KR20140069232A - 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 - Google Patents

에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

4-할로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 3-아미노페닐 아세틸렌 또는 그의 산성염과 산성 조건하에서 반응시켜 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 대응하는 산성염을 형성시키는 것을 포함하고, 선택적으로 상기 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 산성염을 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로 전환하는 것을 추가로 포함하는, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 염의 제조방법.

Description

에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법{PROCESS FOR PREPARATION OF ERLOTINIB AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS}
본 발명은 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 합성방법에 관한 것이다.
에르로티닙은 인간 상피세포 성장 인자 수용체 형태 1/상피세포 성장 인자 수용체(HER1/EGFR) 타이로신 키나아제 저해제이다.
에르로티닙은 화학적으로 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로 기술되며, 그의 염산염은 화학식 I의 화합물로 나타내어 진다.
Figure pat00001
에르로티닙은 EP0817775에 개시되어 있으며, EP0817775은 또한 그의 제조방법을 개시하고 있고, 상기 제조방법은 피리딘을 함유하는 이소프로판올 중에 3-에티닐아닐린 및 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 가한 다음, 상기 혼합물을 4 시간 동안 건조 질소의 대기하에서 환류하는 것을 포함한다. 상기 용매는 제거되며, 잔사는 CHCl3 중의 10% 메탄올 및 포화된 수성 NaHCO3 로 추출된다. N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 염기는 크로마토그래피로 분리되고, 염산을 사용하여 CHCl3과 같은 용매 중에서 염산염으로 전환된다.
EP1044969는 중간체 및 에르로티닙을 포함하는 화합물의 제조방법을 특허청구하고 있다. 상기 특허는 4-[3-[[6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린일]아미노]페닐]-2-메틸-3-부틴-2-올을 무수 수산화나트륨 및 2-메톡시에탄올과 함께 교반하고, 47 시간 동안 가온 환류하는 것을 포함하는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 반응 혼합물은 20-25 ℃로 냉각되고, 진한 염산이 가해진다. 얻어진 혼합물은 20-25 ℃에서 과립화시켜 생성물을 결정화한다.
인도 특허 출원 제902/CHE/2006호는 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 염산염의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법은 3,4-디히드록시 벤즈알데히드를 치환된 에틸메틸 에테르와, 불활성 용매 및 염기 존재하에서, 반응시켜 3,4-비스(2-메톡시에톡시) 벤즈알데히드를 얻는 것을 포함한다. 상기 3,4-비스(2-메톡시에톡시) 벤즈알데히드는 염기 및 유기 용매 존재하에서 3,4-비스(2-메톡시에톡시) 벤즈알독심으로 전환되고, 추가로 3,4-비스(2-메톡시에톡시) 벤조니트릴로 탈수시킨다. 이렇게 얻어진 벤조니트릴은 니트로화시켜 4,5-비스(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조니트릴을 얻고, 이를 추가로 환원시켜 2-아미노-4,5-비스(2-메톡시에톡시) 벤조니트릴을 얻는다. N,N-디메틸 포름아미딘을 사용한 3-에티닐아닐닌의 포르밀화에서 얻어지는 N'-(3-에티닐페닐)-N,N-디메틸 포름아미딘은 2-아미노-4,5-비스(2-메톡시에톡시) 벤조니트릴과 커플링시켜 에르로티닙 자유 염기를 얻고, 이를 염산을 함유하는 극성 용매로 처리하여 에르로티닙 염산염을 얻는다.
인도 특허 출원 제904/CHE/2006호는 또한 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 염산염의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법은 3,4-디히드록시 벤즈알데히드를 치환된 에틸메틸 에테르와, 불활성 용매 및 염기 존재하에서, 반응시켜 3,4-비스(2-메톡시에톡시) 벤즈알데히드를 얻는 것을 포함한다. 상기 3,4-비스(2-메톡시에톡시) 벤즈알데히드는 염기 및 유기 용매 존재하에서 3,4-비스(2-메톡시에톡시) 벤즈알독심으로 전환되고, 추가로 3,4-비스(2-메톡시에톡시) 벤조니트릴로 탈수시킨다. 이렇게 얻어진 벤조니트릴은 니트로화시켜 4,5-비스(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조니트릴을 얻고, 이를 추가로 환원시켜 2-아미노-4,5-비스(2-메톡시에톡시) 벤조니트릴을 얻는다. 2-아미노-4,5-비스(2-메톡시에톡시) 벤조니트릴은 포르밀화제를 사용하여 포름산 유도체 존재하에서 포르밀화시켜 N'-[2-시아노-4,5-비스(2-메톡시에톡시)페닐]-N,N-디메틸포름아미딘을 얻고, 이를 아닐린 유도체와 커플링시켜 에르로티닙 자유 염기를 얻고, 이를 염산을 함유하는 극성 용매로 처리하여 에르로티닙 염산염을 얻는다.
