CN110028433B - 一种氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法 - Google Patents

一种氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氘标记多沙普仑及其代谢物氘标记酮多沙普仑的合成方法，以(1‑苄基‑吡咯烷‑3‑基)‑2，2‑二苯基乙腈为原料，通过六步反应，实现氘标记多沙普仑及其代谢物氘标记酮多沙普仑的合成。本发明工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的氘标记沙普仑及其代谢物，纯度可达99％以上，同位素转化率达70％以上，并且同位素丰度达99％以上，对多沙普仑进行效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据。

Description

一种氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备方法，具体涉及一种用于氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法。
技术背景
多沙普仑是一种能直接兴奋延髓呼吸中枢与血管运动中枢的药物，其作用原理是可通过颈动脉化学感受器、兴奋呼吸中枢。其特点是作用快，维持时间短。临床用于麻醉药、中枢抑制药引起的中枢抑制。
多沙普仑主要在肝脏代谢，而酮多沙普仑是其中一种代谢产物，并且基于现有的研究表明，酮多沙普仑有活性，在体内的清除半衰期为4～8.5h。
Figure BDA0002041520660000011
氘是氢的一种非放射性同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016％。氘标记化合物是稳定同位素标记化合物，它是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。
氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。通过对氘标记化合物的研究，可以研究药物代谢途径、代谢机理以及动力学参数。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识。美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价必须要使用同位素标记技术。
本发明提供的氘标记多沙普仑及其代谢物的合成方法，目前尚未有报道，通过对这两个化合物的合成和研究，可以对多沙普仑在人体内的代谢过程以及药物动力学进行更深入的研究，使多沙普仑的药效更好，副作用更小，使其具有更好的药用前景。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本申请提供了一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，同位素转化率高，可实现工业化生产的氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将化合物Ⅰ：(1-苄基-吡咯烷-3-基)-2，2-二苯基乙腈(CAS：3212-90-6)悬浮在水溶液中，加热反应得到化合物Ⅱ，
Figure BDA0002041520660000021
(2)将步骤(1)得到的化合物Ⅱ溶解在有机溶剂中，加入碱或缩合试剂，再加入苄基化试剂反应得到化合物Ⅲ，
Figure BDA0002041520660000022
(3)将步骤(2)得到的化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，与氘标记卤代乙烷反应，得到化合物Ⅳ，
Figure BDA0002041520660000031
(4)将步骤(3)得到的化合物Ⅳ溶解在溶剂中，在催化剂存在下，还原得到化合物Ⅴ，
Figure BDA0002041520660000032
(5)将步骤(4)得到的化合物Ⅴ溶解于有机溶剂中，加入反应试剂反应得到化合物Ⅵ，
Figure BDA0002041520660000033
(6)将步骤(5)得到的化合物Ⅵ溶解于有机溶剂中，在碱的存在下，与RH反应得到化合物Ⅶ，当R＝吗啡啉基时，即得到氘标记多沙普仑VIIa；当R＝3-吗啉酮-4-基时，即得到氘标记酮多沙普仑VIIb，
Figure BDA0002041520660000041
步骤(1)中，所述水溶液为氢溴酸水溶液、硫酸水溶液、氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液，优选硫酸水溶液。其中，水溶液的浓度为20～85％，具体可以选择20％、48％、50％、70％、85％，优选85％。
优选的，步骤(1)中，所述水溶液与化合物Ⅰ的体积质量比为10～1:1，优选7：1。反应温度为50℃～190℃，反应时间为8～96小时。优选130℃～150℃反应48小时。
步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃，有机溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比为5～100：1。作为更优选方案，选择乙腈，体积质量比为100：1。
步骤(2)中，所述苄基化试剂选自氯化苄、溴化苄、苄醇，且与化合物Ⅱ的摩尔比为0.5～5：1。作为更优选方案，选择氯化苄，摩尔比为0.8：1。
