CN106349152A - 一种尼莫地平杂质的制备方法 - Google Patents

一种尼莫地平杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种尼莫地平杂质的制备方法，包括：以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与异丙醇混合，加热反应，得到尼莫地平杂质B。与现有技术相比，本发明以尼莫地平为原料，在氯化氢催化下，以异丙醇作为溶剂进行酸催化下的酯交换反应，得到尼莫地平杂质B，该方法工艺较短，操作简单，且收率较高。

Description

一种尼莫地平杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种尼莫地平杂质的制备方法。
背景技术
尼莫地平，化学名为2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯异丙酯，英文名为Nimodipine，结构式如下：
尼莫地平(Nimodipine)是由拜耳集团的子集团的拜耳医药保健有限公司研发的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，对脑组织受体有高度选择容易透过血脑屏障，其可通过有效地阻止钙离子进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的，从而保护了脑神经元，稳定其功能及增进脑血灌流，改善脑供血，提高对缺氧的耐受力。本品能有效地预防和治疗因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛所造成的脑组织缺血性损伤。能降低红细胞脆性及血液黏稠度，抑制血小板聚集，抗血栓形成。在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管。本品还可以改善老年性脑损伤患者的记忆障碍。
其中，欧洲药典7.0版(中国药典2015版)中定义尼莫地平中可能含有杂质B与杂质C，其结构式如下：
杂质B化学名：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二异丙酯，杂质C化学名：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二-2-甲氧乙酯，中国药典2015版和欧洲药典7.0版对这两个杂质的控制要求为≤0.1％。
地平类药物属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，主要抑制心肌及血管平滑肌细胞的钙离子内流，使血压下降和冠状动脉扩张，临床上用于治疗高血压，预防心绞痛等。体内外药理实验和放射化学配体结合试验表明二氢吡啶类钙通道阻滞剂的3,5位酯基是保持药物活性的必须存在的取代基团，而由于酯基的改变可能成为主药中的杂质，需要进一步制备并研究这些杂质。
山东大学2012年张博硕士论文发表了尼莫地平欧洲药典杂质合成与生产过程杂质控制中描述了尼莫地平杂质B与杂质C的合成及精制方法，公开了使用异丙醇/环己烷体系对尼莫地平杂质B与杂质C进行精制，总收率在60％左右，反应流程如下：
该制备方法仿照尼莫地平的合成方法，以3-硝基苯甲醛为起始原料，与乙酰乙酸异丙酯进行缩合反应得到2-(3-硝基苯乙烯基)乙酰乙酸异丙酯；乙酰乙酸2-甲氧基乙酯与氨进行反应得到3-氨基-丁烯酸-2-甲氧基乙酯，2-(3-硝基苯乙烯基)乙酰乙酸异丙酯与3-氨基-丁烯酸-2-甲氧基乙酯进行环合反应得到尼莫地平来制备其杂质B与杂质C。
但按照上述路线进行合成杂质B与C工艺较长，需要购买原料及试剂较多，合成步骤较多，需要时间较长，成本高，收率较低。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种尼莫地平杂质的制备方法，该制备方法简单且收率较高。
本发明提供了一种尼莫地平杂质的制备方法，包括：
以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与异丙醇混合，加热反应，得到尼莫地平杂质B。
优选的，所述尼莫地平的质量与异丙醇的体积比为1g：(5～20)ml。
优选的，所述加热反应的温度为55℃～85℃；加热反应的时间为2～5h；所述加热反应在避光条件下进行。
优选的，还包括：
加热反应后，冷却至室温，减压浓缩除去异丙醇后，得到尼莫地平杂质B粗品；
将所述尼莫地平杂质B粗品在避光条件下与甲基叔丁基醚混合搅拌，过滤，得到尼莫地平杂质B。
优选的，所述尼莫地平杂质B粗品的质量与甲基叔丁基醚的体积比为1g：(3～12)ml；所述混合搅拌的时间为6～15h。
本发明还提供了一种尼莫地平杂质的制备方法，包括：
以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与乙二醇单甲醚混合，加热反应，得到尼莫地平杂质C。
优选的，所述尼莫地平的质量与乙二醇单甲醚的体积比为1g：(5～20)ml。
优选的，所述加热反应的温度为55℃～85℃；加热反应的时间为2～5h；所述加热反应在避光条件下进行。
优选的，还包括：
加热反应后，加入水，搅拌过滤，得到尼莫地平杂质C粗品；
将所述尼莫地平杂质C粗品在避光条件下与甲基叔丁基醚混合搅拌，过滤，得到尼莫地平杂质C。
10、根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述尼莫地平杂质C粗品的质量与甲基叔丁基醚的体积比为1g：(5～15)ml；所述混合搅拌的时间为6～15h。
本发明提供了一种尼莫地平杂质的制备方法，包括：以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与异丙醇混合，加热反应，得到尼莫地平杂质B。与现有技术相比，本发明以尼莫地平为原料，在氯化氢催化下，以异丙醇作为溶剂进行酸催化下的酯交换反应，得到尼莫地平杂质B，该方法工艺较短，操作简单，且收率较高。
本发明提供了一种尼莫地平杂质的制备方法，包括：以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与乙二醇单甲醚混合，加热反应，得到尼莫地平杂质C。与现有技术相比，本发明以尼莫地平为原料，在氯化氢催化下，以乙二醇单甲醚作为溶剂进行酸催化下的酯交换反应，得到尼莫地平杂质C，该方法工艺较短，操作简单，且收率较高。
实验结果表明，本发明制备的尼莫地平杂质B纯度大于99.06％，最大单杂小于0.58％，总杂小于0.94％(HPLC面积归一化法)；本发明制备的尼莫地平杂质C纯度大于99.05％，最大单杂小于0.61％，总杂小于0.95％(HPLC面积归一化法)。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的尼莫地平杂质B的HPLC图；
图2为本发明实施例1中得到的尼莫地平杂质B的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例2中得到的尼莫地平杂质C的HPLC图；
