CN105399724A - 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 - Google Patents

一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105399724A
CN105399724A CN201510745865.5A CN201510745865A CN105399724A CN 105399724 A CN105399724 A CN 105399724A CN 201510745865 A CN201510745865 A CN 201510745865A CN 105399724 A CN105399724 A CN 105399724A
Authority
CN
China
Prior art keywords
imatinib
acicular
preparation
reaction
imatinib mesylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510745865.5A
Other languages
English (en)
Inventor
李树福
张小勇
李保勇
樊长莹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Qilu Tianhe Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510745865.5A priority Critical patent/CN105399724A/zh
Publication of CN105399724A publication Critical patent/CN105399724A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法。该方法：(1)以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶为原料，以甲醇为溶剂，以KBH4为还原剂，以ZrCl4为催化剂，进行还原反应得到伊马胺；(2)伊马酸经CBMIT活化后，以DMF为溶剂，与等摩尔的伊马胺进行酰化反应，得到伊马替尼碱；(3)将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中，加入甲磺酸的丙酮溶液，加热回流反应，降温析晶，过滤，干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。本发明具有操作简单，环境危害小，安全可靠，反应时间较短，产品质量好，收率高等优点，适宜于工业化生产。

Description

一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，属于医药领域。
背景技术
甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。
甲磺酸伊马替尼有多种晶型，国际申请专利WO099/03854，WO2005/077933，WO2004/106326，WO2006/054314及WO2007/023182公开了甲磺酸伊马替尼的α，β，α2，H1，I，Ⅱ，δ，ε等晶型。美国专利US6894051公开了甲磺酸伊马替尼α晶型和β晶型及其制备方法，其中α晶型属于亚稳态结晶，针状晶体，流动性差并具有引湿性，限制了该晶型固体制剂类药物的开发。WO2006/048890提到α晶型还存在一种非针状晶型，具有无引湿性，流动性好，稳定等优点，适合作为医药开发晶型。
非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备首先要合成伊马替尼碱，伊马替尼碱再与甲磺酸成盐的同时，通过结晶生成非针状α晶型甲磺酸伊马替尼。现有的伊马替尼碱的合成方法为：首先合成重要中间体伊马胺，然后伊马胺与伊马酸经酰化反应制得伊马替尼碱。现有的伊马胺的制备方法多为：将N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶以Pa/C作催化剂，加压催化加氢还原反应制备得到，但Pa/C价格昂贵，加氢设备要求高。Fe/HCl还原法以及SnCl2/HCl还原法虽能实现，但反应中生成大量的金属氢氧化物而使反应后处理困难，且SnCl2价格较贵，毒性较高。现有的酰化制备方法多为：将伊马酸变成伊马酰氯盐酸盐后，与伊马胺反应得伊马替尼盐酸盐，后用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵反应得伊马替尼碱(WO2009080366)，或伊马胺与伊马酰酸在羧酸耦合剂存在下反应(WO2008135980)。上述方法伊马酸用量较大，至少是伊马胺的1.5倍。现有的非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶工序，制备方法比较繁琐，有待进一步改善。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法。该方法具有操作简单，环境危害小，安全可靠，反应时间较短，产品质量好，收率高等优点，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，
(1)制备伊马胺
以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶为原料，以甲醇为溶剂，以KBH4为还原剂，以ZrCl4为催化剂，进行还原反应得到伊马胺；
(2)制备伊马替尼碱
伊马酸经二甲基化的N,N’-羰基双咪唑三氟甲磺酸盐(CBMIT)活化后；以DMF为溶剂，与等摩尔的伊马胺进行酰化反应，得到伊马替尼碱；
(3)制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼
将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中，加入甲磺酸的丙酮溶液，加热回流反应，降温析晶，过滤，干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。
反应方程式如下所示：
1.制备伊马胺
2.制备伊马替尼碱
3.制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼
所述步骤(1)的反应温度为20℃至溶剂体系的沸点，优选为溶剂体系的沸点，即回流状态；所述反应时间是4～10小时；优选的反应时间是4～6小时。
所述步骤(1)的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与KBH4、ZrCl4的摩尔比为1:(0.8～3)：(0.005～0.02)，优选摩尔比为1:1：0.005。
所述步骤(1)的甲醇用量是N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的10～20倍(重量)，优选为13倍(重量)。
所述步骤(1)的反应结束后的后处理方式为：将反应体系减压蒸馏，蒸干后加水，过滤，干燥后即得产物伊马胺。
所述步骤(2)反应温度为30～80℃，优选40～50℃；反应时间为4～10小时，优选反应时间为4～6小时。
所述步骤(2)溶剂DMF用量是伊马酸的5～10倍(重量)，优选的DMF用量是伊马酸的6倍(重量)。
所述步骤(2)反应结束后的后处理方式为：加水，加碱调pH10～11，过滤，干燥后即得产物伊马替尼碱。
所述步骤(2)伊马酸经CBMIT活化具体为：以DMF为溶剂，伊马酸和CBMIT于40～50℃下反应1.5～3小时；伊马酸和CBMIT的摩尔比为1：(1～1.1)。
所述步骤(3)甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为(1～1.1):1，优选摩尔比1:1。反应时间为3～4小时。
所述步骤(3)异丙醇用量是伊马替尼碱的6～10倍(重量)，优选为8倍。丙酮用量是伊马替尼碱的2～4倍(重量)，优选为2倍。
所述步骤(3)反应结束后的后处理方式为：降温至20～30℃，过滤，干燥即得产物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼。
