CN103980207B - 一种盐酸厄洛替尼b型晶的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种适合工业化生产盐酸厄洛替尼B型晶的合成方法。以2-氨基-4,5-二-（2-甲氧基乙氧基）-苯甲酸乙酯盐酸盐为原料，经关环得到6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，直接氯化得到的产物在甲醇水混合溶剂中与3-氨基苯乙炔进行反应，反应完成后经降温析晶即可得到成品盐酸厄洛替尼B型晶。与现有技术比，本发明方案操作简便易行，不需要晶型转化的步骤，得到的产品晶型单一、稳定，纯度高，适宜于大规模工业化生产。

Description

一种盐酸厄洛替尼B型晶的合成方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸厄洛替尼B型晶的合成方法。

背景技术

盐酸4-(3-乙炔基苯基氨基)-6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉(盐酸厄洛替尼，ErlotinibHydrochloride，商品名：特罗凯，Tarceva)是美国OSI制药公司(OSIPharmaccuticals)开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，美国FDA于2004年11月18日首次批准上市。盐酸厄洛替尼表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，该酶通常表达与上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地提高人的生存质量，延长生存期。对于目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。其与吉西他滨联合，是局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌的一线疗法。

盐酸厄洛替尼具有多种晶型，已知的有A型、B型、E型、M型、N型、P型、L型等；其中B型晶为热动力学最为稳定和所需要的形式，专利CN100351241C记载了盐酸厄洛替尼B型晶的X-粉末衍射值为：6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14、26.91。

关于B型晶的制备方法，现有技术中记载有以下方法：US6900221报道了通过4-氯-6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉与3-氨基苯乙炔在甲苯和乙腈的混合液中直接反应得到盐酸厄洛替尼晶型A或晶型A，B的混合物，由于盐酸厄洛替尼的溶解性很低，因此很难通过一步重结晶的方法来纯化得到盐酸厄洛替尼B型晶。

CN103420922公开了一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法：将原料厄洛替尼和氯化氢在丙酮中反应生产盐酸厄洛替尼B型晶。

此方法在制备盐酸厄洛替尼B型晶的过程中使用到了氯化氢气体，对设备要求较高，生产过程中有一定得安全隐患，同时会产生大量的氯化氢丙酮废液，对环境造成很大的危害，本方法不适宜工业化生产。

CN100351241公开了一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法：将4-氯-6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉与3-氨基苯乙炔在乙腈中反应生成盐酸厄洛替尼晶体，再将该晶体在氮气氛围下、无水乙醇中进行晶型转化8小时(回流、冷却、粒化沉淀)，得到盐酸厄洛替尼B型晶。

此方法合成得到的产物盐酸盐晶型不确定，为了能够得到纯净的B晶型，需要专门的晶型转化步骤，花费时间较长，步骤繁琐，而且收率不高，不适合工业化生产。

CN1066142公开了一种制备盐酸厄洛替尼的方法：将厄洛替尼溶于三氯甲烷中，加乙醚稀释，再用1M的盐酸乙醚溶液研制，沉淀出盐酸厄洛替尼。

该方法只能得到A型晶和B型晶的混合物，如果要得到纯净的B型晶，也需要进行专门的晶型转化；另外，使用了有毒溶剂三氯甲烷和乙醚，会造成环境污染，也不适合工业化生产。

现有技术中还有专利提及先制备盐酸厄洛替尼粗品，然后用丙酮或丙酮和水混合溶液重结晶，得到盐酸厄洛替尼B型晶，这该方法需要进行两步，影响总收率，降低经济效应，不适宜工业化生产。

还有专利将厄洛替尼在乙腈中与HCl气体生成盐酸厄洛替尼B型晶，对于工业化大规模生产而言，乙腈较为昂贵，而且不够环保，同样不适宜工业化生产。

因此，需要开发出一种更好的制备盐酸厄洛替尼B型晶的工业化方法。

发明内容

本发明所要解决的问题在于提供一种简便易行地，高效地制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法，不需要精制和晶型转化，直接制备出纯度较高的盐酸厄洛替尼B型晶，解决了现有技术中的缺陷，极大提高了生产效益，减少对环境的污染，适合工业化生产。

本发明提供了一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的了制备方法，该方法包括如下步骤：

①以2-氨基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯盐酸盐为原料，环化反应得到6,7-二甲氧基乙氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(化合物1)，起始原料与环化试剂之间的用量摩尔比为1:1.1，反应温度160℃；

②化合物1经氯化后得到4-氯-6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉(化合物2)，化合物1与氯代试剂之间的摩尔比为1:1～5，反应温度25℃到100℃；

③化合物2和3-氨基苯乙炔反应，反应完成后经降温析晶，得到盐酸厄洛替尼B型晶，化合物2与3-氨基苯乙炔之间用量的摩尔比为1：1.17；反应温度为70℃。

步骤①中，环化试剂为甲酸、甲酸铵中一种或两种的混合物；反应温度为160℃；反应溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜一种或几种的混合物，起始原料与溶剂之间的质量体积比(g/ml)为1:1.5或者1：2.5。