상기 선행기술에 기술된 제조방법은 무수 조건을 필요로 하며, 불활성 대기하에서 수행된다. 이러한 제조방법은 시간 소모적이며, 매우 성가시다(cumbersome). 또한, 매우 다양한 용매들이 추출 및 정제를 위하여 요구된다. 따라서, 간단하고 또한 산업적으로 경제적인 제조방법의 개발 필요성이 존재한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 합성 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 합성 방법을 개시하며, 상기 방법은 간단하고 또한 상업적 생산을 위해 경제적이다.
본 발명의 첫번째 태양에 따라, 4-할로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 3-아미노페닐 아세틸렌 또는 그의 산성염(acid salt)과 산성 조건하에서 반응시켜 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 대응하는 산성염을 형성시키는 것을 포함하고, 선택적으로 상기 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 산성염을 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로 전환하는 것을 추가로 포함하는, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 염의 제조방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 산성 조건은 무기산, 유기산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 사용하여 얻어진다. 상기 산은 염산, 브롬산, 황산, p-톨루엔 술폰산, 벤조산, 구연산, 숙신산, 옥살산, 벤젠 술폰산, 타르타르산, 메탄 술폰산, 인산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 산은 염산이다.
일 구현예에서, 상기 4-할로-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린은 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린, 4-브로모-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린, 또는 4-요오도-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 4-할로-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린은 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린이다.
일 구현예에서, 상기 3-아미노페닐 아세틸렌은 염의 형태가 아니다. 선택적인 구현예에서, 상기 3-아미노페닐 아세틸렌의 산성염은 염산염이다.
전형적으로, 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린은 3-아미노페닐 아세틸렌과 반응된다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 물, C1-C4 알코올, 케톤, 탄화수소 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 존재하에서 수행된다. 상기 용매는 물, 디메틸 카르보네이트, 특정 변성 주정(special denatured spirit, SPDS), 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 용매는 또한 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 용매는 용매들의 혼합물이다. 예를 들어, 상기 혼합물은 아세토니트릴 및 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴 또는 아세톤 및 물의 혼합물일 수 있다.
상기 4-할로-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린과 상기 3-아미노페닐 아세틸렌 또는 그의 염과의 반응 후, 상기 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 산성염은 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 상기 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 산성염을 포함하는 반응 혼합물을 염기 존재하에서 염기화하여 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민을 얻을 수 있다. 상기 염기는 유기 염기 및 무기 염기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 염기는 알칼리 금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 카르보네이트일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 암모니아, 피리딘, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 제조방법은 40 ℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 제조방법은 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃, 적절하게는 약 20 ℃ 내지 약 35 ℃, 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 산이 출발물질에 가해질 때, 상기 온도는 약 20 ℃ 내지 약 35 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 약 30 ℃ 일 수 있다. 상기 온도는 반응 동안 유지시킬 수 있거나 혹은 약 35 ℃ 내지 약 40 ℃까지 증가시킬 수도 있다.
