ES2641299T3

ES2641299T3 - (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina cristalina

Info

Publication number: ES2641299T3
Application number: ES12748646.2T
Authority: ES
Inventors: Michael Gruss; Stefan Kluge; Stefan PRÜHS
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2017-11-08
Anticipated expiration: 2032-07-06
Also published as: SI2729470T1; US8765800B2; HUE033043T2; EA026750B1; PL2729470T3; AU2017204572A1; US20130012563A1; JP2014518226A; RS56343B1; DK3235821T3; AU2012283449A1; EP3235821B1; JP2017081981A; TW201311694A; EA201400120A1; PT2729470T; LT2729470T; AR087081A1; WO2013007361A9; EP2729470B1

Abstract

Forma cristalina del compuesto de acuerdo con la fórmula (I)**Fórmula** teniendo la forma cristalina A: picos de difracción de rayos X (radiación de CuKα) a 7,8 +- 0,2 (2Θ ); 13,5 +- 0,2 (2Θ ); 16,8 +- 0,2 (2Θ ); 17,6 +- 0,2 (2Θ ); 18,3 +- 0,2 (2Θ ); 18,6 +- 0,2 (2Θ ); 19,4 +- 0,2 (2Θ ); 19,7 +- 0,2 (2Θ ); 25,8 +- 0,2 (2Θ ); 26,3 +- 0,2 (2Θ ); 27,6 +- 0,2 (2Θ ) y 28,3 +- 0,2 (2Θ ); o B: picos de difracción de rayos X (radiación de CuKα) a 9,8 +- 0,2 (2Θ ); 16,7 +- 0,2 (2Θ ); 17,8 +- 0,2 y 24,1 +- 0,2 (2Θ ).

Description

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acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos como tolueno; hidrocarburos clorados como diclorometano y cloroformo; y mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el disolvente no contiene agua ni ningún disolvente seleccionado entre el grupo consistente en metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo.

5 Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la invención, la etapa (a-1) se lleva a cabo a una temperatura inferior o igual al punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente a una temperatura no superior a 80ºC, de forma especialmente preferente no superior a 60ºC, de forma incluso más preferente no superior a 40ºC y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35ºC.

Preferiblemente, la suspensión obtenida en la etapa (a-1) se agita durante un período de tiempo de al menos

10 2 h, preferentemente al menos 4 h, de forma especialmente preferente al menos 8 h, de forma todavía más preferente al menos 12 h, de forma incluso más preferente al menos 16 h, de forma totalmente preferente al menos 24 h y en particular al menos 2 días.

Preferiblemente, el proceso según la invención comprende además la etapa de

(b-1) separar, preferiblemente filtrar, el sólido obtenido en la etapa (a-1).

15 Preferiblemente, el proceso según la invención comprende además la etapa de

(c-1) secar el sólido obtenido en la etapa (b-1).

Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la invención, la etapa (c-1) tiene lugar bajo aire. No obstante, también es posible un secado bajo vacío, de forma especialmente preferente en un vacío de 0 a 900 mbar, de forma incluso más preferente en un vacío de 1 a 500 mbar y en particular en un vacío de 10 a 200 mbar.

20 Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la invención, la etapa (c-1) tiene lugar en un intervalo de temperatura entre 0 y 60ºC, preferentemente entre 10ºC y 50ºC y de forma especialmente preferente entre 20 y 40ºC.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina A arriba descrita, que incluye la etapa de

25 (a-2) disolver la (1R,4R)-6’-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4’,9’-dihidro-3’H-espiro-[ciclohexano-1,1’pirano[3,4,b]indol]-4-amina en un disolvente.

Preferiblemente, el disolvente se selecciona entre el grupo consistente en los alcoholes C4 a C6 tales como nbutanol; ésteres como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo y acetato de isobutilo; cetonas como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona;

30 éteres como terc-butil metil éter, dietil éter, tetrahidrofurano, diisopropil éter y 1,4-dioxano; nitrilos como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos como tolueno; hidrocarburos clorados como diclorometano y cloroformo; y mezclas de los mismos.

También se pueden utilizar mezclas de hidrocarburos saturados, tales como n-pentano, h-hexano y n-heptano, que contienen además al menos un disolvente seleccionado entre el grupo consistente en cetonas, éteres e

35 hidrocarburos clorados. Por ejemplo, también son preferibles las mezclas de n-heptano/butanona, nheptano/diclorometano, n-heptano/acetona, n-heptano/tetrahidrofurano, n-hexano/butanona, nhexano/diclorometano, n-hexano/acetona y n-hexano/tetrahidrofurano.

40 Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la invención, la etapa (a-2) se lleva a cabo a una temperatura no superior a 80ºC, de forma especialmente preferente no superior a 60ºC, de forma incluso más preferente no superior a 40ºC y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40ºC.

En una realización preferente, el proceso según la invención incluye además la etapa de

(b-2) evaporar el disolvente de la solución obtenida en la etapa (a-2).

45 Los especialistas conocen métodos adecuados para evaporar el disolvente. Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el disolvente se evapora al aire, con una corriente de aire o una corriente de gas inerte, en particular una corriente de argón o nitrógeno. No obstante, también es posible evaporar el disolvente bajo vacío, por ejemplo en un rotavapor.

Preferiblemente, en el proceso de acuerdo con la invención, el disolvente se evapora a temperatura ambiente.

50 No obstante, también es posible evaporar el disolvente a temperatura elevada, por ejemplo en el intervalo de 20ºC a 60ºC.

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espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]-indol]-4-amina seleccionada entre el grupo consistente en las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L de acuerdo con cualquiera de los procesos de acuerdo con la invención tal como se describen más arriba; y

(iii) separar la forma cristalina de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'

5 pirano[3,4,b]indol]-4-amina obtenida en la etapa (ii) de la parte restante de la mezcla de diastereoisómeros; preferiblemente por precipitación y filtrado; y

(iv) opcionalmente, convertir la forma cristalina de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hespiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en otra forma cristalina de (1R,4R)-6'-fluor-N,Ndimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina obtenida en una etapa,

10 preferiblemente por secado, preferiblemente en la forma cristalina A.

Preferentemente, la etapa (ii) incluye las subetapas:

(ii-a) disolver dicha mezcla de diastereoisómeros en un disolvente o una mezcla de disolventes que comprende sulfóxido de dimetilo y otro disolvente aprótico dipolar;

(ii-b) añadir un alcohol, preferiblemente seleccionado entre el grupo consistente en metanol, etanol, 115 propanol y 2-propanol, de forma especialmente preferente 2-propanol;

(ii-c) precipitar el alcoholato de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'pirano[3,4,b]indol]-4-amina, preferiblemente la forma cristalina C, D, E o F de acuerdo con la invención; y

(ii-d) separar el precipitado obtenido en la etapa (ii-c) de la parte restante de la solución que contiene 20 (1S,4S)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4amina.

Sorprendentemente se ha descubierto que la (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hespiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina forma alcoholatos cristalinos bajo condiciones en las que su diastereoisómero, la (1S,4S)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]25 indol]-4-amina, no forma alcoholatos o forma alcoholatos con una solubilidad sustancialmente diferente, posibilitando así una separación fácil y eficiente de los diastereoisómeros. Además, se ha comprobado que la precipitación se puede efectuar preparando soluciones de los dos diastereoisómeros en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y añadiendo los alcoholes como antisolventes. Existe el indicio de que, sorprendentemente, el solvato de alcohol cristalino de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'

30 pirano[3,4,b]indol]-4-amina se forma sin que al mismo tiempo se formen cantidades significativas de solvato de sulfóxido de dimetilo cristalino. Esto resulta ventajoso por diversas razones, en particular teniendo en cuenta el alto punto de ebullición del DMSO -no es necesario evaporar el DMSO del precipitado.

Otro aspecto de la invención se refiere a la forma cristalina de acuerdo con la invención que se puede obtener mediante el método arriba descrito.

35 El alcance de la presente invención también incluye mezclas que comprenden al menos una de las formas cristalinas de la invención con las formas cristalinas A, B, C, D, E, F, G, H, I y L, preferiblemente mezclas de dos de estas formas cristalinas.

Por ejemplo, dichas mezclas de dos formas cristalinas se pueden obtener a partir de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I o L durante un proceso de cristalización (por ejemplo, enfriamiento o evaporación) o

40 respectivamente durante un proceso de separación (por ejemplo, filtración), o respectivamente durante un proceso en el que se aplica calor (por ejemplo, secado), o respectivamente durante un proceso en el que se aporta energía mecánica (por ejemplo, molienda o trituración).

Además, dichas mezclas de dos formas cristalinas se pueden obtener a partir de la forma cristalina A, B, C, D, E, F, G, H, I o L mediante una absorción parcial de agua de hidrato o respectivamente mediante una pérdida

45 parcial de agua de hidrato, o respectivamente mediante un intercambio disolvente/agua.

