Röhrchen werden bei 14.000 VpM, 4°C, 10 Minuten zentrifugiert. 35 μl des Überstandes aus jedem Röhrchen werden auf einen 2,5-cm-Kreis von Whatman-Papier P81 pipettiert, viermal in 5%iger Essigsäure, 1 l pro Waschen, zusammen gewaschen und dann luftgetrocknet. Dies führt zur Bindung des Substrats an das Papier unter Verlust an freiem ATP nach Waschen. Der eingebaute [33P] wird mit Flüssigszintillationszählung gemessen. Der Einbau in Abwesenheit von Substrat (z. B. Lys3-Gastrin) wird von allen Werten als Hintergrund abgezogen, und die Hemmung in Prozent wird im Verhältnis zu den Kontrollproben ohne vorhandene Testverbindung berechnet. Derartige Versuche, durchgeführt mit einer Reihe von Dosen an Testverbindungen, erlauben die Bestimmung eines ungefähren IC50-Wertes für die Hemmung der EGFR-Kinase-Aktivität in vitro.
  • Andere Verfahren zur Ermittlung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in US-Patentanmeldung Nr. 08/653,786, auf die vorstehend verwiesen wird, beschrieben.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen (hierin die „wirksame(n) Verbindung(en)") kann durch jedes Verfahren, das die Abgabe der Verbindungen zu dem Wirkungsort ermöglicht, durchgeführt werden. Diese Verfahren schließen orale Wege, intraduodenale Wege, parenterale Injektion (einschließlich intravenöse, subkutane, intramuskuläre, intravaskuläre oder Infusion), topische und rektale Verabreichung ein. Die parenterale Verabreichung wird bevorzugt.
  • Die Menge der verabreichten wirksamen Verbindung wird von der zu behandelnden Person, der Schwere der Erkrankung oder des Zustandes, der Verabreichungsgeschwindigkeit und der Beurteilung des verordnenden Arztes abhängig sein. Eine wirksame Dosierung wird jedoch im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt etwa 1 bis etwa 35 mg/kg/Tag, in Einzeldosen oder fraktionierten Dosen liegen. Für einen Menschen von 70 kg würde sich diese auf etwa 0,05 bis etwa 7 g/Tag, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 2,5 g/Tag, belaufen. In einigen Fällen können die Dosierungsmengen unter der unteren Grenze des vorstehend genannten Bereichs mehr als ausreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, mit der Maßgabe, dass größere Dosen zuerst in mehrere kleine Dosen zur Verabreichung über den ganzen Tag aufgeteilt werden.
  • Die wirksame Verbindung kann als einzige Therapie angewandt werden oder kann ein oder mehrere andere Antitumorsubstanzen enthalten, beispielsweise jene, ausgewählt, z. B., aus Mitoseinhibitoren, z. B. Vinblastin; Alkylierungsmitteln, z. B. Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, z. B. 5-Fluorouracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder z. B. einem der bevorzugten Antimetaboliten, offenbart in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 239362, wie N-(5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutaminsäure; Wachstumsfaktorinhibitoren; Zellzyklusinhibitoren; interkalierenden Antibiotika, z. B. Adriamycin und Bleomycin; Enzymen, z. B. Interferon; und Antihormonen, z. B. Antiöstrogenen wie NolvadexTM (Tamoxifen) oder z. B. und Antiandrogenen, wie CasodexTM (4'-Cyano-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid. Eine derartige gemeinsame Behandlung kann durch die gleichzeitige, sequenzielle oder gesonderte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erzielt werden.
  • Das Arzneimittel kann beispielsweise in einer Form sein, die geeignet ist, für die orale Verabreichung als Tablette, Kapsel, Pille, Pulver, Formulierungen mit verlängerter Freisetzung, Lösung, Suspension, für die parenterale Injektion als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung als Salbe oder Creme oder für die rektale Verabreichung als Zäpfchen. Das Arzneimittel kann in Einheitsdosierungsformen vorliegen, die für eine Einzelverabreichung genauer Dosierungen geeignet sind. Das Arzneimittel wird einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Exzipient und eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff einschließen. Außerdem kann es weitere Heil- oder Arzneistoffe, Träger, Hilfsstoffe usw. einschließen.
