CN106317022A

CN106317022A - 化合物的制备方法和用途

Info

Publication number: CN106317022A
Application number: CN201510357054.8A
Authority: CN
Inventors: 徐助雄; 戚争春; 崔健; 钱丽娜
Original assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Current assignee: Waterstone Pharmaceuticals Wuhan Co Ltd
Priority date: 2015-06-25
Filing date: 2015-06-25
Publication date: 2017-01-11

Abstract

本发明提供了一种凡德他尼杂质的制备方法，该方法以4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉)和(1-N-BOC-4-(4-甲基苯磺酰氧甲基)哌啶为起始原料，在特定条件下合成杂质的中间体，经纯化后进行脱保护基和甲基化而得到。本发明工艺操作简便，经后处理后直接过滤就得到白色粉末产品，产品纯度高，达到95％以上，能够直接用做凡德他尼原料药质量研究时的杂质对照品。

Description

化合物的制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一种凡德他尼杂质的制备方法和用途。

背景技术

凡德他尼(Vandetanib)是瑞典阿斯利康公司开发的一种新型的苯胺喹啉类抗癌药物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶，多靶点联合阻断信号传导，因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。凡德他尼的主要杂质为式1所示化合物，常作为凡德他尼药物产品的质量研究及杂质定量控制中的对照品。

目前，制备式1化合物所示凡德他尼杂质的方法，仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出制备式1所示化合物的方法，利用该方法，可以高效制备高纯度式1所示化合物，该化合物为凡德他尼杂质。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式1所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)在碱存在的条件下，将式2所示化合物与式3所示化合物在有机溶剂中接触，以便获得式4所示化合物；以及

(2)将所述式4所示化合物进行脱保护基和甲基化反应，以便获得式1所示化合物。

凡德他尼的常规合成工艺即通过化合物3和化合物2在碱性条件下偶联得到化合物5，再在水合甲醛和甲酸的条件下甲基化得到。我们在开发本品时发现在合成凡德他尼的重要步骤中，容易形成二取代杂质(化合物4)，在此步合成凡德他尼中间体化合物5的质量未良好控制的情况下，该杂质极易带到下一步反应中。与中间体化合物5的反应官能团和反应活性相同，化合物4可以参与下一步反应，并转变为成品中的杂质1，因此需要对其在成品中的含量进行研究。

凡德他尼杂质，即化合物4，(4-[[[4-N,N-[4-溴-2-氟苯基],4-[亚甲基哌啶羧酸叔丁酯]-6-甲氧基-7-喹唑啉基]氧基]甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯)在工艺生产过程中易于形成并增多，是较重要的工艺杂质，容易进一步衍生带到成品中，在对凡德他尼原料药进行质量研究时，我们发现了这个杂质。因此我们需要得到这个杂质的对照品，以便更好的研究和控制凡德他尼原料药的质量，以确保制备得到符合药用要求，并能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。本发明提供了一种能够制备纯度较高的如式1所示化合物的方法。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－7的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

下面详细描述本发明具体实施例的制备如式1化合物所示的凡德他尼杂质的方法。

根据本发明的实施例，步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾或碳酸铯。由此，可以保证反应体系碱的强度合适，利于反应的进行。如果采用较弱的碱，反应进行慢；如果采用较强的碱，易导致反应体系变杂。

根据本发明的实施例，步骤(1)中，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。由此，可以保证反应底物良好的溶解性，反应速度更快。

根据本发明的实施例，于90～120摄氏度条件下，将式2所示化合物与式3所示化合物在有机溶剂中接触。由此，反应速度适中。如果反应温度过高，反应体系变杂，而反应温度过低，则反应变慢。

根据本发明的实施例，步骤(1)中，进一步包括：将所述式4所示化合物进行柱层析纯化，以便获得纯化后的所述式4所示化合物。由此，通过柱层析纯化提供产物的纯度。

根据本发明的实施例，步骤(2)中，通过将所述式4所示化合物与甲酸和水合甲醛接触进行所述脱保护基和甲基化反应。由此，甲基化的反应效率高。

根据本发明的实施例，步骤(2)中，所述甲酸和所述式4所示化合物的比例为(2～4)ml:1g。由此反应可以彻底完成。如果甲酸过少，则反应不完全；而甲酸过多，则造成后处理繁琐。