本发明的有益效果是：
1、本发明步骤(1)采用KBH4为还原剂，ZrCl4为催化剂，代替价格昂贵的Pa/C，同时通过对反应条件进行调整，取得了理想的收率(产品收率≥88％)和产品纯度(产品纯度≥99.5％)；
2、本发明步骤(2)采用CBMIT为活化剂，降低了伊马酸的用量，取得了理想的收率(产品收率≥97％)和产品纯度(产品纯度≥99.5％)；
3、本发明步骤(3)采用异丙醇做溶剂，丙酮做甲磺酸的溶解剂，降低了甲磺酸伊马替尼α晶型的溶剂残留，可以在较低温度下过滤，降低了操作中气体的挥发，提高了安全性，取得了理想的收率(产品收率≥95％)和产品纯度(产品纯度≥99.5％)；
综上，本发明具有操作简单，环境危害小，安全可靠，反应时间较短，产品质量好，收率高等优点，适宜于工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1所得产品N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马胺)的1HNMR图谱；
图2是本发明实施例1所得产品N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马胺)的13CNMR图谱；
图3是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的x衍射图谱；
图4是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的DSC检测图谱；
图5是本发明实施例1所得产品非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的显微镜影像。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1：
(1)伊马胺的制备：
将620g甲醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入48gN-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、8.4gKBH4和0.2gZrCl4。加毕，升温回流6h，减压蒸馏，蒸干后加入600g纯化水，过滤，所得固体在60～65℃下，干燥5～7小时即得产物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马胺)38g。HPLC含量99.6％，本步结晶收率88.2％。所得产品的核磁共振图谱(如图1-2所示)与公知伊马胺标准品的核磁共振图谱一致。
(2)伊马替尼碱的制备：
将340gDMF加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入51g伊马酸和77gCBMIT，加毕，40～50℃反应2h。然后加入45g伊马胺，40～50℃反应6h。反应完毕后加入400g纯化水，用30％氢氧化钠溶液调pH至10～11，过滤，用纯化水洗料，所得固体在80～85℃下，干燥5～7小时，即得产物伊马替尼碱62g。HPLC含量99.6％，本步结晶收率97.8％(以伊马胺计)。
(3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备：
将360g异丙醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，加入45g伊马替尼碱，加入甲磺酸的丙酮溶液(10.9g甲磺酸溶于90g丙酮)，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤，用异丙醇洗料，所得固体在65℃下，干燥5～7小时，即得产物非针状甲磺酸伊马替尼α晶型54.2g。HPLC含量99.9％，本步结晶收率97.1％(以伊马替尼碱计)，经检测：异丙醇1400ppm，丙酮200ppm。产品的x衍射图谱、DSC检测图谱和显微镜影像图谱如图3-5所示。产品的稳定性试验结果如表1所示。
表1加速稳定性检测结果
备注：1.加速稳定性试验：于温度40℃，相对湿度75％条件下加速6个月，对各样品进行质量检测；
2.产品的指标要求如下。性状：白色至黄色结晶性粉末；x衍射：在衍射角(2θ)4.90±0.20°、10.46±0.20°、18.60±0.20°、28.52±0.20°处均应出现衍射峰；水分≤1.0％；含量：98.0～102.0％；甲磺酸：15.8～16.8％。
实验结论：从图3-5可以看出：本发明的产品为非针状的α晶型，产物的纯度高。从表1可以看出：本发明所提供的产品在加速试验0、1、3和6个月后，产品的性状、x衍射、水分、含量和甲磺酸含量指标均符合规定，非针状α晶型稳定性良好，没有发生转晶现象。
实施例2：
(1)伊马胺的制备：
将650g甲醇加入到三口瓶1000ml中，开搅拌，再依次加入48gN-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、8.4gKBH4、0.3gZrCl4。加毕，升温回流6h，减压蒸馏，蒸干后加入600g纯化水，过滤，所得固体在60～65℃下，干燥5～7小时，即得产物伊马胺39g。本步结晶收率90.1％，HPLC含量99.7％。
(2)伊马替尼碱的制备：
将300gDMF加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入47g伊马酸和72.5gCBMIT，加毕，40～50℃反应2h。然后加入41g伊马胺，40～50℃反应5h。反应完成后加入400g纯化水，用30％氢氧化钠溶液调pH至10～11，过滤，用纯化水洗料，所得固体在80～85℃下，干燥5～7小时，即得产物伊马替尼碱57g。HPLC含量99.6％，本步结晶收率97.5％(以伊马胺计)。
(3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备：
将270g异丙醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，加入45g伊马替尼碱，在0.5～1小时之间加入甲磺酸溶液(11.0g甲磺酸溶于180g丙酮)，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤，用异丙醇洗料，所得固体在65℃下，干燥5～7小时，即得产物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼54.0g。HPLC含量99.8％，本步结晶收率96.7％(以伊马替尼计)。经检测：异丙醇1200ppm，丙酮500ppm。
实施例3：
(1)伊马胺的制备：
将550g甲醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入48gN-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶、8.4gKBH4、0.5gZrCl4。加毕，升温回流6h，减压蒸馏，蒸干后加入600g纯化水，过滤，所得固体在60～65℃下，干燥5～7小时，即得产物伊马胺40g。本步结晶收率90.5％，HPLC含量99.8％。
(2)伊马替尼碱的制备：
将250gDMF加入1000ml三口瓶中，开搅拌，再依次加入43g伊马酸和66.5gCBMIT，加毕，40～50℃反应2h。然后加入37.6g伊马胺，40～50℃反应4h，加入400g纯化水，用30％氢氧化钠溶液调pH至10～11，过滤，用纯化水洗料，所得固体在80～85℃下，干燥5～7小时，即得产物伊马替尼碱53.0g。HPLC含量99.5％，本步结晶收率98.0％。
(3)非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备：
将450g异丙醇加入1000ml三口瓶中，开搅拌，加入45g伊马替尼碱，加入甲磺酸溶液(11.1g甲磺酸溶于180g丙酮)，回流反应3小时，降温至20～30℃，过滤，用异丙醇洗料，所得固体在65℃下，干燥5～7小时，即得产物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼53.3g。HPLC含量99.9％，本步结晶收率95.4％(以伊马替尼碱计)。经检测异丙醇1200ppm，丙酮400ppm。

