CN103435559B - 盐酸厄洛替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸厄洛替尼新晶型及其制备方法，其X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰位于9.395±0.2，13.197±0.2，15.507±0.2，16.797±0.2，20.019±0.2，20.511±0.2，20.944±0.2，22.273±0.2，22.795±0.2，24.270±0.2，24.969±0.2度。制备方法步骤为：（1）将厄洛替尼碱加入溶剂中，搅拌至溶解；（2）通入干燥的HCl气体，至不再有固体析出，搅拌；（3）搅拌下冷却至0～10℃；（4）过滤，烘干，得到产品。本发明晶型稳定，单一，稳定性好；采用的醇类作为溶剂，毒性小，方法简单，产品纯度高，易于工业化的生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种盐酸厄洛替尼新晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼，商品名：特罗凯（Tarceva），化学名：盐酸4-（3-乙炔基苯基氨基）-6,7-二（2-甲氧乙氧基）喹唑啉-4-胺。盐酸厄洛替尼于2004年首次在美国上市，是一种可逆的表皮生长因子络氨酸酶（EGFR）抑制剂，适用于局部晚期和或转移性非小细胞肺癌。结构式如下所示：
根据文献以及相关专利报道，盐酸厄洛替尼有多种晶型，包括无定型，A晶型，B晶型，E晶型，M晶型，N晶型，P晶型。各晶型在理化性质方面有较大差异，例如，B晶型与A晶型相比，B晶型热动力学更稳定，而A晶型的溶解性和溶解速率要优于B晶型。
专利US6900221最先报道了盐酸厄洛替尼的A型多晶型物和B型多晶型物，并且提到了B晶型比A晶型更稳定，该专利也提到了盐酸厄洛替尼化合物专利报道的是A晶型和B晶型的混合多晶型物。专利US6900221公开了B晶型的制备方法，以醇和水为溶剂，回流时溶清，冷却至65～70℃，进一步冷却得到B晶型多晶物。A晶型和B晶型的X-射线粉末衍射数据也在该专利中公开。
专利US7148231报道了通过4-氯-6,7-二-（2-甲氧乙氧基）-喹唑啉与间氨基苯乙炔在三氟甲苯中直接反应得到了盐酸厄洛替尼不同于A晶型和B晶型的新晶型E晶型，并用DSG和XRD的相关数据进行了表征。专利US7148231提到了E晶型具有优于A晶型的稳定性和B晶型的溶解性。但是，在晶型的制备中使用到了三氟甲苯做溶剂，三氟甲苯价格昂贵，不适宜于工业生产，并且对环境有很大的危害。
专利WO2008102369报道了三种新晶型，分别命名为M晶型，N晶型和P晶型。该专利也公开了三种晶型的制备方法，以及XRD数据。这三种晶型制备方法简单，在室温（30～35℃）和较高的温度（60～120℃）下都比较稳定。
专利CN200510136333报道的是一种无结晶形态的盐酸厄洛替尼晶型，相关文献报道了，无结晶形态的药物在某种情况下可能比结晶形态的药物具有更好的溶解性。该专利也公开了无结晶形态的盐酸厄洛替尼的制备方法，并且提供了一种无定型态盐酸厄洛替尼与载体固体分散组合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸厄洛替尼新晶型，晶型稳定，单一，稳定性好。本发明还提供一种盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法，采用的醇类作为溶剂，毒性小，方法简单，产品纯度高，易于工业化的生产。
本发明所述的盐酸厄洛替尼新晶型，其X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰位于9.395±0.2，13.197±0.2，15.507±0.2，16.797±0.2，20.019±0.2，20.511±0.2，20.944±0.2，22.273±0.2，22.795±0.2，24.270±0.2，24.969±0.2度。
其中，XRD图中，“±0.2”为允许的测量误差范围。
盐酸厄洛替尼新晶型为盐酸厄洛替尼新晶型Form C。
盐酸厄洛替尼新晶型的熔点为228.0℃。
所述的盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法，包括以下步骤：
（1）将厄洛替尼碱加入溶剂中，搅拌至溶解；
（2）通入干燥的HCl气体，至不再有固体析出，搅拌；
（3）搅拌下冷却至0～10℃；
（4）过滤，烘干，得到盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法。
溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，丙酮，四氢呋喃或者乙腈中的一种或多种。
溶剂为乙醇。
溶剂的体积与厄洛替尼碱的质量比为15～45mL：1g。
步骤（1）中的加热搅拌的温度为40～50℃。
步骤（2）中搅拌时间为0.5～2小时。
步骤（3）中冷却至0～10℃，优选0～5℃，搅拌冷却的时间为0.5～2小时。
烘干的温度为30～50℃，烘干的时间为6～8小时。
盐酸厄洛替尼新晶型Form C与其他盐酸厄洛替尼一样，用于哺乳动物中的过度增殖性疾病，如癌症。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明盐酸厄洛替尼新晶型，晶型稳定、单一，具有良好的溶解性，对于其在药物中的应用是非常有利的。本发明盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法，采用的醇类作为溶剂，毒性小，方法简单，产品纯度高，易于工业化的生产。
附图说明
图1为实施例1中盐酸厄洛替尼新晶型的X-射线粉末衍射图谱；
图2为实施例1中盐酸厄洛替尼新晶型的X-射线粉末衍射数据表；
图3为实施例1中盐酸厄洛替尼新晶型的DSC图谱。
具体实施方法
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法
将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入75mL乙醇，加热至40℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物。缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌0.5h；搅拌下冷却至3±3℃，搅拌1h；过滤，用5mL乙醇淋洗，滤饼在35℃鼓风烘箱中干燥6h，得到盐酸厄洛替尼新晶型。
产品质量为5.40g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