Las formas cristalinas de acuerdo con la invención también pueden formar opcionalmente cocristales y/o clatratos. Éstos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Los especialistas conocen métodos adecuados para la preparación de formas amorfas. Por ejemplo, se pueden obtener formas amorfas o mezclas amorfas mediante los siguientes métodos o combinaciones de los mismos:

50 i) precipitación a partir de solución; ii) liofilización; iii) secado por pulverización; iv) extrusión de masas fundidas; v) evaporación súbita;

55 vi) enfriamiento rápido de la masa fundida;

vii) molienda a temperatura ambiente o a temperatura de nitrógeno líquido; viii) trabajo bajo protección de una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón gaseosos) y/o viii) utilizando tecnología de cristalización por capilaridad.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende una mezcla de al menos dos formas

5 cristalinas tal como se describen aquí, consistiendo al menos una de las formas cristalinas en una forma de acuerdo con la invención; o una mezcla de al menos una forma cristalina de acuerdo con la invención con una forma amorfa; o una mezcla de al menos una forma cristalina de acuerdo con la invención con una sal de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina con ácido sulfúrico, preferiblemente la sal bisulfato; en cualquier proporción de mezcla.

10 En una realización preferente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un ansolvato cristalino de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'pirano[3,4,b]indol]-4-amina así como un solvato cristalino de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, preferiblemente un solvato de alcohol, tal como un solvato de alcohol en el que el alcohol se selecciona por ejemplo entre etanol e isopropanol (isopropanol en

15 algunas realizaciones especialmente preferentes).

Preferiblemente, el contenido del ansolvato cristalino de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hespiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en relación con el contenido total de (1R,4R)-6'-fluor-N,Ndimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (ansolvato(s) + solvato(s)) es de al menos un 40% en peso, preferentemente al menos un 60% en peso, de forma todavía más preferente

20 al menos un 80% en peso; de forma aún más preferente al menos un 90% en peso, de forma incluso más preferente al menos un 95% en peso, de forma totalmente preferente al menos un 99% en peso, y en particular al menos un 99,5% en peso.

Preferiblemente, el contenido del ansolvato cristalino de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hespiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en relación con el contenido total de (1R,4R)-6'-fluor-N,N

25 dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (ansolvato(s) + solvato(s)) es de como máximo un 99,5% en peso, preferentemente como máximo un 99% en peso, de forma todavía más preferente como máximo un 95% en peso; de forma aún más preferente como máximo un 90% en peso, de forma incluso más preferente como máximo un 80% en peso, de forma totalmente preferente como máximo un 60% en peso, y en particular como máximo un 40% en peso.

30 En otra realización preferente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende la forma cristalina A de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]4-amina así como la forma cristalina I de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

En una realización preferente, el contenido en peso relativo de la forma cristalina A es mayor que el contenido

35 en peso relativo de la forma cristalina I. En otra realización preferente, el contenido en peso relativo de la forma cristalina I es mayor que el contenido en peso relativo de la forma cristalina A.

Preferiblemente, el contenido de la forma cristalina A de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hespiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en relación con el contenido total de (1R,4R)-6'-fluor-N,Ndimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (forma cristalina A + forma

40 cristalina I) es de al menos un 40% en peso, preferentemente al menos un 60% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 80% en peso; de forma aún más preferente al menos un 90% en peso, de forma incluso más preferente al menos un 95% en peso, de forma totalmente preferente al menos un 99% en peso, y en particular al menos un 99,5% en peso.

Preferiblemente, el contenido de la forma cristalina A de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H

45 espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en relación con el contenido total de (1R,4R)-6'-fluor-N,Ndimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (forma cristalina A + forma cristalina I) es de como máximo un 99,5% en peso, preferentemente como máximo un 99% en peso, de forma todavía más preferente como máximo un 95% en peso; de forma aún más preferente como máximo un 90% en peso, de forma incluso más preferente como máximo un 80% en peso, de forma totalmente preferente como

50 máximo un 60% en peso, y en particular como máximo un 40% en peso.

En otra realización preferente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende adicionalmente una sal de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'pirano[3,4,b]indol]-4-amina con ácido sulfúrico, preferiblemente la sal bisulfato o la sal sulfato, de forma especialmente preferente la sal bisulfato. Por tanto, de acuerdo con esta realización, la composición

55 farmacéutica comprende una mezcla de una forma cristalina de acuerdo con la invención y una sal de ácido sulfúrico de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4amina, preferiblemente la sal bisulfato.

Preferiblemente, el contenido total de la sal de ácido sulfúrico de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en la composición farmacéutica, forma de dosificación o ingrediente activo, tal como la sal bisulfato, es de como máximo 2.000 ppm, preferentemente como máximo 1.000 ppm, de forma todavía más preferente como máximo 750 ppm; de forma aún más

5 preferente como máximo 500 ppm, de forma incluso más preferente como máximo 250 ppm, de forma totalmente preferente como máximo 100 ppm y en particular como máximo 50 ppm, en relación con la cantidad total de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (base libre + sales).

Preferiblemente, el contenido total de la sal de ácido sulfúrico de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'

10 dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en la composición farmacéutica, forma de dosificación o ingrediente activo, tal como la sal bisulfato, está en el intervalo de 1 ppm a 500 ppm, preferentemente de 4 ppm a 440 ppm, de forma todavía más preferente de 7 ppm a 380 ppm; de forma aún más preferente de 10 ppm a 300 ppm, de forma incluso más preferente de 13 ppm a 220 ppm, de forma totalmente preferente de 17 ppm a 140 ppm y en particular de 20 ppm a 60 ppm, en relación con la cantidad

15 total de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (base libre + sales).

Los especialistas conocen métodos adecuados para determinar el contenido de sal de ácido sulfúrico de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, incluyendo, por ejemplo, XRPD, análisis elemental, espectroscopía Raman, espectroscopía infrarroja, métodos

20 cromatográficos, espectroscopía RMN, análisis térmico, electroforesis, espectroscopía de absorción atómica, métodos térmicos de espectroscopía de rayos X con dispersión de energía, que incluyen, entre otros, por ejemplo DSC, TGA, DSC de temperatura modulada, DSC de alta velocidad, punto de fusión, XRPD de platina caliente, microscopía de platina caliente, calor de solución, análisis microtérmico, calorimetría, microcalorimetría.

25 En otra realización preferente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una forma cristalina de la invención de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

Preferiblemente, el grado de cristalinidad, es decir, el contenido de forma(s) cristalina(s) de (1R,4R)-6'-fluorN,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en relación con el

30 contenido total de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina (forma(s) cristalina(s) + forma(s) amorfa(s)) es de al menos un 40% en peso, preferentemente al menos un 60% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 80% en peso; de forma aún más preferente al menos un 90% en peso, de forma incluso más preferente al menos un 95% en peso, de forma totalmente preferente al menos un 99% en peso, y en particular al menos un 99,5% en peso.

35 Preferiblemente, el grado de cristalinidad, es decir, el contenido de forma(s) cristalina(s) de (1R,4R)-6'-fluorN,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina en relación con el contenido total de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'pirano[3,4,b]indol]-4-amina (forma(s) cristalina(s) + forma(s) amorfa(s)) es de como máximo 99,5% en peso, preferentemente como máximo un 99% en peso, de forma todavía más preferente como máximo un 95% en

40 peso; de forma aún más preferente como máximo un 90% en peso, de forma incluso más preferente como máximo un 80% en peso, de forma totalmente preferente como máximo un 60% en peso, y en particular como máximo un 40% en peso.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma cristalina de la invención para su uso en métodos para tratar el dolor, que comprenden la administración de una forma cristalina tal como se describe aquí a un

45 paciente que la necesite (por ejemplo, un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno por dolor).

En algunas realizaciones preferentes, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del dolor en un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno por dolor, comprendiendo dicho tratamiento la administración oral al paciente de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende uno o más aditivos o adyuvantes y un ingrediente activo que incluye una forma 50 cristalina de acuerdo con la invención. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 40  20 µg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 400  50 µg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 200  50 µg del ingrediente activo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende 600  50 µg del ingrediente activo. En algunas realizaciones preferentes, la forma cristalina está presente en el ingrediente

55 activo en forma sustancialmente pura (por ejemplo, el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 60%, al menos aproximadamente un 70%, al menos aproximadamente un 80%, al menos aproximadamente un 90%, al menos aproximadamente un 95%, o incluso al menos aproximadamente un 99% de la forma cristalina.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del dolor, que comprende la administración de una composición farmacéutica que incluye una forma cristalina tal como se describe aquí a un paciente que la necesite (por ejemplo, un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno por dolor).

5 El término "dolor", tal como se utiliza aquí, incluye preferentemente, pero no se limita a, dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor inflamatorio, posoperatorio, neuropático, dolor neuropático diabético, dolor agudo, crónico, visceral, dolor por migraña y dolor por cáncer. En algunas realizaciones, la forma cristalina de acuerdo con la invención está prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (véase WO 2008/040481).