步骤(2)中，所述碱或缩合试剂选自碳酸钾、异辛酸钠、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，且与化合物Ⅱ的摩尔比为1～2.5：1。作为更优选方案，选择异辛酸钠，摩尔比为1.5：1。
步骤(2)中，反应温度为0℃～45℃，反应时间为0.5～16小时。作为更优选方案，选择20℃，反应12小时。
步骤(3)中，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃，且有机溶剂和化合物Ⅲ的体积质量比为5～50：1。作为更优选方案，选择N，N-二甲基甲酰胺，体积质量比为10：1。
步骤(3)中，所述氘标记卤代乙烷为氘标记碘乙烷、氘标记溴乙烷，且与化合物Ⅲ的摩尔比为0.5～2：1。作为更优选方案，选择氘标记溴乙烷，摩尔比为0.9：1。
步骤(3)中，反应温度为-20℃～55℃，反应时间为0.5～18小时。作为更优选方案，选择30℃，反应8小时。
步骤(4)中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、乙醇，且溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为5～50：1。作为更优选方案，选择乙醇，体积质量比为10：1。
步骤(4)中，所述催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、二氧化铂、兰尼镍。作为更优选方案，选择钯碳。金属催化剂与化合物Ⅳ的质量比为1：3～100。作为更优选方案，选择1：10。
步骤(4)中，氢化反应压力为1个标准大气压～8个标准大气压。作为更优选方案，选择6个标准大气压。反应温度为10℃～65℃，反应时间为6～48小时。作为更优选方案，选择45℃，反应40小时。
步骤(5)中，所述有机溶剂为氯仿、四氯化碳、丙酮、2-丁酮，二氯甲烷，四氢呋喃，且有机溶剂与化合物Ⅴ的体积质量比为5～50：1。作为更优选方案，选择氯仿，且体积质量比为25：1。
步骤(5)中，所述反应试剂为：氯化亚砜、二溴亚砜、三溴化磷、乙酸酐，且与化合物Ⅴ的摩尔比为1～10：1。作为更优选方案，选择三溴化磷，摩尔比为3：1。反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.5～18小时。作为更优选方案，选择85℃，反应12小时。
步骤(6)中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺，且有机溶剂与化合物Ⅵ的体积质量比为5～50：1。作为更优选方案，选择N，N-二甲基乙酰胺，体积质量比为10：1。
步骤(6)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠，氢氧化钾，氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠。作为更优选方案，选择氢化钠。碱与化合物Ⅵ的摩尔比为1～3：1。作为更优选方案，选择1.5：1。所述RH与化合物Ⅵ的摩尔比为1～3：1。作为更优选方案，选择1.5：1。
步骤(6)中，反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.5～24小时。作为更优选方案，选择65℃，反应8小时。
本发明中提及的体积质量比就是液体体积与化合物质量之比，单位为g/mL。
本发明通过大量实验筛选以上各步骤的具体反应方式、反应底物、反应溶剂、反应物用量配比、反应温度、反应时间等工艺参数，采用本发明优选的反应工艺具有反应效率高，提纯方便，纯度高，同位素转化率高，总得率高的优点。
有益效果：本发明提供的氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法具有以下优点：本发明提供的一种氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法，目前尚未有文献报道该化合物及化合物中间体的合成。通过大量实验筛选出各反应步骤的最优反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，采用本发明提供的方法制备得到的氘标记多沙普仑及其代谢物，纯度高可达99％以上，收率高，同位素丰度可达99％以上，并且同位素转化率高达70％以上。本发明制备得到的氘标记多沙普仑及其代谢物可为多沙普仑的产品质量控制、药物代谢途径、代谢机理以及动力学参数研究等提供供试样品，具有重要意义。
附图说明
图1为本发明所述的氘标记多沙普仑及其代谢物的制备流程图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。本申请的反应流程如图1所示。
实施例1
中间体Ⅱ的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000061
取50克(1-苄基-吡咯烷-3-基)-2，2-二苯基乙腈悬浮在350毫升85％硫酸中，将反应液升温到130℃反应4小时后，体系逐渐变为澄清溶液，然后继续升温到150℃反应44小时，体系变为黑色，有黏度较大的油状物在底部析出，将大部分清液分离后，油状物使用乙酸乙酯(1升)-甲醇(100毫升)溶解后，用水洗涤3次，每次500毫升。将有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤旋干得到粗产物。粗产物经柱色谱提纯得到中间体Ⅱ(38.35克，淡黄色固体，收率68.4％)。