Claims (10)

1.一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，
(1)制备伊马胺
以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶为原料，以甲醇为溶剂，以KBH4为还原剂，以ZrCl4为催化剂，进行还原反应得到伊马胺；
(2)制备伊马替尼碱
伊马酸经二甲基化的N,N’-羰基双咪唑三氟甲磺酸盐活化后，再以DMF为溶剂，与等摩尔的伊马胺进行酰化反应，得到伊马替尼碱；
(3)制备非针状α晶型甲磺酸伊马替尼
将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中，加入甲磺酸的丙酮溶液，加热回流反应，降温析晶，过滤，干燥得到非针状甲磺酸伊马替尼α晶型。
2.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的反应温度为20℃至溶剂体系的沸点；所述反应时间是4～10小时。
3.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与KBH4、ZrCl4的摩尔比为1:(0.8～3)：(0.005～0.02)。
4.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的反应结束后的后处理方式为：将反应体系减压蒸馏，蒸干后加水，过滤，干燥后即得产物伊马胺。
5.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(2)反应温度为30～80℃；反应时间为4～10小时。
6.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(2)反应结束后的后处理方式为：加水，加碱调pH10～11，过滤，干燥后即得产物伊马替尼碱。
7.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(3)甲磺酸与伊马替尼碱的摩尔比为(1～1.1):1。
8.如权利要求1所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(3)的异丙醇用量是伊马替尼碱重量的6～10倍；丙酮用量是伊马替尼碱重量的2～4倍。
9.如权利要求8所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(3)的异丙醇用量是伊马替尼碱重量的8倍；丙酮用量是伊马替尼碱重量的2倍。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(3)反应结束后的后处理方式为：降温至20～30℃，过滤，干燥即得产物非针状α晶型甲磺酸伊马替尼。
CN201510745865.5A 2015-11-05 2015-11-05 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 Pending CN105399724A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510745865.5A CN105399724A (zh) 2015-11-05 2015-11-05 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510745865.5A CN105399724A (zh) 2015-11-05 2015-11-05 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105399724A true CN105399724A (zh) 2016-03-16