10 En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con la invención y opcionalmente uno o más aditivos y/o adyuvantes adecuados tal como se describen más abajo. En algunas realizaciones preferentes, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente un 0,001% en peso y aproximadamente un 40% en peso de una o más de las formas cristalinas de acuerdo con la invención. En algunas realizaciones preferentes, la composición farmacéutica

15 comprende entre aproximadamente un 0,001% en peso y aproximadamente un 20% en peso de una o más de las formas cristalinas de acuerdo con la invención. En algunas realizaciones preferentes, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente un 0,001% en peso y aproximadamente un 10% en peso de una o más de las formas cristalinas de acuerdo con la invención. En algunas realizaciones preferentes, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente un 0,001% en peso y aproximadamente un 5%

20 en peso de una o más de las formas cristalinas de acuerdo con la invención. En algunas realizaciones preferentes, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente un 0,001% en peso y aproximadamente un 1% en peso de una o más de las formas cristalinas de acuerdo con la invención. En algunas realizaciones preferentes, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente un 0,01% en peso y aproximadamente un 1% en peso de una o más de las formas cristalinas de acuerdo con la invención.

25 En algunas realizaciones preferentes, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente un 0,01% en peso y aproximadamente un 1% en peso de una o más de las formas cristalinas de acuerdo con la invención.

Preferiblemente, dicha composición farmacéutica puede emplearse para el tratamiento del dolor.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende una forma cristalina

30 tal como se describe aquí, preferiblemente una composición farmacéutica tal como se describe aquí. En una realización preferente, el medicamento en una forma sólida. El medicamento se produce preferiblemente para la administración vía oral. No obstante, también son posibles otras formas de administración, por ejemplo la administración bucal, sublingual, transmucosal, rectal, intralumbar, intraperitoneal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intaglútea, intracutánea y subcutánea.

35 Dependiendo de la configuración, el medicamento (forma de dosificación) contiene preferiblemente aditivos y/o adyuvantes adecuados. Aditivos y/o adyuvantes adecuados en el sentido de la invención son todas aquellas sustancias conocidas por los especialistas en la técnica de la formulación galénica. La selección de estos adyuvantes y de la cantidad a utilizar depende de la vía de administración del medicamento, es decir, vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local.

40 En algunas realizaciones preferentes, la forma de dosificación comprende 40  35 µg, preferiblemente 40  30 µg, de forma especialmente preferente 40  25 µg, de forma más preferente 40  20 µg, de forma incluso más preferente 40  15 µg, de forma totalmente preferente 40  10 µg y en particular 40  5 µg de una o más de las formas cristalinas aquí descritas. En algunas otras realizaciones preferentes, la forma de dosificación comprende 400  375 µg o 400  350, preferiblemente 400  300 µg, de forma especialmente preferente 400

45  250 µg, de forma más preferente 400  200 µg, de forma incluso más preferente 400  150 µg, de forma totalmente preferente 40  100 µg y en particular 400  50 µg de una o más de las formas cristalinas aquí descritas. En algunas otras realizaciones preferentes, la forma de dosificación comprende 40  5 µg de la forma cristalina (o de un ingrediente activo que comprende la forma cristalina). En algunas otras realizaciones preferentes, la forma de dosificación comprende 200  50 µg de la forma cristalina (o de un ingrediente activo

50 que comprende la forma cristalina). En algunas otras realizaciones preferentes, la forma de dosificación comprende 400  50 µg de la forma cristalina (o de un ingrediente activo que comprende la forma cristalina). En algunas otras realizaciones preferentes, la forma de dosificación comprende 600  50 µg de la forma cristalina (o de un ingrediente activo que comprende la forma cristalina).

Preparaciones adecuadas para la administración oral son aquellas en forma de pastillas, pastillas masticables,

55 pastillas para chupar, cápsulas, gránulos, gotas, líquidos o jarabes, y las preparaciones adecuadas para la administración parenteral, tópica y por inhalación son soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente reconstituibles y aerosoles. Otra posibilidad son supositorios para la administración rectal. La aplicación en un depósito en forma disuelta, un parche o un apósito, posiblemente con la adición de agentes promotores de la penetración en la piel, son ejemplos de formas de administración percutánea adecuadas.

Ejemplos de adyuvantes y aditivos para las formas de administración oral son disgregantes, lubricantes, aglutinantes, materiales de carga, agentes de desmoldeo, posiblemente disolventes, saborizantes, azúcar, en particular vehículos, diluyentes, agentes colorantes, antioxidantes, etc.

Para los supositorios se pueden utilizar ceras o ésteres de ácidos grasos, entre otros, y para las formas de 5 administración parenteral se pueden utilizar sustancias de soporte, conservantes, agentes auxiliares de suspensión, etc.

Los adyuvantes pueden ser, por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, molasas, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, 10 acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, cauchos naturales y sintéticos, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, polioxietileno y propilen ésteres de ácido graso, sorbitano ésteres de ácido graso, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido

15 ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.

La producción de estos medicamentos y composiciones farmacéuticas se lleva a cabo utilizando medios,

20 dispositivos, métodos y procesos bien conocidos en el campo de la tecnología farmacéutica, tal como se describen, por ejemplo en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17 edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular parte 8, capítulos 76 a 93.

Así, por ejemplo, para una formulación sólida tal como una pastilla, la sustancia activa del medicamento se puede granular con una sustancia vehículo farmacéutico, por ejemplo constituyentes de pastillas25 convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o cauchos farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticamente aceptables como agua, por ejemplo, para formar una composición sólida que contiene la sustancia activa en una dispersión homogénea. El concepto "dispersión homogénea" significa aquí que las sustancias activas están dispersas uniformemente por toda la composición, de modo que ésta se puede dividir fácilmente en formas de dosificación

30 estándar con una eficacia idéntica, como pastillas, cápsulas, pastillas para chupar. La composición sólida se divide en formas de dosificación estándar. Las pastillas o píldoras también se pueden revestir o componer de otro modo para preparar una forma de dosificación de liberación lenta. Los agentes de revestimiento adecuados incluyen ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa, por ejemplo.

35 En una realización de la presente invención, la forma cristalina de la invención está presente en una forma de liberación inmediata.

En otra realización de la presente invención, la forma cristalina de la invención está presente al menos en parte en una forma de liberación controlada. En particular, el ingrediente activo puede ser liberado lentamente desde preparaciones que se pueden administrar vía oral, rectal o percutánea.

40 El medicamento se puede producir preferentemente para ser administrado una vez al día, dos veces al día (bid)

o tres veces al día, siendo preferente la administración una vez al día o dos veces al día (bid).

Tal como se utiliza, el concepto "liberación controlada" se refiere a cualquier tipo de liberación diferente a la liberación inmediata, como una liberación retardada, mantenida, lenta, prolongada y similares. Estos términos son bien conocidos para cualquier persona especialista en la técnica, al igual que los medios, dispositivos,

45 métodos y procesos utilizados para obtener este tipo de liberación.

En otra realización de la presente invención

 el medicamento se produce para la administración oral; y/o  el medicamento es una forma sólida y/o comprimida y/o revestida con una película; y/o  el medicamento libera la forma cristalina tal como se describe aquí lentamente desde una matriz; y/o

50  el medicamento contiene la forma cristalina en una cantidad del 0,001 y 99,999% en peso, preferiblemente del 0,1 al 99,9% en peso, de forma todavía más preferente del 1,0 al 99,0% en peso, de forma incluso más preferente del 2,5 al 80% en peso, de forma totalmente preferente del 5,0 al 50% en peso y en particular del 7,5 al 40% en peso, con respecto al peso total del medicamento; y/o  el medicamento contiene un vehículo farmacéuticamente compatible y/o adyuvantes farmacéuticamente

55 compatibles; y/o  el medicamento tiene una masa total entre 25 y 2.000 mg, preferiblemente de 50 a 1.800 mg, de forma especialmente preferente de 60 a 1.600 mg, de forma incluso más preferente de 70 a 1.400 mg, de forma totalmente preferente de 80 a 1.200 mg y en particular de 100 a 1.000 mg; y/o

imagen11

Realización-11: La forma cristalina de cualquiera de las Realizaciones-1-10, presentando la forma cristalina un evento endotérmico con una temperatura de pico a aproximadamente 298-308ºC, determinado mediante DSC.

Realización-12: La forma cristalina de cualquiera de las Realizaciones-1-10, presentando la forma cristalina 5 un pico Raman a aproximadamente 1569  2 cm-1 y/o a aproximadamente 1002  2 cm-1.

Realización-13: Un método para tratar el dolor en un paciente al que se le ha diagnosticado un trastorno por dolor, que comprende la administración oral al paciente de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que incluye uno o más aditivos o adyuvantes y un ingrediente activo que comprende la forma cristalina de cualquiera de las Realizaciones-1-10.

10 Realización-14: El método de la Realización-13, en el que el trastorno por dolor es dolor crónico.

Realización-15: El método de la Realización-13, en el que el trastorno por dolor es un trastorno por dolor neuropático.

Realización-16: El método de la Realización-13, en el que la composición farmacéutica comprende 20  20 µg del ingrediente activo.

15 Realización-17: El método de la Realización-13, en el que la composición farmacéutica comprende 400  50 µg del ingrediente activo.

Realización-18: El método de la Realización-13, en el que la forma cristalina está presente en el ingrediente activo en una forma esencialmente pura.