步骤②中，氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三苯氧磷，反应温度为40℃到80℃；溶剂为甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜或二氯乙烷，化合物1与溶剂之间的质量体积比(g/ml)为1:10～15。

步骤③中，反应溶剂为甲醇和水的混合物，其中甲醇和水的质量体积比(g/ml)为1～10:1，化合物2与溶剂之间的质量体积比(g：ml)为1:10～50，反应温度为60℃到100℃。

步骤③中，所述降温析晶，采用梯度降温方式，先用冷水浴缓慢降温至析出固体，然后再用冰水浴降温至反应体系中不再析出固体。

所制得的盐酸厄洛替尼B型晶，其显示出具有值为：6.23、12.56、13.43、17.01、20.23、21.16、23.03、24.41、25.17、26.99表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱，反应溶剂优选为甲酰胺、二甲基甲酰胺。氯代试剂优选为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷，氯化的溶剂优选为甲苯或二氯甲烷。

本发明的具体合成路线图如下：

采用上述技术方案后，本发明的优点在于：

1、方法简便。本发明所涉及到的中间体均不需要精制直接用于下一步投料，在本发明方案下所制得产品无需精制和转晶等步骤，即可得到纯净的盐酸厄洛替尼B型晶；

2、适合工业化生产。本发明工艺路线简短，反应条件温和、可控，非常适合工业化生产；

3、产物纯度高。在不对产物进行精制的基础上，产物纯度达到99％以上。

下表为发明专利CN100351241所公布的盐酸厄洛替尼B型晶X-粉末衍射、d(A)值。

下表为本发明条件下所制备的盐酸厄洛替尼B型晶X-粉末衍射、d(A)值。

附图说明

图1为现有技术专利CN100351241所公布的盐酸厄洛替尼B型晶X-粉末衍射图谱；

图2本发明条件下所制备的盐酸厄洛替尼B型晶X-粉末衍射图谱；

具体实施方式

以下的实例只是用于说明本发明，不是用于限制本发明。

实施例1，盐酸厄洛替尼B型晶的合成

①化合物1的合成

向1L反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯盐酸盐200g，甲酰胺300ml，甲酸60ml。加热至160℃反应，TLC监控反应至原料消失。反应完全后降至室温，放冰箱中冷却过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，鼓风干燥5h。得到白色固体化合物1，134.6g，收率81％。

②化合物2的合成

在3L反应瓶中投入130g化合物1、二氯甲烷1500ml，在室温下缓慢滴加草酰氯160g，滴毕，加热至回流反应，TLC监控反应，待反应完全后降至30℃左右，减压浓缩反应液，向残余物中加入二氯甲烷1500ml，溶解后直接用30％氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥1h，过滤，40℃减压浓缩至干得化合物2，134.5g，收率97.3％。

③盐酸厄洛替尼B型晶的合成

向3L反应瓶中加入化合物2，120g，95％甲醇水溶液1200ml，加热至70℃使反应液溶清，缓慢滴加间乙炔苯胺52.5g，70℃反应2小时，反应完全后，梯度降温至20℃左右，搅拌析晶2h，过滤，95％甲醇水溶液洗涤，鼓风干燥4h，得盐酸厄洛替尼B型晶158.6g，收率96.2％，含量99.6％，光谱数据与文献记载吻合。

实施例2，盐酸厄洛替尼B型晶的合成

①化合物1的合成

向1L反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯盐酸盐200g，二甲基甲酰胺300ml，甲酸20ml，甲酸铵40g。加热至160℃反应，TLC监控至原料消失。反应完全后降至室温，放冰箱中冷却过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，鼓风干燥5h。得到白色固体化合物1，138.5g，收率83.3％。

②化合物2的合成

在3L反应瓶中投入130g化合物1、二氯亚砜1500ml，加热至回流反应，TLC监控反应，待反应完全后降至40℃左右，减压浓缩反应液，向残余物中加入二氯甲烷1500ml，溶解后直接用30％氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥1h，过滤，40℃减压浓缩至干得化合物2，132g，收率95.5％。

③盐酸厄洛替尼B型晶的合成

向3L反应瓶中加入化合物2，120g，90％甲醇水溶液1800ml，加热至70℃使反应液溶清，缓慢滴加间乙炔苯胺52.5g，70℃反应2小时，反应完全后，梯度降温至20℃左右，搅拌析晶2h，过滤，90％甲醇水溶液洗涤，鼓风干燥4h，得盐酸厄洛替尼B型晶156.8g，收率95.1％，含量99.5％，光谱数据与文献记载吻合。

实施例3，盐酸厄洛替尼B型晶的合成

①化合物1的合成

向1L反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯盐酸盐200g，二甲基甲酰胺300ml，甲酸铵40g。加热至160℃反应，TLC监控反应至原料消失。反应完全后降至室温，放冰箱中冷却过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，鼓风干燥5h。得到白色固体化合物1，134.6g，收率81％。