상기 제조방법은 또한 상기 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민을 제2 염(second salt)으로 전환하는 것을 포함할 수 있다. 상기 염은 염산염일 수 있다. 선택적으로 상기 제2 염은 황산염, 옥살산염, 토실산염(tosylate), 인산염, 벤조산염, 구연산염, 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 브롬산염, 타르타르산염(tartrate) 또는 메실산염(mesylate)일 수 있다. 상기 전환은 당업자에게 공지된 방법으로 수행할 수 있으며, 예를 들어 상기 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민을 대응하는 산과 반응시켜 수행될 수 있다. 따라서, 상기 황산염, 옥살산염, 토실산염, 인산염, 벤조산염, 구연산염, 숙신산염, 벤젠 술폰산염, 브롬산염, 타르타르산염 또는 메실산염은 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민을 황산, 옥살산, p-톨루엔 술폰산, 인산, 벤조산, 구연산, 숙신산, 벤젠 술폰산, 브롬산, 타르타르산 또는 메탄 술폰산과 각각 반응시켜 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민은 염산 또는 유기 용매 중에서 염화수소 가스를 사용하여, 염산염으로 전환된다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 불활성 대기(inert atmosphere)하에서 수행되지 않는다. 본 발명의 제조방법은 대기 조건하에서 바람직하게 수행될 수 있다. "대기 조건(atmospheric conditions)"이라 함은 '불활성 대기하에서'가 아니라, '약 23 ℃ 내지 약 27 ℃ 범위의 온도에서 및 대기압하에서'를 의미한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 기술된 제조방법에 따라 제조된 에르로티닙 또는 그의 염이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 상기한 제조방법에 따라 제조된 에르로티닙 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 적절한 첨가제는 당업자에게 공지되어 있다.
상세한 설명
본 발명의 첫번째 태양은 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 선행기술 제조방법에 비하여 경제적이며 또한 상업적으로 유리하다.
일반적으로 아민 및 클로로 화합물의 반응은 반응을 종료시키는 것을 촉진하는 염기의 존재하에서 수행된다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명의 반응은 산의 존재하에서 수행될 수 있다는 것이 발견되었고, 이는 본 발명의 다른 태양을 형성하며, 여기에서 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민은 4-할로-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린을 3-아미노페닐 아세틸렌 또는 그의 산성염과 산성 조건하에서 반응시킴으로써 제조된다.
일 구현예에서, 본 발명은 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린을 3-아미노페닐 아세틸렌과 산성 조건하에서 반응시켜 수행되는 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 태양은 4-할로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 3-아미노페닐 아세틸렌 또는 그의 염과 40 ℃ 이하의 온도에서 반응시켜 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 4-할로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 3-아미노페닐 아세틸렌 또는 그의 염과 적절한 용매 중에서 반응시켜 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 산성 조건은 무기산, 유기산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 사용하여 얻어질 수 있다. 상기 산은 염산, 브롬산(hydrobromic acid), 황산, p-톨루엔 술폰산, 벤조산, 구연산, 숙신산, 옥살산, 벤젠 술폰산, 타르타르산, 메탄 술폰산, 인산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 상기 산은 염산이다. 에르로티닙의 산성염은 사용된 산성 조건에 대응되며, 예를 들어 염산의 사용은 에르로티닙의 염산염의 형성을 야기하게 된다.
에르로티닙의 산성염은 분리되고, 에르로티닙 염기로 전환되지 않을 수 있거나, 혹은 에르로티닙 염기로 전환될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 산성염은 분리전에 정제되며, 예를 들어 적절한 용매를 사용하여 정제되고 건조된다. 정제를 위하여 사용되는 용매는 C1-C4 알코올로부터 바람직하게 선택되며, 더욱 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명의 선택적인 구현예에서, 에르로티닙의 약학적으로 허용가능한 염이 분리된다. 상기 염은 적절한 용매에 현탁시키고, 적절한 염기를 사용하여 염기화하여 에르로티닙을 얻을 수 있다. 사용되는 상기 염기는 유기 및 무기 염기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 암모니아, 피리딘, 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이렇게 얻어진 에르로티닙은, 예를 들어 염산 또는 적절한 유기 용매 중에서 염화수소 가스를 사용하여, 염산염과 같은 제2 염으로 추가로 전환될 수 있다. 에르로티닙의 다른 제2 염은 황산염, 옥살산염, 토실산염, 인산염, 벤조산염, 메실산염을 포함한다.
상기 반응의 장점들 중 하나는 상기 반응이 선행기술 제조방법에서 필요로 하는 어떠한 가온(heating)도 필요로 하지 않는다는 것이다. 예를 들어, EP0817775에 기술된 방법은 3-에티닐아닐린 및 4-클로로-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)퀴나졸린을 피리딘을 함유하는 이소프로판올에 가하고, 상기 혼합물을 환류시키는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 사용된 용매의 환류 온도 아래의 온도에서 수행된다.