根据本发明的实施例，步骤(2)中，在80～90摄氏度条件下，将所述式4所示化合物与甲酸和水合甲醛进行接触，并反应5～10小时，以便获得式1所示化合物。由此，可以保证反应完全进行。如果反应时间过短，反应不完全；而反应时间过长，则不能改善反应情况。

根据本发明的实施例，步骤(2)包括以下步骤：将所述式4所示化合物与甲酸和水合甲醛进行接触，得到混合溶液；将所述混合溶液冷却；将冷却后的所述混合溶液用碱性水溶液中和。由此，可以直接析出所得到产品。不中和或者中和不彻底，可能无法析出固体或者析出固体较少。

根据本发明的实施例，所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液。

根据本发明的实施例，步骤(2)中所述脱保护基和和甲基化是在相同容器中进行的，其中，保护基为Boc(叔丁氧羰基)。由此，脱保护基得到的中间体可以不经纯化处理即可进行甲基化反应，提高了合成的效率。

根据本发明实施例的制备如式1所示化合物的方法，可以实现下列优点至少之一：

1、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法可以高效制备如式1所示化合物，该化合物为凡德他尼的常见杂质；

2、根据本发明实施例的如式1所示化合物的方法，起始原料廉价易得，工艺操作易控制，生产效率高，能放大满足质量研究。

3、根据本发明实施例的如式1所示化合物的方法，反应操作过程简单，未涉及特殊的反应设备。

4、根据本发明实施例的如式1所示化合物的方法，反应后处理简单，仅需通过硅胶柱层析除去普通的杂质，不需经过制备液相色谱仪和昂贵的制备柱分离。

5、利用本发明提供的方法使该杂质的合成实现定向制备，为工业化生产凡德他尼产品的质量研究及杂质定量控制提供了可靠的杂质对照品。

6、本发明通过步骤1在碱性条件下反应完成偶联。步骤2中，用甲酸/水合甲醛完成脱保护基和上甲基，整个过程在一个反应容器内进行。反应完后，直接冷却，后处理得到白色固体，即为所要的产品，液相纯度95％以上，因此本发明制备得到的式1化合物所示的杂质可作为对照品，供凡德他尼质量研究过程中有关物质研究使用。

7、相比从中间体(化合物4)纯化的母液中回收化合物4，本发明采用过柱纯化的方法得到高纯度的化合物4，纯化效率更高，得到的产品质量和纯度也更高。

附图说明

图1显示了根据本发明的实施例1，所得化合物4的高效液相色谱图；

图2显示了根据本发明的实施例1，所得化合物4的质谱图；

图3显示了根据本发明的实施例3，所得化合物1的高效液相色谱图；

图4显示了根据本发明的实施例3，所得化合物1的质谱图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

合成式1所示化合物的一般方法

实施例1

利用本发明的方法，合成化合物4的步骤如下：

(1)将3.6g(10mmol)化合物2(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉)、11.0g(30mmol)化合物3(1-N-BOC-4-(4-甲基苯磺酰氧甲基)哌啶)、4.2g碳酸钾(30mmol)和30ml N,N-二甲基甲酰胺，加入到100ml三口反应瓶中，升温至95摄氏度，反应40小时。

(2)将反应后的溶液降温至25摄氏度，加入到150ml水中，加入乙酸乙酯200ml萃取，干燥浓缩，得到化合物4的粗品。

(3)将化合物4的粗品过柱纯化，得到高纯度的化合物4(4-[[[4-N,N-[4-溴-2-氟苯基],4-[亚甲基哌啶羧酸叔丁酯]-6-甲氧基-7-喹唑啉基]氧基]甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯)，化合物4的收率为40.4％，利用高效液相对化合物4进行检测，色谱图如图1所示，化合物4在17.505min处出峰，化合物4的纯度为94.7％。

化合物4的核磁共振图谱如下：¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.10-1.24(m,4H),1.43(s,9H),1.44(s,9H),1.51-1.53(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.97(m,2H),2.64-2.73(m,4H),3.86(s,3H),3.92-4.06(m,8H),6.94-6.98(m,2H),7.21(d,1H),7.34-7.37(m,1H),7.66(s,1H),7.94(s,1H)。

化合物4的液相色谱-质谱(LC-MS)如下：758.2,760.2[M+1]⁺,[M+2]⁺，详见图2。

实施例2

利用本发明的方法，合成化合物4的步骤如下：

(1)将3.6g(10mmol)化合物2(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉)、11.0g(30mmol)化合物3(1-N-BOC-4-(4-甲基苯磺酰氧甲基)哌啶)、4.14g碳酸钾(30mmol)和30ml N-甲基吡咯烷酮，加入到100ml三口反应瓶中，升温至100摄氏度，反应40小时。