  • Exemplarische parenterale Verabreichungsformen schließen Lösungen oder Suspensionen wirksamer Verbindungen in sterilen wässrigen Lösungen, z. B. wässrigen Propylenglycol- oder Dextroselösungen, ein. Derartige Dosierungsformen können geeignet gepuffert sein, falls gewünscht.
  • Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, Wasser und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die Arzneimittel können, falls gewünscht, zusätzliche Bestandteile wie Aromastoffe, Bindemittel, Exzipienten und dergleichen enthalten. So können für die orale Verabreichung Tabletten, die verschiedene Exzipienten wie Citronensäure enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten und mit Bindemitteln wie Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk oft nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch in gefüllten Weich- oder Hartgelatinekapseln angewandt werden. Bevorzugte Stoffe dafür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann die wirksame Verbindung darin mit verschiedenen Süßungsmitteln oder Aromastoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren oder Suspensionsmitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin oder Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener Arzneimittel mit einer spezifischen Menge der wirksamen Verbindung sind den Fachleuten bekannt oder offensichtlich. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. Auflage (1975).
  • Die nachstehend gelieferten Beispiele und Herstellungen erläutern weiter und geben beispielhaft die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen an. Es sollte selbstverständlich sein, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung durch den Umfang der folgenden Beispiele und Herstellungen in keiner Weise begrenzt wird.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz-Monohydrat
  • Das Hydrochloridsalz von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (12,0 g; 27,91 mmol), Ethylacetat (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden unter Verwendung mechanischen Rührens zusammengemischt und anschließend auf 60–70°C erwärmt. Das gerührte Gemisch wurde portionsweise mit 50%igem wässrigem Natriumhydroxid (ca. 14 ml) versetzt, so dass der pH-Wert der wässrigen Phase im Bereich 10–11 lag. Man ließ das Gemisch absetzen und in zwei klare flüssige Phasen trennen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die zurückbleibende, klare, organische Phase wurde in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss erhitzt, um das Restwasser azeotrop zu entfernen. Das Volumen der organischen Schicht wurde während dieses Verfahrens um etwa 60 ml verringert. Die heiße organische Lösung wurde gerührt und langsam mit Methansulfonsäure (2,2 ml; 33,49 mmol) versetzt, wodurch eine trübe Lösung erhalten wurde, die nach Abkühlen auf Raumtemperatur eine Kristallaufschlämmung lieferte. Die Kristallaufschlämmung wurde 1 Stunde im Temperaturbereich 0–5°C granuliert, die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit kaltem Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen und bei 35°C unter Vakuum getrocknet, wodurch sich das Monohydrat, 14,2 g, Ausbeute 100%, als weißer kristalliner Feststoff, F. 96–100°C, ergab.
  • Dieses Monohydrat ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz, Polymorph A
  • Ein Gemisch aus dem Monohydratprodukt des vorstehenden Beispiels 1 (15,0 g) und Ethylacetat (150 ml) wurde so in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss gekocht, dass Wasser über einen Zeitraum von 25 Stunden azeotop entfernt wurde. Die Heizquelle wurde entfernt und die Kristallaufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über 24 Stunden granuliert. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und bei 38°C unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph A, 14,04 g, Ausbeute 97%, als blassgelber kristalliner Feststoff, F. 161–162°C, erhalten wurde.
  • Polymorph A ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz, Polymorph A
  • Ein Gemisch aus dem Monohydratprodukt des vorstehenden Beispiels 1 (20,0 g) und Isopropanol (120 ml) wurde über eine Zeitspanne von 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Heizquelle wurde entfernt und die Kristallaufschlämmung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über 1 Stunde granuliert. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und bei 38°C unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph A, 18,07 g, Ausbeute 93%, als blassgelber kristalliner Feststoff, F. 160–161°C, erhalten wurde.