图4为本发明实施例2中得到的尼莫地平杂质C的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种尼莫地平杂质的制备方法，包括：以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与异丙醇混合，加热反应，得到尼莫地平杂质B。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与异丙醇混合；在本发明中，优选将尼莫地平加入至氯化氢的异丙醇饱和溶液中；所述尼莫地平的质量与异丙醇的体积比优选为1g：(5～20)ml，更优选为1g：(10～20)ml，再优选为1g：(10～15)ml；所述尼莫地平与氯化氢的比例为1g:0.1～0.5g，更优选为0.2～0.4g。
然后，加热进行反应；尼莫地平为1,4-二氢吡啶类化合物，遇光不稳定，易发生光催化的歧化反应，生成硝基苯吡啶和亚硝基苯吡啶，所以在生成和储存过程中需要避光和防止氧化，在本发明尼莫地平杂质的制备过程中，也需要避光进行，此外4-位的氢酸性较强，在碱性水解条件下，极容易发生脱氢反应生成吡啶类化合物，副产物较多，得不到双水解产物。在本发明中，所述反应的温度优选为55℃～85℃，更优选为60℃～80℃，再优选为70℃～80℃；所述反应的时间优选为2～5h，更优选为3～4h；在反应过程中优选用HPLC方法监测反应进程。
反应完全后，优选停止加热，冷却至室温，减压浓缩除去异丙醇后，得到尼莫地平杂质B粗品；更优选除去异丙醇后，干燥，得到尼莫地平杂质B粗品。
按照本发明，优选将尼莫地平杂质B粗品在避光条件下与甲基叔丁基醚混合搅拌；所述尼莫地平杂质B粗品的质量与甲基叔丁基醚的体积比优选为1g：(3～12)ml，更优选为1g：(5～10)ml；所述搅拌优选在室温下进行；所述混合搅拌的时间优选为6～15h，更优选为8～12h，再优选为10～12h，最优选为12h。
混合搅拌后，过滤，优选将滤饼减压干燥，得到尼莫地平杂质B；所述减压干燥的温度优选为40℃～60℃，更优选为40℃～50℃，再优选为45℃；所述减压干燥的时间优选为4～10h，更优选为4～8h，再优选为6～8h，最优选为6h。
本发明以尼莫地平为原料，在氯化氢催化下，以异丙醇作为溶剂进行酸催化下的酯交换反应，得到尼莫地平杂质B，该方法工艺较短，操作简单，且收率较高。
本发明还提供了另一种尼莫地平杂质的制备方法，包括：以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与乙二醇单甲醚混合，加热反应，得到尼莫地平杂质C。
其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与乙二醇单甲醚混合；在本发明中，优选将尼莫地平加入至氯化氢的乙二醇单甲醚饱和溶液中；所述尼莫地平的质量与乙二醇单甲醚的体积比优选为1g：(5～20)ml，更优选为1g：(10～20)ml，再优选为1g：(10～15)ml。
然后，加热进行反应；尼莫地平为1,4-二氢吡啶类化合物，遇光不稳定，易发生光催化的歧化反应，生成硝基苯吡啶和亚硝基苯吡啶，所以在生成和储存过程中需要避光和防止氧化，在本发明尼莫地平杂质的制备过程中，也需要避光进行，此外4-位的氢酸性较强，在碱性水解条件下，极容易发生脱氢反应生成吡啶类化合物，副产物较多，得不到双水解产物。在本发明中，所述反应的温度优选为55℃～85℃，更优选为60℃～80℃，再优选为70℃～80℃；所述反应的时间优选为2～5h，更优选为3～4h；在反应过程中优选用HPLC方法监测反应进程。
反应完全后，优选停止加热，冷却至室温，加入水，更优选加入冰水，搅拌后过滤，得到尼莫地平杂质C粗品；再优选过滤后，干燥，得到尼莫地平杂质C粗品；所述水优选为去离子水；所述冰水与乙二醇单甲醚的体积比优选为(2～1)：1，更优选为(1.5～1)：1，再优选为1：1。
按照本发明，优选将尼莫地平杂质C粗品在避光条件下与甲基叔丁基醚混合搅拌；所述尼莫地平杂质C粗品的质量与甲基叔丁基醚的体积比优选为1g：(5～15)ml，更优选为1g：(8～12)ml；所述搅拌优选在室温下进行；所述混合搅拌的时间优选为6～15h，更优选为8～12h，再优选为10～12h，最优选为12h。
混合搅拌后，过滤，优选将滤饼减压干燥，得到尼莫地平杂质C；所述减压干燥的温度优选为40℃～60℃，更优选为40℃～50℃，再优选为45℃；所述减压干燥的时间优选为4～10h，更优选为4～8h，再优选为6～8h，最优选为6h。
本发明以尼莫地平为原料，在氯化氢催化下，以乙二醇单甲醚作为溶剂进行酸催化下的酯交换反应，得到尼莫地平杂质C，该方法工艺较短，操作简单，且收率较高。
为了进一步说本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种尼莫地平杂质的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
将2.0g尼莫地平粗品加入到20mL氯化氢的异丙醇饱和溶液中，避光，搅拌下加热至70℃～80℃，溶解澄清后，继续保温搅拌3～4h，搅拌下自然冷却至室温，减压浓缩除去异丙醇，得到黄色固体，加入15ml甲基叔丁基醚，避光，室温搅拌12h，抽滤，滤饼于45℃减压干燥6h，得1.65g淡黄色粉末状的尼莫地平杂质B，收率为85.9％，纯度99.06％，最大单杂0.58％，总杂0.94％(2015版中国药典方法，按HPLC面积归一法计)。
利用高效液相色谱对实施例1中得到的尼莫地平杂质B进行分析，得到其HPLC图，如图1所示。
利用质谱仪对实施例1中得到尼莫地平杂质B进行分析，得到结果为[M+1]+:m/z403.90。
利用核磁共振对实施例1中得到的尼莫地平杂质B进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图2所示。核磁共振氢谱结果：1H NMR(CDCl3)δ1.086(s,3H),1.099(s,3H),1.246(s,3H),1.258(s,3H),2.356(s,6H),4.934-4.959(m,2H),5.058(s,1H),5.599(br,s,1H),7.348-7.380(t,1H),7.628-7.644(d,1H),7.987-8.006(dd,1H),8.125-8.129(d,1H)。
实施例2
将2.0g尼莫地平粗品加入到20mL氯化氢的乙二醇单甲醚饱和溶液中，避光，搅拌下加热至70℃～80℃，溶解澄清后，继续保温搅拌3～4h，搅拌下自然冷却至室温，加入去离子水20ml，抽滤，得到淡黄色粉末，加入25ml甲基叔丁基醚，避光，室温搅拌12h，抽滤，滤饼于45℃减压干燥6h，得1.86g淡黄色粉末状的尼莫地平杂质C，收率为89.4％，纯度99.05％，最大单杂0.61％，总杂0.95％(2015版中国药典方法，按HPLC面积归一法计)。
利用高效液相色谱对实施例2中得到的尼莫地平杂质C进行分析，得到其HPLC图，如图3所示。
利用质谱仪对实施例2中得到尼莫地平杂质C进行分析，得到结果为[M+1]+:m/z435.83。
利用核磁共振对实施例2中得到的尼莫地平杂质C进行分析，得到其核磁共振氢谱图，如图4所示。核磁共振氢谱结果：1H NMR(CDCl3)δ2.361(s,6H),3.338(s,6H),3.521-3.550(m,4H),4.124-4.203(m,4H),5.124(s,1H),5.786(br,s,1H),7.349-7.380(t,1H),7.679-7.694(d,1H),7.988-8.004(d,1H),8.124(s,1H)。