中间体Ⅱ：
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.3(br,1H),7.6-7.0(m,15H),3.62(s,2H),2.65(m,1H),2.3-2.0(m,4H),1.7-1.1(m,2H)；
m/z+＝372.5[M+H]+
在上述基础上，按照下表调整反应条件，并统计中间体Ⅱ的收率：
Figure BDA0002041520660000071
中间体Ⅲ的合成
Figure BDA0002041520660000072
反应过程为：
取5克中间体Ⅱ溶解在500毫升乙腈中，加入3.36克异辛酸钠，然后在20℃下反应2小时后，再加入1.36克氯化苄，然后继续反应10小时，将反应液直接后柱色谱提纯得到纯品中间体Ⅲ(4.25克，黄色油状物，收率85.51％)。
中间体Ⅲ：
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.7-7.0(m,20H),5.23(s,2H),3.62(s,2H),2.97(m,1H),2.4-2.0(m,4H),1.7-1.4(m,2H)；
m/z+＝462.3[M+H]+
在上述基础上，按照下表调整反应条件，并统计中间体Ⅲ的收率：
Figure BDA0002041520660000081
中间体Ⅳ的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000082
取15克中间体Ⅲ溶解在150毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入3.3克氘标记溴乙烷(D5)，然后30℃密封反应8小时，将反应浓缩后得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后得到中间体Ⅳ(15.42克，白色固体，收率91.6％，同位素丰度99.0％)。
中间体Ⅳ：
1H-NMR(DMSO-d6)7.7-7.0(m,20H),5.23(s,2H),4.52(s,2H),3.45(m,1H),3.0-3.4(m,4H),1.8-1.6(m,2H)；
m/z+＝495.6[M]+
在上述基础上，按照下表调整反应条件，并统计中间体Ⅳ的收率：
Figure BDA0002041520660000091
中间体Ⅴ的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000092
取8克中间体Ⅳ溶解在80毫升乙醇中，氮气保护下加入800mg 10％钯碳，然后在加氢反应釜中，将压力设定为6个标准大气压，45℃反应40小时。将反应液在氮气保护下抽滤，滤液旋干后得到中间体Ⅴ的粗产物(5.60克，黄色固体，收率102％，同位素丰度99.0％)。
中间体Ⅴ：m/z+＝315.2[M+H]+
在上述基础上，按照下表调整反应条件，并统计中间体Ⅴ的收率：
Figure BDA0002041520660000101
中间体Ⅵ的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000102
取4克中间体Ⅴ溶解在100毫升氯仿中，冰浴下加入10.3克三溴化磷，然后升温到85℃反应12小时，将反应液减压浓缩干后，用甲醇重结晶提纯后得到中间体Ⅵ(4.20克，黄色固体，收率87.5％，同位素丰度99.3％)。
中间体Ⅵ：
1H-NMR(DMSO-d6)7.51-7.49(d,2H),7.37-7.21(m,6H),3.52-3.47(m,1H),3.29-3.10(m,3H),3.01-2.97(t,1H),1.83-1.80(m,1H),1.10-1.02(m,1H)；
m/z+＝377.1&379.1[M+H]+
在上述基础上，按照下表调整反应条件，并统计中间体Ⅵ的收率：
Figure BDA0002041520660000111
氘标记多沙普仑(Ⅶa)盐酸盐的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000112
取692毫克吗啡啉溶解在20毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冰浴下加入318毫克60％氢化钠，然后室温反应30分钟后，加入2克中间体Ⅵ，65℃反应8小时后，将反应液倒入100毫升冰水中，用100毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用100毫升饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗产品。将粗产品柱色谱提纯后得到氘标记多沙普仑，将游离态产品溶解在乙醚中，加入氯化氢的乙醚溶液，到pH＝1，然后将冰浴下搅拌30分钟，将析出的固体抽滤后得到盐酸盐(Ⅶa，2.13克，白色固体，收率96.1％，HPLC＝99.72％，同位素丰度99.3％，同位素转化率78.5％)。
氘标记多沙普仑(Ⅶa)盐酸盐：
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10.43(br,1H),7.50-7.48(d,2H),7.35-7.29(m,6H),6.88-6.86(d,2H),3.94-3.89(m,2H),3.66-2.91(m,10H),1.80(m,1H),1.02-0.98(m,1H)；
m/z+＝384.2[M+H]+.