Family

ID=55465525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510745865.5A Pending CN105399724A (zh) 2015-11-05 2015-11-05 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105399724A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106905296A (zh) * 2017-03-02 2017-06-30 南京优科制药有限公司 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法
CN112359079A (zh) * 2020-11-10 2021-02-12 江苏八巨药业有限公司 一种伊马胺的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006048890A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof
CN104817536A (zh) * 2015-04-14 2015-08-05 江苏豪森药业股份有限公司 适合药用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006048890A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof
CN104817536A (zh) * 2015-04-14 2015-08-05 江苏豪森药业股份有限公司 适合药用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. PURUSHOTHAMA CHARY ET AL.: "Reductions Using ZrCl4/NaBH4: A Novel and Efficient Conversion of Aromatic,Aliphatic Nitro Compounds to Primary Amines", 《SYNLETT》 *
周雄山: "新型咪唑并螺环模板化合物的制备及组合库的设计与合成", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士)工程科技Ⅰ辑》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106905296A (zh) * 2017-03-02 2017-06-30 南京优科制药有限公司 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法
CN106905296B (zh) * 2017-03-02 2019-07-19 南京优科制药有限公司 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法
CN112359079A (zh) * 2020-11-10 2021-02-12 江苏八巨药业有限公司 一种伊马胺的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2509963T3 (en) Crystalline Forms of 3- (2,6-DICHLOR-3,5-DIMETHOXY-PHENYL) -1- {6- [4- (4-ETHYLPIPERAZIN-1-YL) -PHENYLAMINO] -PYRIMIDIN-4-YL} -1 -METHYL-UREA AND SALTS THEREOF
RU2483065C2 (ru) Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида
CN100436429C (zh) 具有喹唑二酮骨架的苯丙氨酸衍生物的制造方法及制造中间体
KR20080093068A (ko) 디하이드로프테리디논 유도체의 트리하이드로클로라이드 형태 및 제조방법
JP6704422B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
EP2707360A1 (en) Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers
CN103857672B (zh) 用于制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-丙-2-烯-1-酮盐酸盐的方法及其中使用的中间产物
CN104945332B (zh) 埃罗替尼的制备方法
CN101985442B (zh) 一种便捷的制备高纯度的伊马替尼及其甲磺酸盐的方法
WO2023087611A1 (zh) 一类依巴斯汀的盐及其制备方法和应用
CN105399724A (zh) 一种非针状α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
US11414388B2 (en) Crystal form of 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethylaniline monohydrochloride and use thereof
CN103288804A (zh) 一种尼洛替尼的制备方法
Huang et al. Structure-based design of TACE selective inhibitors: Manipulations in the S1′–S3′ pocket
CN103265530A (zh) 来那替尼的制备方法
DE60103162T2 (de) Indolderivate die zur behandlung von störungen des cns benutzt werden können
CN106008372B (zh) 一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体
CN103483314A (zh) 一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法
CN104961725A (zh) 4-α,β不饱和酰胺基喹啉类化合物及制备和应用
CN103242244B (zh) 一种卡奈替尼的制备方法
CN115322176B (zh) 一种2,3-二氢苯并呋喃基取代的1h-吲唑类化合物及其制备和应用
CN105418412B (zh) 降糖活性化合物及其医药用途
CN102206205A (zh) 伊马替尼的制备方法
CN102199146A (zh) 制备n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法
CN102796074B (zh) 甲磺酸伊马替尼中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160316