(3)将化合物4的粗品过柱纯化，得到高纯度的化合物4(4-[[[4-N,N-[4-溴-2-氟苯基],4-[亚甲基哌啶羧酸叔丁酯]-6-甲氧基-7-喹唑啉基]氧基]甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯)，化合物4的收率为42.1％，高效液相检测其纯度为93.7％。

实施例3

利用本发明的方法，合成化合物1的步骤如下：

(1)称取实施例1制备的化合物41.5g(1.97mmol)，加入到100ml三口瓶中，加甲酸3.0ml，水3.0ml，甲醛0.5ml，升温至80～90摄氏度保温反应6小时。

(2)取步骤(1)得到的产品，利用色谱检测反应是否完全，如未完全，将步骤(1)得到的混合溶液继续保温进行反应。

(3)待反应完全后，在50摄氏度条件下，将混合溶液浓缩近干，加入10ml甲醇水溶液(甲醇与水的体积比为2:1)，加入25％氢氧化钠水溶液调节pH＝9。

(4)将调节pH值后的溶液进行抽滤，干燥得滤饼1.0g，即化合物1，化合物1的收率为86％。取样，利用高效液相对化合物1进行检测，结果如图3所示，化合物1在11.648min处出峰，化合物1的纯度为95％。

化合物1的核磁共振图谱如下：¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.16-1.38(m,4H),1.51(m,2H),1.74(m,6H),1.82-1.88(t,2H),2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.73-2.80(m,4H),3.86(s,3H),4.02-4.05(m,4H),6.95-6.98(m,2H),7.21(d,1H),7.34(d,1H),7.65(s,1H),7.94(s,1H)。

化合物4的LC-MS图谱如下：586.1,588.1[M+1]⁺,[M+2]⁺，详见图4。

对比实施例1

合成化合物1的方法如下：

(1)将36g(100mmol)化合物2(4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羟基-6-甲氧基喹唑啉)、44.3g(120mmol)化合物3(1-N-BOC-4-(4-甲基苯磺酰氧甲基)哌啶)、27.6g碳酸钾(200mmol)和300ml N,N-二甲基甲酰胺，加入到360ml三口反应瓶中，升温至90摄氏度，反应40小时。

(2)将步骤(1)反应后的溶液降温至25摄氏度，加入到1500ml水中，析出固体过滤，50摄氏度干燥得到固体化合物。

(3)称取步骤(2)得到的固态化合物62g，加入120ml乙酸乙酯，120ml正庚烷和120ml二氯甲烷，在40摄氏度打浆，母液浓缩，得到化合物4粗品，其含量约17.2％。

(4)将化合物4粗品以乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂，过硅胶柱分离纯化得到纯化后的化合物4，其母液回收率为10.4％，高效液相检测其纯度74.7％。相较于上述实施例1、2的纯化方法，母液提取分离的效率较低。由于从母液回收需要经过硅胶柱分离操作，耗时较长，且回收率低，得到的产品纯度也相对较差，而本发明采用过柱纯化的方法，可以简单、快速地对化合物4进行纯化，并且纯化的效率高，纯化后的化合物4纯度高。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包含：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾或碳酸铯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，于90～120摄氏度条件下，将所述式2所示化合物与所述式3所示化合物在所述有机溶剂中接触。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，进一步包括：将所述式4所示化合物进行柱层析纯化，以便获得纯化后的所述式4所示化合物。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，通过将所述式4所示化合物与甲酸和水合甲醛接触进行所述脱保护基和甲基化反应，

任选地，甲酸和所述式4所示化合物的比例为(2～4)毫升:1克。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，在80～90摄氏度条件下，将所述式4所示化合物与甲酸和水合甲醛进行接触，并反应5～10小时，以便获得式1所示化合物。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)包括以下步骤：

将所述式4所示化合物与甲酸和水合甲醛进行接触，得到混合溶液；

将所述混合溶液冷却；以及

将冷却后的所述混合溶液用碱性水溶液中和。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液。

10.式1所示化合物作为含凡德他尼药物的杂质的标准品或对照品在产品质量控制中的用途，

任选地，所述式1所示化合物是根据权利要求1-9任一项所述的方法制备的。