Realización-19: El método de la Realización-18, en el que el ingrediente activo comprende al menos 20 aproximadamente un 50% de la forma cristalina.

Realización-20: El método de la Realización-18, en el que el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 70% de la forma cristalina.

Realización-21: El método de la Realización-18, en el que el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 90% de la forma cristalina.

25 Realización-22: El método de la Realización-18, en el que el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 95% de la forma cristalina.

Realización-23: El método de la Realización-18, en el que el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 99% de la forma cristalina.

Realización-24: Una composición farmacéutica que comprende uno o más aditivos y/o adyuvantes y un 30 ingrediente activo que incluye la forma cristalina de la Realización-1.

Realización-25: La composición farmacéutica de la Realización-24, consistiendo la composición farmacéutica en el o los aditivos y/o adyuvantes y en el ingrediente activo.

Realización-26: La composición farmacéutica de cualquiera de las Realizaciones-24-25, en la que la forma cristalina está presente en el ingrediente activo en forma esencialmente pura.

35 Realización-27: La composición farmacéutica de cualquiera de las Realizaciones-24-25, en la que el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 50% de la forma cristalina.

Realización-28: La composición farmacéutica de cualquiera de las Realizaciones-24-25, en la que el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 70% de la forma cristalina.

Realización-29: La composición farmacéutica de cualquiera de las Realizaciones-24-25, en la que el 40 ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 90% de la forma cristalina.

Realización-30: La composición farmacéutica de cualquiera de las Realizaciones-24-25, en la que el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 95% de la forma cristalina.

Realización-31: La composición farmacéutica de cualquiera de las Realizaciones-24-25, en la que el ingrediente activo comprende al menos aproximadamente un 99% de la forma cristalina.

45 Realización-32: La composición farmacéutica de cualquiera de las Realizaciones-24 y 26-31, comprendiendo la composición farmacéutica además una sal de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'Hespiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina con ácido sulfúrico.

Realización-33: La composición farmacéutica de cualquiera de las Realizaciones-24 y 26-31, en la que el ingrediente activo comprende además una sal de (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H

50 espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina con ácido sulfúrico.

imagen12

durante seis días. El sólido resultante se filtró y se secó al aire. Se obtuvo un sólido cristalino de la forma cristalina A, que se caracterizó mediante FT Raman, TG-FTIR y PXRD.

B) Síntesis de la forma cristalina B

100 mg de la forma cristalina D [de acuerdo con D)] se suspendieron en 0,5 ml de THF/H2O. La suspensión se5 agitó a TA durante seis días. El sólido resultante se filtró y se secó al aire. Se obtuvo un sólido cristalino de la forma cristalina B, que se caracterizó mediante FT Raman, TG-FTIR y PXRD.

C) Síntesis de la forma cristalina C (Ejemplo Comparativo)

En un recipiente se cargaron 107,5 g de 5-fluorotriptofol. A continuación se añadieron 138,7 de DMAPhciclohexanona (4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona) y 8,40 kg de diclorometano. Sobre el recipiente se montó 10 un embudo de goteo y el recipiente se barrió con nitrógeno gaseoso. La mezcla se agitó y se calentó a 39,4ºC. En el embudo se introdujeron 160,0 g de TMS-triflato (trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico) bajo atmósfera de nitrógeno y a continuación se añadieron 0,2 kg de diclorometano al embudo de goteo y se mezclaron con el TMS-triflato. Esta mezcla se introdujo en el recipiente de forma dosificada a lo largo de 2 horas. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 23 horas a 40  5ºC y durante 40 horas a 22  2ºC. Se 15 preparó una disolución de hidróxido de sodio 1N diluyendo 224 g de una disolución de hidróxido de sodio (30%) con 1,45 kg de agua desionizada. Esta disolución de hidróxido de sodio 1N se añadió a 21 -22ºC a la mezcla de reacción hasta que el producto (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'pirano[3,4,b]indol]-4-amina cristalizó como un sólido amarillento. La solución se enfrió de 21,5ºC a 4,3ºC en 1 hora y se agitó durante 3,5 horas a una temperatura de 1 a 5ºC. La suspensión resultante se transfirió a un

20 filtro de succión, se filtró aplicando presión y se lavó 2 veces con 0,65 l de etanol durante 15 -20 minutos. Después de la filtración se aplicó presión durante otros 5 minutos.

Pureza del producto (HPLC): 99,5%

Después, el producto se secó en vacío (50ºC, 17,5 horas, 2 bar) hasta que la masa se mantuvo constante.

Rendimiento: 206,9 g, 91%

25 D) Síntesis de la forma cristalina D (Ejemplo Comparativo)

En un matraz se cargaron a 0ºC (4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona (3 g, 13,82 mmol), 2-(5-fluor-1H-indol3-il)etanol (2,47 g, 13,82 mmol) y 150 ml de diclorometano. Después se añadió rápidamente una solución de trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (3 ml, 15,5 mmol) en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción cambió de color a violeta y la temperatura aumentó a 10ºC. La mezcla de reacción se enfrió en un 30 baño de hielo y se agitó durante 20 minutos. Entre tanto precipitó un sólido. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 3 a 3,5 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 50 ml de NaOH (1N) y la mezcla de reacción se agitó otros 10 minutos. El color cambió a amarillo y precipitó un sólido. Con el fin de completar la precipitación, la mezcla de reacción (dos fases líquidas) se agitó durante otros 20 minutos mientras se enfriaba en un baño de hielo. Finalmente se filtró el sólido. El sólido resultante (4,2 g)

35 se recristalizó a continuación en 800 ml de 2-propanol.

Rendimiento: 3,5 g.

Para mejorar el rendimiento, el filtrado líquido (agua y diclorometano) se separó. La solución acuosa se extrajo 3 veces con 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se reunieron y se secaron con MgSO4 y a continuación el disolvente se eliminó hasta sequedad. El sólido resultante (1,7 g) se recristalizó a continuación bajo reflujo

40 en 800 ml de 2-propanol.

Ensayos de cristalización

Ejemplo 1

La forma cristalina C [de acuerdo con C)] se suspendió en diferentes disolventes y la suspensión se agitó a TA durante ocho días. Los sólidos resultantes se filtraron, se secaron al aire y se caracterizaron mediante FT 45 Raman. Una muestra de cada forma obtenida se caracterizó adicionalmente mediante TG-FTIR y PXRD.

En la siguiente tabla se resumen las condiciones experimentales detalladas y los resultados. En lo que respecta a los detalles de caracterización de las formas obtenidas, véase la sección "Análisis".

Tabla 1

Ej.: Disolvente Cantidad forma cristalina C/ disolvente t [días] Resultado TG-FTIR Mod. cristalina

1-1: acetona 120 mg / 5 ml 8 sólido cristalino blanco libre de disolventes A

1-2: CH2Cl2 120 mg / 5 ml 8 sólido cristalino blanco - A

1-3: EtOAc 120 mg / 5 ml 8 sólido cristalino blanco - A

1-4: tolueno 120 mg / 5 ml 8 sólido cristalino amarillento - A

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2 Valor d Å Intensidad Cps I Rel. % 23,5 3,8 124 9 24,1 3,7 715 50 25,1 3,6 352 25 25,4 3,5 267 19 26,0 3,4 451 31 26,7 3,3 190 13 27,1 3,3 322 22 27,9 3,2 144 10 28,1 3,2 297 21 29,2 3,1 271 19 29,7 3,0 182 13 30,3 2,9 204 14 31,1 2,9 627 44 31,8 2,8 111 8 32,7 2,7 176 12 32,9 2,7 164 11 33,5 2,7 163 11 33,9 2,6 130 9 34,9 2,6 161 11

Forma cristalina C (Ejemplo Comparativo)

La Tabla 6 muestra la lista de picos de la forma cristalina C. La incertidumbre de los valores 2 es  0,2º en 2; I rel. es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es 100.

5: Tabla 6

2: Valor d Å Intensidad Cps I Rel. %

7,8: 11,4 46 3

9,1: 9,7 1188 76

9,5: 9,3 939 60

10,4: 8,5 52 3

11,1: 8,0 55 4

12,2: 7,3 97 6

13,5: 6,6 86 6

14,3: 6,2 292 19

14,8: 6,0 156 10

15,3: 5,8 118 8

16,1: 5,5 143 9

16,8: 5,3 772 49

18,5: 5,1 238 15

18,2: 4,9 1572 100

18,6: 4,8 508 32

19,0: 4,7 518 33

19,3: 4,6 731 47

19,5: 4,5 387 25

20,7: 4,3 259 17

21,7: 4,1 240 15

22,2: 4,0 605 39

22,5: 3,9 210 13

23,6: 3,8 256 16

24,2: 3,7 254 16

24,9: 3,6 328 21

25,4: 3,5 586 37

25,8: 3,5 329 21

26,2: 3,4 198 13

26,5: 3,4 186 12

27,5: 3,2 634 40

28,1: 3,2 222 14

28,7: 3,1 206 13

29,4: 3,0 158 10

30,3: 3,0 322 21

32,3: 2,8 151 10

33,6: 2,7 209 13

-26

imagen17

2: Valor d Å Intensidad Cps I Rel. %

16,3: 5,4 261 10

17,0: 5,2 796 29

17,7: 5,0 1594 59

18,2: 4,9 316 12

18,7: 4,7 2708 100

19,4: 4,6 209 8

19,7: 4,5 178 7

20,4: 4,4 298 11

21,1: 4,2 170 6

21,9: 4,1 230 9

22,6: 3,9 450 17

23,3: 3,8 410 15

23,9: 3,7 304 11

24,1: 3,7 262 10

24,7: 3,6 186 7

25,0: 3,6 253 9

25,7: 3,5 415 15

26,1: 3,4 555 21

26,6: 3,4 330 12

26,9: 3,3 577 21

27,6: 3,2 507 19

27,8: 3,2 340 13

28,2: 3,2 295 11

28,7: 3,1 167 6

29,4: 3,0 309 11

30,3: 3,0 434 16

30,8: 2,9 291 11

31,2: 2,9 325 12

31,5: 2,8 146 5

33,0: 2,7 264 10

34,4: 2,6 168 6

Forma cristalina F (Ejemplo Comparativo)

La Tabla 9 muestra la lista de picos de la forma cristalina F. La incertidumbre de los valores 2 es  0,2º en 2; I rel. es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es 100.