  • Polymorph A ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz, Polymorph B
  • Ein Gemisch aus dem Monohydratprodukt des vorstehenden Beispiels 1 (10,0 g) und Isopropanol (100 ml) wurde über eine Zeitspanne von 5 Stunden im Temperaturbereich 45–55°C mechanisch gerührt. Die Heizquelle wurde entfernt, und während die Kristallaufschlämmung noch über Umgebungstemperatur war, wurde das kristalline Produkt durch Filtration abgetrennt und bei 47°C unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph B, 9,06 g, Ausbeute 94%, als weißer kristalliner Feststoff, F. 142–144°C, erhalten wurde.
  • Polymorph B ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz, Polymorph B
  • Das Hydrochloridsalz von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (30,0 g; 69,79 mmol), Dichlormethan (1125 ml) und Wasser (300 ml) wurden unter Verwendung mechanischen Rührens zusammengemischt und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonlösung (300 ml) versetzt. Man ließ das Gemisch absetzen und in zwei trübe flüssige Phasen abscheiden. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonlösung (300 ml) gewaschen, abgetrennt und durch Behandlung mit getrocknetem Magnesiumsulfat (50 g) getrocknet und anschließend filtriert, wodurch eine klare organische Schicht erhalten wurde, welche durch Abdampfen auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit Isopropanol (450 ml) versetzt und durch Abdampfen auf 300 ml eingeengt, wodurch sich ein Aufschlämmungsgemisch ergab. Das Aufschlämmungsgemisch wurde langsam mit Methansulfonsäure (4,5 ml; 69,79 mmol) versetzt, wodurch eine blassgelbe Lösung erhalten wurde, welche nach Abkühlen auf Raumtemperatur einen Gummi lieferte. Zusetzen von Impfkristallen des Polymorphs B, hergestellt wie in Beispiel 4, hatte schließlich die Bildung einer Kristallaufschlämmung zur Folge. Die Kristallaufschlämmung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur über Nacht granuliert, die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Isopropanol (50 ml) gewaschen und bei 45°C unter Vakuum getrocknet, wodurch sich Polymorph B, 23,43 g, Ausbeute 69%, als weißer kristalliner Feststoff, F. 142–144°C, ergab.
  • Polymorph B ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz, Polymorph C
  • Ein Gemisch aus dem Produkt Polymorph B des vorstehenden Beispiels 4 oder 5 (10,0 g) und Isopropanol (100 ml) wurde im Temperaturbereich 60–63°C über einen Zeitraum von 3 Tagen mechanisch gerührt. Die Heizquelle wurde entfernt und das kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und bei 47°C unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph C, 8,08 g, Ausbeute 81%, als weißer kristalliner Feststoff, F. 152–154°C, erhalten wurde.
  • Polymorph C ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz, Polymorph C
  • Ein Gemisch aus dem Produkt Polymorph B des vorstehenden Beispiels 4 oder 5 (20,0 g) und Isopropanol (300 ml) wurde im Temperaturbereich 65–70°C über einen Zeitraum von 22 Stunden mechanisch gerührt. Die Umsetzungszeit variiert, liegt für die angeführten Bedingungen typischerweise im Bereich 18–24 Stunden Die Umsetzung von Polymorph B in Polymorph C kann unter Verwendung der Nah-IR-Spektroskopie nach dem Verfahren von Norris, Aldridge und Sekulic, Analyst 1997, 122, 549 überwacht werden. Auf diese Weise kann für jeden einzelnen Versuch eine genaue Umsetzungszeit ermittelt werden. Die Heizquelle wurde entfernt und das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Zeitspanne von 1 Stunde granuliert. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und bei 36°C unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph C, 19,42 g, Ausbeute 97%, als weißer kristalliner Feststoff, F. 153–155°C, erhalten wurde.