在上述基础上，按照下表调整反应条件，并统计中间体Ⅶa的收率：
Figure BDA0002041520660000121
实施例2
中间体Ⅱ的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000122
取10克(1-苄基-吡咯烷-3-基)-2，2-二苯基乙腈悬浮在100毫升48％氢溴酸中，将反应液升温到150℃反应2小时后，体系逐渐变澄清，然后继续升温到160℃反应70小时，体系变为黑色，有黏度较大的油状物在底部析出，将大部分清液分离后，油状物使用乙酸乙酯(500毫升)-甲醇(70毫升)溶解后，用水洗涤3次，每次250毫升。将有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤旋干得到粗产物。粗产物经柱色谱提纯得到中间体Ⅱ(3.57克，棕色固体，收率31.8％)。
中间体Ⅱ：
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.3(br,1H),7.6-7.0(m,15H),3.62(s,2H),2.65(m,1H),2.3-2.0(m,4H),1.7-1.1(m,2H)；
m/z+＝372.5[M+H]+
中间体Ⅲ的合成
Figure BDA0002041520660000131
反应过程为：
取2克中间体Ⅱ溶解在30毫升二氯甲烷中，加入0.87克苄醇，1.67克二环己基碳二亚胺和0.13克4-二甲氨基吡啶，反应液在25℃下反应18小时，将反应液抽滤，然后滤液直接浓缩后柱色谱提纯得到纯品中间体Ⅲ(1.10克，黄色油状物，收率55.3％)。
中间体Ⅲ：
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.7-7.0(m,20H),5.23(s,2H),3.62(s,2H),2.97(m,1H),2.4-2.0(m,4H),1.7-1.4(m,2H)；
m/z+＝462.3[M+H]+
中间体Ⅳa的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000132
取1克中间体Ⅲ溶解在15毫升乙腈中，冰浴下加入0.52克氘标记碘乙烷(D5)，然后60℃密封反应6小时，将反应浓缩后得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后得到中间体Ⅳa(1.02克，白色固体，收率75.6％，同位素丰度99.3％)。
中间体Ⅳa：
1H-NMR(DMSO-d6)7.7-7.0(m,20H),5.23(s,2H),4.52(s,2H),3.45(m,1H),3.0-3.4(m,4H),1.8-1.6(m,2H)；
m/z+＝495.6[M]+
中间体Ⅴ的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000141
取2克中间体Ⅳa溶解在20毫升四氢呋喃中，氮气保护下加入200mg兰尼镍，然后在加氢反应釜中，将压力设定为5个标准大气压，30℃反应48小时。将反应液在氮气保护下抽滤，滤液旋干后得到粗产品。粗产品通过乙腈重结晶后得到中间体Ⅴ(0.85克，黄色固体，收率84.2％，同位素丰度99.3％)。
中间体Ⅴ：熔点137.4℃～140.2℃，m/z+＝315.2[M+H]+
中间体Ⅵa的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000142
取1克中间体Ⅴ溶解在20毫升2-丁酮中，加入2.27克乙酸酐，0.95克碘化钠，然后升温到90℃反应6小时，将反应液减压浓缩干后，柱色谱提纯后得到中间体Ⅵa(0.65克，黄色固体，收率48.2％，同位素丰度99.0％)。
中间体Ⅵa：
1H-NMR(DMSO-d6)7.51-7.49(d,2H),7.37-7.21(m,6H),3.61-3.57(m,1H),3.33-3.22(m,3H),3.01-2.97(t,1H),1.83-1.80(m,1H),1.10-1.02(m,1H)；
m/z+＝447.1[M+Na]+
氘标记多沙普仑代谢物——氘标记酮多沙普仑(Ⅶb)的合成
反应过程为：
Figure BDA0002041520660000151
取340毫克3-吗啉酮溶解在20毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入240毫克60％氢化钠，然后室温反应30分钟后，加入1.1克中间体Ⅵa，40℃反应4小时后，将反应液倒入30毫升冰水中，用50毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相合并后用50毫升饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗产品。将粗产品柱色谱提纯后得到氘标记多沙普仑代谢物——氘标记酮多沙普仑(Ⅶb，0.44克，白色固体，收率42.7％，HPLC＝99.18％，同位素丰度99.0％，同位素转化率13.1％)。
氘标记酮多沙普仑(Ⅶb)：
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.44-7.43(d,2H),7.36-7.22(m,6H),6.84-6.82(d,2H),4.06-3.96(m,2H),3.81-3.78(t,2H),3.67-3.63(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.25-3.01(m,5H),1.65-1.58(m,1H),0.81-0.76(m,1H)；
m/z+＝420.3[M+Na]+.