Tabla 9 2 Valor d Å Intensidad Cps I Rel. % 8,0 11,1 53 4 9,0 9,8 828 69

10,6 8,4 84 7 14,5 6,1 144 12 15,4 5,7 304 25 16,1 5,5 591 49 17,9 4,9 658 55 18,2 4,9 443 37 18,7 4,8 1068 89 19,4 4,6 544 46 20,1 4,4 1196 100 20,6 4,3 333 28 21,8 4,1 294 25 21,9 4,1 244 20 22,9 3,9 166 14 23,5 3,8 157 13 24,0 3,7 111 9 24,6 3,6 411 34 25,0 3,6 188 16 25,6 3,5 328 27 27,1 3,3 315 26 27,4 3,3 357 30 27,9 3,2 190 16 29,3 3,1 328 27

2 Valor d Å Intensidad Cps I Rel. % 30,0 3,0 163 14 30,3 3,0 249 21 30,8 2,9 128 11 31,4 2,9 140 12 31,6 2,8 122 10 32,2 2,8 122 10 32,8 2,7 106 9 33,3 2,7 100 8 34,4 2,6 82 7 35,0 2,6 99 8

Forma cristalina G (Ejemplo Comparativo)

La Tabla 10 muestra la lista de picos de la forma cristalina G. La incertidumbre de los valores 2 es  0,2º en 2; I rel. es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es 100.

5: Tabla 10

2: Valor d Å Intensidad Cps I Rel. %

8,1: 10,9 66 14

8,9: 10,0 31 6

11,1: 8,0 48 10

11,5: 7,7 96 20

13,5: 6,5 88 18

15,1: 5,9 108 22

15,4: 5,7 195 40

15,9: 5,6 132 27

16,3: 5,4 256 53

17,2: 5,1 147 30

17,4: 5,1 199 41

17,8: 5,0 204 42

18,8: 4,7 458 94

19,1: 4,7 488 100

19,4: 4,6 353 72

20,3: 4,4 279 57

20,7: 4,3 213 44

21,0: 4,2 205 42

22,2: 4,0 326 67

22,6: 3,9 172 35

24,2: 3,7 157 32

24,7: 3,6 227 47

25,4: 3,5 171 35

25,9: 3,4 231 47

26,6: 3,4 161 33

28,0: 3,2 135 28

28,3: 3,2 157 32

28,8: 3,1 134 28

29,1: 3,1 299 61

29,4: 3,0 152 31

30,2: 3,0 113 23

31,6: 2,8 104 21

32,3: 2,8 98 20

33,0: 2,7 130 27

33,5: 2,7 93 19

33,9: 2,6 101 21

34,7: 2,6 106 22

Forma cristalina H (Ejemplo Comparativo)

La Tabla 11 muestra la lista de picos de la forma cristalina H. La incertidumbre de los valores 2 es  0,2º en 2; I rel. es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es 100.

Tabla 11 2 Valor d Å Intensidad Cps I Rel. % 7,4 12,0 145 10 8,5 10,4 52 3 9,09,9 76 5 9,89,1 50 3 10,8 8,2 154 10 11,4 7,7 687 45 12,2 7,2 74 5 12,8 6,9 104 7 13,1 6,8 130 9 14,8 6,0 102 7 15,7 5,6 153 10 16,2 5,5 147 10 16,6 5,3 134 9 17,1 5,2 340 22 18,0 4,9 352 23 18,3 4,8 569 38 19,2 4,6 1515 100 19,8 4,5 211 14 20,3 4,4 219 14 20,6 4,3 261 17 21,4 4,1 252 17 22,2 4,0 205 14 23,0 3,9 354 23 23,8 3,7 152 10 24,5 3,6 154 10 25,5 3,5 235 16 25,8 3,5 218 14 26,3 3,4 220 15 27,0 3,3 149 10 27,6 3,2 138 9 27,9 3,2 335 22 28,3 3,2 159 11 28,8 3,1 161 11 29,4 3,0 203 13 30,0 3,0 159 11 31,0 2,9 184 12 32,7 2,7 141 9 33,3 2,7 150 10

Forma cristalina I (Ejemplo Comparativo)

La Tabla 12 muestra la lista de picos de la forma cristalina I. La incertidumbre de los valores 2 es  0,2º en 2; I rel. es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad máxima es 100.

Tabla 12 2 Valor d Å Intensidad Cps I Rel. % 9,59,3 48 3 10,1 8,7 73 4 10,9 8,1 1092 58 13,9 6,4 197 10 14,6 6,1 498 26 15,5 5,7 1188 63 16,5 5,4 436 23 17,1 5,2 1898 100 18,1 4,9 379 20 18,5 4,8 1207 64 18,8 4,7 744 39 19,4 4,6 229 12 19,9 4,5 273 14 20,2 4,4 268 14 21,1 4,2 503 27 21,9 4,1 501 26 22,3 4,0 349 18 22,8 3,9 267 14 -30

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7-3) 51 mg de la forma cristalina A se almacenaron durante dos semanas a TA sobre K2SO4 saturado (97% h.r.) durante dos semanas.

La TG-FTIR confirmó que el contenido de agua de las muestras con un 55% (0,7%) y un 70% de h.r. (1,1%) concuerda con el resultado de la DVS. Con una h.r. del 97% se observaba un mayor contenido de agua (16,5%),

5 probablemente causado por la condensación de agua en la superficie del polvo. Los análisis FT Raman revelaron que el contenido de agua no cambió la forma cristalina o que la conversión no es detectable mediante Raman.

Análisis -difracción de cristal simple

Las mediciones se realizaron utilizando radiación MoK ( = 0,71073 Å) y un goniómetro Bruker D8 equipado10 con un detector APEX-CCD.

Los datos cristalográficos de las formas cristalinas A, C, D, G e I están resumidos en las siguientes tablas 15

39.

Forma cristalina A

Tabla 15: Datos cristalográficos y refinamiento de la estructura para la forma cristalina A

Fórmula empírica: C24H27FN2O

Peso de la fórmula: 378,48

Temperatura: 130 (2) K

Longitud de onda: 0,71073 Å

Sistema cristalino: Monoclínico

Grupo de espacio: P 21/c

Dimensiones de célula unitaria: a = 14,7104 (14) A alfa = 90 grados b = 13,8726 (14) A beta = 101,846 (2) grados c = 19,4704 (19) A gamma = 90 grados

Volumen: 3888,7 (7) Å3

Z: 8

Densidad (calculada): 1,293 Mg/m3

Coeficiente de absorción: 0,086 mm-1

F(000): 1616

Tamaño de cristal: 0,44 x 0,12 x 0,07 mm

Intervalo theta recogida de datos: 2,43 a 30,52 grados

Intervalos de índice: -20  h  20, -19  k  19, -27  l  27

Reflexiones recogidas: 58460

Reflexiones independientes: 11821 [R(int) = 0,0953]

Corrección de absorción: Ninguna

Método de refinamiento: Mínimos cuadrados de matriz completa en F2

Datos / restricciones / parámetros: 11821 / 0 / 517

Bondad del ajuste en F^2: 1,069

Índices R finales [l > 2sigma(I)]: R1 = 0,0607, wR2 = 0,0880

Índices R (todos los datos): R1 = 0,1235, wR2 = 0,969

Diferencia máxima pico y hueco: 0,584 y -0,384 e. Å-3

Tabla 16: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir ( x 10^4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir ( ^2 x 10^3)) para la forma cristalina A. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.

x: Y z U(eq)

F(1): 2425(1) -1986(1) 2620(1) 35(1)

O(1): -47(1) 2184(1) 4040(1) 37(1)

N(1): 1870(1) 474(1) 4675(1) 25(1)

N(2): 904(1) 2525(1) 6396(1) 27(1)

C(1): 2315(1) -1375(1) 3152(1) 27(1)

C(2): 1596(1) -735(1) 3022(1) 26(1)