  • Polymorph C ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet.
  • Beispiel 8
  • Herstellug von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatsalz, Polymorph C
  • Das Hydrochloridsalz von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin (100,0 g; 0,223 mmol), Ethylacetat (2000 ml) und Wasser (500 ml) wurden unter Verwendung mechanischen Rührens zusammengemischt und anschließend auf 40–45°C erwärmt. Das gerührte Gemisch wurde portionsweise mit 50%igem wässrigem Natriumhydroxid (40 ml) versetzt, so dass der pH-Wert der wässrigen Phase im Bereich 8–9 lag. Man ließ das Gemisch absetzen und in zwei klare flüssige Phasen abscheiden. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit Wasser (300 ml) gewaschen. Die erhaltene blassgelbe, organische Lösung wurde filtriert, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde, welche durch Destillation bei Atmosphärendruck eingeengt wurde, wobei 1 l des Lösungsmittels entzogen wurde. Isopropanol (2 l) wurde dem Konzentrat zugegeben, und zusätzlich 1 l an Lösungsmitteln wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt. Das erhaltene Konzentrat wurde auf 40°C abgekühlt und mit Methansulfonsäure (15,1 ml; 0,233 mol) versetzt und auskristallisieren gelassen. Die Kristallaufschlämmung wurde über 18 Stunden auf 62°C erwärmt. Die Überwachung mit Nah-IR-Spektroskopie nach dem Verfahren von Norris, Aldridge und Sekulic, Analyst 1997, 122, 549 zeigte, dass keine Umsetzung in Polymorph C stattgefunden hatte. Die Temperatur wurde nach einem Zeitraum von 16 Stunden auf 70°C erhöht, die Kontrolle mit Nah-IR-Spektroskopie wie beschrieben zeigte, dass die Umsetzung vollständig war. Die Heizquelle wurde entfernt und das Gemisch auf 0–5°C abgekühlt und über eine Zeitspanne von 1 Stunde granuliert. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt, mit Isopropanol (50 ml) gewaschen und bei 33°C unter Vakuum getrocknet, wodurch Polymorph C, 105,63 g, Ausbeute 93%, als weißer kristalliner Feststoff, F. 153–156°C, erhalten wurde.
  • Polymorph C ist durch das vorstehend angeführte Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet.

Claims (11)

  1. Verbindung ausgewählt aus den wasserfreien und hydratisierten Formen von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine wasserfreie Form von N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylat ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung Polymorph A ist, das durch die folgenden Peaks in seinem Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet ist
    Figure 00170001
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung Polymorph B ist, das durch die folgenden Peaks in seinem Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet ist
    Figure 00170002
  5. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung Polymorph C ist, das durch die folgenden Peaks in seinem Röntgenpulverdiffraktionsmuster gekennzeichnet ist
    Figure 00180001
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-Mesylatmonohydrat ist.
  7. Arzneimittel, das eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß der Definitionen in einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer hyperproliferativen Störung in einem Säuger.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Störung ein Krebs ist, ausgewählt aus Gehirn-, Plattenepithel-, Blasen-, Magen-, Bauchspeichel-, Brust-, Kopf-, Nacken-, Speiseröhren-, Prostata-, Darm-, Lungen-, renalem, Nieren-, Eierstock-, gynäkologischem und Schilddrüsen-Krebs.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem Antitumormittel ausgewählt aus Mitoseinhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, interkalierenden Antibiotika, Wachstumsfaktorinhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, Enzymen, Topoisomeraseinhibitoren, Modifikatoren der biologischen Antwort, Antihormonen, und Antiandrogenen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer hyperproliferativen Störung.
  11. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels nach Anspruch 7, umfassend das Vermischen der Verbindung mit dem pharmazeutisch verträglichen Träger.