또한, 상기 반응은 본 발명의 조건하에서 더욱 신속하게 진행된다. 상기 산은 상기 반응을 촉매화하고, 또한 염의 형성을 돕는다. 상기 산 촉매의 존재는 반응 속도를 증가시키며, 다른 주요 불순물 형성 없이 반응을 종료시키도록 한다.
상기 반응은 적절한 용매 중에서 수행되며, 상기 용매는 물, C1-C4 알코올, 케톤, 탄화수소 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 사용되는 상기 용매는 물, 디메틸 카르보네이트, 특정 변성 주정(special denatured spirit, SPDS), 아세토니트릴, 아세톤, 이소프로필 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
추가의 장점은 상기 반응이 대기 조건하에서 수행될 수 있다는 것이며, EP0817775에 개시된 제조방법에서 필요로 하는 어떠한 불활성 반응 조건도 필요로 하지 않는다는 것이다. 상기 선행기술 반응은 복잡하고 매우 긴 반면, 본 발명의 반응은 시간이 덜 요구되고 수행하기가 간편하다.
일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 하기 반응식에 보인 바와 같이 나타낼 수 있다:
Figure pat00002
본 발명을 하기 실시예에 의하여 추가로 기술하지만, 하기 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 - 1a:
에르로티닙 염산염의 제조:
5.0 g의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 75 ml 물에 현탁시키고, 2.55 g의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가하였다. 추가로, 1.0 ml 50 % 염산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 25 - 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 생성물을 40 - 45 ℃에서 건조하여 6.1 g의 에르로티닙 염산염을 얻었다.
유사한 방법으로, 산성 조건하에서 에르로티닙 염산염 제조를 위하여, 하기 표 1에 주어진 바와 같이, 상이한 용매를 사용하였다:
실시예 번호 사용된 용매 효율 HPLC 순도 반응시간
1a 물 88.76% 99.12% 2 시간
1b 디메틸 카르보네이트 77.50% 98.50% 1.5 시간
1c 변성 주정 87.31% 99.03% ½ 시간
1d 아세토니트릴 91.67% 97.44% ½ 시간
1e 이소프로판올 90.22% 98.87% ½ 시간
1f 아세톤 90.22% 98.40% ½ 시간
실시예 - 2a:
에르로티닙 염산염의 제조:
5.0 g의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 75 ml의 물에 현탁시키고, 2.55 g의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가한 다음, 1.0 ml의 50 % 염산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 35 - 40 ℃에서 1 시간 동안 가온하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 생성물을 40 - 45 ℃에서 건조하여 5.8 g의 에르로티닙 염산염을 얻었다.
유사한 방법으로, 산성 조건하에서 에르로티닙 염산염 제조를 위하여, 하기 표 2에 주어진 바와 같이, 상이한 용매를 사용하였다:
실시예 번호 사용된 용매 효율 HPLC 순도 반응시간
2a 물 85.40% 99.22% 1 시간
2b 변성 주정 96.04% 99.25% 1 시간
2c 테트라히드로퓨란 93.13% 98.89% 1 시간
2d 아세톤 87.31% 98.81% 1 시간
2e 아세토니트릴 96.33% 99.23% 1 시간
2f 아세토니트릴 + 톨루엔 93.42% 99.02% 1 시간
2g 에틸 아세테이트 + 아세토니트릴 96.04% 83.74% 1 시간
2h 아세톤 + 물 72.75% 99.01% 1 시간
실시예 - 3:
에르로티닙 염산염의 제조:
5 g의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 150 ml 변성 주정(SPDS)에 현탁시키고, 4.6 g의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가하였다. 추가로, 1.0 ml의 메탄 술폰산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 25 - 30 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, SPDS로 세척하고, 진공건조하였다. 얻어진 고체를 물에 현탁시키고, 암모니아로 염기화하고, 10 분 동안 교반하였다. 얻어진 에르로티닙 염기를 분리하고, 물로 세척하고, 진공건조하였다. 상기 염기를 물에 현탁시키고, 염산을 사용하여 pH 1.0 - 2.0으로 산성화하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 40 - 45 ℃에서 건조하여 5.8 g의 에르로티닙 염산염을 얻었다.