C(3): 1494(1) -125(1) 3579(1) 23(1)

C(4): 2125(1) -199(1) 4228(1) 23(1)

C(5): 1096(1) 961(1) 4316(1) 23(1)

C(6): 584(1) 1735(1) 4618(1) 26(1)

C(7): -566(1) 1554(1) 3554(1) 42(1)

C(8): 6(1) 964(1) 3152(1) 31(1)

x: Y z U(eq)

C(9): 845(1) 608(1) 3654(1) 24(1)

C(10): 70(1) 1336(1) 5160(1) 27(1)

C(11): -456(1) 2118(1) 5467(1) 27(1)

C(12): 180(1) 2934(1) 5822(1) 22(1)

C(13): 550(1) 1917(1) 6899(1) 39(1)

C(14): 1554(1) 3232(1) 6772(1) 36(1)

C(15): 664(1) 3332(1) 5253(1) 27(1)

C(16): 1207(1) 2561(1) 4949(1) 27(1)

C(17): -394(1) 3723(1) 6088(1) 24(1)

C(18): -125(1) 4686(1) 6125(1) 30(1)

C(19): -633(1) 5387(1) 6387(1) 35(1)

C(20): -1423(1) 5140(1) 6622(1) 36(1)

C(21): 1701(1) -4191(1) 6594(1) 35(1)

C(22): -1198(1) 3497(1) 6331(1) 30(1)

C(23): 2852(1) -863(1) 4338(1) 25(1)

C(24): 2941(1) -1461(1) 3785(1) 27(1)

F(2): 5985(1) 9246(1) 1447(1) 50(1)

O(2): 3180(1) 4515(1) 1030(1) 28(1)

N(3): 5608(1) 5355(1) 1314(1) 23(1)

N(4): 5231(1) 1974(1) 1207(1) 23(1)

C(25): 5909(1) 8256(1) 1415(1) 34(1)

C(26): 5054(1) 7855(1) 1352(1) 32(1)

C(27): 5004(1) 6843(1) 1322(1) 25(1)

C(28): 5836(1) 6323(1) 1358(1) 24(1)

C(29): 4661(1) 5262(1) 1243(1) 22(1)

C(30): 4174(1) 4311(1) 1167(1) 22(1)

C(31): 2921(1) 5264(1) 1462(1) 33(1)

C(32): 3258(1) 6247(1) 1272(1) 32(1)

C(33): 4270(1) 6152(1) 1259(1) 24(1)

C(34): 4452(1) 3685(1) 1819(1) 24(1)

C(35): 3981(1) 2702(1) 1725(1) 24(1)

C(36): 4208(1) 2122(1) 1108(1) 22(1)

C(37): 5672(1) 1545(1) 1878(1) 30(1)

C(38): 5509(1) 1428(1) 637(1) 33(1)

C(39): 3890(1) 2755(1) 452(1) 23(1)

C(40): 4337(1) 3754(1) 524(1) 22(1)

C(41): 3678(1) 1156(1) 1042(1) 25(1)

C(42): 3643(1) 603(1) 1637(1) 31(1)

C(43): 3172(1) -265(1) 1586(1) 38(1)

C(44): 2721(1) -611(1) 944(1) 41(1)

C(45): 2750(1) -87(1) 351(1) 40(1)

C(46): 3229(1) 780(1) 399(1) 32(1)

C(47): 6694(1) 6755(1) 1427(1) 29(1)

C(48): 6727(1) 7747(1) 1455(1) 32(1)

Tabla 17A: Longitud de enlace [Å] y ángulo [grados] para la forma cristalina A

Longitud enlace[Å] y ángulo [grados]: Longitud enlace [Å] y ángulo [grados]
Longitud enlace[Å] y ángulo [grados]

F(1)-C(1): 1,3733(18) C(15)-H(15A) 0,9900 C(32)-C(33) 1,500(2)

O(1)-C(7): 1,3954(19) C(15)-H(15B) 0,9900 C(32)-H(32A) 0,9900

O(1)-C(6): 1,4443(18) C(16)-H(16A) 0,9900 C(32)-H(32B) 0,9900

N(1)-C(4): 1,381(2) C(16)-H(16B) 0,9900 C(34)-C(35) 1,523(2)

N(1)-C(5): 1,383(2) C(17)-C(18) 1,392(2) C(34)-H(34A) 0,9900

N(1)-H(1): 0,866(15) C(17)-C(22) 1,395(2) C(34)-H(34B) 0,9900

N(2)-C(14): 1,458(2) C(18)-C(19) 1,386(2) C(35)-C(36) 1,539(2)

N(2)-C(13): 1,466(2) C(18)-H(18) 0,9500 C(35)-H(35A) 0,9900

N(2)-C(12): 1,4886(19) C(19)-C(20) 1,378(2) C(35)-H(35B) 0,9900

C(1)-C(2): 1,364(2) C(19)-H(19) 0,9500 C(36)-C(39) 1,541(2)

C(1)-C(24): 1,384(2) C(20)-C(21) 1,377(2) C(36)-C(41) 1,543(2)

C(2)-C(3): 1,408(2) C(20)-H(20) 0,9500 C(37)-H(37A) 0,9800

C(2)-H(2): 0,9500 C(21)-C(22) 1,376(2) C(37)-H(37B) 0,9800

C(3)-C(4): 1,409(2) C(21)-H(21) 0,9500 C(37)-H(37C) 0,9800

C(3)-C(9): 1,423(2) C(22)-H(22) 0,9500 C(38)-H(38A) 0,9800

C(4)-C(23): 1,394(2) C(23)-C(24) 1,387(2) C(38)-H(38B) 0,9800

C(5)-C(9): 1,357(2) C(23)-H(23) 0,9500 C(38)-H(38C) 0,9800

C(5)-C(6): 1,500(2) C(24)-H(24) 0,9500 C(39)-C(40) 1,528(2)

C(6)-C(16): 1,524(2) F(2)-C(25) 1,3780(18) C(39)-H(39A) 0,9900

C(6)-C(10): 1,525(2) O(2)-C(31) 1,4359(18) C(39)-H(39B) 0,9900

C(7)-C(8): 1,504(2) O(2)-C(30) 1,4587(17) C(40)-H(40A) 0,9900

C(7)-H(7A): 0,9900 N(3)-C(29) 1,3769(19) C(40)-H(40B) 0,9900

C(7)-H(7B): 0,9900 N(3)-C(28) 1,3823(19) C(41)-C(46) 1,391(2)

C(8)-C(9): 1,492(2) N(3)-H(3) 0,850(15) C(41)-C(42) 1,399(2)

C(8)-H(8A): 0,9900 N(4)-C(37) 1,4622(19) C(42)-C(43) 1,384(2)

C(8)-H(8B): 0,9900 N(4)-C(38) 1,4689(19) C(42)-H(42) 0,9500

C(10)-C(11): 1,522(2) N(4)-C(36) 1,4911(19) C(43)-C(44) 1,376(2)

C(10)-H(10A): 0,9900 C(25)-C(26) 1,358(2) C(43)-H(43) 0,9500

C(10)-H(10B): 0,9900 C(25)-C(48) 1,383(2) C(44)-C(45) 1,373(2)

C(11)-C(12): 1,539(2) C(26)-C(27) 1,406(2) C(44)-H(44) 0,9500

C(11)-H(11A): 0,9900 C(26)-H(26) 0,9500 C(45)-C(46) 1,386(2)

C(11)-H(11B): 0,9900 C(27)-C(28) 1,410(2) C(45)-H(45) 0,9500

C(12)-C(17): 1,536(2) C(27)-C(33) 1,430(2) C(46)-H(46) 0,9500

C(12)-C(15): 1,537(2) C(28)-C(47) 1,379(2) C(47)-C(48) 1,379(2)

C(13)-H(13A): 0,9800 C(29)-C(33) 1,365(2) C(47)-H(47) 0,9500

C(13)-H(13B): 0,9800 C(29)-C(30) 1,494(2) C(48)-H(48) 0,9500

C(13)-H(13C): 0,9800 C(30)-C(34) 1,525(2)

C(14)-H(14A): 0,9800 C(30)-C(40) 1,532(2)

C(14)-H(14B): 0,9800 C(31)-C(32) 1,522(2)

C(14)-H(14C): 0,9800 C(31)-H(31A) 0,9900

C(15)-C(16): 1,525(2) C(31)-H(31B) 0,9900

Tabla 17B: (continuación de Tabla 17A) Longitud de enlace [Å] y ángulo [grados] para la forma cristalina A

Longitud enlace [Å] y ángulo [grados]
Longitud enlace [Å] y ángulo [grados]

C(7)-O(1)-C(6): 115,69(13) C(10)-C(11)-H(11B) 109,0

C(4)-N(1)-C(5): 108,25(14) C(12)-C(11)-H(11B) 109,0

C(4)-N(1)-H(1): 123,5(11) H(11A)-C(11)-H(11B) 107,8

C(5)-N(1)-H(1): 128,0(11) N(2)-C(12)-C(17) 112,08(13)

C(14)-N(2)-C(13): 109,77(14) N(2)-C(12)-C(15) 108,20(13)