DE69925366T 1998-04-29 1999-04-08 N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat Expired - Lifetime DE69925366T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8344198P 1998-04-29 1998-04-29
US83441P 1998-04-29
PCT/IB1999/000612 WO1999055683A1 (en) 1998-04-29 1999-04-08 N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69925366D1 DE69925366D1 (de) 2005-06-23
DE69925366T2 true DE69925366T2 (de) 2006-03-09

Family

ID=22178359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69925366T Expired - Lifetime DE69925366T2 (de) 1998-04-29 1999-04-08 N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1076652B1 (de)
JP (1) JP4652569B2 (de)
KR (1) KR100668412B1 (de)
CN (2) CN101219999A (de)
AP (1) AP1252A (de)
AR (1) AR018201A1 (de)
AT (1) ATE295839T1 (de)
AU (1) AU759691C (de)
BR (1) BR9910025A (de)
CA (1) CA2330447C (de)
CO (1) CO5060467A1 (de)
CZ (1) CZ298230B6 (de)
DE (1) DE69925366T2 (de)
DZ (1) DZ2777A1 (de)
EA (1) EA002836B1 (de)
EG (1) EG24000A (de)
ES (1) ES2238825T3 (de)
GT (1) GT199900063A (de)
HK (1) HK1037180A1 (de)
HN (1) HN1999000057A (de)
HU (1) HU227569B1 (de)
ID (1) ID27198A (de)
IL (1) IL139172A0 (de)
MA (1) MA26624A1 (de)
ME (1) MEP42008A (de)
MX (1) MXPA00010610A (de)
MY (1) MY136033A (de)
NO (1) NO317301B1 (de)
NZ (1) NZ508154A (de)
OA (1) OA11769A (de)
PA (1) PA8471001A1 (de)
PE (1) PE20000441A1 (de)
PL (1) PL196940B1 (de)
RS (1) RS50081B (de)
SA (1) SA99200216B1 (de)
TN (1) TNSN99079A1 (de)
TR (1) TR200003166T2 (de)
TW (1) TWI248437B (de)
UA (1) UA60363C2 (de)
UY (1) UY26099A1 (de)
WO (1) WO1999055683A1 (de)
ZA (1) ZA992972B (de)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
RS49836B (sr) 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
UA74803C2 (uk) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
JP4724657B2 (ja) 2003-05-30 2011-07-13 アストラゼネカ ユーケー リミテッド プロセス
ATE373661T1 (de) 2003-06-10 2007-10-15 Hoffmann La Roche 1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6- tetraazaphenalen-derivative
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005107747A2 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Bioresponse, Llc Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
WO2006083458A2 (en) 2004-12-30 2006-08-10 Bioresponse Llc Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions
CA2659307A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
KR20140069232A (ko) * 2007-04-04 2014-06-09 시플라 리미티드 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
ES2492645T3 (es) 2007-07-11 2014-09-10 Hetero Drugs Limited Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib
EP2176241B1 (de) 2007-08-17 2015-12-23 Hetero Drugs Limited Neue hydratisierte form der freien base von erlotinib und verfahren zur herstellung einer im wesentlichen von polymorphform b freien polymorphform a von erlotinibhydrochlorid
KR101132937B1 (ko) * 2008-10-01 2012-04-06 주식회사종근당 Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염
WO2010109443A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2011068404A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Ultimorphix Technologies B.V. Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation
DE202010006543U1 (de) 2010-05-07 2010-09-09 Ratiopharm Gmbh Erlotinibresinat
HU230483B1 (hu) 2011-10-10 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Erlotinib sók