对本实施例产品进行X-射线粉末衍射检测，得到如图1和如图2，对本实施例产品进行DSC检测，和如图3。
实施例2
盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法
将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入75mL甲醇，加热至40℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物，缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌1h，搅拌下冷却至3±3℃，搅拌1h后，过滤，用5mL甲醇淋洗，滤饼在30℃鼓风烘箱中干燥6h，得到盐酸厄洛替尼新晶型。
产品的质量为5.41g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
实施例3
盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法
将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入75mL异丙醇，加热至50℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物，缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌1.5h，搅拌下冷却至室温，继续冷却至7±3℃，继续搅拌2h后，过滤，用5mL异丙醇淋洗，滤饼在50℃鼓风烘箱中干燥8h，得到盐酸厄洛替尼新晶型。
产品的质量为5.41g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
实施例4
盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法
将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入150mL正丁醇，加热至50℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物，缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌2h，搅拌下冷却至室温，继续冷却至7±3℃，继续搅拌2h后，过滤，用5mL正丁醇淋洗，滤饼在40℃鼓风烘箱中干燥8h，得到晶盐酸厄洛替尼新晶型。
产品的质量为5.42g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
实施例5
盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法
将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入150mL叔丁醇，加热至50℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物，缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌2h，搅拌下冷却至室温，继续冷却至7±3℃，继续搅拌2h后，过滤，用5mL叔丁醇淋洗，滤饼在50℃鼓风烘箱中干燥8h，得到盐酸厄洛替尼新晶型。
产品的质量为5.42g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
实施例6
盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法
将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入225mL四氢呋喃，加热至40℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物，缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌1h，搅拌下冷却至室温，继续冷却至3±3℃，继续搅拌0.5h后，过滤，用5mL四氢呋喃淋洗，滤饼在35℃鼓风烘箱中干燥7h，得到盐酸厄洛替尼新晶型。
产品的质量为5.41g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
实施例7
盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法
将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入225mL丙酮，加热至40℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物，缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌1h，搅拌下冷却至室温，继续冷却至3±3℃，继续搅拌0.5h后，过滤，用5mL丙酮淋洗，滤饼在35℃鼓风烘箱中干燥6h，得到盐酸厄洛替尼新晶型。
产品的质量为5.43g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
实施例8
盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法
将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入75mL乙腈，加热至45℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物，缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌1h，搅拌下冷却至室温，继续冷却至3±3℃，继续搅拌0.5h后，过滤，用5mL乙腈淋洗，滤饼在30℃鼓风烘箱中干燥7h，得到盐酸厄洛替尼新晶型。
产品的质量为5.41g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
Claims (1)
1.一种盐酸厄洛替尼新晶型的制备方法，其特征在于，将厄洛替尼碱5.0g加入干燥洁净的250mL四口瓶中，加入75mL乙醇，加热至40℃，搅拌30min，待固体溶解后，热过滤，除去不溶物；
缓慢搅拌下通入干燥的HCl气体，搅拌0.5h；搅拌下冷却至3±3℃，搅拌1h；过滤，用5mL乙醇淋洗，滤饼在35℃鼓风烘箱中干燥6h，得到盐酸厄洛替尼新晶型；
产品质量为5.40g，收率99%，HPLC纯度为99.7%。
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