Claims (10)

1.一种尼莫地平杂质的制备方法，其特征在于，包括：
以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与异丙醇混合，加热反应，得到尼莫地平杂质B。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述尼莫地平的质量与异丙醇的体积比为1g：(5～20)ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应的温度为55℃～85℃；加热反应的时间为2～5h；所述加热反应在避光条件下进行。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：
加热反应后，冷却至室温，减压浓缩除去异丙醇后，得到尼莫地平杂质B粗品；
将所述尼莫地平杂质B粗品在避光条件下与甲基叔丁基醚混合搅拌，过滤，得到尼莫地平杂质B。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述尼莫地平杂质B粗品的质量与甲基叔丁基醚的体积比为1g：(3～12)ml；所述混合搅拌的时间为6～15h。
6.一种尼莫地平杂质的制备方法，其特征在于，包括：
以氯化氢为催化剂，将尼莫地平与乙二醇单甲醚混合，加热反应，得到尼莫地平杂质C。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述尼莫地平的质量与乙二醇单甲醚的体积比为1g：(5～20)ml。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应的温度为55℃～85℃；加热反应的时间为2～5h；所述加热反应在避光条件下进行。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括：
加热反应后，加入水，搅拌过滤，得到尼莫地平杂质C粗品；
将所述尼莫地平杂质C粗品在避光条件下与甲基叔丁基醚混合搅拌，过滤，得到尼莫地平杂质C。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述尼莫地平杂质C粗品的质量与甲基叔丁基醚的体积比为1g：(5～15)ml；所述混合搅拌的时间为6～15h。
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