C(14)-N(2)-C(12): 114,51(13) C(17)-C(12)-C(15) 110,81(13)

C(13)-N(2)-C(12): 115,04(13) N(2)-C(12)-C(11) 109,41(13)

C(2)-C(1)-F(1): 117,98(15) C(17)-C(12)-C(11) 110,51(13)

C(2)-C(1)-C(24): 124,74(16) C(15)-C(12)-C(11) 105,61(13)

F(1)-C(1)-C(24): 117,28(15) N(2)-C(13)-H(13A) 109,5

C(1)-C(2)-C(3): 116,76(15) N(2)-C(13)-H(13B) 109,5

C(1)-C(2)-H(2): 121,6 H(13A)-C(13)-H(13B) 109,5

C(3)-C(2)-H(2): 121,6 N(2)-C(13)-H(13C) 109,5

C(2)-C(3)-C(4): 119,42(15) H(13A)-C(13)-H(13C) 109,5

C(2)-C(3)-C(9): 133,52(16) H(13B)-C(13)-H(13C) 109,5

C(4)-C(3)-C(9): 107,06(14) N(2)-C(14)-H(14A) 109,5

N(1)-C(4)-C(23): 130,50(15) N(2)-C(14)-H(14B) 109,5

N(1)-C(4)-C(3): 107,53(14) H(14A)-C(14)-H(14B) 109,5

C(23)-C(4)-C(3): 121,98(15) N(2)-C(14)-H(14C) 109,5

C(9)-C(5)-N(1): 109,91(15) H(14A)-C(14)-H(14C) 109,5

C(9)-C(5)-C(6): 124,72(15) H(14B)-C(14)-H(14C) 109,5

N(1)-C(5)-C(6): 125,33(14) C(16)-C(15)-C(12) 112,57(13)

O(1)-C(6)-C(5): 107,32(13) C(16)-C(15)-H(15A) 109,1

O(1)-C(6)-C(16): 103,90(13) C(12)-C(15)-H(15A) 109,1

C(5)-C(6)-C(16): 113,47(14) C(16)-C(15)-H(15B) 109,1

O(1)-C(6)-C(10): 111,41 (13) C(12)-C(15)-H(15B) 109,1

C(5)-C(6)-C(10): 111,84(13) H(15A)-C(15)-H(15B) 107,8

C(16)-C(6)-C(10): 108,64(13) C(6)-C(16)-C(15) 112,03(13)

O(1)-C(7)-C(8): 114,03(15) C(6)-C(16)-H(16A) 109,2

O(1)-C(7)-H(7A): 108,7 C(15)-C(16)-H(16A) 109,2

C(8)-C(7)-H(7A): 108,7 C(6)-C(16)-H(16B) 109,2

O(1)-C(7)-H(7B): 108,7 C(15)-C(16)-H(16B) 109,2

C(8)-C(7)-H(7B): 108,7 H(16A)-C(16)-H(16B) 107,9

H(7A)-C(7)-H(7B): 107,6 C(18)-C(17)-C(22) 116,77(15)

C(9)-C(8)-C(7): 108,37(14) C(18)-C(17)-C(12) 122,07(15)

C(9)-C(8)-H(8A): 110,0 C(22)-C(17)-C(12) 121,12(14)

C(7)-C(8)-H(8A): 110,0 C(19)-C(18)-C(17) 121,57(17)

C(9)-C(8)-H(8B): 110,0 C(19)-C(18)-H(18) 119,2

C(7)-C(8)-H(8B): 110,0 C(17)-C(18)-H(18) 119,2

H(8A)-C(8)-H(8B): 108,4 C(20)-C(19)-C(18) 120,22(17)

C(5)-C(9)-C(3): 107,25(14) C(20)-C(19)-H(19) 119,9

C(5)-C(9)-C(8): 122,05(15) C(18)-C(19)-H(19) 119,9

C(3)-C(9)-C(8): 130,67(15) C(21)-C(20)-C(19) 119,23(17)

C(11)-C(10)-C(6): 112,14(13) C(21)-C(20)-H(20) 120,4

C(11)-C(10)-H(10A): 109,2 C(19)-C(20)-H(20) 120,4

C(6)-C(10)-H(10A): 109,2 C(22)-C(21)-C(20) 120,41(18)

C(11)-C(10)-H(10B): 109,2 C(22)-C(21)-H(21) 119,8

C(6)-C(10)-H(10B): 109,2 C(20)-C(21)-H(21) 119,8

H(10A)-C(10)-H(10B): 107,9 C(21)-C(22)-C(17) 121,79(16)

C(10)-C(11)-C(12): 112,93(13) C(21)-C(22)-H(22) 119,1

C(10)-C(11)-H(11A): 109,0 C(17)-C(22)-H(22) 119,1

C(12)-C(11)-H(11A): 109,0 C(24)-C(23)-C(4) 117,88(15)

C(24)-C(23)-H(23): 121,1 C(34)-C(35)-C(36) 113,26(13)

C(4)-C(23)-H(23): 121,1 C(34)-C(35)-H(35A) 108,9

C(1)-C(24)-C(23): 119,22(16) C(36)-C(35)-H(35A) 108,9

C(1)-C(24)-H(24): 120,4 C(34)-C(35)-H(35B) 108,9

C(23)-C(24)-H(24): 120,4 C(36)-C(35)-H(35B) 108,9

C(31)-O(2)-C(30): 114,21(12) H(35A)-C(35)-H(35B) 107,7

C(29)-N(3)-C(28): 108,97(14) N(4)-C(36)-C(35) 110,26(12)

C(29)-N(3)-H(3): 125,5(11) N(4)-C(36)-C(39) 108,21(12)

C(28)-N(3)-H(3): 125,4(11) C(35)-C(36)-C(39) 105,72(13)

C(37)-N(4)-C(38): 108,87(13) N(4)-C(36)-C(41) 111,75(12)

C(37)-N(4)-C(36): 114,99(12) C(35)-C(36)-C(41) 109,41(13)

C(38)-N(4)-C(36): 113,84(12) C(39)-C(36)-C(41) 111,32(13)

C(26)-C(25)-F(2): 118,52(17) N(4)-C(37)-H(37A) 109,5

C(26)-C(25)-C(48): 125,10(16) N(4)-C(37)-H(37B) 109,5

F(2)-C(25)-C(48): 116,38(17) H(37A)-C(37)-H(37B) 109,5

C(25)-C(26)-C(27): 116,90(17) N(4)-C(37)-H(37C) 109,5

C(25)-C(26)-H(26): 121,6 H(37A)-C(37)-H(37C) 109,5

C(27)-C(26)-H(26): 121,6 H(37B)-C(37)-H(37C) 109,5

C(26)-C(27)-C(28): 118,12(16) N(4)-C(38)-H(38A) 109,5

C(26)-C(27)-C(33): 134,82(16) N(4)-C(38)-H(38B) 109,5

C(28)-C(27)-C(33): 107,05(14) H(38A)-C(38)-H(38B) 109,5

C(47)-C(28)-N(3): 129,33(16) N(4)-C(38)-H(38C) 109,5

C(47)-C(28)-C(27): 123,41(16) H(38A)-C(38)-H(38C) 109,5

N(3)-C(28)-C(27): 107,26(15) H(38B)-C(38)-H(38C) 109,5

C(33)-C(29)-N(3): 109,57(14) C(40)-C(39)-C(36) 112,93(13)

C(33)-C(29)-C(30): 127,23(15) C(40)-C(39)-H(39A) 109,0

N(3)-C(29)-C(30): 123,19(14) C(36)-C(39)-H(39A) 109,0

O(2)-C(30)-C(29): 106,83(12) C(40)-C(39)-H(39B) 109,0

O(2)-C(30)-C(34): 110,44(13) C(36)-C(39)-H(39B) 109,0

C(29)-C(30)-C(34): 112,28(13) H(39A)-C(39)-H(39B) 107,8

O(2)-C(30)-C(40): 105,56(12) C(39)-C(40)-C(30) 113,29(13)

C(29)-C(30)-C(40): 112,04(13) C(39)-C(40)-H(40A) 108,9

C(34)-C(30)-C(40): 109,45(13) C(30)-C(40)-H(40A) 108,9

O(2)-C(31)-C(32): 111,56(14) C(39)-C(40)-H(40B) 108,9

O(2)-C(31)-H(31A): 109,3 C(30)-C(40)-H(40B) 108,9

C(32)-C(31)-H(31A): 109,3 H(40A)-C(40)-H(40B) 107,7

O(2)-C(31)-H(31B): 109,3 C(46)-C(41)-C(42) 116,62(16)

C(32)-C(31)-H(31 B): 109,3 C(46)-C(41)-C(36) 122,66(15)

H(31A)-C(31)-H(31B): 108,0 C(42)-C(41)-C(36) 120,71(15)

C(33)-C(32)-C(31): 107,39(13) C(43)-C(42)-C(41) 121,42(17)

C(33)-C(32)-H(32A): 110,2 C(43)-C(42)-H(42) 119,3

C(31)-C(32)-H(32A): 110,2 C(41)-C(42)-H(42) 119,3

C(33)-C(32)-H(32B): 110,2 C(44)-C(43)-C(42) 120,61(18)

