JP2010523535A - エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
エルロチニブは、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンと化学的に称され、その塩酸塩は、以下の式Iの化合物で表される。
エルロチニブ塩酸塩の調製:
5.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを75 mlの水に懸濁し、2.55 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、1.0 mlの50 % 塩酸を加えた。反応塊を25〜30℃で2時間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄した。生成物を40〜45℃で乾燥し、6.1 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
エルロチニブ塩酸塩の調製:
5.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを75 mlの水に懸濁し、2.55 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加え、続いて1.0 mlの50 % 塩酸を加えた。反応塊を35〜40℃に1時間加熱した。得られた固体をろ過し、水で洗浄した。生成物を40〜45℃で乾燥し、5.8 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
エルロチニブ塩酸塩の調製:
5 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを150 mlの変性アルコール(SPDS)に懸濁し、4.6 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、1.0 mlのメタンスルホン酸を加えた。反応塊を25〜30℃で3時間撹拌した。得られた固体をろ過し、SPDSで洗浄し、減圧乾燥した。固体を水に懸濁し、アンモニアで塩基性化し、10分間撹拌した。得られたエルロチニブ塩基を単離し、水で洗浄し、減圧乾燥した。前記塩基を水に懸濁し、塩酸を用いてpH 1.0〜2.0に酸性化した。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、40〜45℃で乾燥し、5.8 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
エルロチニブ塩酸塩の調製:
10.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを300 mlのメタノールに懸濁し、9.2 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、2.0 mlの安息香酸を加えた。反応塊を25〜30℃で4時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥した。この固体を水に懸濁し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、10分間撹拌した。得られたエルロチニブ塩基を単離し、水で洗浄し、減圧乾燥した。前記塩基を水に懸濁し、塩酸を用いてpH 1.0〜2.0に酸性化した。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、11.2 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
エルロチニブ塩酸塩の調製:
15.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを450 mlのエタノールに懸濁し、13.8 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、3.0 gの酒石酸を加えた。反応塊を25〜30℃で6時間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。この固体を水に懸濁し、水酸化カリウムで塩基性化し、10分間撹拌した。得られたエルロチニブ塩基を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を水に懸濁し、塩酸を用いてpH 1.0〜2.0に酸性化した。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、40〜45℃で乾燥して、18.3 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
エルロチニブ塩酸塩の調製:
50 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを1500 mlのアセトニトリルに懸濁し、46 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加え、続いて10 ml酢酸を加えた。反応塊を25〜30℃で30分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。この固体を水に懸濁し、水酸化カリウムで塩基性化し、10分間撹拌した。得られたエルロチニブ塩基を単離し、アセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を水に懸濁し、塩酸を用いてpH 1.0〜2.0に酸性化した。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、40〜45℃で乾燥し、63 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
エルロチニブ硫酸塩の調製:
1.98 Kgの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを30リットルの水に懸濁し、1.0 Kgの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、0.4リットルの硫酸を加えた。反応塊を加熱し、35〜40℃で1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を38〜40℃で乾燥し、2.65 Kgのエルロチニブ硫酸塩を得た。
エルロチニブトシレートの調製:
5.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを75 mlの酢酸エチルに懸濁し、2.55 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。0.9 gのp-トルイル(toluyl)スルホン酸を加えた。反応塊を加熱し、35〜40℃で2時間撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を38〜40℃で乾燥し、6.6 gのエルロチニブトシレートを得た。
エルロチニブシュウ酸塩の調製:
1.98 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを30リットルのアセトンに懸濁し、1.0 Kgの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。0.7 Kgのシュウ酸を加えた。反応塊を加熱し、35〜40℃で2時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄した。生成物を38〜40℃で乾燥し、2.67 Kgのエルロチニブシュウ酸塩を得た。
エルロチニブ塩酸塩の調製:
1.98 Kgの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを30リットルのアセトニトリルに懸濁し、10リットルのトルエンおよび1.0 Kgの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加え、塩酸を加えた。反応塊を加熱し、35〜40℃で6時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトニトリルとトルエンの混合物で洗浄した。生成物を38〜40℃で乾燥し、2.5 Kgのエルロチニブ塩酸塩を得た。
Claims (19)
- N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの塩を製造する方法であって、4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを3-アミノフェニルアセチレンまたはその塩と酸性条件下で反応させてN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの対応する酸塩を形成することを含んでなり、任意に、前記N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの酸塩をN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンに変換することをさらに含んでなる方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記酸性条件は、鉱酸、有機酸およびそれらの混合物からなる群より選択される酸を使用することにより得られる方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、リン酸およびそれらの混合物からなる群より選択される方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記酸は塩酸である方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法であって、前記4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンは、4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-ブロモ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンまたは4-ヨード-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンから選択される方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法であって、前記3-アミノフェニルアセチレンの塩は塩酸塩である方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法であって、水、C1〜C4アルコール、ケトン、炭化水素およびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記溶媒は、水、ジメチルカーボネート、特級変性アルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法であって、4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンと3-アミノフェニルアセチレンまたはその塩との反応の後、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの酸塩を含んでなる反応混合物を塩基の存在下で塩基性化し、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンを得る方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記塩基は有機塩基および無機塩基からなる群より選択される方法。
- 請求項9または10に記載の方法であって、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、ピリジンおよびトリエチルアミンからなる群より選択される方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法であって、前記N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンは、単離され、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンに変換されない方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法であって、40℃未満の温度で行われる方法。
- 請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法であって、前記N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンは第2の塩に変換される方法。
- 請求項14に記載の方法であって、前記第2の塩は、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トシレート、リン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、またはメシレートである方法。
- 請求項15に記載の方法であって、前記第2の塩は塩酸塩である方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンは、塩酸または有機溶媒中の塩化水素ガスを用いて塩酸塩に変換される方法。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法であって、不活性雰囲気下で行われない方法。
- 実施例に関して実質的に記載されている方法。
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