실시예 - 4:
에르로티닙 염산염의 제조:
10.0 g의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 300 ml 메탄올에 현탁시키고, 9.2 g의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가하였다. 추가로, 2.0 ml의 벤조산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 25 - 30 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공건조하였다. 얻어진 고체를 물에 현탁시키고, 수산화나트륨으로 염기화하고, 10 분 동안 교반하였다. 얻어진 에르로티닙 염기를 분리하고, 물로 세척하고, 진공건조하였다. 상기 염기를 물에 현탁시키고, 염산을 사용하여 pH 1.0 - 2.0으로 산성화하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 11.2 g의 에르로티닙 염산염을 얻었다.
실시예 - 5:
에르로티닙 염산염의 제조:
15.0 g의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 450 ml 에탄올에 현탁시키고, 13.8 g의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가하였다. 추가로, 3.0 g의 타르타르산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 25 - 30 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공건조하였다. 얻어진 고체를 물에 현탁시키고, 수산화칼륨으로 염기화하고, 10 분 동안 교반하였다. 얻어진 에르로티닙 염기를 여과에 의해 분리하고, 에탄올로 세척하고, 진공건조하였다. 얻어진 상기 고체를 물에 현탁시키고, 염산을 사용하여 pH 1.0 - 2.0으로 산성화하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 40 - 45 ℃에서 건조하여 18.3 g의 에르로티닙 염산염을 얻었다.
실시예 - 6:
에르로티닙 염산염의 제조:
50 g의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 1500 ml 아세토니트릴에 현탁시키고, 46 g의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가한 다음, 10 ml 아세트산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 25 - 30 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공건조하였다. 상기 고체를 물에 현탁시키고, 수산화칼륨으로 염기화하고, 10 분 동안 교반하였다. 얻어진 에르로티닙 염기를 분리하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공건조하였다. 얻어진 상기 고체를 물에 현탁시키고, 염산을 사용하여 pH 1.0 - 2.0으로 산성화하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고, 40 - 45 ℃에서 건조하여 63 g의 에르로티닙 염산염을 얻었다.
실시예 7:
에르로티닙 황산염의 제조:
1.98 Kg의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 30 리터의 물에 현탁시키고, 1.0 Kg의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가하였다. 추가로, 0.4 리터의 황산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 35 - 40 ℃에서 1 시간 동안 가온 및 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 생성물을 38 - 40 ℃에서 건조하여 2.65 Kg의 에르로티닙 황산염을 얻었다.
실시예 8:
에르로티닙 토실산염의 제조:
5.0 g의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 75 ml 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 2.55 g의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가하였다. 0.9 g의 p-톨루일 술폰산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 35 - 40 ℃에서 2 시간 동안 가온 및 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 생성물을 38 - 40 ℃에서 건조하여 6.6 g의 에르로티닙 토실산염(tosylate)을 얻었다.
실시예 9:
에르로티닙 옥살산염의 제조:
1.98 g의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 30 리터의 아세톤에 현탁시키고, 1.0 Kg의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가하였다. 0.7 Kg의 옥살산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 35 - 40 ℃에서 2 시간 동안 가온 및 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 상기 생성물을 38 - 40 ℃에서 건조하여 2.67 Kg의 에르로티닙 옥살산염을 얻었다.
실시예 10:
에르로티닙 염산염의 제조:
1.98 Kg의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 30 리터의 아세토니트릴 및 10 리터의 톨루엔에 현탁시키고, 1.0 Kg의 3-아미노페닐 아세틸렌을 25-30 ℃에서 가하고, 염산을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 35 - 40 ℃에서 6 시간 동안 가온 및 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 톨루엔의 혼합물로 세척하였다. 상기 생성물을 38 - 40 ℃에서 건조하여 2.5 Kg의 에르로티닙 염산염을 얻었다.
본 발명이 첨부된 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (5)

  1. N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 황산염, 옥살산염, 토실산염, 또는 숙신산염.
  2. 제1항에 있어서, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 황산염.
  3. 제1항에 있어서, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 옥살산염.
  4. 제1항에 있어서, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 토실산염.
  5. 제1항에 있어서, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민의 숙신산염.
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