在上述基础上，按照下表调整反应条件，并统计中间体Ⅶb的收率：
Figure BDA0002041520660000152

Claims (4)

1.一种氘标记多沙普仑及其代谢物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物Ⅰ：(1-苄基-吡咯烷-3-基)-2，2-二苯基乙腈悬浮在水溶液中，加热反应得到化合物Ⅱ；所述水溶液为硫酸水溶液，浓度为85％，并且所述水溶液与化合物Ⅰ的体积质量比为7：1ml/g；
Figure FDA0003629713390000011
(2)将步骤(1)得到的化合物Ⅱ溶解在有机溶剂中，加入碱或缩合试剂，再加入苄基化试剂反应得到化合物Ⅲ；所述有机溶剂为乙腈，有机溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比为100：1ml/g；所述苄基化试剂选自氯化苄，且与化合物Ⅱ的摩尔比为0.8：1；所述碱或缩合试剂选自异辛酸钠，且与化合物Ⅱ的摩尔比为1.5：1；
Figure FDA0003629713390000012
(3)将步骤(2)得到的化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，与氘标记卤代乙烷反应，得到化合物Ⅳ；所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，且有机溶剂和化合物Ⅲ的体积质量比为10：1ml/g；所述氘标记卤代乙烷为氘标记溴乙烷，且与化合物Ⅲ的摩尔比为0.9：1；
Figure FDA0003629713390000021
(4)将步骤(3)得到的化合物Ⅳ溶解在溶剂中，在催化剂存在下，还原得到化合物Ⅴ；所述溶剂选自乙醇，且溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为10：1ml/g；所述催化剂为钯碳；所述催化剂与化合物Ⅳ的质量比为1：10；
Figure FDA0003629713390000022
(5)将步骤(4)得到的化合物Ⅴ溶解于有机溶剂中，加入反应试剂反应得到化合物Ⅵ；所述有机溶剂为氯仿，且有机溶剂与化合物Ⅴ的体积质量比为25：1ml/g；所述反应试剂为三溴化磷，且与化合物Ⅴ的摩尔比为3：1；
Figure FDA0003629713390000023
(6)将步骤(5)得到的化合物Ⅵ溶解于有机溶剂中，在碱的存在下，与RH反应得到化合物Ⅶ，当R＝吗啡啉基时，即得到氘标记多沙普仑VIIa；当R＝3-吗啉酮-4-基时，即得到氘标记酮多沙普仑VIIb；所述有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺，且有机溶剂与化合物Ⅵ的体积质量比为10：1ml/g；所述碱为氢化钠，碱与化合物Ⅵ的摩尔比为1.5：1；所述RH与化合物Ⅵ的摩尔比为1.5：1；
Figure FDA0003629713390000031
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为30℃，反应时间为8小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)氢化反应压力为6个标准大气压；反应温度为45℃，反应时间为40小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，反应温度为85℃，反应时间为12小时；步骤(6)中，反应温度为65℃，反应时间为8小时。
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