CN103275020A - 厄洛替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种厄洛替尼的制备方法，其包括如下步骤：6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-氨基苯乙炔(III)，在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得厄洛替尼(I)。与现有技术相比，该制备方法原料易得、工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

Description

厄洛替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种厄洛替尼的制备方法。
背景技术
厄洛替尼(Erlotinib)是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)的新型拮抗药，于2004年和2005年分别通过美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMEA)的审批在美国及欧盟国家上市，作为二线或三线药物用于治疗晚期或其它治疗方案无效的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。美国食品药品管理局另于2005年9月13日批准其用于胰腺癌的治疗。现已在全球七、八十个国家上市。2007年中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准盐酸厄洛替尼制剂在我国上市。
厄洛替尼的化学名为：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉。
Figure BDA00003145443800011
厄洛替尼的制备主要有如下几条合成路线：
专利WO2008/122776、WO1996/030347、CN101798298以及CN101463013分别报道了以3，4-二羟基苯甲酸乙酯或3，4-二羟基苯甲醛为原料，先通过侧链的转换，再依次经过硝化、胺化和喹唑啉成环得到厄洛替尼酮(II)，厄洛替尼酮(II)通过氯化取代得到氯代的中间体(IV)，中间体(IV)与3-氨基苯乙炔反应，制得厄洛替尼(I)。该路线的特点是先完成喹唑啉母核及6，7-位侧链的修饰，形成中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(IV)，该中间体(IV)与3-氨基苯乙炔反应得到厄洛替尼。该路线是目前厄洛替尼制备的主流合成路线。
Figure BDA00003145443800021
专利WO2007/060691、CN101735157等报道的合成路线是以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，通过脱甲基、乙酰化和氯化，再与3-氨基苯乙炔反应，最后进行侧链的转换，从而制得厄洛替尼。该路线与上述合成路线的思路基本一致，主要差别是将喹唑啉母核6.7-位侧链修饰置于最后一道工序来完成。
Figure BDA00003145443800022
除此而外，专利WO2007/138612、WO2007/138613和CN102584719A等报道了一种在喹唑啉成环的同时与3-氨基苯乙炔一步缩合的方法。该方法虽然减少了实验步骤，但较强路易斯酸的使用，使后处理比较繁琐。尤其是多步反应的合并，对于药品生产中的过程控制和成品的质量保证均增加了难度。
Figure BDA00003145443800023
目前工业上制备厄洛替尼，主要还是通过4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(IV)和3-氨基苯乙炔(III)缩合制得的。由于氯代反应必须涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜或三氯氧磷等氯化剂，所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的厄洛替尼(I)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的厄洛替尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种厄洛替尼(I)的制备方法，
Figure BDA00003145443800031
其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：以6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-氨基苯乙炔(III)，在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得厄洛替尼(I)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
缩合反应的原料6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-氨基苯乙炔(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。
所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
所述缩合反应的温度为0-120℃，优选50-60℃。
相比于现有技术，本发明的优点在于：本发明所提供的厄洛替尼的制备方法，通过多肽缩合剂的应用，使得厄洛替尼前体酮6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和侧链3-氨基苯乙炔(III)进行一步缩合反应即可得到目标化合物，提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，使厄洛替尼的生产更加可控，产品质量有所提高，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
氮气保护下，于三口瓶中加入6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(2.94g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入3-氨基苯乙炔(III)(1.52g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至50℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得灰白色固体。用乙醇重结晶得类白色固体厄洛替尼(I)3.15g，收率为80.2％。
实施例二：
氮气保护下，于三口瓶中加入6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(2.94g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入3-氨基苯乙炔(III)(1.52g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至50℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得灰白色固体。用乙醇重结晶得类白色固体厄洛替尼(I)3.08g，收率为78.4％。
实施例三：
氮气保护下，于三口瓶中加入6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(2.94g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、3-氨基苯乙炔(III)(1.52g，13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得类白色固体厄洛替尼(I)2.16g，收率为55.0％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种厄洛替尼(I)的制备方法， 
Figure FDA00003145443700011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-氨基苯乙炔(III)，在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得厄洛替尼(I)。 
Figure FDA00003145443700012
。
2.根据权利要求1所述厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-氨基苯乙炔的投料摩尔比为1∶1-2。 
3.根据权利要求2所述厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。 
4.根据权利要求2所述厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。 
5.根据权利要求2所述厄洛替尼的制备方法，其特征在于；所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。 
6.根据权利要求2所述厄洛替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。 
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