CN103265529A

CN103265529A - 凡德他尼的制备方法

Info

Publication number: CN103265529A
Application number: CN2013101934146A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date: 2013-05-22
Filing date: 2013-05-22
Publication date: 2013-08-28

Abstract

本发明揭示了凡德他尼(I)的制备方法，其包括如下步骤：6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-溴-2-氟苯胺(III)，在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得凡德他尼(I)。与现有技术相比，该制备方法原料易得、工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。

Description

凡德他尼的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种凡德他尼的制备方法。

背景技术

凡德他尼(Vandetanib)是由阿斯利康公司研发的一种苯胺喹唑啉化合物，为口服小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管上皮生长因子受体(VEGFR)和转染重排(RET)酪氨酸激酶，还可选择性地抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶、多靶点联合阻断信号传导，因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。凡德他尼于2011年4月和2012年2月通过美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)的审查，获准上市，适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。

凡德他尼的化学名为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉。

专利WO97/32856、WO97/22596、WO98/13354、WO98/10987和WO01/32651、分别报道了以香草酸甲酯、或3，4-二羟基苯甲酸酯或3，4-二羟基苯甲醛等为原料，通过羟基的保护以及硝化、胺化、成环等常规步骤制得喹唑酮衍生物(IV)，该衍生物(IV)经氯化后，与4-溴-2-氟苯胺反应发生4-位取代反应，再通过7-位侧链转换制得凡德他尼(I)。

专利WO2007/036713、WO2004/071397、WO2010/028254等报道的合成路线是以喹唑酮衍生物(IV)为原料，先将喹唑啉环上的的氮原子保护(PG₃)，然后脱除7-位羟基保护基(PG₁)，与侧链反应生成6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)。该中间体(II)氯化后，再与4-溴-2-氟苯胺反应，得到凡德他尼(I)。

除此而外，专利WO2010/028254、WO2003/064413、WO2005/030140以及《杭州师范大学学报(自然科学版)》2010年第9卷第4期第248页和《化学试剂》2010年第32卷第7期第652页等研究了以香草酸为起始原料的母核制备方法和7-位侧链N-甲基-4-甲氧基哌啶的合成方法；《化学研究与应用》2010年第22卷第7期第957页则报道了一种先接侧链、再成环的6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)及其氯化物的制备方法。

考察目前凡德他尼的制备方法，尽管侧链链接和喹唑啉成环有许多方法，且先后次序各不相同，但4-位官能团的转化均是通过母核的氯代物与侧链缩合而成。由于氯代反应必须涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，且要涉及相关官能团的保护和脱保护。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的凡德他尼(I)的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的凡德他尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种凡德他尼(I)的制备方法，

其特征在于该方法包括步骤：6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-溴-2-氟苯胺(III)，在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得所述凡德他尼(I)。

此外，本发明还提供了如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-溴-2-氟苯胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。

所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。

所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。

所述缩合反应的温度为0-120℃，优选50-60℃。

相比于现有技术，本发明的优点在于通过新型缩合剂的应用，使得凡德他尼的制备更加简洁和环保，从而提高了原子经济性、反应的选择性和操作的可控性，产品质量有所提高，促进了该原料药的经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一：

氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.03g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入4-溴-2-氟苯胺(III)(2.46g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至50℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体凡德他尼(I)4.05g，收率为85.4％。

实施例二：

氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.03g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用100mL四氢呋喃溶解，加入4-溴-2-氟苯胺(III)(2.46g，13mmol)和氢化钠(0.32g，13mmol)，升温至50℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，分出有机相，干燥，减压蒸馏回收溶剂，得类白色固体。用乙醇重结晶得白色固体凡德他尼(I)3.88g，收率为81.8％。

实施例三：

氮气保护下，于三口瓶中加入6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)(3.03g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(6.63g，15mmol)、4-溴-2-氟苯胺(III)(2.46g，13mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，室温反应12小时。升温至60℃，继续反应12小时。减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯100mL溶解，并用2M氢氧化钠20mL洗涤。分出有机相，干燥，减压浓缩。残余物用乙醇重结晶得类白色固体凡德他尼(I)2.96g，收率为62.5％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种凡德他尼(I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-溴-2-氟苯胺(III)，在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得所述凡德他尼(I)。

2.根据权利要求1所述凡德他尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和4-溴-2-氟苯胺(III)的投料摩尔比为1∶1-2。

3.根据权利要求1所述凡德他尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。

4.根据权利要求1所述凡德他尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

5.根据权利要求1所述凡德他尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈。

6.根据权利要求1所述凡德他尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0-120℃。