②化合物2的合成

在3L反应瓶中投入130g化合物1、甲苯1800ml，20℃左右，搅拌下缓慢滴加三苯氧磷135g，滴毕，加热至80℃反应，TLC监控反应，待反应完全后降至60℃左右，减压浓缩反应液，向残余物中加入甲苯1800ml，溶解后直接用30％氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥1h，过滤，40℃减压浓缩至干得化合物2，131.5g，收率95.1％。

③盐酸厄洛替尼B型晶的合成

向3L反应瓶中加入化合物2，120g，80％甲醇水溶液1800ml，加热至70℃使反应液溶清，缓慢倒入间乙炔苯胺52.5g，加热至回流反应2h，待原料消耗完全，梯度降温至20℃左右，搅拌析晶2h，过滤，80％甲醇水溶液洗涤，鼓风干燥4h，得盐酸厄洛替尼B型晶156g，收率94.6％，含量99.4％，光谱数据与文献记载吻合。

实施例4，盐酸厄洛替尼B型晶的合成

①化合物1的合成

向1L反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯盐酸盐200g，甲酰胺500ml，甲酸铵40g。加热至160℃反应，TLC监控反应至原料消失。反应完全后降至室温，放冰箱中冷却过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，鼓风干燥5h。得到白色固体化合物1，132.5g，收率79.7％。

②化合物2的合成

在3L反应瓶中投入130g化合物1、二氯甲烷1300ml，在室温下缓慢滴加草酰氯160g，滴毕，加热至回流反应，TLC监控反应，待反应完全后降至30℃左右，减压浓缩反应液，向残余物中加入二氯甲烷1300ml，溶解后直接用30％氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥1h，过滤，40℃减压浓缩至干得化合物2，135.2g，收率97.8％。

③盐酸厄洛替尼B型晶的合成

向3L反应瓶中加入化合物2，120g，75％甲醇水溶液1800ml，加热至70℃使反应液溶清，缓慢滴加间乙炔苯胺52.5g，70℃反应2小时，反应完全后，梯度降温至20℃左右，搅拌析晶2h，过滤，75％甲醇水溶液洗涤，鼓风干燥4h，得盐酸厄洛替尼B型晶152.2g，收率92.3％，含量99.2％，光谱数据与文献记载吻合。

实施例5，盐酸厄洛替尼B型晶的合成

①化合物1的合成

向1L反应瓶中加入2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸乙酯盐酸盐200g，二甲基甲酰胺500ml，甲酸铵40g。加热至160℃反应，TLC监控至原料消失。反应完全后降至室温，放冰箱中冷却过夜，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，鼓风干燥5h。得到白色固体化合物1，138g，收率83％。

②化合物2的合成

在3L反应瓶中投入130g化合物1、二氯甲烷1300ml，在室温下缓慢滴加二氯亚砜110g，滴毕，加热至回流反应，TLC监控反应，待反应完全后降至30℃左右，减压浓缩反应液，向残余物中加入二氯甲烷1300ml，溶解后直接用30％氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥1h，过滤，40℃减压浓缩至干得化合物2，130g，收率94％。

③盐酸厄洛替尼B型晶的合成

向3L反应瓶中加入化合物2，120g，70％甲醇水溶液1800ml，加热至70℃使反应液溶清，缓慢滴加间乙炔苯胺52.5g，70℃反应1小时，反应完全后，梯度降温至20℃左右，搅拌析晶2h，过滤，95％甲醇水溶液洗涤，鼓风干燥4h，得盐酸厄洛替尼B型晶151g，收率91.6％，含量99.5％，光谱数据与文献记载吻合。

Claims (3)

1.盐酸厄洛替尼B型晶的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

①以2-氨基-4,5-二甲氧基乙氧基苯甲酸乙酯盐酸盐为原料，环化反应得到6,7-二甲氧基乙氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，即化合物1，起始原料与环化试剂之间的用量摩尔比为1:1.1，反应温度160℃；

②化合物1经氯化后得到4-氯-6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉，即化合物2，化合物1与氯代试剂之间的摩尔比为1:1～5，反应温度25℃到100℃；

③化合物2和3-氨基苯乙炔反应，反应完成后经降温析晶，得到盐酸厄洛替尼B型晶，化合物2与3-氨基苯乙炔之间用量的摩尔比为1：1.17；反应温度为70℃；

所述的步骤③中，反应溶剂为甲醇和水的混合物，其中甲醇和水的质量体积比g/ml为1～10:1，化合物2与溶剂之间的质量体积比g：ml为1:10～50，反应温度为60℃到100℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤①中，环化试剂为甲酸、甲酸铵中一种或两种的混合物；反应温度为160℃；反应溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜一种或几种的混合物，起始原料与溶剂之间的质量体积比g/ml为1:1.5或者1：2.5。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤②中，氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三苯氧磷，反应温度为40℃到80℃；溶剂为甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜或二氯乙烷，化合物1与溶剂之间的质量体积比g/ml为1:10～15。