C(31)-C(32)-H(32B): 110,2 C(44)-C(43)-H(43) 119,7

H(32A)-C(32)-H(32B): 108,5 C(42)-C(43)-H(43) 119,7

C(29)-C(33)-C(27): 107,11(14) C(45)-C(44)-C(43) 119,16(18)

C(29)-C(33)-C(32): 120,28(15) C(45)-C(44)-H(44) 120,4

C(27)-C(33)-C(32): 132,37(15) C(43)-C(44)-H(44) 120,4

C(35)-C(34)-C(30): 111,89(13) C(44)-C(45)-C(46) 120,31(18)

C(35)-C(34)-H(34A): 109,2 C(44)-C(45)-H(45) 119,8

C(30)-C(34)-H(34A): 109,2 C(46)-C(45)-H(45) 119,8

C(35)-C(34)-H(34B): 109,2 C(45)-C(46)-C(41) 121,86(17)

C(30)-C(34)-H(34B): 109,2 C(45)-C(46)-H(46) 119,1

H(34A)-C(34)-H(34B): 107,9 C(41)-C(46)-H(46) 119,1

C(48)-C(47)-C(28): 117,49(17)

C(48)-C(47)-H(47): 121,3

C(28)-C(47)-H(47): 121,3

C(47)-C(48)-C(25): 118,99(17)

C(47)-C(48)-H(48): 120,5

C(25)-C(48)-H(48): 120,5

Tabla 18: Coordenadas de hidrógeno (x 104) (es decir, (x 10^4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 103) (es decir (^2 x 10^3)) para la forma cristalina E.

x: Y z U(eq)

H(1): 2191(11) 592(1) 5092(8) 31(5)

H(2): 1185 -702 2578 32

H(7A): -1024 1933 3216 50

H(7B): -916 1113 3803 50

H(8A): -363 412 2922 37

H(8B): 195 1364 2783 37

H(10A): -374 836 4938 33

H(10B): 522 1028 5544 33

H(11A): -775 1824 5815 32

H(11B): -936 2395 5087 32

H(13A): 1067 1714 7273 59

H(13B): 245 1347 6657 59

H(13C): 100 2284 7103 59

H(14A): 1224 3673 7029 54

H(14B): 1829 3600 6436 54

H(14C): 2046 2900 7103 54

H(15A): 191 3614 4870 32

H(15B): 1094 3855 5457 32

H(16A): 1508 2856 4590 32

H(16B): 1701 2302 5327 32

H(18): 419 4868 5966 36

H(19): -435 6040 6404 42

H(20): -1773 5620 6802 43

H(21): -2244 4014 6757 42

H(22): -1402 2846 6314 36

x: Y z U(eq)

H(23): 3273 -905 4778 30

H(24): 3426 -1925 3840 32

H(3): 5986(11) 4895(11) 1304(8) 24(5)

H(26): 4515 8240 1328 38

H(31A): 3190 5123 1961 39

H(31B): 2237 5276 1403 39

H(32A): 2905 6453 806 38

H(32B): 3168 6733 1624 38

H(34A): 5135 3595 1923 29

H(34B): 4282 4018 2224 29

H(35A): 3300 2794 1649 29

H(35B): 4177 2325 2163 29

H(37A): 5460 877 1898 46

H(37B): 5504 1915 2262 46

H(37C): 6348 1553 1924 46

H(38A): 6188 1379 727 49

H(38B): 5287 1761 190 49

H(38C): 5239 780 614 49

H(39A): 4045 2425 41 28

H(39B): 3206 2829 366 28

H(40A): 4084 4132 96 26

H(40B): 5014 3682 555 26

H(42): 3950 829 2085 37

H(43): 3159 -626 1999 46

H(44): 2393 -1205 911 49

H(45): 2440 -318 -95 48

H(46): 3251 1126 -18 38

H(47): 7243 6382 1455 34

H(48): 7302 8077 1501 39

Tabla 19: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (2x 103) (es decir (^2 x 10^3)) de la forma cristalina A. El exponente de factor de desplazamiento anisotrópico adopta la forma -2 pi^2 [ h^2 a*^2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12].

U11: U22 U33 U23 U13 U12

F(1): 42(1) 31(1) 35(1) -9(1) 13(1) 1(1)

O(1): 38(1) 32(1) 34(1) -4(1) -5(1) 11(1)

N(1): 24(1) 27(1) 21(1) -1(1) 1(1) -1(1)

N(2): 25(1) 29(1) 27(1) 4(1) 6(1) 0(1)

C(1): 30(1) 23(1) 30(1) -6(1) 11(1) -6(1)

C(2): 30(1) 26(1) 23(1) 0(1) 4(1) -6(1)

C(3): 25(1) 22(1) 24(1) 0(1) 6(1) -6(1)

C(4): 23(1) 21(1) 25(1) -2(1) 6(1) -6(1)

C(5): 22(1) 21(1) 26(1) 1(1) 4(1) -1(1)

C(6): 26(1) 26(1) 24(1) 1(1) 2(1) 3(1)

C(7): 32(1) 44(1) 42(1) -6(1) -9(1) 7(1)

C(8): 32(1) 30(1) 27(1) -1(1) -2(1) 3(1)

C(9): 26(1) 22(1) 24(1) 2(1) 5(1) 0(1)

C(10): 27(1) 21(1) 35(1) -3(1) 7(1) -2(1)

C(11): 24(1) 22(1) 36(1) -1(1) 9(1) -1(1)

C(12): 23(1) 18(1) 26(1) 2(1) 6(1) -1(1)

C(13): 48(1) 35(1) 36(1) 12(1) 12(1) 6(1)

C(14): 24(1) 48(1) 36(1) -5(1) 3(1) 0(1)

C(15): 34(1) 21(1) 28(1) -1(1) 11(1) -4(1)

C(16): 31(1) 24(1) 29(1) 1(1) 12(1) -3(1)

C(17): 26(1) 23(1) 21(1) 2(1) 4(1) 2(1)

C(18): 39(1) 24(1) 29(1) 3(1) 11(1) 0(1)

C(19): 50(1) 23(1) 29(1) 3(1) 4(1) 7(1)

C(20): 36(1) 40(1) 28(1) -5(1) -1(1) 17(1)

C(21): 24(1) 45(1) 36(1) -9(1) 5(1) 0(1)

U11: U22 U33 U23 U13 U12

C(22): 27(1) 26(1) 37(1) -5(1) 6(1) -1(1)

C(23): 21(1) 24(1) 28(1) 2(1) 3(1) -4(1)

C(24): 23(1) 22(1) 36(1) 0(1) 8(1) -3(1)

F(2): 81(1) 19(1) 51(1) -2(1) 19(1) -2(1)

O(2): 20(1) 32(1) 29(1) -8(1) 2(1) 4(1)

N(3): 23(1) 17(1) 29(1) -1(1) 5(1) 5(1)

N(4): 20(1) 27(1) 22(1) 1(1) 4(1) 2(1)

C(25): 61(1) 14(1) 26(1) -2(1) 7(1) -1(1)

C(26): 46(1) 24(1) 24(1) -1(1) 5(1) 10(1)

C(27): 38(1) 22(1) 16(1) -1(1) 4(1) 5(1)

C(28): 32(1) 18(1) 19(1) -2(1) 4(1) 1(1)

C(29): 22(1) 24(1) 18(1) -2(1) 1(1) 4(1)

C(30): 17(1) 26(1) 22(1) -2(1) 1(1) 3(1)

C(31): 24(1) 40(1) 36(1) -10(1) 10(1) 8(1)

C(32): 32(1) 32(1) 30(1) -7(1) 4(1) 10(1)

C(33): 27(1) 24(1) 19(1) -4(1) 1(1) 7(1)

C(34): 25(1) 26(1) 20(1) -1(1) 3(1) 2(1)

C(35): 25(1) 25(1) 24(1) -1(1) 6(1) 0(1)

C(36): 21(1) 22(1) 22(1) -1(1) 3(1) 1(1)

C(37): 27(1) 34(1) 29(1) 4(1) 4(1) 1(1)

C(38): 29(1) 39(1) 31(1) 0(1) 9(1) 6(1)

C(39): 23(1) 22(1) 22(1) -2(1) 2(1) 0(1)

C(40): 23(1) 22(1) 20(1) 1(1) 3(1) 2(1)

C(41): 20(1) 24(1) 31(1) -2(1) 8(1) 2(1)

C(42): 30(1) 28(1) 35(1) 1(1) 9(1) 0(1)

C(43): 40(1) 28(1) 50(1) 3(1) 18(1) 1(1)

C(44): 34(1) 24(1) 67(2) -1(1) 15(1) -3(1)

C(45): 36(1) 31(1) 50(1) -8(1) 2(1) -1(1)

C(46): 31(1) 26(1) 37(1) -2(1) 4(1) 1(1)

C(47): 35(1) 26(1) 25(1) -2(1) 6(1) 0(1)

C(48): 44(1) 26(1) 27(1) -3(1) 9(1) -10(1)

Claims

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