ES2359504T3 - Formas cristalinas de clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol para su utilización como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas. - Google Patents

Formas cristalinas de clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol para su utilización como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas. Download PDF

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Abstract

Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que muestra al menos las líneas de rayos X (valores 2-theta) en un modelo de difracción en polvo, cuando se mide mediante radiación Cu Kα, a 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 5 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2 para su uso como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.

Description

La presente invención se refiere a la utilización de formas cristalinas sólidas de clorhidrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
El tratamiento de estados de dolor es de gran importancia en medicina. Existe actualmente una necesidad mundial de terapias adicionales contra el dolor. La demanda apremiante de tratamiento orientado hacia las condiciones de dolor que se fundamente en el paciente, lo que debe ser entendido como un tratamiento satisfactorio y con éxito del dolor para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que han sido publicados recientemente y durante años en el campo de la analgesia aplicada o en la investigación básica de la nocicepción.
El objeto fundamental de la presente invención consistía en encontrar una nueva utilización de formas sólidas de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor, la incontinencia urinaria o cualquier enfermedad.
Las patentes de Estados Unidos Nº 6.248.737 y 6.344.558 así como la patente europea EP 693 475 B1 describen la sustancia y la síntesis del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol en el Ejemplo 25. Como se demuestra mediante difracción de rayos X, la configuración 1R,2R tal como se muestra en el dibujo de la estructura del Ejemplo 25 es correcta, aunque se muestra la configuración como (-)-(1R,2S) en la US 6.248.737 y como (-)-(1S,2S) en la US 6.344.558 así como en la EP 693 475 B1.
Sorprendentemente se ha descubierto ahora que se puede producir el clorhidrato de (-)-(1R,2R)3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de forma reproducible en dos formas cristalinas diferentes. La presente invención proporciona una nueva utilización de una nueva forma (Forma A) de clorhidrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que es distinta de la forma ya conocida (Forma B) obtenida mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 25 de la US 6.248.737, la US 6.344.558 y la EP 693 475 B1. Esta nueva Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol es muy estable en condiciones ambientales y, por tanto, es útil para producir una composición farmacéutica.
La nueva Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol puede ser identificada por difracción de rayos X en polvo. El modelo de difracción de rayos X (“XRPD”) se muestra en la Tabla 1.
Las líneas de rayos X más importantes (valores 2-theta) en términos de intensidad que caracterizan la Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, mostrando una línea o una combinación de las siguientes líneas, en una medida de difracción en polvo, cuando se miden mediante radiación Cu Kα, a temperatura ambiente, son 14,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 y 25,5 ± 0,2.
Para distinguir la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol de la Forma B, resulta más ventajoso considerar los picos únicos del diagrama de difracción de rayos X, es decir, por ejemplo, las líneas con suficiente intensidad en los valores 2-theta para las cuales la Forma B no muestra líneas con intensidad significativa. Dichas líneas de rayos X características (valores 2-theta) para la Forma A en un modelo de difracción en polvo, cuando se miden por medio de radiación Cu Kα a temperatura ambiente son: 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2.
Otro método para identificar la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino1-etil-2-metilpropil)fenol es la espectroscopía IR. El Espectro IR de la Forma A se muestra en la Tabla 2, en comparación con la Forma B.
En el Espectro IR, es característico para la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol la aparición de una combinación de las siguientes bandas IR: 3180 ± 4 cm-1, 2970 ± 4 cm-1, 2695 ± 4cm-1, 2115 ± 4 cm-1, 1698 ± 4 cm-1, 1462 ± 4 cm-1, 1032 ± 4 cm-1 y/o 972 ± 4 cm-1.
Se puede utilizar también la técnica RAMAN para identificar la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. Se utiliza ventajosamente también la microscopía RAMAN especialmente el rango entre 800 cm-1 y 200 cm-1, el cual se muestra en la Fig. 3.
imagen1
El análisis de la estructura cristalina de la Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol mostró cristales monoclínicos con los siguientes parámetros de celda elemental (longitud del lado y ángulo):
a:
7,11 Å
b:
11,62 Å
c:
17,43 Å
β:
95,0º.
La celda elemental del cristal de la Forma cristalina A tiene un volumen de 1434 ± 5 Å3 y una densidad calculada de 1,20 ± 0,01 g/cm3.
Los procesos para la preparación de la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol son:
El proceso parte de la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol preparada de acuerdo con las patentes de Estados Unidos Nº 6.248.737 ó 6.344.558 o la patente europea EP 693 475 B1.
En una realización del proceso, se produce el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil2-metilpropil)fenol con la Forma cristalina A mediante la disolución del clorhidrato de la Forma cristalina B del (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en acetona, acetonitrilo o isopropanol, seguida opcionalmente de filtración, dejando que la solución cristalice y aislamiento de los cristales de la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, preferentemente mediante una nueva filtración.
Cuando se utiliza acetona o acetonitrilo, es preferible durante este proceso mantener la temperatura por debajo de +40ºC, en particular por debajo de +25ºC, especialmente después de la filtración. También es preferible en este proceso disolver entre 5 mg y 1 mg, en particular entre 2,5 mg y 1,4 mg, especialmente entre 0,2 mg y 1,4 mg, de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol por ml de disolvente.
La utilización de isopropanol es preferente cuando se dispone de cristales de siembra de la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol. El isopropanol utilizado representa preferentemente un 0,5% aproximadamente por volumen de agua. La disolución de la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en isopropanol se lleva a cabo a temperaturas por encima de temperatura ambiente, preferentemente por encima de 65ºC, pero sin sobrepasar 80ºC. Tras la disolución completa, se interrumpe el calentamiento y se añaden los cristales de siembra durante una primera fase de enfriamiento. A continuación, se enfría la mezcla resultante hasta ≤ 15ºC, preferentemente ≤ 10ºC y especialmente ≤ 5ºC.
Opcionalmente, es posible reducir el disolvente mediante evaporación, preferentemente en un evaporador bajo presión reducida. Preferentemente, el volumen residual de la solución después de la evaporación no debe ser inferior al 20% del volumen al principio del proceso. Opcionalmente, también es posible añadir carbono activo a la solución originalmente preparada.
En una realización preferente, la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol obtenida mediante el proceso descrito anteriormente se vuelve a disolver en acetona, acetonitrilo o isopropanol, preferentemente en el disolvente ya utilizado en la primera etapa, se filtra opcionalmente para eliminar cualquier residuo insoluble y, opcionalmente después de reducir la cantidad de disolvente mediante evaporación, se deja cristalizar.
Preferentemente en la última etapa de cristalización la temperatura se mantiene a ≤ 15ºC, en particular ≤ 10ºC y especialmente ≤ 5ºC.
En otra realización del proceso según la invención, la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se obtiene en estado sólido mediante enfriamiento de la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol entre 24 horas y 168 horas a una temperatura situada entre -4ºC y -80ºC. Preferentemente en este proceso la temperatura de enfriamiento se encuentra entre -10ºC y -60ºC, en particular entre -15ºC y -50ºC, especialmente entre -25ºC y -40ºC y el enfriamiento se lleva a cabo durante un período de tiempo de entre 24 horas y 120 horas, preferentemente entre 24 horas y 72 horas, especialmente entre 24 horas y 48 horas.
La nueva Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol se puede obtener mediante la disolución de la Forma B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en acetonitrilo junto con carbono activo, calentamiento de la solución hasta el punto de ebullición, eliminación del carbono activo mediante filtración, agitación de la solución a una temperatura por debajo de 40ºC, eliminación del residuo insoluble mediante filtración y eliminación de parte del disolvente, dejando cristalizar la Forma A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, redisolución de los cristales así obtenidos en acetonitrilo, eliminación del residuo insoluble mediante filtración y eliminación de parte del disolvente, dejando cristalizar el clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la Forma A.
imagen2
La Forma cristalina A tiene la misma actividad farmacológica que la Forma B, pero es más estable en condiciones ambientales. Se puede utilizar ventajosamente como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
Por tanto, la invención se refiere además a la utilización de una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1etil-2-metilpropil)fenol según la invención y al menos un aditivo adecuado y/o una sustancia auxiliar, para el tratamiento de una enfermedad.
Dicha utilización de la composición farmacéutica según la invención contiene, además de la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, uno o más aditivos adecuados y/o sustancias auxiliares, por ejemplo materiales vehículo, cargas, disolventes, diluyentes, agentes colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como preparaciones medicamentosas líquidas en forma de soluciones inyectables, gotas o zumos, como preparaciones medicamentosas semisólidas en forma de gránulos, tabletas, píldoras, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La selección de las sustancias auxiliares, etc., así como de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento debe ser administrado de forma oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o tópica, por ejemplo, sobre la piel, membranas mucosas o los ojos. Para la aplicación oral, preparaciones adecuadas son en forma de tabletas, píldoras recubiertas de azúcar, cápsulas, gránulos, gotas, zumos y jarabes; mientras que para la administración parenteral, las formas tópicas e inhalativas de aplicación adecuadas son soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles, así como pulverizaciones. La Forma A en forma de depósito, en forma disuelta o en emplasto, opcionalmente con la adición de agentes que favorecen la penetración en la piel, son preparaciones adecuadas para administración percutánea. Las formas de preparación que se pueden administrar oral o percutáneamente pueden proporcionar la liberación retardada de la Forma cristalina A de acuerdo con la invención. En principio, pueden añadirse otros componentes activos conocidos por el especialista en la técnica a los medicamentos de acuerdo con la invención.
Las formulaciones preferentes para la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se presentan en la solicitud PCT WO 03/035054, incorporada aquí como referencia.
La cantidad de constituyente activo que se debe administrar al paciente varía según el peso del paciente, el tipo de aplicación, la indicación médica y la severidad de la condición. Normalmente, se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg de la Forma cristalina A de acuerdo con la invención.
Preferentemente, la Forma cristalina A según la invención se utiliza como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor o para el tratamiento de la incontinencia urinaria. En consecuencia, la invención se refiere también a la utilización de la Forma cristalina A como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor o de la incontinencia urinaria.
La Forma cristalina A según la invención se utiliza como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
Las realizaciones de la invención son:
1.
Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que muestra al menos líneas de rayos X (valores 2-theta) en un modelo de difracción en polvo, cuando se mide mediante radiación Cu Kα, a 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2, para su uso como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
2.
Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1, que muestra además al menos líneas de rayos X (valores 2-theta) en una difracción en polvo medida mediante radiación Cu Kα a: 14,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2 y 25,5 ± 0,2, para su utilización como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
3.
Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1 ó 2 donde la celda elemental tiene forma monoclínica, para su utilización como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
4.
Composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, la Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según las reivindicaciones 1 a 3, para su utilización en el tratamiento del dolor o de la incontinencia urinaria.
5.
Composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 4 en el tratamiento del dolor.
imagen3
Además, la invención se refiere a un método de tratamiento por medio de una cantidad suficiente de la Forma cristalina A según la invención para el tratamiento de una enfermedad, especialmente para su utilización como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor o de la incontinencia urinaria.
Los ejemplos siguientes ilustran además la invención sin que se vea limitada por los mismos.
Ejemplo 1: Receta Maestra para la Preparación de la Forma A
La receta maestra es válida para una escala de 50 ml.
Cargar 1,9 g de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado según el Ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 B1 en un matraz de vidrio de fondo redondo de 50 ml dotado de agitador de tres paletas suspendido.
Cargar 25 ml de isopropanol y un 0,5% (en volumen) de agua.
Agitar a 800 r.p.m.
Calentar a 80ºC.
Mantener la temperatura mientras se agita durante 10 minutos.
Enfriar a 65ºC.
Cargar 0,056 g de semillas (Peso Medio Cuadrado CL = 58 μm2, Nº Peso Medio CL = 22 μm). Enfriar a 0ºC durante 1 hora.
Filtrar la pasta en una columna con filtro PTFE (tamaño de poro 5 μm).
Secar el material sólido bajo ligero vacío hasta un peso constante (aprox. 24 horas).
Repetir el mismo procedimiento con el material sólido seco obtenido.
Ejemplo 2: Preparación de la Forma A (1)
Se preparó clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según el Ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 B1. Se disolvieron en 20 ml de acetona 32,2 mg de clorhidrato de ()-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así sintetizado, mediante ligero calentamiento a 40ºC y/o agitación en un agitador orbital durante 30 minutos. A continuación, se filtró la solución con un filtro de jeringa de nylon que tenía una malla de 0,20 μm y se dejó cristalizar la solución mediante evaporación lenta del disolvente. Se generó la Forma cirstalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil2-metilpropil)fenol, tal como se comprueba mediante difracción de rayos X en polvo así como análisis microscópico RAMAN.
Ejemplo 3: Preparación de la Forma A (2)
Se preparó clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según el Ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 B1. Se disolvieron en 20 ml de acetona 32,2 mg de clorhidrato de ()-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así sintetizado, si era necesario con agitación por ejemplo durante 30 minutos. A continuación, se filtró la solución con un filtro de jeringa de nylon que tenía una malla de 0,20 μm y se dejó cristalizar la solución mediante evaporación lenta del disolvente. Sin ninguna etapa posterior e incluyendo la disolución, se dejó ascender la temperatura por encima de +25ºC. Se generó la Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se comprueba mediante experimentos de difracción de rayos X en polvo así como análisis microscópico RAMAN.
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5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 4: Preparación de la Forma A (3)
Se preparó clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según el Ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 B1. Se disolvieron en 50 ml de acetonitrilo 350 mg de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol así sintetizado en un matraz de 250 ml. Se agitó la mezcla durante 1,5 horas en un baño de agua calentado a 37 ± 1ºC. Se eliminó por filtración cualquier residuo insoluble. De la solución transparente se retiraron 35 ml en un evaporador de rotación a 70-80 mbar y una temperatura del baño de agua de 30 ± 1ºC. Se filtró al vacío el compuesto sólido precipitado. Se generó la Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se comprueba mediante difracción de rayos X en polvo así como análisis microscópico RAMAN.
Ejemplo 5: Preparación de la Forma A (4)
Se preparó clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según el Ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 B1. El clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol así sintetizado se almacenó durante 72 horas a -40ºC. Se generó la Forma cristalina A del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se comprueba mediante difracción de rayos X en polvo así como análisis microscópico RAMAN.
Ejemplo 6: Preparación de la Forma A (5)
imagen5
Se preparó clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según el Ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 B1. 370 mg del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol así sintetizado se añadieron a 40 ml de acetonitrilo y 100 mg de carbono activo en un matraz de 100 ml y se calentaron hasta el punto de ebullición. El carbono activo se eliminó por filtración de la solución caliente mediante un filtro de papel y el filtrado se concentró hasta un volumen de aproximadamente 10 ml en un evaporador de rotación a 150 ± 10 mbar y 50ºC. Se hizo girar lentamente la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se dejó reposar la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego durante 1 hora a 4ºC. Los cristales se filtraron al vacío a través de un filtro de vidrio (rendimiento 276 mg). 266 mg de estos cristales se disolvieron a temperatura ambiente en 45 ml de acetonitrilo, se retiraron los residuos insolubles mediante filtración y se hizo girar la solución durante 1,5 horas a 35-40ºC a presión atmosférica en un evaporador de rotación. Después, se concentró la solución a 50ºC y 150 ± 10 mbar hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y luego se hizo girar lentamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se dejó reposar el matraz durante 12 horas a 4ºC. El sólido precipitado se filtró al vacío a través de un filtro de vidrio y se secó al aire.
Rendimiento: 151 mg (el 40,8% teórico con relación al educto utilizado), en forma microcristalina blanca sólida.
Ejemplo 7: Preparación de la Forma B (1)
Se preparó clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según el Ejemplo 25 de la patente europea EP 693 475 B1. Se generó la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se comprueba mediante difracción de rayos X en polvo así como análisis microscópico RAMAN.
Ejemplo 8: Preparación de la Forma B (2)
El clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acuerdo con uno de los Ejemplos 1 a 5 se trituró al menos durante 20 minutos. Después, se mantuvo a 130ºC en una estufa durante 80 minutos. Se generó la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se comprueba mediante difracción de rayos X en polvo así como análisis microscópico RAMAN.
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Ejemplo 9: Preparación de la Forma B (3)
El clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acuerdo con
5 uno de los Ejemplos 1 a 5 se trituró por criogenia al menos durante 15 minutos. Después, se mantuvo a 125ºC en una TGA durante 30 minutos. Se generó la Forma cristalina B del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, tal como se comprueba mediante difracción de rayos X en polvo así como análisis microscópico RAMAN.
10 Se realizó una Recogida de Datos del Polvo con un Difractómetro de Transmisión para Polvo STOE Stadi P provisto de un monocromador curvo de germanio y un detector lineal sensible a la posición. Se prepararon los polvos molidos con mucho cuidado como muestras planas. Como fuente de haz se utilizó un tubo de rayos X de cobre con radiación monocromática Cu Kα1 (λ = 1,54051 Å) generada a 50 kV y 30 mA. El área 29 para la medición fue de 5º - 40º. El ancho de intervalo utilizado fue de 2-theta 0,02
15 grados. Se recogieron los datos a una temperatura de 23 ± 1ºC.
Se muestran los datos en la Tabla 1.
Tabla 1

Ejemplo 10: Modelos de difracción de rayos X en polvo de las Formas A (1) y B (1)
Lista de Intensidades Pico y Relativas (º2θ, picos con valor I/l1 de 10 y superior)
Nº Pico
A l/l1 B l/l1
1
9,07 10 14,58 100
2
10,11 9 14,94 9
3
14,51 100 15,42 19
4
15,08 24 15,76 27
5
15,39 11 16,05 8
6
15,69 22 16,77 14
7
15,96 24 18,01 60
8
16,62 13 19,60 39
9
17,00 20 20,18 27
10
18,24 63 20,98 19
11
18,88 28 21,43 14
12
20,00 23 21,99 65
13
20,39 47 23,71 4
14
21,66 47 24,73 43
15
22,54 41 25,10 14
16
24,27 28 25,71 21
17
25,03 13 26,29 10
18
25,47 43 26,81 5
19
25,84 20 27,76 20
20
26,04 27 28,19 39
21
26,94 13 29,20 12
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22
27,29 29 29,86 13
23
27,63 28 30,28 5
24
28,33 20 30,58 6
25
28,72 12 31,15 22
26
29,09 12 32,41 6
27
29,29 21 32,91 5
28
29,76 11 33,17 6
29
30,37 23 34,34 6
30
30,74 11 35,88 9
31
31,70 14 36,29 7
32
34,37 11 39,08 9

Ejemplo 11: Espectro de IR de las Formas A y B
Los espectros IR medios se obtuvieron con un espectrofotómetro IR con transformada de Fourier Nicolet modelo 860 provisto de una fuente Globar, partidor de haz Ge/KBr y detector de sulfato de 5 triglicina deuterado (DTGS). Se utilizó para el muestreo un accesorio de reflectancia difusa de Spectra-Tech, Inc. Cada espectro representa 256 exploraciones co-añadidas a una resolución espectral de 4 cm-1. Se adquirió entonces un conjunto de datos de fondo con un espejo de alineamiento. Se adquirió entonces un conjunto de datos de muestras de un único haz. Posteriormente, se obtuvo un espectro Log 1/R (R=Reflectancia) relacionando los dos conjuntos de datos entre sí. Se calibró (longitud de onda) el
10 espectrofotómetro con poliestireno en el momento de su uso.
Se muestran los datos en la Tabla 2.
Tabla 2
Lista de Picos de IR
Forma A
Forma B
Pos. Pico (cm-1)
Intensidad (log 1/R) Pos. Pico (cm-1) Intensidad (log 1/R)
3180,4
1,878 3170,2 2,196
2970
1,856 3013,1 1,791
1462,1
1,848 2962,5 2,098
2695,2
1,841 2933,4 1,945
1600,9
1,838 2682 2,116
1281,6
1,771 1940,5 1,242
1378,3
1,763 1870,7 1,246
1219,9
1,754 1801,7 1,201
1181,2
1,748 1749,5 1,236
1503,6
1,743 1598,1 2,138
1256,5
1,734 1503,2 1,755
712,6
1,725 1451,5 2,164
imagen8
879,8
1,713 1417,2 1,89
684,7
1,692 1396,3 1,843
798,7
1,681 1377,1 1,864
1313,6
1,673 1353,2 1,726
1005,1
1,655 1313,2 1,661
731,2
1,63 1280,7 1,977
1090,9
1,626 1254,8 1,973
810,2
1,622 1217,6 2,015
971,5
1,588 1177,5 1,868
842,6
1,576 1154,6 1,597
831,7
1,574 1136,4 1,431
1111,5
1,55 1111,3 1,512
1049,8
1,534 1090,3 1,625
1136,5
1,498 1065,9 1,425
461,3
1,476 1049,9 1,52
1065,8
1,457 1004,6 1,813
495,1
1,438 958,7 1,855
542,1
1,408 946,6 1,735
595,8
1,384 912,5 1,292
527,9
1,327 877,8 1,951
912,4
1,304 842,7 1,657
1032,4
1,3 831,4 1,664
416,9
1,287 810,7 1,715
1698,3
1,282 795,2 1,892
1940,5
1,279 730,6 1,855
1870,6
1,277 711,7 2,04
1749,4
1,268 683,4 1,917
1801,6
1,208 595,6 1,439
2115,5
1,061 542,1 1,497
527,7
1,425
495,1
1,663
464,4
1,622
416,7
1,439

Ejemplo 12: Análisis de la Estructura de Cristal Único de la Forma A
Un cristal incoloro del clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acuerdo con uno de los Ejemplos 2 a 6 que tiene dimensiones aproximadas de 0,6 x 0,60 x 0,50 mm se montó en una fibra de vidrio en una orientación al azar. El examen preliminar y la recogida de datos se realizaron con radiación Cu Kα (1,54184 A) en un ordenador Enraf-Nonius CAD4 controlado por un difractómetro con eje kappa provisto de un cristal de grafito, monocromador de haz incidente.
imagen9
Se obtuvieron las constantes de celda y una matriz de orientación para la recogida de datos a partir de aproximación mínimo-cuadrática utilizando los ángulos de decalaje de 25 reflexiones en el rango de 16º < θ < 24º, medidos por el método de centrado de la fisura diagonal controlado por ordenador. Los parámetros de las celdas monoclínicas y el volumen calculado son:
a = 7,110(3), b = 11,615(4), c = 17,425(6) Å, β = 95,00(3), V = 1433,5(10) Å3. Para Z = 4 y el peso de fórmula 257,79, la densidad calculada es de 1,20 g.cm-3. Se determinó que el grupo espacial era P21 (Nº 19).
Los datos se recogieron a una temperatura de -103 ± 5ºC utilizando la técnica de exploración ωθ. La velocidad de exploración variaba de 4 a 20º/minuto (en ω). La velocidad de exploración variable permite la recogida rápida de datos para reflexiones intensas cuando se utiliza una velocidad de exploración rápida y asegura buenas estadísticas de conteo para reflexiones débiles cuando se utiliza una velocidad de exploración lenta. Se recogieron los datos hasta un máximo de 2θ de 75,11º. El rango de exploración (en º) se determinó en función de θ para corregir la separación del doblete Kα. Se calculó el ancho de exploración como sigue:
ancho de exploración θ = 0,8 + 0,140 tan θ
Se realizaron conteos de fondo con un contador móvil de cristales móviles mediante exploración de un 25% adicional por encima y por debajo de este rango. Por tanto, la relación entre el tiempo de conteo pico y el tiempo de conteo de fondo era 2:1. La abertura del contador se ajustó también en función de θ. El ancho de abertura horizontal oscilaba de 2,4 a 2,5 mm; la abertura vertical se estableció en 4,0 mm.
Los datos para la Forma A según se recogen en un documento comúnmente conocido como “cif” para la referencia completa de las interiores de la molécula se muestran en la Tabla 3.
imagen10
Tabla 3
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Ejemplo 13: Análisis de la Estructura de Cristal Único de la Forma B
Un trozo incoloro de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol preparado de acuerdo con uno de los Ejemplos 7 a 9 de dimensiones aproximadas 0,44 x 0,40 x 0,35 mm se montó en una fibra de vidrio en una orientación al azar. El examen preliminar y la recogida de datos se
5 realizaron con radiación Mo Kα (λ = 0,71073 Å) en un difractómetro Nonius KappaCCD.
Las constantes de celda y una matriz de orientación para la recogida de datos se obtuvieron a partir de una aproximación mínimo-cuadrática utilizando los ángulos de decalaje de 6172 reflexiones en el rango de 5 < θ < 27º. Los parámetros de las celdas ortorrómbicas y el volumen calculado son:
a = 7,0882(3), b = 11,8444(6), c = 17,6708(11) Å, V = 1483,6(2) Å3. Para Z = 4 y el peso de fórmula
10 257,79, la densidad calculada es de 1,15 g.cm-3. La mosaicidad refinada DENZO/SCALEPACK fue de 0,68º (<1 mol, <2 pobre) indicando una calidad de cristal moderada. Se determinó el grupo espacial mediante el programa ABSEN. A partir de la presencia sistemática de:
h00 h=2n
0k0 k=2n
15 00l l=2n
y a partir de aproximación mínimo-cuadrática posterior, se determinó que el grupo espacial era P212121 (Nº 19).
Se recogieron los datos hasta un valor 2θ máximo de 55,0º, a una temperatura de 343 ± 1 K.
Se comparan en la Tabla 3 los datos procedentes de los Ejemplos 12 y 13:
Tabla 3
Forma A (monoclínica)
Forma B (ortorrómbica)
Fórmula
C14H24ClNO C14H24ClNO
M.W. g/mol
257,79 257,79
Grupo espacial
Nº 4, P21 Nº 19, P212121
Z (Nº de Unidades)
4 4
a/Å
7,110(3) 7,0882(3)
b/Å
11,615(4) 11,8444(6)
c/Å
17,425(6) 17,6708(11)
α/º
90 90
β/º
95,00(3) 90
γ/º
90 90
Volumen celda elemental Å3
1434 1484
Densidad (calc) g/cm
1,20 1,15
Los datos para la Forma B según se recogen en un documento comúnmente conocido como “cif”
para la referencia completa de las distancias interiores de la molécula se muestran en la Tabla 4 a
continuación.
imagen13
Tabla 4
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imagen11
imagen11
imagen15
Se investigaron las Formas A y B mediante espectroscopía RAMAN. El espectrómetro RAMAN
5 utilizado fue un Bruker Raman FT 100. El Microscopio RAMAN fue un Renishaw 1000 System, 20x Obj. Larga distancia de trabajo, láser de diodo 785 nm. La espectroscopía Raman fue capaz de distinguir claramente entre las Formas A y B. Las diferencias entre los espectros de las dos formas aparecen en la totalidad del rango espectral (3200-50 cm-1), pero la diferencia en el rango entre 800-200 cm-1 fue más significativa.
10 Además, se investigaron las muestras mediante microscopio RAMAN. Los espectros de ambas formas eran también distinguibles. Aquí, se tomaron los espectros en el rango de número de onda 2.000 - 100 cm-1.
Ejemplo 16: Experimento de difracción de rayos X en polvo a temperatura variable
Se realizó un experimento de difracción de rayos X en polvo a temperatura variable produciendo
15 así la Forma B a partir de la Forma A. La Forma A se convirtió en Forma B de 40 a 50ºC durante el experimento. El resultado es reversible con el cambio de la Forma B en la Forma A a temperatura más baja.
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Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol que muestra al menos las líneas de rayos X (valores 2-theta) en un modelo de difracción en polvo, cuando se mide mediante radiación Cu Kα, a 15,1 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,5 ±
    5 0,2, 27,3 ± 0,2, 29,3 ± 0,2 y 30,4 ± 0,2 para su uso como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas.
  2. 2. Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1, que muestra además al menos las líneas de rayos X (valores 2-theta) de difracción en polvo, cuando se mide mediante radiación Cu Kα a, 14,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 20,4 ±
    10 0,2, 21,7 ± 0,2 y 25,5 ± 0,2.
  3. 3.
    Forma cristalina A de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque las celdas elementales tienen forma monoclínica.
  4. 4.
    Composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo la Forma cristalina A de
    clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol según las reivindicaciones 1 15 a 3, para su utilización en el tratamiento del dolor o de la incontinencia urinaria.
  5. 5. Composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 4 en el tratamiento del dolor.
ES05770026T 2004-06-28 2005-06-27 Formas cristalinas de clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol para su utilización como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas. Active ES2359504T3 (es)

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