WO2014037961A1 (en) 2012-09-04 2014-03-13 Shilpa Medicare Limited Crystalline erlotinib hydrochloride process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE446955T1 (de) * 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003974A3 (en) 2001-05-16
KR100668412B1 (ko) 2007-01-12
HU227569B1 (en) 2011-08-29
AP1252A (en) 2004-02-25
EG24000A (en) 2008-03-19
BR9910025A (pt) 2000-12-26
CN101219999A (zh) 2008-07-16
HN1999000057A (es) 1999-09-29
EA200001112A1 (ru) 2001-04-23
CN1298396A (zh) 2001-06-06
AU2850999A (en) 1999-11-16
EA002836B1 (ru) 2002-10-31
HUP0101818A1 (hu) 2002-03-28
MEP42008A (en) 2011-02-10
CA2330447A1 (en) 1999-11-04
TNSN99079A1 (fr) 2005-11-10
EP1076652A1 (de) 2001-02-21
NO20005453L (no) 2000-12-20
SA99200216B1 (ar) 2006-06-04
TWI248437B (en) 2006-02-01
CA2330447C (en) 2009-06-30
NO20005453D0 (no) 2000-10-27
AU759691B2 (en) 2003-04-17
KR20010078710A (ko) 2001-08-21
ID27198A (id) 2001-03-08
ATE295839T1 (de) 2005-06-15
EP1076652B1 (de) 2005-05-18
MY136033A (en) 2008-07-31
PL196940B1 (pl) 2008-02-29
JP4652569B2 (ja) 2011-03-16
UY26099A1 (es) 2001-12-28
YU66100A (sh) 2003-07-07
ZA992972B (en) 2000-10-30
RS50081B (sr) 2009-01-22
TR200003166T2 (tr) 2001-02-21
JP2002513009A (ja) 2002-05-08
HUP0101818A3 (en) 2002-05-28
OA11769A (en) 2005-07-25
AP9901523A0 (en) 1999-06-30
AU759691C (en) 2004-04-29
DE69925366D1 (de) 2005-06-23
MA26624A1 (fr) 2004-12-20
CO5060467A1 (es) 2001-07-30
GT199900063A (es) 2000-10-20
PA8471001A1 (es) 2000-09-29
MXPA00010610A (es) 2002-07-02
ES2238825T3 (es) 2005-09-01
HK1037180A1 (en) 2002-02-01
IL139172A0 (en) 2001-11-25
UA60363C2 (uk) 2003-10-15
PL343766A1 (en) 2001-09-10
AR018201A1 (es) 2001-10-31
NO317301B1 (no) 2004-10-04
CZ298230B6 (cs) 2007-08-01
PE20000441A1 (es) 2000-05-23
WO1999055683A1 (en) 1999-11-04
DZ2777A1 (fr) 2003-12-01
NZ508154A (en) 2003-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69925366T2 (de) N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat
DE69734513T2 (de) Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
DE69613368T2 (de) Chinazolin derivate
DE69613367T2 (de) Chinazolin derivate
AU784243B2 (en) Stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis (2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
DE69611361T2 (de) Chinazolin-derivate
DE69613369T2 (de) Chinazolin derivate
DE69935807T2 (de) Substituierte bizyclische derivate verwendbar als antitumor mittel
DE69216158T2 (de) Chinazolinderivate enthaltende therapeutische Zusammensetzungen
DE69904358T2 (de) N- 4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl -akrylamid, ein irreversibler tyrosin-kinasen hemmer
DE69420637T2 (de) Tricyclische Derivate und ihre Anwendung als Krebsmittel
DE69915027T2 (de) Heteroaromatische bizyklische Verbindungen mit Antikrebswirkung
DE60123461T2 (de) Salze eines 4-isothiazolcarboxamids und ihre verwendung als anti-hyperproliferationsmittel
DE69709624T2 (de) Chinazolinverbindungen
US7521456B2 (en) N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
DE2802493C2 (de)
DE602005005843T2 (de) 4 ä(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)aminoü-6-alkoxy-7-ethynyl-3-chinolincarbonitrile zur behandlung von ischämie
DE60212487T2 (de) Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate
DE602004009097T2 (de) 1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6-tetraazaphenalen-derivate
DE102008009609A1 (de) Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
ZA200203130B (en) Stable polymorph of N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition